Aspectos neurológicos de la ceroidolipofuscinosis. - FEDAES

Recibido: 31.03.00. Aceptado: 17.04.00.
a Servicio de Neurología Pediátrica. b Servicio de Neuropatología. c Unidad
de Genética Médica. Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo,
Venezuela.
Correspondencia: Dr. Joaquín A. Peña. Departamento de Neurología Pediátrica.
Hospital Clínico. Urbanización La Trinidad. Prolongación Delicias.
Maracaibo, Venezuela. Fax: 586 149 2186. E­mail: jokar1@telcel.net.ve
© 2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2000; 31 (3): 283-287
VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP
Aspectos neurológicos de la ceroidolipofuscinosis
J.A. Peña a , J. Cardozo b , S. González c , D. Luna c
NEUROLOGICAL ASPECTS OF CEROID-LIPOFUSCINOSES
Summary. Objective. We discuss the historical, epidemiological, clinical, complementary tests and neuropathological
details of ceroid-lipofuscinoses in children. Development. Initially, we review the basic concepts and historical details of the
disorders, and the frequency and distribution of the different clinical forms. Subsequently, we review the subtypes and
variants most commonly found in children, together with the elements necessary for diagnosis. Finally we analyze the
neuropathological studies and their clinical correlation. Conclusions. The clinical diagnosis of ceroid-lipofuscinoses should
be based on a clinical history showing disorders of vision, convulsions and regression of psychomotor functions. Neuroimaging
findings, neurophysiological changes and ultrastructural studies confirm the diagnosis. [REV NEUROL 2000; 31: 283-7]
[http://www.revneurol.com/3103/j030283.pdf]
Key words. Ceroid-lipofuscinoses. Convulsions. Macular degeneration. Metabolic disorders. Ultrastructure.
INTRODUCCIÓN
Numerosas enfermedades de carácter evolutivo con regresión
constante de las adquisiciones psicomotoras muestran presentaciones
clínicas diferentes. Su sospecha diagnóstica sólo puede
realizarse con una historia clínica detallada. Habitualmente, cada
una de ellas tiene una edad de comienzo y manifestaciones clínicas
variables de orden motor, convulsivo, conductual, etc. [1,2].
En un grupo significativo de estos trastornos no se ha demostrado
anomalía metabólica alguna, si bien su carácter normalmente
genético, su particular evolución progresiva, su semejanza con
otras enfermedades con origen metabólico conocido y, en algunos
casos, su huella anatómica que traduce una sobrecarga celular
evidenciada en la microscopía óptica y electrónica, hacen
suponer su ubicación entre las enfermedades neurometabólicas.
Gracias a los avances más recientes en la genética y la biología
molecular, los cuales han permitido la demostración de defectos
genéticos específicos y la caracterización de la ubicación y función
subcelular de las proteínas codificadas por estos genes, ha
aumentado exponencialmente con el tiempo nuestra habilidad
para diagnosticar y prevenir estos trastornos en las familias afectadas
[3].
La ceroidolipofuscinosis ceroidea (CLF) representa una de las
afecciones neurogenéticas más frecuentes en niños y por ello se
han dirigido grandes esfuerzos en la búsqueda de los defectos
genéticos de sus diversas formas clínicas. Hasta ahora, se han
identificado varios genes asociados con el trastorno y continúa el
proceso sistemático de caracterización de los cromosomas que
contienen miles de pares de bases de ADN en los cuales pueden
ubicarse cientos de genes. El patrón de herencia de la CLF es
autosómico recesivo en todos los subtipos, con algunos casos del
adulto que se heredan de forma autosómica dominante [4].
El nombre enfermedad de Batten, particularmente asociado
con la forma juvenil de la enfermedad, así como el término ceroidolipofuscinosis
se utilizan indistintamente en la actualidad para
unificar el espectro de las condiciones clínicas y patológicas representadas
por las diversas formas clínicas con sus respectivos
epónimos. Esta enfermedad comprende un grupo de trastornos
caracterizados por regresión motora y cognitiva, convulsiones y
pérdida visual progresiva. La sobrecarga lisosómica, autofluorescente,
de distribución difusa y de aspectos morfológicos variables
en microscopía electrónica (granulares, curvilíneos, lamelares) y
parecida estructuralmente al lipopigmento de ‘envejecimiento’
del tipo de las lipofuscinas (ceroide­lipofuscina), es también de
gran especificidad, pues a menudo existe una clara correlación
entre la forma clínica y el tipo de inclusiones citosomales, lo que
convierte el estudio ultraestructural en una ayuda diagnóstica [5,6].
El sustrato neuropatológico de la CLF lo testimonia la muerte
neuronal masiva y la pérdida de los fotorreceptores (excepto en los
subtipos del adulto), que confiere al trastorno su evolución progresiva.
La edad de comienzo y evolución clínica sugestiva, las anomalías
neurofisiológicas, los hallazgos en los estudios de neuroimagen,
sumados a las alteraciones ultraestructurales apreciadas
en la biopsia de piel, músculo u otro tejido, confirman el diagnóstico
[4­6].
HISTORIA
La primera descripción de esta condición se acredita al Dr. Stengel,
un médico danés, quien identificó en una familia a
cuatro niños con pérdida visual progresiva desde los 6 años de
edad, deterioro intelectual y pérdida del habla. A los 10 años
estos niños presentaron convulsiones y fallecieron en la segunda
década después de varios años en estado vegetativo [7]. La pérdida
visual progresiva y la regresión del desarrollo en este trastorno
condujeron a su clasificación como forma de idiocia familiar
amaurótica. En 1903, Batten fue el primero en describir
claramente la degeneración cerebrorretiniana, la cual, por su
similitud con la enfermedad de Tay­Sachs, consideró como la
expresión juvenil de la idiocia familiar amaurótica [8,9]. Posteriormente,
esta relación fue descartada debido a las marcadas
diferencias encontradas, tanto en la evolución clínica como en la
patología y los hallazgos bioquímicos. En los siguientes años se
documentan los elementos patológicos, caracterizados por la
pérdida de las neuronas corticales y de las células de Purkinje,
y su asociación con la sobrecarga de lipopigmentos autofluorescentes
que permiten su diferenciación con otros síndromes [9,10].
Los rasgos clínicos de la forma juvenil de la enfermedad son
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J.A. PEÑA, ET AL
delineados detalladamente por Spielmeyer en 1908 y Sjögren en
1931 y, más tarde, en 1925, Kufs describe la variante del adulto
[11-13]. La forma infantil del trastorno fue inicialmente reconocida
en 1973 por Santavuori y Haltia, quienes comunican una
serie de casos en Finlandia y ofrecen descripciones detalladas de
los aspectos morfológicos, bioquímicos y neurofisiológicos [14].
En 1969, Zeman y Dyken introducen el término ceroidolipofuscinosis
y proponen clasificar la CLF en los tipos crónico, agudo
y transicional [15]. Entre en 1982 y 1988 se establece la necesidad
de una categorización adecuada de estos trastornos que da
lugar a nuevos intentos de clasificación. El término CLF comprende
ahora todas las formas clínicas descritas e incluye las
variantes. Más recientemente, en 1990, el Comité de la Base de
Datos del Genoma Humano acordó referirse al supuesto gen
determinante de la forma clínica: CLF­1 (en inglés NCL­1) para
el gen de la forma infantil, CLF­2 para el de la forma infantil
tardía, CLF­3 para el de la forma juvenil, CLF­4 para el de la
forma del adulto y CLF­5 y CLF­6 para las variantes infantil
tardía (Tabla). Los avances en la genética molecular han permitido
la identificación del gen (y de su producto genético) en
algunos subtipos y variantes, lo cual demuestra la heterogeneidad
de estas entidades que exhiben elementos clínicos y patológicos
comunes [16].
EPIDEMIOLOGÍA
Este grupo de trastornos se observa en diferentes grupos étnicos,
con predominio de la forma infantil en Finlandia donde se señala
una incidencia de 1/13.000 nacimientos [17]. En norteamérica
tiene una incidencia que varía entre 1/12.000 a 1/25.000 nacidos
vivos, y es probablemente el trastorno neurogenético más frecuente
en niños [18]. Se estima que unos 300 niños nacen cada
año en Estados Unidos con este trastorno, y la mayoría de ellos
presentan la forma infantil tardía y juvenil. Se ha señalado agrupación
de casos en Newfoundland (Canadá), Costa Rica y Finlandia
occidental, lo cual refleja un efecto fundador debido a un
determinado y homogéneo origen étnico, así como a la historia
y geografía particular de estas regiones. La mayoría de casos de
Newfoundland corresponden a la forma clásica infantil tardía;
un grupo importante de casos comparten ancestros comunes y
muestran consanguinidad. En Costa Rica, algunas de las familias
afectadas son consanguíneas y otras comparten apellidos
comunes (isonimia) [17]. En algunas series comunicadas, la CLF
representa más del 25% de todos los casos diagnosticables de
enfermedad neurogenética referidos para diagnóstico de laboratorio
[19].
FORMAS CLÁSICAS (SUBTIPOS)
Y ALGUNAS VARIANTES EN NIÑOS
Forma infantil o enfermedad de Santavuori­Haltia­Hagberg
Sus signos clínicos pueden aparecer desde los 8 a los 18 meses de
edad tras un período de desarrollo temprano normal. Todas las
adquisiciones se pierden rápidamente con hipotonía, ataxia y
compromiso visual: palidez difusa de la retina y reducción de los
vasos retinales [4,17]. Entre los 18 y 24 meses aparecen mioclonías
de los miembros; los pacientes entran en estado de decorticación,
se tornan espásticos, sin ningún contacto con el mundo
exterior y fallecen pasados algunos años. El EEG inicialmente
desorganizado y lento, se aplana rápidamente después de 1 a
2 años y se vuelve isoeléctrico a los 4 años. A los 3 años el
284
Tabla. Aspectos genéticos de la ceroidolipofuscinosis.
Enfermedad Epónimo
Nombre Producto
del gen genético
Cromosoma
Infantil Santavuori CLF­1 Palmitoil­ 1p32
Haltia­ proteíno
Hagberg tioesterasa
Infantil tardía Jansky­ CLF­2 Tripeptidil­ 11p15
Bielschowsky peptidasa
Variante CLF­6 15q21­q23
infantil tardía
Variante CLF­5 13q22
infantil tardía
finlandesa
Juvenil Batten­Vogt CLF­3 16p12
Spielmeyer
Juvenil CLF­3 1p32
con depósitos
granulares
Adulto CLF­4
potencial evocado visual y el electrorretinograma (ERG) están
gravemente alterados. Los estudios de neuroimagen revelan atrofia
cerebral y cerebelosa. A los 13 meses puede apreciarse pérdida
de señal en el tálamo y áreas hiperintensas periventriculares
en los estudios de neuroimagen. El examen ultraestructural del
material obtenido mediante biopsia muestra las inclusiones típicas
o depósitos osmiófilos de carácter finamente granular. Esta es
una enfermedad primariamente finlandesa. El gen (CLF­1) se ha
localizado en el cromosoma 1p32, el cual codifica una enzima
lisosómica, palmitoil proteíno-tioesterasa (PPT) que modifica las
proteínas removiendo los grupos palmitato de los ácidos grasos de
las proteínas S­acetiladas [20,21].
Forma infantil tardía o enfermedad de Jansky­Bielchowsky
y variantes
Se inicia habitualmente entre los 2 años y medio y los 4 años tras
un desarrollo psicomotor inicialmente normal. En las variantes
de Costa Rica, infantil tardía finlandesa y la juvenil temprana, la
edad de comienzo es entre los 5 y 7 años [17]. Los niños presentan
un trastorno convulsivo caracterizado por crisis generalizadas
tonicoclónicas, episodios de ausencias con caídas frecuentes
y sacudidas mioclónicas, a las cuales se añade hipotonía y ataxia.
Las mioclonías son frecuentemente inducidas o reforzadas por
estímulos sensoriales, movimientos voluntarios o la emoción.
Se instauran torpeza progresiva, temblor y disartria, seguidos de
la pérdida de la habilidad para hablar o caminar. A la edad de
4 años, los niños presentan pérdida visual progresiva debido a
degeneración tapetorretinal, se instaura un cuadro de espasticidad
con hiperreflexia, clonus y contracturas en flexión. Más
tarde, a los 5 años, aparece un deterioro cognitivo acentuado,
con pérdida del lenguaje, ceguera y caquexia. Por lo general, las
convulsiones suelen ser frecuentes y de difícil control, principalmente
de tipo mioclónico. Estas mioclonías suelen localizarse
habitualmente en la cara y labios. En la forma clásica, el
fallecimiento se produce generalmente al final de la primera
década o en el inicio de la segunda. Los pacientes con las variantes
de Costa Rica, finlandesa y juvenil temprana fallecen en la
mitad de la segunda década.
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Figura 1. RM corte sagital en T 1 en un caso de lipofuscinosis que muestra
atrofia cerebral y cerebelosa.
El EEG está desorganizado con puntas­ondas agudas y polipuntas
difusas. Es característica la respuesta a la fotoestimulación
lenta por debajo de 3 a 4 Hz: cada destello evoca en las
derivaciones posteriores un complejo amplio de 200 a 500 mV,
el cual es seguido de una onda lenta que representa los componentes
tempranos del potencial evocado visual (PEV) [22]. Esta
respuesta puede observarse durante todo el curso de la enfermedad.
EL ERG suele estar anormal dentro del primer año posterior
al inicio de los síntomas y finalmente queda abolido, debido a la
pérdida de conos y bastones. Los estudios de neuroimagen, especialmente
la resonancia magnética (RM) convencional, revelan
atrofia cerebral y cerebelosa con surcos prominentes y dilatación
ventricular de grado variable, si bien en las etapas iniciales
del trastorno estos estudios pueden ser normales (Fig. 1). Se
ha señalado que las áreas hiperintensas en la sustancia blanca
periventricular mejor visualizadas en las secuencias de T 2 son
frecuentemente observadas en la forma clásica infantil tardía,
mientras que la asociación de estos hallazgos con lesiones hipointensas
en los ganglios basales y tálamo son sugestivas de la
variante [23,24] (Figs. 2 y 3). Otros estudios con RM convencional
y con espectroscopía han corroborado la pérdida de volumen
más prominente en el cerebelo, hipointensidad talámica e
hiperseñal periventricular en la forma infantil tardía de la CLF.
Paralelamente, la espectroscopía revela cambios progresivos con
reducción del ácido N­acetil aspártico e incremento de mioinositol
y la porción glutamato/glutamina, consecuente con la
pérdida neuroaxonal generalizada [25,26]. El análisis morfométrico
de las estructuras cerebrales muestra una disminución marcada
del caudado y tálamo al compararse con grupos control
[17,27]. Asimismo, los estudios seriados con RM convencional
exhiben la pérdida del volumen cerebral, testimonio de la evolución
rápida de la degeneración neural en esta forma clínica. La
aplicación potencial de la tomografía por emisión de positrones
en esta forma clínica se ha explorado poco y los resultados sugieren
que puede ser un método útil para evaluar la progresión
de la enfermedad o, en ciertos casos, ayudar en el diagnóstico de
estos trastornos [28].
El diagnóstico puede confirmarse por el hallazgo de inclusiones
lisosómicas con predominio de cuerpos curvilíneos en la
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Figura 2. La RM en proyección axial en T 2 evidencia las áreas de hiperseñal
periventricular.
piel u otro tejido (Fig. 4). Algunos autores señalan que debe
evitarse el error de delinear un subtipo basado en la sola observación
de cuerpos curvilíneos o estructuras en huella dactilar,
pues se ha observado variabilidad en la forma clásica infantil
tardía y las variantes, o el hallazgo de dos tipos de inclusiones
en el mismo tejido [17]. La forma clásica (Jansky­Bielchowsky)
es causada por mutaciones en un gen (CLF­2) localizado en el
cromosoma 11p15 que codifica la enzima tripeptidil­petidasa.
El locus para la variante finlandesa se ha asignado al cromosoma
13q31­32 [17].
Forma juvenil o enfermedad
de Batten­Spielmeyer­Vogt­Sjögren
Se caracteriza por comenzar entre los 4 y 6 años habitualmente
con una disminución de la agudeza visual y/o hemeralopía secundaria
a retinitis pigmentaria progresiva. En las etapas iniciales
de la enfermedad puede observarse degeneración macular
granular, y en pocos años es evidente la atrofia del disco óptico,
así como cambios pigmentarios en la porción periférica de la
retina. A la edad de 10 años es notable la regresión cognitiva y
del lenguaje; asimismo, aparecen las crisis convulsivas que suelen
manifestarse como crisis de gran mal o parciales complejas.
El deterioro del lenguaje se caracteriza por su monotonía, con
perseveración y ecolalia, a los cuales se añaden posteriormente
episodios psicóticos con alucinaciones y trastornos de conducta,
síndrome extrapiramidal (rigidez, distonía) y síntomas cerebelosos.
El cuadro clínico es variable: algunos pacientes se deterioran
rápidamente y, en cambio, otros muestran una lenta y
progresiva regresión intelectual [17]. El EEG revela salvas de
ondas lentas, de puntas lentas y ondas agudas a veces pseudoarrítmicas,
sobre un trazado de fondo desorganizado y de baja
amplitud. El ERG está alterado desde las primeras etapas de la
enfermedad. La RM convencional revela atrofia cerebral grave
y progresiva, y puede observarse disminución de la sustancia
blanca del centro semioval, así como atrofia cerebelosa, aunque
nunca tan grave como en la forma infantil tardía. Los estudios
con tomografía por emisión de positrones han revelado una disminución
del metabolismo de la glucosa en la corteza calcarina
como un hallazgo temprano, y la gradual difusión rostral del
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J.A. PEÑA, ET AL
Figura 3. Corte axial en T 2 con importante hiposeñal en ambos tálamos.
hipometabolismo a otras áreas cerebrales a medida que progresa
el trastorno [28]. El diagnóstico puede confirmarse por la presencia
de inclusiones vacuolares en los linfocitos o las granulaciones
azurófilas en los polinucleares. Las inclusiones típicas en
huella dactilar o curvilíneas son puestas en evidencia mediante
el estudio ultraestructural de la biopsia de piel o músculo y en los
linfocitos. El gen (CLF­3) se ha localizado en el cromosoma
16p12, de función desconocida pero presumiblemente relacionada
con la supervivencia neuronal [16].
NEUROPATOLOGÍA
La sobrecarga de lipopigmento autofluorescente en diversos órganos,
y principalmente en las neuronas y células retinales, representa
el rasgo característico de la CLF en humanos y modelos
animales. La secuencia de la correlación clinicopatológica ha
sido bien documentada en la forma juvenil de CLF. El tiempo y
extensión de la lesión neuronal varía entre las diferentes formas
clínicas y no parece relacionarse con el grado de sobrecarga
neuronal. Así, en la forma infantil casi todas las neuronas están
destruidas a los 3 años de edad, un poco más tarde en la forma
infantil tardía y escasamente en la forma juvenil. El examen de
la corteza cerebral en niños con CLF exhibe marcada pérdida
neuronal, con astrogliosis masiva, acompañada de pérdida importante
de gránulos y células de Purkinje en el cerebelo. Asimismo,
se advierten células distendidas con el lipopigmento,
ensanchamiento fusiforme de los segmentos axonales proximales
de la mayoría de las células piramidales y disminución de las
espinas en las dendritas apicales [17,29]. Se presume que el
trastorno se acompaña de una pérdida selectiva de las influencias
inhibitorias y un efecto glutaminérgico, a juzgar por la
marcada pérdida de las neuronas y sinapsis gabérgicas, a las
cuales se les atribuye una tasa metabólica aumentada que las
hace más vulnerable a la sobrecarga intraneuronal. El efecto
citotóxico que determina la muerte neuronal es ocasionado por
la combinación de una reducción en la función mitocondrial y la
selectiva pérdida de estas células inhibitorias [30,31].
Hay varios modelos animales de CLF que, desde el punto de
vista clínico, ultraestructural y bioquímico, son parecidos a la
CLF humana, y su estudio ha demostrado que el mecanismo de
286
Figura 4. Micrografía electrónica. Detalles de los cuerpos curvilíneos.
Nótese la unidad de membrana (flechas) (×25.000).
neurodegeneración en la CLF es la apoptosis. Este hallazgo contribuye
a la identificación de vías específicas que permitan el
desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a la neuroprotección
y supervivencia neuronal prolongada [32].
Las alteraciones retinianas son particularmente acentuadas en
la forma juvenil de CLF, ya que por su lenta evolución se les
reconoce fácilmente mediante el examen clínico. Estas anomalías
también caracterizan la forma infantil tardía, la juvenil temprana
y la infantil, y se ubican principalmente en las células ganglionares
y el área de los conos y bastones. La destrucción retinal comienza
en el fotorreceptor y porciones retinianas externas, y progresa
del área macular a la periferia [17]. En la retina se demuestran
cuerpos curvilíneos y multimembranosos.
Como señalamos al comienzo, el estudio ultraestructural de
todas las formas de CLF muestran diversos tipos de inclusiones
localizadas en una amplia variedad de elementos celulares: neuronas,
macrófagos, media arteriolar, fibras musculares estriadas,
etc. En la mayoría de los pacientes con CLF se aprecia cierta
correlación entre la forma clínica y el tipo de inclusiones. Así, las
granulares son típicas de la forma infantil, las curvilíneas de la
infantil tardía, y es posible la observación de inclusiones mixtas
(curvilíneas, granulares y en huella dactilar) en la forma juvenil;
además, debemos tener en cuenta la existencia de diversidad de
hallazgos ultraestructurales en la biopsia de tejido de cada subtipo.
También es posible que dicha biopsia sea negativa y deba
repetirse en otro tipo de tejido [17].
El estudio del material de depósito ha demostrado recientemente
el aislamiento de la metionina S metilada en pacientes con
la forma infantil y del E­N­trimetil-lisina en la forma juvenil [33].
Estos compuestos posiblemente se acumulan en esta enfermedad
por bloqueo o interferencia en la proteólisis.
CONCLUSIONES
La CLF es una causa frecuente de enfermedad neurodegenerativa
en los niños. Los elementos clínicos más importantes son la regresión
motora y cognitiva, las convulsiones y la pérdida visual progresiva.
Basado en los datos presentados en esta revisión, el diagnóstico
de las formas clínicas más comunes se realiza por la edad
de aparición y la combinación de los síntomas, los hallazgos de
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neuroimagen, los estudios neurofisiológicos y el examen ultraestructural.
En las etapas tempranas de la enfermedad, muchos pacientes
exhiben hallazgos neurológicos sutiles y resultan necesarias
las evaluaciones neurológica y oftalmológica detalladas para
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ASPECTOS NEUROLÓGICOS
DE LA CEROIDOLIPOFUSCINOSIS
Resumen. Objetivo. Comentar los detalles históricos, epidemiológicos,
clínicos, exámenes complementarios y hallazgos neuropatológicos
de la ceroidolipofuscinosis en edad pediátrica. Desarrollo.
Inicialmente, se revisan los conceptos básicos y detalles históricos
relacionados con el trastorno, y se discute la frecuencia y distribución
de las diversas formas clínicas. Más adelante, se revisan los
subtipos y variantes más frecuentes en edad pediátrica, con sus elementos
de aproximación diagnóstica. Finalmente, se analizan los
estudios neuropatológicos y su correlación clínica. Conclusiones. El
diagnóstico clínico de ceroidolipofuscinosis debe sustentarse en una
historia clínica que demuestre el compromiso visual, las convulsiones
y la regresión de las funciones psicomotoras. Los hallazgos de
neuroimagen, las alteraciones neurofisiológicas y el estudio ultraestructural
confirman el diagnóstico. [REV NEUROL 2000; 31: 283-7]
[http://www.revneurol.com/3103/j030283.pdf]
Palabras clave. Ceroidolipofuscinosis. Convulsiones. Degeneración
macular. Enfermedades metabólicas. Ultraestructura.
REV NEUROL 2000; 31 (3): 283-287
BIBLIOGRAFÍA
VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP
confirmar la sospecha diagnóstica. Está pendiente la caracterización
de los efectos bioquímicos y moleculares de algunas variantes
y esperamos que no esté muy lejana la posible intervención
terapéutica de estos trastornos [34,35].
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ASPECTOS NEUROLÓGICOS
DA CEROIDOLIPOFUSCINOSE
Resumo. Objectivo. São comentados os detalhes históricos, epidemiológicos,
clínicos, exames complementares e achados neuropatológicos
da ceroidolipofuscinose na idade pediátrica. Desenvolvimento.
Inicialmente, são revistos os conceitos básicos e os detalhes históricos
relacionados com a doença e é discutida a frequência e distribuição
das diversas formas clínicas. Mais adiante, são revistos os subtipos e
variantes mais frequentes na idade pediátrica, com os seus elementos
de abordagem diagnóstica. Finalmente, são analisados os estudos
neuropatológicos e a sua correlação clínica. Conclusões. O diagnóstico
clínico de ceroidolipofuscinose deve basear-se numa história clínica
que demonstre o envolvimento visual, as convulsões e a regressão
das funções psicomotoras. Os achados de neuroimagem, as alterações
neurofisiológicas e o estudo ultra-estrutural confirmam o diagnóstico.
[REV NEUROL 2000; 31: 283-7] [http://www.revneurol.com/
3103/j030283.pdf]
Palavras chave. Ceroidolipofuscinose. Convulsões. Degeneração
macular. Doenças metabólicas. Ultra-estrutura.
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