Aspectos neurológicos de la ceroidolipofuscinosis. - FEDAES

J.A. PEÑA, ET AL
delineados detalladamente por Spielmeyer en 1908 y Sjögren en
1931 y, más tarde, en 1925, Kufs describe la variante del adulto
[11-13]. La forma infantil del trastorno fue inicialmente reconocida
en 1973 por Santavuori y Haltia, quienes comunican una
serie de casos en Finlandia y ofrecen descripciones detalladas de
los aspectos morfológicos, bioquímicos y neurofisiológicos [14].
En 1969, Zeman y Dyken introducen el término ceroidolipofuscinosis
y proponen clasificar la CLF en los tipos crónico, agudo
y transicional [15]. Entre en 1982 y 1988 se establece la necesidad
de una categorización adecuada de estos trastornos que da
lugar a nuevos intentos de clasificación. El término CLF comprende
ahora todas las formas clínicas descritas e incluye las
variantes. Más recientemente, en 1990, el Comité de la Base de
Datos del Genoma Humano acordó referirse al supuesto gen
determinante de la forma clínica: CLF­1 (en inglés NCL­1) para
el gen de la forma infantil, CLF­2 para el de la forma infantil
tardía, CLF­3 para el de la forma juvenil, CLF­4 para el de la
forma del adulto y CLF­5 y CLF­6 para las variantes infantil
tardía (Tabla). Los avances en la genética molecular han permitido
la identificación del gen (y de su producto genético) en
algunos subtipos y variantes, lo cual demuestra la heterogeneidad
de estas entidades que exhiben elementos clínicos y patológicos
comunes [16].
EPIDEMIOLOGÍA
Este grupo de trastornos se observa en diferentes grupos étnicos,
con predominio de la forma infantil en Finlandia donde se señala
una incidencia de 1/13.000 nacimientos [17]. En norteamérica
tiene una incidencia que varía entre 1/12.000 a 1/25.000 nacidos
vivos, y es probablemente el trastorno neurogenético más frecuente
en niños [18]. Se estima que unos 300 niños nacen cada
año en Estados Unidos con este trastorno, y la mayoría de ellos
presentan la forma infantil tardía y juvenil. Se ha señalado agrupación
de casos en Newfoundland (Canadá), Costa Rica y Finlandia
occidental, lo cual refleja un efecto fundador debido a un
determinado y homogéneo origen étnico, así como a la historia
y geografía particular de estas regiones. La mayoría de casos de
Newfoundland corresponden a la forma clásica infantil tardía;
un grupo importante de casos comparten ancestros comunes y
muestran consanguinidad. En Costa Rica, algunas de las familias
afectadas son consanguíneas y otras comparten apellidos
comunes (isonimia) [17]. En algunas series comunicadas, la CLF
representa más del 25% de todos los casos diagnosticables de
enfermedad neurogenética referidos para diagnóstico de laboratorio
[19].
FORMAS CLÁSICAS (SUBTIPOS)
Y ALGUNAS VARIANTES EN NIÑOS
Forma infantil o enfermedad de Santavuori­Haltia­Hagberg
Sus signos clínicos pueden aparecer desde los 8 a los 18 meses de
edad tras un período de desarrollo temprano normal. Todas las
adquisiciones se pierden rápidamente con hipotonía, ataxia y
compromiso visual: palidez difusa de la retina y reducción de los
vasos retinales [4,17]. Entre los 18 y 24 meses aparecen mioclonías
de los miembros; los pacientes entran en estado de decorticación,
se tornan espásticos, sin ningún contacto con el mundo
exterior y fallecen pasados algunos años. El EEG inicialmente
desorganizado y lento, se aplana rápidamente después de 1 a
2 años y se vuelve isoeléctrico a los 4 años. A los 3 años el
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Tabla. Aspectos genéticos de la ceroidolipofuscinosis.
Enfermedad Epónimo
Nombre Producto
del gen genético
Cromosoma
Infantil Santavuori CLF­1 Palmitoil­ 1p32
Haltia­ proteíno
Hagberg tioesterasa
Infantil tardía Jansky­ CLF­2 Tripeptidil­ 11p15
Bielschowsky peptidasa
Variante CLF­6 15q21­q23
infantil tardía
Variante CLF­5 13q22
infantil tardía
finlandesa
Juvenil Batten­Vogt CLF­3 16p12
Spielmeyer
Juvenil CLF­3 1p32
con depósitos
granulares
Adulto CLF­4
potencial evocado visual y el electrorretinograma (ERG) están
gravemente alterados. Los estudios de neuroimagen revelan atrofia
cerebral y cerebelosa. A los 13 meses puede apreciarse pérdida
de señal en el tálamo y áreas hiperintensas periventriculares
en los estudios de neuroimagen. El examen ultraestructural del
material obtenido mediante biopsia muestra las inclusiones típicas
o depósitos osmiófilos de carácter finamente granular. Esta es
una enfermedad primariamente finlandesa. El gen (CLF­1) se ha
localizado en el cromosoma 1p32, el cual codifica una enzima
lisosómica, palmitoil proteíno-tioesterasa (PPT) que modifica las
proteínas removiendo los grupos palmitato de los ácidos grasos de
las proteínas S­acetiladas [20,21].
Forma infantil tardía o enfermedad de Jansky­Bielchowsky
y variantes
Se inicia habitualmente entre los 2 años y medio y los 4 años tras
un desarrollo psicomotor inicialmente normal. En las variantes
de Costa Rica, infantil tardía finlandesa y la juvenil temprana, la
edad de comienzo es entre los 5 y 7 años [17]. Los niños presentan
un trastorno convulsivo caracterizado por crisis generalizadas
tonicoclónicas, episodios de ausencias con caídas frecuentes
y sacudidas mioclónicas, a las cuales se añade hipotonía y ataxia.
Las mioclonías son frecuentemente inducidas o reforzadas por
estímulos sensoriales, movimientos voluntarios o la emoción.
Se instauran torpeza progresiva, temblor y disartria, seguidos de
la pérdida de la habilidad para hablar o caminar. A la edad de
4 años, los niños presentan pérdida visual progresiva debido a
degeneración tapetorretinal, se instaura un cuadro de espasticidad
con hiperreflexia, clonus y contracturas en flexión. Más
tarde, a los 5 años, aparece un deterioro cognitivo acentuado,
con pérdida del lenguaje, ceguera y caquexia. Por lo general, las
convulsiones suelen ser frecuentes y de difícil control, principalmente
de tipo mioclónico. Estas mioclonías suelen localizarse
habitualmente en la cara y labios. En la forma clásica, el
fallecimiento se produce generalmente al final de la primera
década o en el inicio de la segunda. Los pacientes con las variantes
de Costa Rica, finlandesa y juvenil temprana fallecen en la
mitad de la segunda década.
REV NEUROL 2000; 31 (3): 283-287