Aspectos neurológicos de la ceroidolipofuscinosis. - FEDAES

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J.A. PEÑA, ET AL Figura 3. Corte axial en T 2 con importante hiposeñal en ambos tálamos. hipometabolismo a otras áreas cerebrales a medida que progresa el trastorno [28]. El diagnóstico puede confirmarse por la presencia de inclusiones vacuolares en los linfocitos o las granulaciones azurófilas en los polinucleares. Las inclusiones típicas en huella dactilar o curvilíneas son puestas en evidencia mediante el estudio ultraestructural de la biopsia de piel o músculo y en los linfocitos. El gen (CLF3) se ha localizado en el cromosoma 16p12, de función desconocida pero presumiblemente relacionada con la supervivencia neuronal [16]. NEUROPATOLOGÍA La sobrecarga de lipopigmento autofluorescente en diversos órganos, y principalmente en las neuronas y células retinales, representa el rasgo característico de la CLF en humanos y modelos animales. La secuencia de la correlación clinicopatológica ha sido bien documentada en la forma juvenil de CLF. El tiempo y extensión de la lesión neuronal varía entre las diferentes formas clínicas y no parece relacionarse con el grado de sobrecarga neuronal. Así, en la forma infantil casi todas las neuronas están destruidas a los 3 años de edad, un poco más tarde en la forma infantil tardía y escasamente en la forma juvenil. El examen de la corteza cerebral en niños con CLF exhibe marcada pérdida neuronal, con astrogliosis masiva, acompañada de pérdida importante de gránulos y células de Purkinje en el cerebelo. Asimismo, se advierten células distendidas con el lipopigmento, ensanchamiento fusiforme de los segmentos axonales proximales de la mayoría de las células piramidales y disminución de las espinas en las dendritas apicales [17,29]. Se presume que el trastorno se acompaña de una pérdida selectiva de las influencias inhibitorias y un efecto glutaminérgico, a juzgar por la marcada pérdida de las neuronas y sinapsis gabérgicas, a las cuales se les atribuye una tasa metabólica aumentada que las hace más vulnerable a la sobrecarga intraneuronal. El efecto citotóxico que determina la muerte neuronal es ocasionado por la combinación de una reducción en la función mitocondrial y la selectiva pérdida de estas células inhibitorias [30,31]. Hay varios modelos animales de CLF que, desde el punto de vista clínico, ultraestructural y bioquímico, son parecidos a la CLF humana, y su estudio ha demostrado que el mecanismo de 286 Figura 4. Micrografía electrónica. Detalles de los cuerpos curvilíneos. Nótese la unidad de membrana (flechas) (×25.000). neurodegeneración en la CLF es la apoptosis. Este hallazgo contribuye a la identificación de vías específicas que permitan el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a la neuroprotección y supervivencia neuronal prolongada [32]. Las alteraciones retinianas son particularmente acentuadas en la forma juvenil de CLF, ya que por su lenta evolución se les reconoce fácilmente mediante el examen clínico. Estas anomalías también caracterizan la forma infantil tardía, la juvenil temprana y la infantil, y se ubican principalmente en las células ganglionares y el área de los conos y bastones. La destrucción retinal comienza en el fotorreceptor y porciones retinianas externas, y progresa del área macular a la periferia [17]. En la retina se demuestran cuerpos curvilíneos y multimembranosos. Como señalamos al comienzo, el estudio ultraestructural de todas las formas de CLF muestran diversos tipos de inclusiones localizadas en una amplia variedad de elementos celulares: neuronas, macrófagos, media arteriolar, fibras musculares estriadas, etc. En la mayoría de los pacientes con CLF se aprecia cierta correlación entre la forma clínica y el tipo de inclusiones. Así, las granulares son típicas de la forma infantil, las curvilíneas de la infantil tardía, y es posible la observación de inclusiones mixtas (curvilíneas, granulares y en huella dactilar) en la forma juvenil; además, debemos tener en cuenta la existencia de diversidad de hallazgos ultraestructurales en la biopsia de tejido de cada subtipo. También es posible que dicha biopsia sea negativa y deba repetirse en otro tipo de tejido [17]. El estudio del material de depósito ha demostrado recientemente el aislamiento de la metionina S metilada en pacientes con la forma infantil y del ENtrimetil-lisina en la forma juvenil [33]. Estos compuestos posiblemente se acumulan en esta enfermedad por bloqueo o interferencia en la proteólisis. CONCLUSIONES La CLF es una causa frecuente de enfermedad neurodegenerativa en los niños. Los elementos clínicos más importantes son la regresión motora y cognitiva, las convulsiones y la pérdida visual progresiva. Basado en los datos presentados en esta revisión, el diagnóstico de las formas clínicas más comunes se realiza por la edad de aparición y la combinación de los síntomas, los hallazgos de REV NEUROL 2000; 31 (3): 283-287
neuroimagen, los estudios neurofisiológicos y el examen ultraestructural. En las etapas tempranas de la enfermedad, muchos pacientes exhiben hallazgos neurológicos sutiles y resultan necesarias las evaluaciones neurológica y oftalmológica detalladas para 1. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases in children. 2 ed. New York: McGrawHill; 1996. 2. Aicardi J. Encefalopatías progresivas sin anomalía metabólica conocida. En Fejerman N, Fernández Álvarez E, eds. Neurología pediátrica. Buenos Aires: Panamericana; 1997. p. 38398. 3. Mole SE. Recent advances in the molecular genetics of the neuronal ceroid lipofuscinoses. J Inherit Metab Dis 1996; 19: 26974. 4. Boustany RM, Kolodny EH. The neuronal ceroid lipofuscinoses: a review. Rev Neurol (Paris) 1989; 145: 10510. 5. Pego R, Amigo MC, Escriche D, Romero J, Navarro C. Biopsia muscular en la ceroidolipofuscinosis: estudio de tres casos de la forma juvenil. Rev Neurol 1995; 23: 62731. 6. 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Jarvela I, Schleutker J, Haataja I, et al. Infantile form of neuronal ceroid ASPECTOS NEUROLÓGICOS DE LA CEROIDOLIPOFUSCINOSIS Resumen. Objetivo. Comentar los detalles históricos, epidemiológicos, clínicos, exámenes complementarios y hallazgos neuropatológicos de la ceroidolipofuscinosis en edad pediátrica. Desarrollo. Inicialmente, se revisan los conceptos básicos y detalles históricos relacionados con el trastorno, y se discute la frecuencia y distribución de las diversas formas clínicas. Más adelante, se revisan los subtipos y variantes más frecuentes en edad pediátrica, con sus elementos de aproximación diagnóstica. Finalmente, se analizan los estudios neuropatológicos y su correlación clínica. Conclusiones. El diagnóstico clínico de ceroidolipofuscinosis debe sustentarse en una historia clínica que demuestre el compromiso visual, las convulsiones y la regresión de las funciones psicomotoras. Los hallazgos de neuroimagen, las alteraciones neurofisiológicas y el estudio ultraestructural confirman el diagnóstico. [REV NEUROL 2000; 31: 283-7] [http://www.revneurol.com/3103/j030283.pdf] Palabras clave. Ceroidolipofuscinosis. Convulsiones. Degeneración macular. Enfermedades metabólicas. Ultraestructura. REV NEUROL 2000; 31 (3): 283-287 BIBLIOGRAFÍA VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP confirmar la sospecha diagnóstica. Está pendiente la caracterización de los efectos bioquímicos y moleculares de algunas variantes y esperamos que no esté muy lejana la posible intervención terapéutica de estos trastornos [34,35]. lipofuscinoses (CLN1) map to the short arm of chromosome 1. Genomics 1991; 9: 1703. 21. Vesa J, Hellsten E, Verkruyse LA, et al. Mutations in the palmitoyl protein thioesterase gene causing infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Nature 1995; 376: 5848. 22. Harden A, Pampiglione G. 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O diagnóstico clínico de ceroidolipofuscinose deve basear-se numa história clínica que demonstre o envolvimento visual, as convulsões e a regressão das funções psicomotoras. Os achados de neuroimagem, as alterações neurofisiológicas e o estudo ultra-estrutural confirmam o diagnóstico. [REV NEUROL 2000; 31: 283-7] [http://www.revneurol.com/ 3103/j030283.pdf] Palavras chave. Ceroidolipofuscinose. Convulsões. Degeneração macular. Doenças metabólicas. Ultra-estrutura. 287
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