Listeriolisina O - Escuela de Medicina

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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 33 Nº1 2008
LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Y
MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO
DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE LA
BARRERA PLACENTARIA.
(UNA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA)
Demetrio Larraín de la C.(1)
Jorge Carvajal C. Ph.D (2)
RESUMEN
La Listeria monocytogenes, agente infeccioso
causal de la listeriosis, es un bacilo gram
positivo intracelular facultativo, cuya
principal vía de contagio es la ingestión
de alimentos contaminados. Este
enteropatógeno ha desarrollado diferentes
mecanismos que le permiten la invasión,
sobrevida y multiplicación en las células
del hospedero. La infección por Listeria
monocytogenes es usualmente asintomática,
sin embargo en pacientes embarazadas
la infección intrauterina puede producir
complicaciones perinatales graves. No se
conocen con exactitud los mecanismos
exactos mediante los cuales Listeria
monocytogenes se localiza y logra traspasar
la barrera placentaria. En este artículo
se revisan los factores de virulencia
de Listeria monocytogenes y su rol en la
listeriosis perinatal.
INTRODUCCIÓN
La Listeria monocytogenes, agente causal de
la listeriosis, es un bacilo gram-positivo
que infecta humanos y animales. Este
microorganismo se encuentra ampliamente
distribuido en la naturaleza y su principal
vía de contagio es a través de la ingestión
de agua y alimentos contaminados (1,2).
Las infección por Listeria monocytogenes es
usualmente asintomática, sin embargo las
manifestaciones clínicas de la listeriosis
pueden ser variables según el estado inmune
del paciente. Puede presentarse como un
cuadro gastrointestinal leve y autolimitado
en el paciente inmunocompetente, o bien
como un cuadro severo y de alta mortalidad,
como meningitis, abscesos cerebrales y sepsis,
en el paciente inmunocomprometido (3).
Actualmente existe evidencia de que la
inmunidad contra Listeria monocytogenes es casi
completamente dependiente de la actividad
de los linfocitos T (4,5). El embarazo es un
(1) Departamento de Obstetricia y Ginecología, Unidad de Medicina Materno Fetal, Pontificia Universidad Católica de Chile.
(2) Departamento de Obstetricia y Ginecología, Unidad de Medicina Materno Fetal, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Correspondencia: jcarva@med.puc.cl
Fax: 632 1924
estado de tolerancia inmunológica que
determina una supresión de la inmunidad
celular evitando así una reacción cruzada
contra el feto (6,7). Sin embargo esta menor
actividad inmunológica puede predisponer
a la madre y al feto a infecciones por
gérmenes intracelulares, como Listeria
monocytogenes; el riesgo de infección es 12
veces mayor en las embarazadas que en
la población general (8,9). La infección
intrauterina puede producir importantes
complicaciones como aborto espontáneo,
parto prematuro, corioamnionitis clínica,
óbito fetal y sepsis neonatal, determinando
una alta mortalidad perinatal (8,10).
La mayoría de los gérmenes capaces
de infectar al feto alcanzan la cavidad
amniótica por la vía canalicular ascendente e
infrecuentemente logran vulnerar la barrera
placentaria. Sin embargo, a diferencia de
otros microorganismos, Listeria monocytogenes
tiene la capacidad de traspasar la placenta
e infectar al feto por vía hematógena.

LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA.
Recientemente, los avances en el campo
de la bioquímica y biología molecular han
permitido entender mejor los mecanismos
involucrados en este proceso. El objetivo
de este artículo es revisar los mecanismos
celulares y moleculares mediante los
cuales Listeria monocytogenes logra alcanzar
el torrente sanguíneo e infectar la unidad
fetoplacentaria.
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos una búsqueda bibliográfica
en la base de datos MEDLINE utilizando
los términos Mesh “Listeria infections”,
“placenta”, “pathophysiology”, “Ecadherine”,
“ActA”, “internalins” y
“listeriolisin O”.
Se seleccionaron aquellos artículos
enfocados en la fisiopatología y en los
mecanismos moleculares implicados en la
infección por Listeria monocytogenes durante
el embarazo y aquellas publicaciones
dedicadas al traspaso de Listeria monocytogenes
a través de las barreras del hospedero.
Se obtuvo un total de 70 artículos como
referencias primarias. El resto de los
artículos seleccionados corresponden a
referencias secundarias debido a citación
frecuente en los artículos de referencia
primaria. Los artículos de revisión y de
opinión de expertos fueron excluidos
de las publicaciones seleccionadas para
esta revisión.
MICROBIOLOGÍA DE LISTERIA
MONOCYTOGENES
La Listeria monocytogenes es un bacilo grampositivo,
β-hemolítico, catalasa (+), no
esporulado y móvil. Es un microorganismo
aerobio, anaerobio facultativo y es capaz de
sobrevivir en el interior de las células, incluso
en células fagocíticas del sistema monocitomacrófago.
La Listeria monocytogenes es un
enteropatógeno que mide 0.5 x 1.5 µm y
ha desarrollado diferentes mecanismos para
sobrevivir bajo condiciones extremas de pH,
salinidad y temperatura (11) (Tabla Nº1).
Listeria monocytogenes tiene la capacidad de
desarrollarse sin problemas a temperaturas
desde -18o a 10oC, rango que incluye las
Tabla 1. Mecanismos adaptativos utilizados por Listeria monocytogenes para sobrevivir y
desarrollarse bajo condiciones ambientales adversas.
Característica bacteriana Mecanismo adaptativo
Termorresistencia Inducción de proteínas de stress térmico
Cambios en la composición lipídica de membrana
Acumulación de solutos crioprotectores
Cambios transcripcionales (factor sigma B asociado a
RNA polimerasa bacteriana)
Tolerancia a pH ácido Inducción de proteínas de stress ácido
Sistema glutamato decarboxilasa
Cambios transcripcionales (Factor sigma B)
Sistema de transducción histidina kinasa
Transporte activo de protones a través de la membrana
(tipo H+-ATPasa)
Osmotolerancia Inducción de proteínas de stress salino
Acumulación de solutos osmoprotectores
Cambios transcripcionales (Factor sigma B)
Sistema de transducción de señales Kdp
Resistencia a antibióticos y
desinfectantes
Formación de biofilms
temperaturas usuales de refrigeración, por
lo que la infección puede ser transmitida
incluso a través de alimentos refrigerados
o congelados (11). Sin embargo, Listeria
monocytogenes es destruida a través de la
pasteurización y por la mayoría de los
agentes desinfectantes (11).
Se han descrito 17 serotipos de Listeria
monocytogenes en base a sus antígenos
somáticos y flagelares. Corresponden a 15
antígenos somáticos (I-XV) y 4 flagelares
(A-D). Las diferentes combinaciones
dan origen a un serotipo, que tiene una
combinación antigénica única. Sólo 3
serotipos (1/2a, 1/2b y 4b) son responsables
de más del 95% de las infecciones en
humanos. Sin embargo, se sabe que dentro
de un mismo serotipo existen diferentes
cepas, genéticamente disímiles (12).
Estudios recientes han demostrado que
los primeros brotes de listeriosis fueron
causados por un grupo de cepas relacionadas
del serotipo 4b, llamadas Epidemic Clone I
(ECI); el análisis de brotes posteriores ha
identificado un clon diferente, el ECII, que
es fenotípica y genotípicamente distinto
a otras cepas del serotipo 4b descritas
previamente (13).
La Listeria monocytogenes se comporta como
un parásito intracelular facultativo, capaz
de sobrevivir en los macrófagos e invadir
numerosos tipos de células no fagocíticas,
como células epiteliales, hepatocitos y
células endoteliales (14). En todos estos tipo
celulares desarrolla una fase intracelular
en la cual 1) se internaliza a la célula del
hospedero; 2) sobrevive en fagolisosoma; 3)
escapa del fagolisosoma; 4) se libera y replica
en el citosol de la célula blanco; 5) se mueve
en base reorganización del citoesqueleto
de la célula hospedera; 6) extiende un
filopodio y se disemina a la célula vecina
(Figura 1). De esta forma logra traspasarse
directamente a las células vecinas, donde
reinicia el ciclo (14), diseminándose a través
de los tejidos del hospedero sin exponerse
al ambiente extracelular, protegida de la
inmunidad humoral. Esta propiedad ha
sido extensamente estudiada en cultivos
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Figura 1. Proceso infeccioso y fase intracelular de la infección por Listeria monocytogenes.
1) Internalización a la célula del hospedero; 2) Sobrevivencia en fagolisosoma; 3) Escape del
fagolisosoma; 4) Liberación y replicación bacteriana en el citosol de la célula blanco; 5) Movilidad
bacteriana en base reorganización del citoesqueleto de la célula hospedera; 6) Extensión del
filopodio y diseminación directa a la célula vecina; 7) Formación del fagolisosoma; 8) Escape del
fagolisosoma; 9) Liberación de Listeria monocytogenes al citosol y reinicio del ciclo.
celulares y se considera hoy en día como
un fenómeno clave en la fisiopatología de
la listeriosis en humanos.
I. FACTORES DE VIRULENCIA
Los avances en las técnicas de biología
molecular han permitido identificar
diversos factores de virulencia implicados
en procesos clave del ciclo intracelular de
esta bacteria. Estos factores de virulencia,
involucrados en: la invasión de la célula
blanco, el escape del fagolisosoma y el
traspaso de célula a célula, se describen en
detalle a continuación.
a) Invasión de la célula:
Internalinas y sus receptores
La adhesión y entrada de Listeria
monocytogenes a la célula está comandada
por la acción de proteínas expresadas
en la superficie de la bacteria, las
internalinas. Las internalinas pertenecen
a un gran familia de proteínas bacterianas
caracterizadas por poseer un dominio
amino-terminal rico en leucina (15,16).
Existen muchos tipos de internalinas, sin
embargo sólo las internalinas A (InlA) y
B (InlB) están involucradas en la invasión
celular a células no fagocíticas.
Estudios recientes han evaluado los niveles
de expresión génica y la capacidad de
invasión in vitro de distintas cepas de
Listeria monocytogenes en diferentes tipos
de células humanas, demostrándose que
la capacidad invasiva y la producción
de citoquinas proinflamatorias (IL-8) es
variable según el tipo de célula y la cepa
de Listeria monocytogenes analizada (17). Estas
observaciones llevaron a estudiar los niveles
de expresión de los genes de las internalinas
(inlA, inlB), a través del análisis de los ARN
mensajeros (mRNA), por técnica de RT-
PCR en 27 cepas de Listeria monocytogenes
obtenidas de muestras clínicas y 37 cepas
obtenidas de cultivos de laboratorio (18).
En general, aquellas cepas obtenidas de
muestras clínicas mostraron una menor
capacidad invasiva, una menor producción
de IL-8 y niveles de expresión génica más
bajas que sus controles de laboratorio.
Esta expresión diferente de los factores
de virulencia entre cepas obtenidas de
pacientes enfermos y cepas aisladas desde
alimentos ha sido confirmada por otros
estudios (19,20) y permite concluir que la
virulencia de Listeria monocytogenes es variable.
Esta virulencia variable pudiese explicar
además el diferente comportamiento
clínico que muestran las distintas cepas de
Listeria monocytogenes.
En un estudio epidemiológico reciente se
analizó la expresión de las internalinas en
300 cepas de Listeria monocytogenes obtenidas
de pacientes enfermos, de las cuales 61 (20%)
correspondían a pacientes embarazadas
y las compararon con 150 cepas aisladas
desde diferentes alimentos (21). El 96% de
las cepas obtenidas a partir de pacientes
enfermos expresaban internalina en su
forma completa y funcional, mientras
que esto sólo ocurría en el 65% de las
cepas obtenidas de alimentos. Las cepas
obtenidas de alimentos se asociaron
significativamente más a la expresión de
una forma truncada y no funcional de
internalina, en comparación con las cepas
obtenidas de muestras clínicas (OR 12.73
95% Intervalo de Confianza (IC) [6.27-
26.34]). Estos resultados concuerdan
con los de otros estudios, poniendo en
evidencia que el rol de la internalinas en
la patogénesis de la listeriosis humana es
crítico (21,22).
Los receptores naturales de las InlA e InlB
son E-caderina y Met, respectivamente
(23,24). E-caderina es una glicoproteína
transmembrana, dependiente de Ca +2 e
involucrada en la adhesión celular. Met es
un receptor tirosina kinasa cuyo ligando
natural es el factor de crecimiento derivado
de los hepatocitos (HGF). Se ha demostrado
que, aún por separado, cualquiera de estas
proteínas es suficiente para permitir la
invasión celular (25,26). En condiciones
fisiológicas la E-caderina y Met se localizan

LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA.
en la matriz extracelular en estrecha
relación con las uniones intercelulares,
manteniendo las células pegadas entre sí.
Se ha descubierto que la interacción InlA-
E-caderina es especie-específica, InlA tiene
alta afinidad por la E-caderina humana
y no es capaz de interactuar con la Ecaderina
de ratones, aunque sólo difieran
en un aminoácido (27). Recientemente,
esta interacción especie-específica también
ha sido descrita para InlB (28).
Una vez que Listeria monocytogenes se ha
unido a sus receptores (vía E-caderina
o vía Met), se produce la fosforilación
y activación de una serie de proteínas
intermedias en la célula del hospedero (α
y β cateninas, Gab1, Cb1, PI3-Kinasa)
capaces de interactuar y reorganizar los
filamentos de actina del citoesqueleto de la
célula blanco (29-31).
Existe evidencia molecular de que otras
proteínas como la miosina VIIA y su
ligando, la vezatina son necesarias para
la internalización (32,33). Mediante la
reorganización del citoesqueleto y la
interacción miosina VIIA-vezatina se
facilita la captación de la bacteria por
la célula del hospedero (endocitosis) y
disgregación del epitelio. Se postula además
que la reorganización del citoesqueleto
y la formación del complejo miosina
VIIA-vezatina pudiesen tener una acción
sinérgica en la invasión celular (34,35).
b) Escape del fagolisosoma:
Listeriolisina O y Fosfolipasas C
Al traspasar la membrana plasmática
Listeria monocytogenes queda incluida en
vesículas fagocíticas (vacuola primaria).
Esta vacuola se fusiona con los lisosomas,
que contienen enzimas proteolíticas y un
pH ácido, para formar los fagolisosomas
(vacuola secundaria). En condiciones
normales las bacterias y sus productos
son degradados en los fagolisosomas. Las
condiciones adversas en el interior del
fagolisosoma no permiten la multiplicación
de Listeria monocytogenes, pero inducen
la secreción de listeriolisina O.
Listeriolisina O es una toxina dependiente
de colesterol, codificada por el gen hly,
perteneciente a una gran familia de toxinas
formadoras de poros, las citolisinas, propias
de las bacterias gram-positivas (36). Al ser
secretada por la bacteria, listeriolisina O
permite el escape del fagolisosoma (y en
menor proporción de la vacuola primaria)
a través de la formación de poros, evitando
la destrucción bacteriana y permitiendo el
crecimiento y desarrollo microbiano en el
citosol de la célula infectada. Listeriolisina
O es uno de los factores de virulencia de
Listeria monocytogenes mejor estudiados.
Se sabe que esta toxina se encuentra en
forma monomérica y que para formar
poros y favorecer la lisis de la membrana
lisosomal requiere que estos monómeros
se fijen al colesterol de la membrana y
se polimerizen (37). A diferencia otras
citolisinas, listeriolisina O tiene mayor
actividad a pH ácido, denaturándose
a pH neutro (38-40). Una vez que
listeriolisina O perfora la membrana del
lisosoma es rápidamente ubiquitinizada y
degradada por los proteasomas (lisosomas
proteolíticos), antes de que pueda dañar
la membrana plasmática (41,42). Existe
evidencia de que en ausencia de actividad
de listeriolisina O, la bacteria disminuye
notablemente su capacidad invasiva y es
no es capaz de reproducirse, al no poder
escapar del fagosoma (43).
Además de listeriolisina O, Listeria
monocytogenes secreta 2 fosfolipasas C (PLC),
que contribuyen al escape de los lisosomas:
La fosfolipasa C fosfatidilinositolespecífica
(PI-PLC) y la fosfolipasa C
fosfatidilcolina-específica (PC-PLC).
Estas proteínas son codificadas por los
genes plcA y plcB, respectivamente.
Las cepas bacterianas con mutación de
plcA son menos eficientes en escapar de
la vacuola primaria en comparación con
cepas nativas, demostrando la participación
de PI-PLC en esta función (44). En cambio,
la mutación de plcB se traduce en una
acumulación de bacterias en las vacuolas
secundarias, sin alterar el escape de las
vacuolas primarias (fagocíticas), sugiriendo
que PC-PLC tiene mayor rol en el escape
de la vacuola secundaria y diseminación
a células vecinas. Existe un aumento de
250-500 veces en la cantidad de bacterias
necesarias para destruir el 50% de las
células del cultivo (dosis letal 50 ), cuando
ambos genes son inactivados, aportando
evidencia experimental de que ambas
fosfolipasas C tienen funciones importantes
en la virulencia de este germen (45).
El mecanismo exacto mediante el
cual listeriolisina O y el sistema de las
fosfolipasas C comandan el escape del
fagosoma es actualmente motivo de
extensa investigación. Se sabe que depende
de vías metabólicas complejas que incluyen
la traslocación de las PLC e hidrólisis de
fosfolípidos, generación de diacilglicerol
(DAG), activación de la proteína kinasa C
(PKC) y flujo de Ca +2 intracelular como
segundo mensajero (46,47).
c) Traspaso de célula a célula en base
a actina: Rol de ActA
ActA es una proteína localizada en la
superficie de la bacteria, que permite
a la Listeria monocytogenes desplazarse
eficientemente a través del citosol de la
célula del hospedero para invadir células
vecinas que aún no han sido infectadas.
ActA es codificada por el gen actA. Se
ha observado que las cepas bacterianas
deficientes en ActA presentan una menor
capacidad de invadir células vecinas
(traspaso de célula a célula). Estudios
utilizando fragmentos de células cubiertos
con ActA han demostrando que la sola
presencia de ActA es factor suficiente
para que estos fragmentos sean capaces
de desplazarse sobre extractos celulares
(48). El mecanismo exacto mediante el
cual ActA comanda el movimiento celular
es objeto de investigación; se sabe que
depende de la interacción de ActA con
otras proteínas como VASP y WASP, y
que involucra la polimerización de los
filamentos de actina del citosol de la célula
blanco (29). Listeria monocytogenes es capaz de
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moverse rápidamente sobre la plataforma
de actina y presionar contra la membrana
plasmática, creando una prolongación
citoplasmática llamada filopodio que
incluye al microorganismo. Este filopodio,
al tomar contacto con la célula vecina es
fagocitado, quedando la bacteria incluida
en los fagosomas de la célula vecina y lista
para reiniciar un nuevo ciclo infeccioso (49)
(Figura 1).
Además, la expresión de ActA es suficiente
para promover la entrada de Listeria
innocua (una especie no virulenta) en
células epiteliales, por lo que se piensa que
ActA tendría además un rol en la invasión
celular (50).
II. CRECIMIENTO Y DESARROLLO
EN EL CITOSOL DE LA CÉLULA
DEL HOSPEDERO
Los patógenos intracelulares pueden
dividirse en aquellos que son capaces de
vivir en el interior de los lisosomas de la
célula blanco y aquellos que deben escapar
del fagolisosoma y desarrollarse en el citosol,
como Listeria monocytogenes (51). La estrategia
básica de los patógenos intracelulares
para poder sobrevivir el mayor tiempo
posible en la célula infectada se basa en
no extraer de la célula hospedera una
cantidad excesiva de nutrientes esenciales
para su metabolismo, de lo contrario, la
célula hospedera se quedaría sin nutrientes
y moriría, haciendo que las bacterias
perdieran su nicho de crecimiento. Más
aún, las bacterias intracelulares han
desarrollado mecanismos para utilizar
productos de desecho o no indispensables
en el metabolismo de la célula hospedera
para su desarrollo.
Aunque muchos de los pasos intracelulares
claves de Listeria monocytogenes han sido bien
caracterizados, el conocimiento sobre los
factores necesarios para la proliferación
citosólica es aún limitado. Con el uso
de DNA- microarrays y PCR se ha
estudiado el perfil transcripcional de la
fase intracelular de Listeria monocytogenes. Se
demostró una mayor expresión de genes que
codificaban para proteínas transportadoras
esenciales en la captación de carbono y
nitrógeno, proteínas de stress, reguladores
de transcripción y otras proteínas con
función hasta ahora desconocida (52).
Posteriormente se demostró, mediante
el desarrollo de cepas mutantes, que
Listeria monocytogenes es capaz de utilizar
fuentes de carbono alternativas (ej:
glucosa fosforilada), como también fuentes
alternativas de nitrógeno (ej: etanolamina),
durante su replicación en células epiteliales
y que la vía de las pentosas y no la glicolisis
es la vía predominante para metabolizar los
azúcares en los tejidos del hospedero (52).
III. TRASPASO DE LISTERIA
MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE
LAS BARRERAS DEL HOSPEDERO
Nuestro entorno contiene una enorme
variedad de agentes infecciosos, por lo que
los seres humanos estamos en contacto
permanente con una gran cantidad de
gérmenes. La mayoría de los agentes
infecciosos a los que se ve expuesto un
individuo no consiguen penetrar en su
organismo, sino que son detenidos por una
serie de barreras físicas como la barrera
intestinal, la barrera placentaria y la
barrera hematoencefálica. Sin embargo
algunos microorganismos como Listeria
monocytogenes han desarrollado diferentes
mecanismos que les permiten vulnerar
estas barreras.
a) Traspaso de la barrera intestinal:
el rol de E-caderina
En 1981, la investigación de un brote de
listeriosis en Nova Scotia, Canadá, puso en
evidencia por primera vez la transmisión de
Listeria monocytogenes a través de los alimentos
(53). Actualmente se sabe que la puerta de
entrada es el tracto digestivo, de modo que
la capacidad de Listeria monocytogenes de
producir una infección sistémica depende
directamente de su capacidad de atravesar
el epitelio intestinal. En un elegante modelo
murino de listeriosis Lecuit y cols utilizando
ratones transgénicos, que expresaban E-
caderina humana, demostraron que Listeria
monocytogenes lograba traspasar la barrera
epitelial del intestino gracias a su interacción
con la E-caderina de los enterocitos. Esta
interacción llevaba a internalización y
multiplicación de la bacteria en la lamina
propria del intestino delgado y diseminación
hacia los linfonodos mesentéricos, hígado
y bazo (54).
Estudios recientes, utilizando sondas
marcadas fluorescentes, han demostrado
varias interacciones entre las células
intestinales y Listeria monocytogenes. Los
investigadores han demostrado que la
bacteria es capaz de invadir las células
sólo en aquellos lugares en los cuales el
epitelio está eliminando células muertas,
un fenómeno constante en la mucosa
intestinal. En este proceso, las células
remanentes pierden transitoriamente las
uniones intercelulares con sus vecinas.
Esta brecha transitoria en la barrera
epitelial expone la E-caderina permitiendo
la fijación de la bacteria y el traspaso del
epitelio intestinal (17,55).
Una vez en el torrente sanguíneo el
hígado es el primer órgano blanco. En el
hígado, después de atravesar el epitelio
intestinal, Listeria monocytogenes invade los
hepatocitos a través de la interacción de
InlB y Met (49,56,57). En los hepatocitos
Listeria monocytogenes se replica activamente
hasta que la infección es controlada por la
respuesta inmune celular (17,49). Esta etapa
es subclínica y se cree que es un fenómeno
frecuente dada la amplia distribución de
Listeria monocytogenes en la naturaleza. En
individuos normales, la exposición continua
a antígenos listeriales, probablemente,
determina el mantenimiento de linfocitos
T de memoria anti-listeria; sin embargo,
en pacientes en los que la inmunidad
celular está deteriorada o es más permisiva,
como en las embarazadas, la proliferación
bacteriana descontrolada determina
bacteremias prolongadas, permitiendo
la invasión de los órganos blancos
como cerebro o unidad fetoplacentaria
(6,49,58).

LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA.
b) Traspaso de la barrera placentaria,
transmisión vertical e infección
intrauterina
La barrera placentaria se encuentra
anatómicamente a nivel de las vellosidades
placentarias, específicamente en el
sincitiotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto
es un tipo de epitelio especializado,
compuesto por células multinucleadas,
que se encuentra en contacto directo
con la sangre materna que circula por el
espacio intervelloso. En una capa celular
subyacente, las células del citotrofoblasto
(mononucleadas) se dividen y fusionan
renovando la población celular del
sincitiotrofoblasto. Una delgada membrana
basal separa las células trofoblásticas del
tejido conectivo que contiene los vasos
fetales por lo que se cree que la invasión
del trofoblasto es un paso crítico para el
desarrollo de infección fetal (59).
La similitud existente entre la placenta
de los roedores y los seres humanos (tipo
hemocorial) ha contribuido a que gran
parte de nuestro conocimiento sobre la
fisiopatología de la infección intrauterina
por Listeria monocytogenes provenga de
modelos murinos. Recientemente se evaluó
los mecanismos implicados en la transmisión
vertical de Listeria monocytogenes utilizando
hembras de cobayos embarazadas (60). Los
autores demostraron que la invasión de las
células del sincitiotrofoblasto por Listeria
monocytogenes era dependiente de InlA y
que la capacidad de invadir las células
trofoblásticas in vitro era 100 veces menor
en cepas mutantes de Listeria monocytogenes
con deleción de InlA (60). Curiosamente,
los autores no encontraron diferencias
significativas en el crecimiento y desarrollo
bacteriano en las placentas, fetos y órganos
maternos, al comparar las cepas de Listeria
monocytogenes nativas y las con deleción
del InlA (60), por lo que postulan que
probablemente exista otro mecanismo,
independiente de InlA, involucrado en la
transmisión vertical de Listeria monocytogenes
in vivo (60).
Actualmente se ha demostrado la expresión
de E-caderina en la superficie apical de
las células del trofoblasto del espacio
intervelloso, en estrecha relación con la
sangre materna, por lo que es altamente
probable que la interacción entre E-caderina
y InlA sea el mecanismo involucrado en el
traspaso de Listeria monocytogenes a través
de la barrera placentaria (61,62). En un
interesante estudio, se estudió el rol del
complejo InlA- E-caderina en este proceso.
Utilizando tejidos placentarios frescos
obtenidos de embarazos fisiológicos, los
investigadores observaron que las cepas
de Listeria monocytogenes que expresaban
InlA (cepa nativa) invadían sin problema
el interior de las células trofoblásticas,
sobre todo en los espacios intervellosos,
donde las circulaciones materna y fetal
están en estrecha cercanía. La evaluación
cuantitativa de la invasión bacteriana
demostró que la capacidad de las cepas
mutantes de Listeria monocytogenes (con
inactivación de InlA) para invadir los tejidos
placentarios era 10 veces menor que la cepa
nativa. Más aún, la invasión bacteriana
de los tejidos placentarios reprodujo
exactamente las lesiones histológicas que
se observan en las vellosidades coriales de
las pacientes con listeriosis en las que ha
ocurrido infección fetal (62).
Además se demostró que el 100% de las
cepas de Listeria monocytogenes extraídas
de pacientes embarazadas con listeriosis
expresan InlA en su forma completa y
funcional (21).
Tomados en conjunto, estos estudios ex
vivo demuestran que la afinidad de Listeria
monocytogenes por la placenta y la capacidad
de infectar al feto se debe a la interacción
ligando-receptor de InlA con E-caderina
de las células trofoblásticas.
No se sabe cual es la función que
desempeña E-caderina en la superficie del
sincitiotrofoblasto. Se ha postulado que su
presencia se deba sólo a remanentes de
membrana que han quedado después de
la fusión de las células del citotrofoblasto
durante la diferenciación de las vellosidades
coriales (63,64). El sincitiotrofoblasto es
el único epitelio sincitial en humanos
y posee características únicas, como la
ausencia de membranas laterales entre sus
células y su contacto directo con la sangre
materna en el espacio intervelloso. Estas
propiedades otorgan al sincitiotrofoblasto
las características de un endotelio
especializado. Actualmente existe evidencia
de que además de formar una barrera
física entre la circulación materna y fetal, el
trofoblasto tiene actividad fagocítica y un rol
inmunomodulador a través de la secreción
de citoquinas (65-68), permitiendo aún
el desarrollo de Listeria innocua y cepas
de Listeria monocytogenes mutantes, menos
virulentas (58,69).
La InlB no parece tener rol en el traspaso
de la barrera placentaria. Se sabe que la
invasión por Listeria monocytogenes es mediada
por InlB en varios tipos celulares y que los
receptores de InlB se hallan ampliamente
distribuidos en casi todos los tejidos (70).
Sin embargo, la infección transplacentaria
no ocurre en especies animales en las que la
invasión celular por Listeria monocytogenes es
mediada únicamente por la vía de la InlB,
como tampoco en aquellas en las que la
interacción InlA- E-caderina no es posible,
como ocurre en ratones (70).
Sin embargo, la interacción InlA- Ecaderina
parece no ser el único factor
determinante en la infección trofoblástica y
transmisión vertical de Listeria monocytogenes
(60). En placentas hemocoriales, la
barrera placentaria consiste tan sólo en 2
capas celulares de trofoblasto y las células
endoteliales de los vasos fetales (71), por lo
que diferentes estudios han propuesto que la
diseminación célula a célula tiene también
un rol en el traspaso de Listeria monocytogenes
a través de la barrera placentaria (58,71). Se
demostró que si bien la diseminación célula
a célula no es indispensable en la infección
placentaria, al menos facilitaría este proceso
al evidenciar una menor concentración
bacteriana en fetos de cobayos si se comparan
cepas mutantes de Listeria monocytogenes
incapaces de expresar ActA, con aquellas
que expresan la proteína (58).
25

26
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 33 Nº1 2008
En un estudio reciente utilizando hembras
de cobayo embarazadas se reportó
que la expresión de internalinas A y B
no era necesaria para el desarrollo de
infección placentaria concluyendo que la
transmisión vertical de Listeria monocytogenes
era completamente dependiente de
la expresión y funcionalidad de ActA,
permitiendo a la bacteria pasar fácilmente
a través del trofoblasto y endotelio para
alcanzar la circulación fetal (69).
En suma, el mecanismo mediante el
cual Listeria monocytogenes cruza la barrera
placentaria e infecta al feto no ha sido
aclarado en su totalidad, siendo probable
que exista más de un mecanismo
involucrado. Los modelos murinos
actualmente disponibles sólo han permitido
establecer que la presencia de factores de
virulencia es necesaria en este proceso, sin
embargo, la importancia relativa de cada
uno de estos factores en la fisiopatología del
paso placentario es aún desconocida.
c) Traspaso de la barrera hematoencefálica
La barrera hematoencefálica es la
separación anatómica y funcional entre el
sistema nervioso central y el compartimiento
vascular. El endotelio microvascular es
la estructura más extensa de la barrera
hematoencefálica y se caracteriza por
poseer uniones estrechas entre sus células
(72,73). Datos experimentales sugieren
que Listeria monocytogenes utiliza diferentes
mecanismos en el traspaso de la barrera
hematoencefálica e infección del sistema
nervioso central.
Algunos estudios en animales han
sugerido que desde el torrente sanguíneo
Listeria monocytogenes puede alcanzar el
parénquima cerebral a partir de invasión
directa del endotelio microvascular o
invadiendo las células epiteliales de los
plexos coroídeos a través de un proceso
mediado por la interacción de InlB y Met
(24,74-77). Recientemente se demostró
que la capacidad del complejo InlB-Met
de invadir las células endoteliales de la
microvasculatura cerebral era inhibida
en la presencia de inmunoglobulinas del
suero de pacientes adultos (sobre todo
Inmunoglobulina G), y que esta inhibición
existía, pero era 50 veces menor si se usaba
suero de recién nacidos (78).
Se ha demostrado la presencia de
anticuerpos contra proteínas de superficie
de Listeria monocytogenes en el suero de
pacientes sanos (79). Estas observaciones
son interesantes pues in vivo, las células
endoteliales y las bacterias libres en la
sangre se encuentran en constante contacto
con las proteínas del suero, por lo que puede
dudarse del real rol de InlB en la patogenia
de la infección del sistema nervioso central
en adultos. Estos hallazgos pudiesen sin
embargo explicar el mecanismo implicado
en la infección del sistema nervioso central
por Listeria monocytogenes en recién nacidos
pues, como comentábamos previamente, el
rol inhibidor de las proteínas séricas es 50
veces menor en el suero de recién nacidos
en comparación con el de los adultos
sanos (78). La causa de esta diferencia
en la capacidad de inhibir la invasión de
Listeria monocytogenes entre el suero de recién
nacidos y adultos no ha sido aclarada,
pues la IgG traspasa libremente la barrera
placentaria y alcanza sin problemas la
circulación fetal. Se ha postulado que
otras clases de inmunoglobulinas, como
la inmunoglobulina A, pudiesen estar
involucradas en determinar esta inhibición
de la invasión bacteriana. Otro mecanismo
que pudiese explicar esta diferencia entre
el suero de adultos y recién nacidos es la
selectividad que existe en el transporte
placentario de las diferentes clases de
inmunoglobulina G (80). Es posible que
los anticuerpos anti-InlB pertenezcan a
un subtipo de anticuerpos que no alcance
niveles adecuados en la circulación neonatal
como para inhibir la invasión de Listeria
monocytogenes al endotelio de la barrera
hematoencefálica. Esta observación es de la
mayor relevancia pues otorga un probable
rol a la inmunidad humoral en la infección
del sistema nervioso central.
Por el contrario, el rol del complejo InlA-
E-caderina en el traspaso de la barrera
hematoencefálica no ha sido demostrado,
pese a haberse demostrado la expresión de
E-caderina en el endotelio microvascular y
el epitelio de los plexos coroídeos (81).
El análisis de un caso fatal de
meningoencefalitis por Listeria monocytogenes
demostró la presencia de Listeria
monocytogenes en el interior de las células
endoteliales y en la superficie luminal de
los vasos sanguíneos (82), otorgando un rol
a la invasión de las células endoteliales en
el traspaso de la barrera hematoencefálica.
Además, en un estudio de la década del
60 se evidenciaron signos de infección
endotelial en la vena umbilical de en un
feto de 28 semanas con corioamnionitis por
Listeria monocytogenes (83). Estos hallazgos
son interesantes, pues no sólo demuestran
que la invasión de las células endoteliales
humanas es posible in vivo, sino que además
otorgan un probable rol a la invasión de las
células endoteliales en la fisiopatología del
traspaso de Listeria monocytogenes a través de
a barrera placentaria.
Estudios más recientes sugieren que Listeria
monocytogenes logra alcanzar el sistema
nervioso central a través de un mecanismo
llamado “caballo de Troya”. Este mecanismo
involucra el transporte de la bacteria desde
el torrente sanguíneo hacia el tejido neural,
en el interior de los macrófagos (84). Una
vez que Listeria monocytogenes ha activado
la respuesta inmune celular se produce
un reclutamiento masivo de células del
sistema monocito-macrófago desde el
torrente sanguíneo hacia el foco infeccioso.
Los macrófagos fagocitan y eliminan las
bacterias extracelulares, sin embargo se
infectan con Listeria monocytogenes a través del
traspaso célula a célula desde las mismas
células del tejido blanco. Estos fagocitos
infectados reingresan al torrente sanguíneo
y “transportan” a Listeria monocytogenes a
través de la barrera hematoencefálica.
La infección puede entonces propagarse
a través del sistema nervioso central,
por diseminación célula a célula hacia el
endotelio microvascular o por la propia

LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA.
migración de los fagocitos infectados hacia
las neuronas y microglía (76,84,85).
Una tercera ruta por la cual Listeria
monocytogenes puede alcanzar el parénquima
cerebral es a través del transporte neural.
Según este modelo, Listeria monocytogenes llega
al sistema nervioso central por vía axonal
ascendente desde terminaciones nerviosas
periféricas (86,87). Existen estudios que
apoyan que el mecanismo por el cual Listeria
monocytogenes llega a estas terminaciones
nerviosas sería la diseminación célula a
célula a partir de macrófagos infectados en
un proceso dependiente de ActA (87,88).
Actualmente se ha documentado el papel
de la vía neural ascendente en modelos
animales de listeriosis, sin embargo el rol
de la vía transneural en la fisiopatología
de la listeriosis humana no ha sido
demostrado (86).
En suma, los resultados de los diferentes
estudios en animales y observaciones en
humanos, entregan una visión parcial de
elementos involucrados en la llegada de
Listeria monocytogenes al sistema nervioso
central. Es probable que en la neuroinvasión
se conjuguen diversos mecanismos y que
una vez que Listeria monocytogenes traspasa la
barrera hematoencefálica, la diseminación
a través del tejido neural y glial sea a través
de la diseminación célula a célula (88). En
nuestra perspectiva es interesante notar
como la barrera hematoencefálica es más
permeable en el recién nacido, explicando
el rol perinatal adverso en la infección por
Listeria monocytogenes.
CONCLUSIONES
La infección es un proceso complejo en
el que interactuan diversos factores de
la bacteria y del hospedero. La Listeria
monocytogenes es un bacilo gram positivo
ampliamente distribuido en la naturaleza
cuyo mecanismo de contagio más frecuente
es la ingestión de agua o alimentos
contaminados. Este enteropatógeno
afecta principalmente a pacientes
inmunosuprimidos y embarazadas;
en estas últimas tiene especial
capacidad para producir infección fetal
determinando cuadros severos y de alta
mortalidad perinatal.
Durante los última década se ha
logrado conocer con bastante detalle los
mecanismos celulares y moleculares que
permiten a Listeria monocytogenes alcanzar
el torrente sanguíneo e infectar al feto por
vía hematógena. Esto pues a diferencia de
otros microorganismos Listeria monocytogenes
ha desarrollado la increíble capacidad de
traspasar 3 importantes barreras: intestinal,
hematoencefálica y fetoplacentaria.
Listeria monocytogenes puede infectar las células
del hospedero mediante invasión directa o
por diseminación directa de célula a célula.
Este proceso de invasión y diseminación
requiere de la presencia de diversos factores
de virulencia que le permiten a la bacteria:
invadir la célula blanco (internalinas),
escapar del fagolisosoma (listeriolisina O)
y traspasarse directamente de célula a
célula (ActA).
La revisión de la literatura sugiere que
Listeria monocytogenes utiliza una estrategia
común en el traspaso de las barreras
intestinal y placentaria, por lo que es
planteable que el tropismo placentario
de esta bacteria sea sólo consecuencia del
mismo mecanismo utilizado por Listeria
monocytogenes en el traspaso de la barrera
intestinal. Sin embargo en la fisiopatología
de la infección fetal parecen haber otros
mecanismos involucrados, como la
diseminación célula a célula mediada
por ActA.
El traspaso de Listeria monocytogenes a
través de la barrera hematoencefálica y
la infección del sistema nervioso central
parece ser un fenómeno más complejo que
involucra la diseminación célula a célula,
la presencia de Listeria monocytogenes en el
interior de los fagocitos y la diseminación
bacteriana transneural, aunque este último
mecanismo parece menos probable en
humanos.
El conocimiento actual de los mecanismos
moleculares involucrados en la
fisiopatología de la listeriosis es parcial. En
los próximos años con los nuevos avances y
tecnologías disponibles en el campo de la
genética, biología molecular e inmunología
se lograrán descifrar las complejas
interacciones entre Listeria monocytogenes
y su entorno permitiendo crear nuevas
estrategias de diagnóstico, prevención y
tratamiento de las infecciones por
Listeria monocytogenes.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al Sr. Hernán
Ahumada Poblete y a la Sra. Carmen Gloria
Sandoval Tillería, asistentes de biblioteca
de la Pontificia Universidad Católica de
Chile, por su buena disposición y asistencia
en la recolección del material utilizado en
la elaboración de este manuscrito.
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