3-Arilisokinolinen erabilera sintetikoak - Euskara

Jakintza-arloa: Kimika 

3-Arilisokinolinen 

erabilera sintetikoak 

Protoberberina eta 

isokinolona deribatuen 

prestakuntza 

Egilea: EDORTA MARTINEZ DE MARIGORTA IZAGA 

Urtea: 1990 

Zuzendaria: ESTHER DOMÍNGUEZ PEREZ 

Unibertsitatea: UPV-EHU 

ISBN: 978-84-8428-246-1

Hitzaurrea 

Pantailan duzun memoria hau ia bost urtez burututako lanaren emaitza da. 

1985. urtean hasi zen istorioa, Hezkuntza Ministerioak Doktorego-Tesia egiteko 

emandako diru-laguntza bati esker, baina urte bat lehenago izan nuen lehen 

kontaktua ikerketarekin, Kimika lizentziaturaren azken ikasturtearekin batera 

tesina burutu bainuen Leioako orduko Zientzi Fakultateko Kimika Organikoko 

Laborategian. 

Laborategi horretan ikerketa lerro nagusia heterozikloen sintesia zen, beste 

hainbat unibertsitate eta farmazia-enpresetan bezala. Baina, zer dira 

heterozikloak? Milioika konposatu organiko ezberdin ezagutzen da gaur egun; 

batzuetan karbono atomoek kate linealak, luzeak ala motzak, osatzen dituzte; 

beste batzuetan kate horietako batzuk “adarrak” dituzte, beste karbono atomo 

batuek osatuta eta, askotan, karbonoak egitura itxiak, eraztunak osatzeko 

moduan antolatuta daude zikloak eratuz. Ziklo horietan karbonoaz aparte 

gutxienez beste elementu kimikoren bat baldin badago, heterozikloak ditugu. 

Heterozikloen egiturak oso anitzak dira: hiru atomoz osaturiko ziklo txikietatik 

makroziklo erraldoietara aldatu ahal da tamaina eta osaerari dagokionez, 

karbonoa ez diren elementuak asko izan daitezke, nahiz eta ohikoenak 

nitrogenoa, oxigenoa, sufrea eta fosforoa izan. Konposatu organiko guztien 

artean erdiak badu egituran heteroziklo-zatiren bat. Bestalde, naturan oso 

hedatuak daude heterozikloak; konposatu naturalen erdia baino gehiago 

heterozikloak dira eta prozesu biologiko askotan parte hartzen dute. Klorofila 

eta hemoglobina, azido nukleikoak, bitamina asko, penizilinak, etab. dira 

adibide ezagunak. 

Eta zergatik heterozikloak fabrikatu?. Heterozikloek, naturalek zein sintetikoek, 

erabilpen asko dituzte: pestizidak, belar-hiltzaileak, antioxidatzaileak, 

korrosioaren kontrakoak, koloratzaileak, baina batez ere farmako bezala 

erabiltzen dira. Horregatik, heteroziklo naturalak aparte, naturalak direnetatik 

abiatuta edo beraiekin konparazioz, fabrikatuak izan dira aplikazio 

interesgarriak dituzten heteroziklo asko, tartean farmako gehienak. 

Alkaloideak nitrogenoa duten heteroziklo-mota bat dira. Landareetan aurkitzen 

diren produktu naturalak dira eta horietako askok eragin farmakologiko sendoak 

dituzte. Morfina, nikotina, estriknina edo isokinolinak dira adibide batzuk. 

Doktorego-tesi honen helburu nagusia isokinolinak eta, beraietatik abiatuta, 

protoberberina alkaloideen sintesirako teknologiak eta bide berriak garatzea 

izan da, geroago metodo hauekin eta beste batzuekin batera corpusa osatu eta 

honela helburu edo aplikazio konkretuak izango dituzten konposatuak modu 

eraginkorrean eraiki ahal izateko. 

Gaur egun beste ikerketa lerro batzuetan aritzen banaiz ere, isokinolinen eta 

protobernerinen deribatuen arloan Euskal Herriko Unibertsitateko Zientzia eta 

Teknologia Fakultatean ikerlari batzuk dihardute lanean. Tesi honen 

prozedurekin alderatuta, azken urteetan metodologia modernoak trantsiziozko 

metalez baliatzen dira neurri handi batean egitura heteroziklikoak eraikitzeko,

hala nola, nikel, titanio, rutenio edo paladio, eta horrela erreakzio kimiko 

selektiboak eta baldintza leunak lortzen dituzte. 

Konposatu organiko berriak oro har eta bereziki heterozikloak sintetizatzeko 

teknologiak etengabe ari dira berritzen eta konposatu eta material erabilgarri 

berriak aurkitzeko aukerak zabaltzen. Gaur 50 milioi molekula organiko 

ezagutzen da, naturalak zein sintetikoak, baina ezagunak diren atomoen 

konbinazio guztiak eginez kalkulatu egin da 10 200 egitura ezberdin direla 

posible. Dibertsitate ikaragarri horren barruan gizakiarentzako eta 

ingurumenerako onura eta hobekuntza asko egon daitezke ezkutatuta eta 

beraz, produktu horiek aurkitzen edota sintesiaren bidez eraikitzen lana 

soberan dugu egungo zein etorkizuneko ikerlariok. Gure planeta urdinaren 

onerako izan dadin. 

2009ko uztailean idatzia 

Edorta Martínez de Marigorta

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO 

EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA 

Kimika Organikoa Saila 

Departamento de Química Orgánica 

3-ARILISOKINOLINEN ERABILERA SINTETIKOAK : 

PROTOBERBERINA ETA 

ISOKINOLONA DERIBATUEN 

PRESTAKUNTZA 

Zientziatan Kimika) Doktore-gradua lortzeko 

Eduardo Martínez de Marigorta Izagak 

aurkeztu duen memoria 

Leioan, 1990.eko Maiatza

Esther Domínguez Doktoreari eskertu egin nahi dizkiot ikerkuntzan 

zehar erakutsitako konfidantza, laguntza eta ardura, eta Dolores Badía Doktoreari 

epe honetan emaniko orientabide eta bizi izan ditugun eztabaida ezin 

interesgarriagoak . Baita Sail honetako irakaslegoari ere beraien emaitza 

eragingarriak eta adorea, zeren Doktorego-Tesirako eta nire hezkuntza 

zientifikorako laguntza eman bait didate . 

D . Domínguez, A. Mouriño eta M . Maestro Santiago de Compostelako 

Unibertsitatea), A . Orjales eta R . Mosquera FAES S .A .), M. Valero, J. M . 

Aizpurua eta M . J. Villa Euskal Herriko Unibertsitatea), J . Rivera Instituto de 

Química Bio-Orgánica-C .S .I.C.) eta M . Badiola Osakidetza) Doktoreei, 

erresonantzia magnetiko nuklearrezko eta masa-espektro ugari burutzeagatik, eta 

bibliogarfia sarritan emateagatik eskerrak eman nahi nizkieke, baita G . de Luis 

Euskal Herriko Unibertsitatea) eta J . Moliz Granadako Unibertsitatea) teknikariei 

ere, infragorri eta masa-espektro gehienak hurrenez hurren burutzeagatik . 

Nigan sortutako kimikarekiko zaletasun bizia dela eta, ezin dut momentu 

honetan ahaztu Santiago de Compostelako Unibertsitateko Kimika Organikoa 

Saileko partaideen eragina . 

Halaber, urte hauetan laborategitik pasatu diren pertsona guztiei, batez 

ere Justo, Marisa, Fernando, Roberto eta Teresari, bihotzez eskertu nahi nieke 

bere laguntza eta jasankortasuna, eta era berean lagun guztiei eta familiari, eman 

didaten konfidantza amaigabea eta baldintzarik gabeko laguntza . 

Azken egun hauetan, M . Olazar doktore, Olga eta Piliren laguntza 

ezinbestekoa izan da . Guztiei eskerrik zintzoenak .

AURKIBIDEA

I PROTOBERBERINAK 0 

1 .- SARRERA 1 

1.1 Biosintesia 7 

1 .2 Aspektu farmakologikoak 9 

1 .3 Sintesia 10 

1 .4 Egituraren zehaztapena 20 

1 .4 .1 Masa-espektometria 20 

1 .4 .2 Ultramore espektroskopia 21 

1 .4 .3 Infragorri espektroskopia 21 

1 .4 .4 1 H EMN espektroskopia 23 

1 .4 .5 13 C EMN espectroskopia 24 

1 .4 .6 X Izpien difrakzioa 25 

2 . - LANAREN HELBURU ETA EGITAMUA 27 

3 . ATAL TEORIKOA 35 

3 .1 Desoxibentzoinen lorbidea 37 

3.2 Leuckart erreakzioa 42 

3 .3 Pictet-Spengler erreakzioa 44 

3 .4 Laugarren eraztunaren eraikiera 48 

3 .4 .1 N-alkilazio-erreakzioari buruz 48 

3 .4 .2 Ziklazio-erreakzioaren ikerketa 53 

3 .4 .2 .1 Katalisi azido mineralezko ziklazioa 54 

3 .4 .2 .2 Trimetilsilil triflatozko ziklazioa 59 

3 .4 .2 .3 Diastereoselektibitateari buruzko ikerketa 60 

4 .- AZTERKETA ESPEKTROSKOPIKOA ETA 

KONFORMAZIO-ANALISIA 65 

4 .1 N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilformamida 48-a. 67 

4 .2 cis- eta trans- 1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)- 1,2, 

3,4-tetrahidroisokinolina 50 eta 51-a 73 

4 .3 cis- eta trans-N- 2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 52d eta 53d-a eta 

cis- eta trans-N- 2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 52e eta 53e-a 83

4 .4 5-a-hidroxi-8- 3-metil-, 5-b-hidroxi-8-p-metil-, 5-a-hidroxi- 

-8-a-metil-, eta 5- 3-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6, 

13,14-a-tetrahidroprotoberberina 54, 55, 56 eta 57-a eta 

5-a-hidroxi- eta 5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6, 

13,14-a-tetrahidroprotoberberina 61a eta 61 b -a 98 

IISOKINOLONAK 122 

1 .- SARRERA 123 

1 .1 Sintesia 130 

2 . - LANAREN HELBURU ETA EGITAMUA 141 

3 .- EMAITZAK ETA EZTABAIDA 145 

3 . 1 3,4-dihidroisokinolina deribatuen oxidazioa 147 

3 .1 .1 3,4-dihidroisokinolinio klorhidratoen N-metilazioa 147 

3 .1 .2 DMSO/HC1 erreaktibozko oxidazioa 150 

3 .1 .3 Ferrizianurozko oxidazioa 150 

3 .1 .4 1-ziano deribatuen bidezko oxidazioa 156 

3 .2 N-metil-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahidroisokinolinaren 

oxidazioa 177 

3 .3 Emaitzen eztabaida 178 

3 .5 8-oxoprotoberberinak lortzeko aplikazioa 179 

i 

ATAL ESPERIMENTALA 193 

1 .- 3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil zetona 47a 195 

1 . 1 3,4-dimetoxinitrobentzenoa 195 

1 .2 3,4-dimetoxinitrobentzenoaren azilazio-entseiuak 195 

1 .3 2-bromo-4,5-dimetoxibentzaldehido 42b-a 196 

1 .4 2-bromo-4,5-dimetoxibentzil alkohol 43b-a 196 

1 .5 3,4-dimetoxibentzil alkohol 43a 197 

1 .6 3,4-dimetoxibentxil kloruroa 44a . Prozedura tipikoa 197

1 .7 2- N,N-dimetilamino)-2- 2,3-dimetoxifenil)azetonitrilo 46b-a . 

Prozedura tipikoa . . 198 

1 .8 3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil zetona 47a . 

Prozedura tipikoa 198 

2.- cis-etatrans- 1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)-1,2, 

3,4-tetrahidroisokinolina 50 eta 51-a 201 

2 .1 N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilformamida 48-a 201 

2 .2 1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilamina 49-a 202 

2 .3 Pictet-Spengler ziklazio-erreakzioa . 

50 eta 51 tetrahidroisokinolinen sintesia 203 

3 .- N-alkilazio-erreakzioak 204 

3 .1 Hidroximetiloxiranoaeren erabilera 204 

3 .2 2-bromoetanolaren erabilera 205 

3 .3 Bromoazetaldehido dietil azetal BADA) eta bromoazetaldehido 

etilen azetalaren erabilera BAEA) . Prozedura orokorra 205 

4 .- Ziklazio-erreakzioak 209 

4 .1 eta 53d etil azetal deribatuen ziklazioa . Prozedura tipikoa . . . . 209 

4 .2 Etilen azetal deribatuen ziklazioa 213 

4 .2 .1 Azido oxalikoaren erabilera 213 

4 .2 .2 Azido oxalikoa/silize-gelaren erabilera 213 

4 .2 .3 Azido mineralaren erabilera. Prozedura tipikoa 213 

4 .2 .4 Trimetilsilil trifluorometanosulfonatoaren erabilera 214 

5 .- Oxidazio-erreakzioak 215 

5 .1 6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisokinolina 

kloruro 85a_ 215 

5 .2 N-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)-3, 4- 

-dihidroisokinolinio ioduro 86a . Prozedura tipikoa 215 

5 .3 Ferrizianurozko oxidazioa . Prozedura tipikoa 216 

5 .4 1-ziano deribatuen bidezko oxidazioak 219 

5 .4 .1 trans-N-metil-l-ziano-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)- 

-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 92a . Prozedura tipikoa 219 

5 .4 .2 N-metil-6,7,8-trimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro- 

-1 2H)-isokinolinona 89c-a . Prozedura tipikoa 221

5 .5 Permanganatozko oxidazioa. Prozedura tipikoa 222 

6 .- 8-oxoprotoberberinenprestakuntza 223 

6 .1 6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 

91-a 223 

6 .2 N- 2,2-dietoxietil)-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)-1,2, 

3,4-tetrahidroisokinolina Q$-a 

223 

6 .3 N- 2,2-dietoxietil)-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)-3,4- 

-dihidro-1 2H)-isokinolinona 22-a 224 

6 .4 5- 3-hidroxi- eta 5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14- 

-a-tetrahidroprotoberberin-8-ona 100a eta 100b -a 225 

IONDORIOAK 

JERREFERENTZIAK 

227 

231 I

PROTOBERBERINAK

1 . SARRERA

Protoberberina alkaloideek isokinolinaren hezurdura karbonatua duen 

produktu natural multzo zabala osatzen dute. Konposatu hauen arteko 

desberdintasun nagusia sistema tetraziklikoaren A eta D eraztunetan dauden 

ordezkatzaileen posizioan eta izaeran datza . 

[3 

N,, 

R2, 

/ 

1 14 ' C 

R ordezkatzaileak hidroxilo, metoxilo eta metilendioxia dira batez ere, 

eta normalean 2,3,9,10 eta 2,3,10 eta 11 posizioetan izaten dira . Batzutan C-8 edo 

C-13 karbonoetan metilo ordezkatzaileak dituzte edota C-5 edo C-13 karbonoetan 

hidroxiloa . Hurrengo orrialdean adibide errrepresentagarri batzu aurkeztuko dira . 

3 

8

R 2 0 

R 1 0 

R 1 R2 R3 R4 R 5 R 6 

1 CH3 CH3 . - .tU CH3 H OH H - )-Koritenkirinal Corydalis ochotensis) 

2 -CH2- H OCH3 H CH3 +) -Taliktrikabina2 C. tuberosa) 

3_ -CH2 - H OCH3 H OH -) -Opiokarpina 3 C. ophiocarpa Thorns) 

4 CH3 CH3 -CH3 H OCH3 H -) -Koralidina4 C . cava) 

R 2 0 

R O 

R 1 R 2 R3 

R 3 

4 

OCH3 

OCH3 

5 -CH 2 - OH +)-Berberastina5 Hydrastis canadensis) 

¢ CH 3 CH3 H Palmatina6 Stephania glabra)

-)-Kaseadina, 7 a -)-kaseamina, 7 c -)-kaseanadina, 7d , e eta 

-)-klarkeanidina 7 e bezalako 1,2 posizioetan funtzio oxigenatuak dituzten 

protoberberinen ugaritasuna askoz txikiagoa da naturan . 

CH 3O 

Goiko konposatuak `7, 9, 10 eta Ll) eredu hori duten 

produktu natural ezagun bakarrak dira . Aldiz, eredu 1,2,3-trioxigenatua duen 

zenbait konposatu natural isolatu da, hala nola, -)-kapaurina 12 8 Stephania 

kwansiensis H. S.a8 b, S . glabra8c), ±)-orientalidina 13 9 Papaver bracteatuma 9d, 

P . pseudoorientalea 9 c , e, P . orientale Lamottea9 b) edo -)-kapaurimina 14 10 

Corydallis pallida 10e) . 

R 1 R2 R3 

Z H H OCH3 - )-Kaseadina Corydalis caseana) 

8_ CI-1 3 H OCH3 O-MetilkaseadinaT 

2 H H OH -) -Kaseamina C. caseana) 

10 H OCH3 H -)-Kaseanadina C. caseana; C. Clarkez) 

11 H OH H -)-Klarkeanidina C . Clarkez) 

5

C H30 

C H30 

12 R = CH3 

14 R=H 

OCH3 

OR 

Aurrera jarraitu baino lehen, lan honetan erabili dugun nomenklaturari 

burzuko zenbait arazo argitu behar da . 15 oinarrizko egiturari dagokion izen 

sistematikoa 5,8,13,13a-tetrahidro-6H-dibenzo[a,g]kinolizina edo 5,6,13,13a- 

tetrahidro-8H-dibenzo[a,g]kinolizina bada ere, berbina, tetrahidroberberina edo 

15 

e 

f 

11 

13 

OCH3 

tetrahidroprotoberberina bezalako izen arrunt batzu ere erabili dira . Gaur egun 

hauetariko izen batzu erabiliak izan arren, guk oraintsuko bibliografiako 

izendaerarik hedatuena hautatu dugu . Horren arauera 15 konposatua 

tetrahidroprotoberberina da, "protoberberina" hitzak, ordea, 

tetrahidroprotoberberinak zein deribatu deshidrogenatuak 5 eta 6 bezalako gatz 

kuaternarioak, adibidez) adierazten dituelarik . Bestalde, bibliografia berrienean 

C-13 karbonoa 14 zenbakiaz etiketatuta agertzen denez, lan honetan ere 14 

zenbakia erabiliko da posizio hori izendatzeko . 

6

1 .1 Biosintesia 

Orokorki onartutako bide biosintetikoaren arauera 

tetrahidroprotoberberinak tirosinatik datoz . 12 Hau N-metilbentzilisokinolina 

bihurtzen da eta azken honek N-metil taldearen bidezko ziklazio oxidagarria 

jasatzen du hezurdura tetraziklikoa emateko . Horrela, Bhakuni eta lankideek, 6 

estefolidina .19 eta koridalmina 20 protoberberinen aitzindari biogenetikoak 

norlaudanosolina 16, erretikulina 17 eta norretikulina 18-a direla frogatu zuten, 

guzti honek azaldutako hipotesia baieztatzen duelarik . 

Hala da, markaketa isotopikoz buruturiko saiakerek aditzera eman 

zutenez, landarea Stephania glabra) [3- 14 C]-norretikulina 18-az elikatu ondoren 

estefolidina 19 eta koridalmina 20 konposatuen 6 posizioko karbono atomoak 

erradioaktiboki markatuak agertu ziren . Metodo bera erabiliz, bi alkaloide horien 

C-8 posizioko karbonoak erradioaktibitatea erakutsi zuen N-metilo taldearen 

karbonoa markatuta duen erretikulinaz 17) hornitu zenean . Bestalde, 

S)- +)-erretikulina 17b-aren eranspenaren eraginkortasuna R)- -)-isomeroarena 

baino 40 aldiz handiagoa da . 

CH30 

HO 

C H30 

16 R=R 1 =R 2 =H 19 R=H 

20 R =CH3 

17 R=R2 =CH3 , R 1 =H 

18 R=CH3 , R l =R 2 =H 

RO 

NCH3 17a : R =--o~ H 

b :R= •" II H 

OH 

OCH3 

7 

OCH3 

OH

Tetrahidroprotoberberina 1,2-dioxigenatuei dagokienez, kaseamina 9- eta 

kaseadina 7-a isolatu dira kularina batzuekin batera "Ceratocapnos heterocarpa"n . 

Krassifolina kularinen aitzindaria denez gero,l 3 a ikertzaile batzuren eritziz 

bentzilisokinolina hori protoberberina atipiko hauen aitzindari biogenetikoa ere izan 

daiteke. 13 b 

CH30 8 

OH 

±)-Kanadina 

'/H 

OCH3 

Krassifolina 

CH 0 

Krassifolina eta petalina 14 ezagutzen diren 7,8-diordezkaturiko bentzilisokinolina 

bakarrak direla kontuan harturik, beraietatik abiaturik eratzen omen diren 

1,2-diordezkaturiko protoberberinen ugaritasun txikia naturan ulergarria da . 

Bestaldetik, palmatina 6-a eta berberina, protoberberina kuatemarioak 

biak, tetrahidropalmatinatik eta tetrahidroberberinatik edo ±)-kanadinatik) 

datozela hurrenez hurren frogatu da, 15 hau da, orokorrean protoberberina alkaloide 

kuaternarioak tetrahidroprotoberberina egokien deshidrogenazio/aromatizazioz 

eratzen direla naturan. 6 

OCH 3 

OCH 3 

8 

Berberina 

N 

1* 

OCH3 

Petalina 

OCH3 

OCH3

1 .2 Aspektu farmakologikoak 

Aspaldidanik dakigu protoberberina batzuen aktibotasun biologikoa eta 

alkaloide mota honen erabilera farmakologikoa . 

Mikroorganismo ugaritan ikusten da mikrobioen aurkako 

aktibotasuna . 16 a Jakina da aktibotasun antibakterianoa,l 6b baina ikerkuntz ugari 

sortu duen arloa leuzemiaren aurkako egintza dugu . 17 Zee-Chengl 8 a eta Shetil 8 b 

ikerlariek egindako lanetan adibidez, protoberberina gatz batzuren aktibotasun 

antileuzemikoa eta egitura-ezaugarriak, hala nola, ordezkatzaile mota, posizio eta 

kopurua edo molekularen lautasun-gradua, erlazionatzen dira . 

Berbina deribatu batzuk, azido trifosforikoz lortzen denak adibidez, 

aktibitate antineoplasikoa izateaz gain, aktibotasun analgesiko eta antiinflamatorioa 

dute . 19 Beste konposatu hidrogenatu batzuk, zenbait tetrahidropalmatina alkil 

deribatuk kasu, arratoietan minbiziaren aurkako aktibitatea erakutsi dute .20 

Beste alde batetik, protoberberindun zenbait landareren umontziaktibotasuna 

dela eta, antisorgailu gisa erabili dira konposatu horietariko batzu, 21 

eta tri- eta tetraordezkatutako zenbait berbinak aktibotasun kardiobaskularra eta 

nerbio-sistema zentralarekin erlazionaturiko aktibitatea duela ere ezagutzera eman 

da . 22 

Atzenez, entzima eta protoberberinen arteko erlazioa dagoela ikusi da . 

Hala da, familia honetako alkaloide batzu butil kolinesterasaren inhibitzaile dira 

giza-seroan eta bestaldetik, 13-etilberbina gibelean dagoen alkohol 

deshidrogenasaren aktibotasuna gehien inhibitzen duen protoberberina da . 23 

9

1 .3 Sintesia 

Orain arte ugari izan dira protoberberina alkaloideen prestakuntzarako 

garatutako metodoak. Shamma eta lankideek 24 buruturiko lan bikainetan 

protoberberinen sintesirako bide klasikoak biltzen dira, batez ere 2,3,9,10- edo 

2,3,10,11 -tetraoxigenatuak prestatzeko metodoak . Dena den aipatutako 

berrikuspenetan protoberberina deribatuen sintesi estereoselektibo gutxi agertzen 

da . 1980 . urtean Pandey eta Tiwarik alkaloide hauen kimikari buruzko 

berrikusketa-artikulua eman zuten argitara, 25 non sintesi-metodoak azaltzeko atal 

zabala agertzen den. Ordutik hona alkaloide hauek eta beraien analogoak 

helburutzat dituzten prozedura sintetikoak hobetzeko interesa ez da, inolaz ere, 

txikiagotu 26 

Ondoren protoberberina deribatuen sintesirako zenbait ekarpen berri 

aurkeztuko da sistematikoki . Metodo hauen sailkapena egiteko, sintesiaren azken 

etapan eraikitzen den eraztuna hartu dugu kontuan : 

a) B eraztuna 

a) B eraztuna 

b) B eta C eraztunak 

c) C eraztuna 

d) C eta D eraztunak 

e) Beste estrategia interesgarri zenbait 

Alkoxi taldez eta sintesi-prozesuan benzazepinen eraketari ekiditzeko 2' 

posizioan bromo atomoz ordezkaturiko feniletilaminatik, 21 isokinolin-3-onak, 

lortu dira . Beraien ziklazioak Bischler-Napieralski erreakzioaren bidez 

±)-kanadina 22, ±)-tetrahidropalmatina 23, ±)-sinaktina 24 eta ±)-estilopinina 

25 protoberberinak eman ditu .27 

10

OR 2 

0k2 

22 R 1 + R2 =CH2, R2 =CH3 

23 R 1 = R2 =CH 3 

24 R 1 = CH3 , R2 + R2 =CH2 

25 R 1 + R 1= R2 + R2 =CH 2 

O R2 

CHO 

OR 2 

Bide hau protoberberina 2,3,9,10-tetraoxigenatuak sintetizatzeko egokia 

da nahiz eta babesa/desbabesa estrategia honek metodoaren etekin globalen jeitsiera 

suposatu . 

b) B eta Ceraztunak 

Azkenengo pausuan, B eta C eraztunen aldi bereko itxiera suposatzen 

duen sintesi dotorea proposatu dute Chatterjee eta Goshek . 28 Prozedura hau 21 

tartekoa ematen duen isokromanona 2-a adibidez) eta feniletilaminaren arteko 

erreakzioan datza . 2 konposatuaren ziklazio/erredukzioak 2 8 

tetrahidroprotoberberina ±)-xilopinina) ematen du, pausu kopuruaren ekonomia 

nabaria izanik . 

11 

21

26 

Mali eta lankideek, 29 D eraztunaren 9 eta 10 posizioetan funtzio 

oxigenatuak dituzten 8-ordezkaturiko protoberberinak prestatzeko zabaldu dute 

estrategia hau . Horretarako, ondoren aurkezten den sekuentziaren bidez prestatu 

diren isokromanona egokiak erabili dira . 

OR' 

i) n-BuLi; R-CHO 

c) C eraztuna 

Azkenengo etapan C eraztunaren itxiera suposatzen duten metodo 

sintetikoak ugariak dira, eta gure ustez, azken urteotan ikertzaile askok erabilitako 

hurbilketa sintetikorik hoberena da . Metodo hauen deskribapena errazteko asmoz bi 

azpiataletan bereiztu ditugu : 

N CH3)2 i) N CH3)2 

ii 

R O 

OH R O 

O 

OR' R OR R 

ii) CICOOEt; KCN/DMF; KOH/R-OH; HCI dil . 

c .1 N-Bentzilisokinolinen ziklazioak . 

c .2 1-Bentzilisokinolinen ziklazioak. 

12 

CH3

Hala ere, MacLean eta lankideek 30 deskribatu bezalako prozedura batzu 

ez dira aitzindari bentzilisokinolinikoz baliatzen, baizik eta 3,4-dihidroisokinolina 

eta egokiro ordezkaturiko ftaluro anioien arteko kondentsazioan dautza . 

CI3o 

cHao 

Agerian dagoenez 13-hidroxi-13-metil-8-oxotetrahidroprotoberberinaren 

diastereoisomero posible bietatik bakar bat eratzen da, beraz, sintesi 

estereoselektiboa dugu eta gainera, bigarren abantaila dena, protoberberinaren 

hezurdura pausu bakar batetan sortzen da . 

c .1 N-Bentzilisokinolinen bitartez . 

13 

CH3o 

CH3o 

Atal honetan sartutiko metodoetatik bi, laugarren eraztunaren itxierarako 

sililo deribatuez baliatzen dira . Dena den, Mariano eta lankideek, 31 tarteko 

erradikalarioaren bidez ziklazio fotoinduzitua erabili duten bitartean,

R 

X 

+ k"- '1 3)Y5 1 

R 

Takano eta lankideek32 etanolean %90ko zesio fluorurozko demasiak eragindako 

ziklazioa burutu dute : 

C H3 0 

C H30 

CH 3 0 

CH3 0 

28 

CH3O 

CH3 0 

14 

OCH3 

OCH3 

CH3O 

CH3O 

R 

OCH3 

OC03 

OCH 3 

OCH 3 

Nahiz eta azken sintesi-proposamen honen etekin partzialak onak izan %75-93a), 

pausu kopuru handia dela eta, batez ere hasierako aldehidoa lortzean, etekin globala

ez da ona. Beste aldetik, ikertzaile hauen lan berriagoek tarteko moduan 29 

betainaren parte hartzea frogatu dute . 33 

N-Bentzilderibatuez baliatu ordez isokinolinaren nitrogenoan ordezkapen 

konplexuagoak dituzten substratuak erabiltzen dituen bidea dugu Coyle eta 

lankideek 34 proposatutakoa . Ikertzaile hauek metoxi taldez ordezkaturiko 

N- 1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-2-ilmetil) ftalimida 3g-a irradiatu egiten dute eta 

lortutako 21 konposatu poliziklikoaren tratamendu azidoaren bidez 13-hidroxi-8- 

oxoprotoberberina 32-a lortzen da . 

cH,o cH,o ® C11 o 

C1130 cH3o C1130 

CH30 

CH3O 

OCH3 

i) CH 3-SO-CH2-S-CH3 

OCH3 

C1130 

C H30 31 

Agian C eraztunaren itxiera posible egiten duen unitate monokarbonatua 

ez dator bentzilo taldetik, isokinolina taldetik baizik . Metil metiltiometil 

sulfoxidoaren litio gatza eta N-bentzildihidroisokinolina erreakzionaraziz, sar 

daiteke behar den unitate hori sisteman . 

CH3 O 

CH3 0 

15 

OCH3 

OCH3 

Horrela lorturiko 1-alkilisokinolina deribatuaren ziklazioa eta erredukzioa burutu 

ondoren, tetrahidroprotoberberina lortzen da. Prozedura honen bidez3 5 

32 

0CH, 

OCH3 

28

±)-xilopinina 28-a lortzeaz gain ±)-tetrahidropalmatina 23 eta ±)-sinaktina 24-a 

ere lortu dira beste batzuren artean, erregioselektibitatea eta hasierako konposatuen 

prestaketa erraza ditugularik abantaila nagusienak. 

Azkenik, N-bentzilisokinolina deribatuen bidez pasatzen direnen bideen 

azken adibide moduan, Kametani eta lankideek tetrahidroprotoberberina asimetriko 

mota desberdinak prestatzeko aplikatu duten enamiden ziklazio fotokimikoa 36,37 

dateke aipagarri . 

CH30 

CH 3 0 

c .2 1-Bentzilisokinolinen bitartez . 

N-Iminometil deribatu kiralen bitartez,38 tetrahidroisokinolinen alkilazio 

enantioselektiboari esker enantiomerikoki puru diren protoberberina alldoide asko 

presta daitezke . Horrela da, lehenengo etapan lorturiko 

1-bentziltetrahidroisokinolina enantiomerikoki puruak, Mannich ziklazioerreakzioaren 

bidez optikoki aktiboa den protoberberina ematen du . 39 

1 

cH30 

C 113 0 

i) LDA ; 3,4- CH30) 2PhCH2Br ; NH2NH2 ; ü) HCHO/HCl 

16 

R 

OCH3 

OCH3 

ii) 

CH30 

CH30 

OCH3 

OCH3

Protoberberinaren 8 karbonoa txertatzeko aukera desberdina metal- 

karbono monoxido konplexuez baliatzen da. Adibidez, l-bentzilisokinolina 

deribatu halogenatuetatik eta Fe3 CO)12 edo, hobeto, Co 2 CO) g bezalako 

konplexuetatik abiatuta, baldintzak leunak izanik, 3i edo 34 8-oxoprotoberberinak 

lortzen dira . 40 

CH30 

CH 30 

CI3O 

CI-130 

OC-113 

OCH3 

OCH3 

OCH3 

Lortu nahi den tetrazikloaren 8 posizioko karbonoaren aitzindaria tarteko 

bentzilisokinolinan baldin badago, sintesia burutzeko hirugarren aukera dugu . 

Karbono horren aitzindaria isokinolinaren nitrogenoaren ordezkatzailean 41 zein 

bentzil eraztunaren ordezkatzailean egon daiteke . Azken kasu honetan, orto 

posizioan metoxikarbonil taldea duen bentzil bromuroz, 35 N-all ilisokinolinaren 

Zn metalez eragindako C-alkilazioan datza erreakzioa . Desbentzilazioa eta ziklazioa 

burutu ondoren 36 8-oxoprotoberberina lortzen da etekin onez 42 

17 

C H30 

C H30 

CH3 O 

CH3 O 

OCH3 

OCH3 

OCR3 

OCH3 

OCH3 

OCH3 

36 

33 %73a) 

34 %53a) 

OCH3 

OCH3

Azkenik, ondorengo eskematxo hauek protoberberinen sintesirako 

1-bentzilisokinolinen bidezko hurbilketa eraginkorrak azaltzen dituzte, ziklobutano 

deribatuak sinton moduan erabiltzen direlarik . 43 

C1130 

x=CN 

Cil,O 

Œ,O 

d) C eta Deraztunak 

- C1130 

CH 30 

3,4-dihidroisokinolinaren erabilera sinton gisa aipagarria da, horrela D eraztunaren 

9,10 posizioetan ordezkatutako optikoki aktibo diren protoberberina konposatuen 

prestakuntzarako erreakzio bakar bat behar delarik . 37,43 

Bibliografian aurkitutako metodo guztien artean, bakar batek, Vollhardt 

eta lankideek44 proposatutakoak hain zuzen, protoberberina tetrazikloaren C eta D 

eraztunen aldibereko eraketa deskribatzen du . Estrategia berri hau, eraztun 

bentzenikoak sortzeko a,cù-diino eta monoalkinoen arteko kotrimerizazioa 

burutzeko pentahapto-ziklopentadienilo dikarbonilo kobalto I) konplexuak 

[Co u-C5H5) CO)2] duen gaitasunez baliatzen da . Muturreko trimetilsilil 

ordezkatzailea talde babesle eta erregiozuzentzaile gisa erabiliz, krontrolatu egin 

daiteke erreakzioa . 

18 

ocas 

OCH3 

23

Hala da, desililatu ondoren, 2Z deribatua monoalkino asimetrikoz erreakzionarazi 

zenean, bi protoberberina isomeroen 1 :1 nahastea lortu zen . Aldiz, 21 isokinolina 

sililatua alkino berberarekin erreakzionarazi zenean, protoberberina deribatu bakar 

bat isolatu zen , beraz, erreakzio erregioselektiboa izan zen . 

e) Beste estrategia interesgarri zenbait 

Azken berrikuntza sintetikoa Baird eta lankideek 45 proposatutakoa da . 

Ikertzaile hauek, protoberberina hezurdura osotua dela, [Cr CO)3] erreaktiboaren 

eta protoberberinaren arteko konplexuaren eraketaren bidez, 8 posizioan alkil 

ordezkatzaileak erregio- eta estereoselektiboki sartzen dituzte . 

-)-Kanadinaren kasuan adibidez, eraztun dimetoxilatua [Cr CO)3] 

konplexuarekin koordinatu egiten da erregioselektiboki . 

-)-Kanadina 

1 

Si CH 3) 3 

ii) 

CO)3 Cr -. OCH3 

1 

- )- 8R)-8-Metilkanadina 38 -) - 8S)-8-Metilkanadina 32 

i) n-BuLi; CH3) 3 SiC1 ii) n-BuLi ; CH3 I iii) n-Bu4NF*3H 20 ; 0 2 

19 

CO) 3 Cr`-\ 

Bide 

berdintsua 

OCH3 

OCH

Diastereoisomero bakoitzak, base eta CH3)3SiCl erreaktiboz tratatu ondoren 11 

posizioan sililo taldea duen deribatua ematen du. Azken honen CH 3 I 

erreaktiboarekiko erreakzioak, 38 eta 39_ protoberberina enantiomerikoki puruak 

ematen ditu, desililazio/deskoordinazioa burutu eta gero . 

1 .4 Egituraren zehaztapena 

1 .4.1 Masa-espektrometria . 

Tetrahidroprotoberberinen masa-espektroaren zati nagusiak, C 

eraztunaren retro Diels-Alder zatiketari dagozkio : 30,46 

RO 

RO 

OR 

Ikertzaile batzuk baieztatu dutenez, 9 posizioan OCH3 taldea duten 

protoberberina konposatuek metoxiloaren galerari dagozkion ibiak sortzen dituzte, 

intentsitatea M+ ioi molekularraren %15a dela . Molekularen beste posiziotan 

OCH3 taldeak dituzten konposatuek ioi berberak ematen dituzte baina intentsitate 

erlatiboak askoz txikiagoak dira ioi molekularraren % 2-3a) .47 Orokorpen honi 

esker, zenbait protoberberina alkaloiderentzako proposatutako egiturak zuzendu 

egin ziren .48 

4' 

RO RO OR 

OR RO iN~ri RO N `H OR 

Beste alde batetik, 9 posizioan ordezkapenik ez duten 

protoberberinetarako oinarri-tontorra retro Diels-Alder zatiketari dagokiona den 

bitartean, C-8 karbonoan metil eta C-9 karbonoan metoxi taldeak batera 

ordezkaturiko protoberberinek ematen duten oinarri-tontorra M+-CH3 zatiari 

dagokio .49 1-metiltetrahidroisoquinolina 7,8-diordezkatuetan oso portaera 

antzekoa ikusi da . 50 

Amoniako gasa erabiliz ionizazio kimikoaren CIMS) bitartez berbina 

batzuren ioi positibo eta negatiboen espektroek ez dute, retro Diels-Ader zatiketa 

20

izan ezik, ezaugarri berizirik adierazi, egituraren zehaztapenari dagokionez 

behintzat. 51 

1 .4 .2 Ultramore espektroskopia UM) . 

Orokorrean tetrahidroprotoberberinek 282-289 eta 230-240 nm-ren 

tartetan absorbatzen dute . Kasu bakoitzeko ordezkapen-eredu karakteristikoa 

2,3,10,11 vs 2,3,9,10) desberdintzea zaila da, baina dena den bi metoxilo talde 

metilendioxi taldeaz ordezkatzen denean desplazamendu batokromikoa ikusten 

da. 52 Ondorio hauek eta zenbait isokinolina alkloideei dagozkienak Santavyk bildu 

ditu . 53 

1 .4 .3 Infragorri espektroskopia IG) . 

Kinolizina tetrahidroprotoberberinaren nukleo heteroziklikoa dugu . Zubi 

buruan nitrogeno bezalako konformazioz aldakorra den atomoa dagoenez gero, 

dekahidrokinolizinaren trans eta cis konformazioen arteko elkarbihurketa azkarra 

gertatzen da : 

Nitrogenoaren konpartitu gabeko elektroi-bikotearen behar esterikoa eta 

dekalinarekiko analogia kontuan harturik, eraztunen trans batasunari dagokion 

konformazioa cisarena baino 4,5 kcal/mol egonkorragoa dela estimatu da .54,57 a 

Dibenzo[a,g]kinolizina den tetrahidroprotoberberinari dagokionez, eta B 

eta C eraztunetarako erdiaulki konformazioak suposatuz, ikertzaile gehienen ustetan 

eraztunen trans batasun bati eta bi cis batasuni dagozkien konformazioen arteko 

oreka dago . cis konformeroen artean "a" dugu egonkorrena eta beraz, guk cis- 

tetrahidroprotoberberina aipatzerakoan "a" isomeroaz ari garela suposatu beharko 

da aurrerantzean . 

21

H 

trans 

6 

22 

u 

H 

H 

cis "a" 

cis "b" 

Disoluzioan egindako IG espektroan Bohlmannen bandak55 2 .700- 

2 .800 cm-1) erabili dira56 eta gaur egun ere erabiltzen dira batzutan,45 trans- eta 

cis-kinolizinak desberdintzeko .57 Hala ere, Bohlmannen banden erizpidea arreta 

haundiz erabili behar da,57,58a batzutan, 8-metilberberinen kasuan adibidez, NOE 

diferentzia teknikaren bidez estereokimika zuzena zalantzagarritasunik gabe 

zehaztatu ahal den artean, Bohlmannen arau hori baliogabea delako .58b 

Takao eta Iwasak59 ordezkapen-eredu desberdineko protoberberinen 

kinolizinaren eraztunen konformazioari buruzko ikerketak burutu dituzte 

disoluzioan . Hasteko 2 .700-2.800 cm-1-eko tartean agertzen diren banden artean 

hautatu dituzte zeintzuk diren benetazko Bohlmannen bandak, hau da, 

nitrogenoaren elektroi-bikotearekiko trans moduan eta nitrogenoaren a posizioan 

dauden C-H ardatzeko loturen tentsio-bibrazioei dagozkienak,60 eta azkenik, 

ondorio hauetara iritsi dira : 

1 . C-1 eta C-13 posizioetan ordezkapenik ez dagoenean B/C trans da 

konformazio nagusia . 

2 . Ordezkapena C-13 karbonoan soilik dagoenean bi portaera ikusten dira : 

a) C-13 eta C-14 karbonoetako hidrogenoak cis posizioetan baldin 

badaude, trans da konformazio faboratuta,

) C-13 eta C-14 karbonoetako hidrogenoak trans moduan baldin 

badaude, nagusitzen dena cis-konformazioa da. 

3 . C-1 karbonoan ordezkatzailea dagoenean baina ez C-13ean, sistemaren 

konformazioak B/C cis eta B/C trans batasunen artekoak dira . 

4 . Konformazio faboratuta dagoen kasuetan konformazio hori kristal egoeran 

ere mantendu egiten da . 

1 .4.4 Protoiaren erresonantzia magnetiko nuklearra 1H EMN ) . 

Zubi buruan nitrogenoa duten sistemezko konformazio-ikerketak egiteko 

IG espektroskopiarekin batera gehien erabiltzen den metodo fisikoa erresonantzia 

magnetiko nuklearra dugu, protoiarena batez ere . 

Duela zenbait urte kinolizina sistemen 1H EMN ikerketak egin diren 

arren, 61 atal honetan bentzo- edo dibentzokinolizina protoberberina) sistemak 

aztertuko ditugu, 1H EMN datuetan oinarriturik B eta C eraztunen konformazioa 

zehaztatzeko erabiltzen diren erizpide batza azalduko ditugularik 

IG espektroan Bohlmannen bandak erabiltzeaz gain Uskokovic eta 

lankideak62 bentzokinolizinen protoi angeluarraren lerrakuntza kimikoaz baliatzen 

dira eraztunen trans edo cis batasunak proposatzeko . Honela ondorengo erizpidea 

sortu da: trans-tetrahidroprotoberberinen C-14 karbonoko protoi angeluarrak 3,8 

ppm baino eremu altuagoan erresonatzen duen bitartean, cis-konformazioetan 3,8 

ppm baino eremu baxuagoan egiten du protoi berberak 63a Hala ere, alde batetik 

tetrahidroprotoberberinetan normalean dauden metoxilo taldeen erresonantzia zona 

berean ematen dela eta, zaila da batzutan protoi angeluar horri dagokion seinaleaz 

ohartzea, eta bestetik, zenbait ikertzailek Uskokovicen erizpide hau ez dela beti 

betetzen frogatu dute . Guzti honen ondorioz, kontu handiz aplikatu behar da arau 

hau . 63 

Tetrahidroprotoberberinen C-8 karbonoko protoiei dagokien erizpidea 

ere interesgarria da . B/C trans batasuna duen konformaziorako, C-8 karbonoko 

protoien lerrakuntza kimikoen arteko desberdintasuna, cis konformazioaren 

kasurako baino askoz handiagoa da . 59 

23

Baina erizpide guzti hauek, baita bibliografian dauden beste batzu, 64 

zalantzagarritasunerako aukera eskeintzen dute, aztertzen ari den sistemaren 

ordezkatzaileen arauera, lerrakuntza kimikoak oso aldakorrak izan bait daitezke. 

Horregatik, bi konformero ditugun kasuetarako soilik dira baliogarri, eta orduan 

ere kontua izanda . 

Bereizmen handiko 1H EMNaren aurrerapenei esker, teknika hau, NOE 

diferentzia entseiuak erabiliz adibidez, protoberberina sistema desberdinen 

konformazio zuzenak zehaztatzeko erabilgarria da . 58 b ,65 

Baina kinolizinaren konformazioa aztertzeaz gain, 1H EMNaren bidez 

ordezkapen-eredua zehazta daiteke. Horrela, D eraztunaren protoia adibidez C-8 

karbonoko protoien seinaleen anizkuntasunetik ondoriozta daiteke : 9,10 posizioko 

ordezkapena dagoenean laukotea ikusi ohi den bitartean, 10,11 posiziokoa 

dagoenean singlete zabala agertzen da . 65 Halaber, protoi aromatikoen lerrakuntza 

kimikoa eta seinaleen anizkuntasuna kontuan harturik, agerian dago ordezkapeneredua 

2,3,9,10 edo 2,3,10,11) ondoriozta daitekeela . 66 

1 .4 .5 Karbono 13earen erresonantzia magnetiko nuklearra 13C EMN) . 

Kinolizina 67a eta dekahidroisokinolina 67 b sistemen konformazioak 

zehaztatzeko aplikatzen ari dira teknika hau azken aldian . Gainera, alkaloideak 68 

orokorrean eta tetrahidroprotoberberinak konkretuki 69 aztertzeko zabaldu da 

13C EMNaren erabilpena . Protoien lerrakuntza kimikoan oinarritutako 

konformazioaren zehaztapenak batzutan erakusten duen zalantzagarritaunaren 

aurrean, 13C EMNak lerrakuntza kimikoen tarte zabalogoa suposatzen du eta 

honela seinaleen gainezarmenari errezago ekiditzen zaio zenbaitetan . 

C-13 karbonoan metilo taldea dagoenean, C-13 eta C-14 karbonoko 

hidrogenoak trans posizioetan daudela, tetrahidroprotoberberinaren konformazioa 

B/C cis batasunari dagokiona dela proposatu da lan hauei esker .70a 

Beste alde batetik, bibliografian argitaratutako tetrahidroprotoberberinen 

13C EMN espektroez baliaturik, Kametanik C-6 karbonoaren lerrakuntza kimikoa 

eta sistemaren konformazioaren arteko korrelazioa finkatu du, hau da, cis 

konformazioa eta 1 posizioan metoxiloa duten protoberberinen C-6 karbonoaren 

seinalea, 49 ppm baino eremu altuagoan agertzen da, trans konformeroetarako 51 

ppm inguruan ikusten delarik . 63 Geroago ondorio berberera iritsi dira Takano eta 

lankideak .70 

24

Kinolizina sistemen konformazioaren zehaztapenerako beste metodo bat 

C-14 posizioko karbonoaren 13C- 1H akoplamendu-konstantearen analisia da : 70b,71 

cis konformazioa duten konposatuen JC-H konstante horren balioa, trans batasuna 

dutenena baino 6-12 Hz handiagoa da . 

Azkenik, 9,10- eta 10, 1 1-diordezkaturiko tetrahidroprotoberberinen C-8 

koarbonoaren lerrakuntza kimiko desberdinak aipatzea interesgarria da . Horrela, 

9,10-ordezkaturiko konposatuetarako C-8 karbonoari dagokion seinalea 54,0 ppm 

baino eremu altuagoan agertzen den bitartean, 10, 11 -diordezkaturiko konposatuen 

kasuan 57,0 ppm baino eremu baxuagoan ikusten da . 63 

1 .4 .6 X Izpien difrakzioa . 

70 . hamarkadaren hasieran X izpien difrakzioaren bidez zenbait 

protoberberina aztertu ondoren, Kametani eta lankideek B eta C eraztunen 

konformazioari buruzko zalantzagarritasunik gabeko emaitzak lortu zituzten 72 eta, 

molekularen konfigurazio absolutua ere bai batzutan . 73 

Protoia eta karbono Bearen lerrakuntza kimikoari buruzko erizpideen 

edo Bohlmannen arauaren aurrean, X izpien difrakzio teknikak molekularen 

atomoen kokaera erlatiboz informazio askoz zehatzagoa eta beraz, konformazioari 

buruzko datu fidagarriagoak ematen ditu . Hala ere, alde batetik teknika hau 

konplexua delako eta, bestetik, monokristal egokiak lortzea batzutan zaila izaten 

delako, bere erabilpena mugaturik dago, eta horregatik orain arte oso gutxitan 

erabilia izan da arlo honetan . 74 

25

2. LANAREN HELBURU ETA EGITAMUA

1981 .ean Cheng eta lankideek 75 agente antineoplasiko batzuen egitura 

eta aktibitatearen arteko erlazioari buruzko ikerketaren ondorioak argitaratu 

zituzten, agente hauetariko askotan 3 atomo elektronegatiboz, nitrogeno batez eta 

bi oxigenoz, osaturiko antolakera atomiko triangeluarra aurkitu zutelarik . 

Antolakera triangeluar hau agente antineoplasikoei buruzko ikerketa 

arloan beste lan hipotesi bezala hartua izan zen . Honetan oinarriturik, lanaren 

egileek konposatu serie batzuen sintesia hasi zuten eta, beste batzuren artean, 

isokinolina, protoberberina eta benzofenantridina alkaloideek P-338 leuzemiaren 

kontra aktibitate bortitza zutela aurkitu zuten . 

Hipotesi honen jakitea, orain urte batzu isokinolina alkaloideen sintesia, 

erreaktibotasuna eta egituraren zehaztapena aztertzeko Euskal Herriko 

Unibertsitateko Zientzi Fakultateko Kimika Organikoa Taldea bultzatu zuten 

eragingarriei gehitu beharreko beste bat izan zen . Zehazki, Pictet-Spengler PS) 76 

eta Bischler-Napieralski BN) 77 ziklazio-erreakzioen bidezko 

3-arilisokinolinen prestakuntz metodoak martxan jarri dira, baita desoxibentzoinen 

eta nitrilo batzuren arteko erreakzio zuzenaren bidez ere . 78 Espereintzia honek, 

3-arilisokinolinak direla medio deribatu protoberberinen sintesiari buruz 

29

aurkitutako erreferentzia bibliografiko urriekin batera, 79 tetrazikloaren B 

eraztunaren itxierarako estrategia bat garatzera bultzatu gaitu, 2,3,9,10- eta 

2,3,10,11 -alkoxiordezkatutako 5-hidroxitetrahidroprotoberberinen seriea 

sintetizatzeko 49,58b 

Bestalde, kontsultaturiko bibliografian 1,2-alkoxiordezkatutako 

protoberberina deribatuen sintesi metodo eta egituraren zehaztapenari buruzko 

erreferentzien urritasuna ikusi ahal izan da . 80,7 

Aurrekari hauek kontuan harturik beraz, 3-arilisokinolinak 1,2,10,11- 

tetrametoxiordezkatutako protoberberina heterozikloen lorpenari aplikatzea erabaki 

genuen, eta zentzu horretan, jarraian azaltzen den sintesi-estrategia diseinatu 

genuen . 

Garrantzi handiko lehen etapa 3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil 

zetonaren lorpena izango da, beraren ordezkapen-ereduak azken helburu sintetikoa 

baldintzatuko bait du . Bibliografian81 deskribaturiko desoxibenzoinen bentzil aril 

zetonen) sintesi-metodoak ugariak badira ere, gure kasuan aplikagarri diren bi 

prozedura besterik ez dago : 

a) Friedel-Crafts azilazioa ; 

b) Bentzil haluro eta a-aminonitriloen azil karbanioien baliokide 

sintetikoen) arteko ordezkapen nukleozalea . 

a) Dimetoxilatutako eraztunean metoxilo ordezkat zaileen eraginak azilazioapara 

posiziora erregioselektiboki bideratzen du. 82 Portaera honi ekiditzeko eraso- 

posizio faboratua talde nitro baten bidez blokea liteke, adizioa eraztunaren C-5 

karbonoan erregioselektiboki gertatu ahal izateko moduan . 

30 

OCH3 

OCH3 

Bromoa bezalako beste atomo blokeatzaile mota batzuk eragozpen esteriko 

txikiagoa erakusten dute azilazioa orto posizioan gerta dadin ; azken hau eta 

halogenoen eragin ortopara zuzentzailea kontuan harturik, azilatzailearen sarrera 

bromoarekiko para posizioan gertatu ordez orto-an gertatuko da . Baina, honetaz

aparte, emaitza esperimentalek erakusten dutenez, ordezkapen elektroizale 

aromatikoa bromoa duten eraztunetan 50 b benetan murritz gertatzen da. 

b) Metodo hau, 81c aurrekoak duen ziurgabetasunaren aurrean, selektiboa da 

erabat, hasierako produktuen aukeraketak desoxibentzoinaren ordezkapen- 

eredua ziurtasun osoz zehaztatu egiten bait du, eta bestaldetik, eraztun 

aromatikoari egindako eraso zuzena baztertu egiten bait da. Gure kasuan 

abantaila badugu, gure lan-taldeak beste mota batzutako desoxibentzoinen 

lorpenerako hurbilketa sintetiko hau esperimentatu bait du ;76b horregatik 

proiektu sintetikoaren hasierako fasean a-aminonitrilo sintonak_ erabiltzea 

erabaki genuen, honekin batera a) bidearen posibilitate sintetikoak aztertetzea 

erabaki bagenuen ere . 

Eskuetan desoxibentzoina egokia dugularik, lanaren bigarren faseari 

ekingo zaio, hurrengo sekuentziaren bidezko 3-arilisokinolinen lorpenari hain 

zuzen ere : 

1 .- Leuckart erredukziozko aminazio-erreakzioa . 82-84 

2 .- Pictet-Spengler erreakzioaren baldintzen menpean lortutako aminaren 

ziklazioa . 76a 

Proiektuaren hirugarren faseak heterozikloaren laugarren eraztunaren 

itxiera suposatuko du, eta honen ondorioz protoberberina deribatuen lorpena . 

Azken fase honetan funtsean bi etapa bereiztu ditugu : 

1 .- Egokiro funtzionalizatutako erreaktibo bikarbonatuaren bidezko 

N-alkilazioa. 

2 .- B eraztunaren itxiera . 

N-alkilazioaren bidez funtzionalizaturiko katearen txertaketarako honako 

erreaktibo/erreakzio hauek saiatu ziren : 

a) Bromoetanola/Swern oxidazioa . 85 

b) Hidroximetiloxiranoa/apurketa oxidatiboa NaIO4 edo Pb AcO)4-az) . 86 

c) Bromoazetaldehidoaren azetal deribatuak . 87 

Azkenez, ziklazioaren azken etaparako Bobbitek 88 gauzaturiko 

Pomeranz-Frisch89 erreakzio klasikoaren aldarazpena saiatuko da . 

31

CH3 O 

OCH3 

42,1: X=H 

b : X=Br 

45 

Aurreko entseiua: 

CH3O 

CH 3O 

CH3O 

40 X=OH 

4 X--Ci 

CH3O 

I ESKEMA OROKORRA 

OCH3 

4 a: X=H R=OH 

b : H=Br R=OH 

4, X=H R=C1 

b : X=Br R~-CI 

CN 

46 a R=Et 

12 : R=Me 

OCIT3 

CH30 

NH OCH3 

CH O CH 3 O 

3 

c F 3 

50 

32 

CH3O 

OCH 3 

CH3 O 

47c 

OCH3 

42 % Y=X=H 

b: Y=H X=Br 

OCH3 

C I1 3 

OCH3 

OCI13 

NHR 

48 R = CHO 

49 R=H 

51

C H30 

CH3O 

CI-130 

CH3O 

54 

52 

55 

50 

OH 

OH 

OCH3 

OCH3 

II ESKEMA OROKORRA 

33 

CH3O 

CH3O 

CH3O 

CH3O 

53 

57 

51 

OH 

OH 

a : R=CH2CH OH)CH2OH 

b : R=CH2CH=O 

ç : R=CH2CH2OH 

_d : R=CH2CH OEt)2 

e_ : R=CH2CH OCH2CH2O) 

OCH3 

OCH3

3 . ATAL TEORIKOA

3 .1 Desoxibentzoinen lorbidea 

R 

Desoxibentzoinak, bentzofurano, 81 g indol, 8 le isopabina, 90 

3-arilisokinolina 77,76 a ,c ,78 eta protoberberina91 bezalako konposatu mota asko 

prestatzeko oso sinton erabilgarriak dira. Horregatik, bere sintesirako jarraian 

azaltzen den moduan sailka daitezkeen metodo ugari garatu dira : 

a) Friedel-Crafts azilazio klasikoa,82c 

b) erredukzio prozesuren bidezko sintesia, 8 lb , k eta 

c) azil karbanioien baliokide sintetikoez baliatzen diren 

metodoak .8lc,d,f,g,i, j 

Erredukzio metodoak, normalean bentzoinetatik abiatzen direnak, ezin 

dira aplikatu desoxibentzoina asimetrikoak lortzeko, oso erregeioselektibitate txikia 

erakusten bait dute. 

37 

R'

Friedel-Crafts92 azilazio-erreakzioa azilazio aromatikoaren metodo 

klasikoa da . Azido fenilazetiko baten kloruroa erabiliz gero, desoxibentzoinak 

lortzen dira, eta azilazio-substratuak talde ortopara zuzentzaileak baldin baditu 

OCH3-a adibidez), azilazioa errez gertatzen da para posizioko erasoaren 

produktuak ia soilik emateko, azil taldearen tamainu erlatibo handia dela eta . 82c 

Erasoaren norabide honek, metodo honetan planteaturiko helburu sintetikorako 

ezeztatu egiten du, horregatik azilazioa beste lekuren batetara zuzentzeko 

bideaz pentsatu genuen . Horretarako 1,2-dimetoxibentzenoa beratrola) nitratzea 

aukeratu genuen, NO2 taldeak ziklaziorako posizio faboratua blokeatzeko moduan 

eta, aldi berean, talde desaktibatzaile denez, azilazioa 5 posiziora bidera zezan, hau 

da, OCH3 taldeekiko orto posiziora . 

OCH3 

OCH3 

Izan ere, nitrazio-produktua 3,4-dimetoxinitrobentzenoa izan zen, eta berau 

substratu gisa erabiliz, azido 3,4-dimetoxifenilazetil klorurozko azilazioa saiatu 

genuen . Lewis azido klasikoak, hala nola A1C13, SnC14 eta ZnC12-a erabili ziren 

katalisatzaile moduan, eta erreakzioak disolbatzaile desberdinetan burutu ziren 

kloroformo, diklorometano, nitrobentzeno eta nitrometanotan) . Hala ere, 

hasierako produktuaren bilakabiderik ez zen inoiz lortu, seguru asko, alde batetik 

eraztunean nitro taldeak duen eragin desaktibatzaileagatik metoxilo taldeen 

aktibazioak konpentsatzen ez duena) eta bestetik, nitro taldearen elektroi-bikoteen 

eta Lewis azidoen artean eratzen omen diren konplexuen eraginagatik . 

Bibliografian, Friedel-Crafts metodoaren aldaera batzu aurkitu dira, 

hidroxilo taldearekiko orto-ango azilazio-produktu baten lorpena esate baterako 93 

Hala ere, diarilzetonen kasurako garatuak ez izatea eta, batez ere, konposatu 

fenolikoen kasuetarako bakarrik erabilgarriak izatea, bere erabilera mugatuaren 

erakusgarri da eta ez du, gure arazoari dagokionez, inolako erabilerarik erakusten . 

38

CI 

Guzti hau ikusita, azil karbanioien baliabide sintetiko gisa 

a-aminonitrilo anioien alkilazioa suposatzen duen metodoa garatzea erabaki 

genuen, bide hau askoz ere erabilgarriagoa eta erregioselektiboagoa bait da. 

a-Aminonitrilo deribatua,dagokion bentzaldehidotik erraz lortzen da : 

[erred . 

KCN 

Et2NH2+Cl - 

Halogenuroa ere modu errazean lor daiteke : 

Lortu nahi den desoxibentzoinaren ordezkapen-eredua edozein delarik, 

hau hasierako aldehido egokien aukeraketaren bidez zuzenki zehazturik geratzen 

dela bistakoa da beraz . 

Aurrekari hauekin eta gure laborategiko beste batzurekin, 76 b 

3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil zetona 47a-ren sintesiari ekin genion . 

Horretarako, erreakzioaren etekina txikiegia zela erakutsi zuten aurreko saiakerak 

burutu genituen ; hau dela eta, sintesi-prozeduran aldaketa batzu sartu genituen . 

Horrela, erreakzioaren etekinetan izandako efektu esterikoak aztertzeko helburuaz, 

a-aminonitriloan nitrogenoaren alkil ordezkatzaileen eragina ikertu genuen . 

39 

41 - 

R' 

+ 

CN 

N R ")2 

81 c 

CI

Horrela, 46a N,N-dietilamino deribatuaren aurrean 46b dimetilaminonitriloak 

abantaila agertzen duela egiaztatu ahal izan genuen, azkenengoak, erasotzen duen 

nukleozalearekiko agertzen duen helkortasun hobeagatik seguru asko . 

44 

C1 

OCH3 

46 

CN 

N R4)2 

a: X=H R 1=0CH3 a : R2=OCH3 R 3=H R4=Et a: X=H R 1=R2=OCH3 R3=H 

h : X=Br R1=0CH3 h: R2=OCH3 R3=H R4=CH3 k: X=Br R 1=R 2=OCH3 R3=H 

ç: X=R 1=H ç: R2=H R3=OCH3 R4=Et d X=R2=H R 1=R3=0CH3 

1Taula. 47 desoxibentzoinen datu sintetikoak . 

Pro- Subs- Eteka 

duktua tratua %) 

a Konposatu puru eta kristalizatuaren etekina 

b Metanol edo etanoletan kristaldua 

c Eluitzailea : CH2CI2:AcOEt 9,8 :0,2 

d: R2=H R3=OCH3 R4=CH3 g: X=R 1 =R2=H R3=OCH3 

U .P .b 

°C) 

40 

47 

Rfac Formula Kalk . Lort .) %) 

C H Br 

46a 81c 40 68,34 6,37 --- 

47a 41-43 0,56 C 18H2005 

46b 88 68,02) 6,59) 

46a81 c 35 57,40 4,85 20,22 

47b 

46b 60 

78-80 0,62 C18H19Br0 5 

54,42) 4,62) 20,50) 

46c 81c 66 68,34 6,37 --- 

47d 103-104 0,40 C18H2005 

46d 84 bib1 .82 a 105-107) 68,07) 6,48) -- - 

46C81c 68 74,98 6,29 --- 

47e 85-87 0,75 C16H160 3 

46d 78 bib184 89-90) 74,62) 6,67) ---

Desoxibentzoinen sintesi hoberendu honen aplikazio-arloa baloratu ahal 

izateko, 47d eta4 zetonen prestakuntzarako aplikatu genuen aipatutako 

aldarazpena. Lortutako emaitzek, 1 Taulan aurkeztu direnak, N,N-dimetil 

a-aminonitriloa erabiltzerakoan ere erreakzioaren etekina naberenen handitzen dela 

adierazi dute . 

Beste alde batetik, eta erreakzioaren etekinean bentzil kloruro 

broamatuen erabilerak duen eragina kontuan harturik, 77,7& ikerketa konparatiboa 

burutu genuen . Hala ere, espero genituen emaitzak ez ziren lortu begira 1 Taula) : 

- 47b desoxibentzoinaren etekina bromorik gabeko antzekoarena baino :°- 

txikiagoa da ; 

- erreakzioan zenbait albo-produktu isolatu da : N,N-dimetil-2,3- 

dimetoxibenzamida Ma, N,N-dietil-2,3-dimetoxibenzamida 58b-a eta 

N,N-dietil- 1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 2'-bromo-4',5'-dimetoxifenil) 

etenilamina 59-a. 

OCH3 

58 a : R=Me 

b : R=Et 

CH3O 

OCH3 

Ondorio gisa beraz, azil karbanioien baliokide sintetikoen erabilera izan 

da dezoxibentzoina asimetrikoak lortzeko hautatu dugun bidea . Bestaldetik, 

N,N-dietil konposatuak erabili ordez N,N-dimetil a-aminonitriloak erabili direnean 

etekinak nabariro handitu dira . 94 

41 

59

3 .2 Leuckart erreakzioa 

Sintesi-sekuentziaren hurrengo etapan,formamida deribatuaren bidez 

4 desoxibentzoina, berari dagokion 1,2-diariletilamina bihurtzen da . Aminazio 

erreduktibo honetarako prozedura klasikoa Leuckart erreakzioa da .95 Honen bidez, 

azido formikoz edo berorren deribaturen batez berotzerakoan, aldehido edo 

zetonak amina primario bihurtzen dira . 

R 

Y R' 

o 

R 

+ 2HCO2NH 4 H ` 'NH + 2H20 + NH 3 + CO 2 

Deribatu horien artean formiatoa erabili da sarri, baina formamida eta 

amonio fomiatoaren aldibereko erabilerak, etekina nabariro hoberendu egiten du 

eta tenperatura baxuagoetan 96 = 180°C) lanegiteari bide ematen dio. Azido 

formikoaren adizioak ere egiten du azken betebehar hau . 97 Oraintsu, erreakzio hau 

flabanona motako substratuei arrakastaz aplikatu zaie, azido formiko eta 

formamida erabilita .98 

Laborategi honetan buruturiko saiakera desberdinek, aipaturiko 

aminazio baldintzak eta hasierako desoxibentzoinan talde babesle sentikorrak ez 

direla bateragarriak erakutsi du, 99 erabili diren tenperatura altuen erruz seguru 

asko . Horregatik gure laborategietan formamida deribatuen lorpenerako bide 

alternatiboa garatu da : lehenengo, zetona eta alkilamino primarioaren arteko 

kondentsazioa, bigarren, lortutako iminaren erredukzioa eta azkenik, eratu den 

amina sekundarioaren kloralezko tratamendua . 1 00 

R R 

\C=O + H2N-R" \C =NR" 

R' R' 

R R 

I I 

R'-C-N-R" - R'-C-N-R" 

I I I I 

H C=O H H 

1 

H 

42 

R'

Hala ere, estrategia hau ere ez da aplikagarria gure sintesi-proiektuan, 

ziklazioaren ondorioz protoberberinaren laugarren eraztunaren itxierarako 

baliogarritasun dudagarrizko isokinolina deribatua lortuko bait litzateke . 

3 .2.1 N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilamina 42-aren lorpena . 

Izan ere, amonio formiatoa, azido formikoa eta formamida erabiliz eta 

urtu arte berotuz =180°C) burutu genuen erreakzioa, etanoletan kristaldu ondoren 

% 80ko etekinez N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilformamida lortu 

zelarik . Konposatua datu espektroskopikoetaz baliatuz identifikatu zen . 1H zein 

13C EMN espektroetan seinaleen bikoizketa ikusteak, bibliografian ondo 

dokumentaturik dagoen amidaren CO-N loturaren inguruko errotazio 

murriztuaren 101 ondorioz, errotameroen 3 :1 nahastearen presentzia proposatzera 

bultzatu gintuen . 

Bila ari ginen amidaz gainera, erreakzio berberean oso kantitate 

txikiagoan %4a) 1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)eteno -~Q-a isolatu 

genuen . Konposatu honen eraketa eta beste produktu minoritarioena ere normala 

izaten da, Leuckart erreakzioa ez bait da erregioselektiboa baizik eta formamida 

deribatuarekin batera estilbeno, piridina, pirimidina eta isoflabona bezalako 

produktu ezohizkoen eraketa 83,102,103 baieztatu da . 

Amidek katalisi azidoz zein basikoz hidrolizatu egin daitezke dagozkien 

azido eta aminak edo beraien gatzak) emateko . Amida gehienak hidrolizatzeko 

uraren erabilpena soilik ez da nahikoa, erreakzioa osotzeko katalisi basikol 04 edo 

azidoz 105 gainera, beroketa luzea behar delarik . 

N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilformamida _4$-aren 

H2SO4-az birfluxuan buruturiko hidrolisi entseiuek amina eman zuten baina etekin 

baxuan eta erreakzio-epe luzearen ondoren, seguru asko erabilitako ur-ingurunean 

konposatuaren disolbagarritasun eskasa dela eta . 

Hala ere, etanol-ur nahastean, ingurune basikoan eta birfluxuan berotu 

zenean erreakzioa, 84 bi orduan osotu zen, etekina ia kuantitatiboa %95-98a) izan 

zelarik . 

43

3 .3 Pictet-Spengler erreakzioa 

Katalisi azidoaren eraginez p-ariletilaminen eta zetonaren 106 eta, batez 

ere, aldehido gisako konposatu karbonilikoen arteko kondentsazioa Pictet- 

Spengler PS) erreakzioa da . Mannich erreakzioaren aldaera den erreakzio hau oso 

interesgarria da 1,2,3,4-tetrahidroisokinolinen sintesian, 107 eta beraren aldarazpen 

batzu ere deskribatu dira . 

Izan ere, Kubo eta lankideek, 108 O,N-azetalak substratu gisa erabiliz 

burutu dute erreakzioa, 

TFA, giro-T'- 

1 ordu 

eta Bailey eta lankideek, 109 Massiot eta lankideen 110 proposamena bereganatuz, 

konposatu karbonilikoaren ordez alkino konjokatuak erabilita gauzatu dute 

erreakzioa berriki, indol alkaloideen sintesian tartekoak diren tetrahidro-pkarbolinerako 

ziklazioa lortu dutelarik . Beste alde batetik, baldintza egokien 

menpean ziklazioa katalisi azidorik gabe, hau da, ingurune aprotikoan buru 

daiteke . 111 

PS ziklazioa, ben tzilisokinolina, 112 espirobentzilisokinolina, 113 

kularina, 114 protoberberina 115 eta ziklopentabentzofenantridina 116 bezalako 

isokinolina alldoideen sintesian, baita amarilidazea alkaloide 117 zenbait eta indol 

alkaloideen 118 analogoak ere prestatzeko oso erabilia da . 

Erreakzio honetarako orokorrean onartutako mekanismoa ondoren 

adieraziko da. Imino tartekoa isolatu egin da eta ingurune azidoan 

tetrahidroisokinolina emateko ziklazio-erreakzioa pairatu du, portaera honek 

plazaratutako mekanismoaren proposamena lagundu egiten duelarik . 

44 

C 6H5

NH NH 

RO RO / 

+C H 

1 

R' 

Hala ere, erreakzioa espirano motako tartekoaren bidez gertatzen dela proposatu 

dute beste ikertzaile batzuk : 11 9 

rk 

N 

N' H 

/" >I# 

HC 

NH 

H 1 

R 

Alkoxi taldea bezalako ordezkatzaile elektroi-emaileak eraso 

elektroizalea faboratzen dute eta gainera ziklazioa para posiziora bideratzen dute, 

honela 3,4-dialkoxiordezkatutako R-ariletilaminen ziklazioz 

7,8-dialkoxiordezkatutako deribatuen ordez 6,7-dialkoxiordezkatutako 

erregioisomeroak soilik lortzen direlarik . 

Hala ere, alkoxi taldeak hidroxi taldez ordezkatzen badira, ereakzioaren 

erregioselektibitatea txikiagoa da,115b,120 batzutan katalisi azidorik gabe edota 

tenperatura ertainetan ere buru daitekeelarik . 111,121 

Erreakzioaren erregioselektibitateari dagokionez, erreaktiboaren, 

disolbatzailearen eta erreakzio-baldintzen menpean dagoela azpimarratu behar da . 

Izan ere, 1,2,3,4-tetrahidro-R-karbolinen kasuan, erreakzioa bentzeno edo 

45

toluenotan birfluxuan egiten denean, cis isomeroaren aurrean trans-1,3- 

diordezkaturiko isomeroa dugu nagusi : 

H 

R'CHO 

R'CHO 

1,3-trans 

46 

1,3-cis 

trans :cis erlazioa aldatu egin daiteke, R=H eta R'=Ph direnean 2/1a edo R=H eta 

R'=CH CH3)2 direnan 1,3/la izatetik, 122 trans-diastereoisomeroaren %100a lortu 

arte R=CH2Ph eta R'=o- OH)Ph ditugunean . 123 Beraz, itxura denez, 

diastereoselektibitate handiagoa lortzeko faktore erabakikorra kasu honetan 

nitrogenoaren ordezkatzaile handia da . 

Beste alde batetik, 0°C-an, metileno klorurotan eta azido 

trifluoroazetikoa katalisatzaile gisa erabiliz, cis isomeroa da nagusi, erlazioa 

6/leraino irits daitekeelarik . 122,124 Kasu honetan aldiz, diastereoselktibitatea 

baldintzatzen duen faktorea zein den ez dago argi . Ikertzaile batzuk, mekanismo 

egokia proposatzeko helburuaz, erreakzioaren etapa desberdinetan kontrol zinetiko 

eta termidinamikoen arteko lehiaketa konplexuak azaltzen dituzte ; 125 ondorioz, 

kontrol zinetikopean, aldehido "handiak" eta nitrogenoan ordezkatzaile handirik 

egon gabe, cis-diastereoselektibitatea egongo litzateke indarrean, baina tenperatura 

altuak eta aldehido txikiak erabiliz nitrogenoan ordezkatzaile handiak daudelarik, 

diastereoselektibitatea txikiagotu egingo litzateke orokorrean eta, are gehiago, 

batzutan 1,3-trans isomeroa nagusituko litzateke pixka bat . 

Azkenik, generalean PS erreakzioaren bidez lorturiko 

tetrahidroisokinolina deribatuen 1 posizioango alkilaziorako indukzio asimetrikoaz 

baliaturik, 1-alkiltetrahidroisokinolinen sintesi estereoselektiboari buruzko lanak 

dira aipagarri .

3 .3 .1 cis- eta trans-3- 2,3-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-l- metil -1,2,3,4-tetrahidro 

-isoquinolina ,5Q eta j-ren prestaketa. 

3M H2SO4-ean 24 orduko birfluxuan burututako 1- 2,3-dimetoxifenil)- 

2- 3,4-dimetoxifenil)etilamina ,4 . 9a eta azetaldehidoaren arteko kondentsazioak, 

bereizketa kromatografikoaren ostean, 51 eta 51 cis- eta trans- 

tetrahidroisoquinolinen 4 :1 nahastea eman zuen hurrenez hurren, etekin globala 

%83koa izanik . Egitura zehaztatzeko 1H EMN espektroskopia erabili da batez ere, 

eta protoiaren lerrakuntza kimikozko erizpideek 127 estereokimikari buruzko 

informazio nahiko fidagarria ez dutela ematen eta, NOE diferentzia entseiuak 

erabili dira estereokimika jakiteko . 

Gure ustez, cis-diastereoselektibitate hori azaltzeko, 

tetrahidroisokinolinaren 8 posizioan alkoxi ordezkapenik egon gabe, 

termodinamikaren aldetik isomero egonkorrena nagusiki eratu dela hartu behar da 

kontuan. Izan ere, cis isomeroaren kasuan C-1 eta C-3 karbonoetako 

ordezkatzaileak, ekuatoreko posizioetan, hau da, posizio faboratuenetan daude eta 

horrela elkarrekintza esterikoak txikiagoak dira . 128a 

CH3O 

8 posizioan hidroxi edo alkoxi ordezkatzaileak daudenean aldiz, 1,3-trans 

ordezkatutako isomeroa soilik lortu da, C-1 eta C-8 karbonoetako taldeen 

hurbiltasun esterikoagatik seguru asko . 58b ,128 b 

50 eta 51 estereoisomero biak eskuetan, egokiro funtzionalizaturiko 

erreaktibozko N-alldlazioa izan zen hurrengo etapa, eta ondoren protoberberinaren 

hezurduraren laugarren eraztunaren itxiera . 

47 

OCH H 

NH

CH3O 

OCH3 

CH3 

CH3O 

CH3 

3 .4 Laugarren eraztunaren eraikiera 

CH 30 

> 

CH3O 

Protoberberinaren B eraztuna osotu behar duen kate 

bikarbonatua sartzeko metodorik hoberena iskinolinaren nitrogenoaren 

erreaktibotasun bereziaz baliatzen da . Base batek eragindako protoi aminikoaren 

abstrakzioz, nitrogenaren elektroi-bikoteak erakusten duen nukleozaletasuna 

handitu egin daiteke . Honela, lorturiko amiduro anioiak, ziklazioa egin ahal izateko 

funtzionalizazio egokia aldehidoa, esterra, . . .) duen deribatu halogenatuekin 

ordezkapen nukleozale-erreakzioak eman ditzake . Ondorioz, atal hau bi zatitan 

bereiztuko dugu ; lehenengoan N-alkilazioa aztertuko da eta ziklazioaren azken 

etapa bigarrenean . 

3 .4 .1 N-alkilazio-erreakzioari buruz . 

Deribatu halogenatuzko aminen alkilazioa ordezkapen nukleozalea da . 

Kasu honetan, erreakzio honek ondorengo ziklaziorako bidea eman behar du, 

horretarako hiru aukera sintetiko eskeintzen direlarik. 

a) Hidroximetiloxiranozko glizidolezko) alkilazioa . 

Tetrahidroisokinolina substratuak glizidolez eta bereahala tratamendu 

oxidat zailez HIO4) aldehido deribatua ematen du, beronek tratamendu 

azidoz protoberberina sistema emango duelarik . 86 

48 

C$3

C H30 

CH30 

CH3O 

CI-1,0 

OH 

OCH3 

R 

OCH3 

OCH3 

b) 2-bromoetanolezko alkilazioa . 

O 

H+ 

49 

CH3O 

CH3O 

CH3O 

CH30 

[O] 

OCH3 

OCH3 

Nahiz eta hemen irudikatzen den bezalako aminoalkoholen ziklaziorako 

entseiuak ezezkoak izan, 129 ikertzaile batzuk hidroxibentzo[a]kino- 

lizinen prestakun tzarako estrategia hau moldatuta aplikatu dute 

arrakastaz .85

genion . 

c) Bromoazetaldehido deribatuen bidezko alkilazioa . 

Metodologia hau gure laborategian arrakastaz aplikatu da, erreaktiboa 

bromoazetaldehido dietil azetala izanik. 58b N-alkil deribatua behin lortuz 

gero, tratamendu azido egokiz azetala hidrolizatu egiten da eta berehala 

ziklazio-erreakzioa gertatzen da . 

Aurrekoak kontuan harturik, gure N-alkil deribatuen prestaketari ekin 

Lehenengo glizidolaren erabilera saiatu zen . N-alkilazioa lortu genuen 

arren, bai sodio periodatoz bai berun tetraazetatoz 131 buruturiko oxidazioak 

produktu-nahaste konplexuak eman zituen. Glikolak oxidatzeko erreaktibo 132 

guztien artean bi hauek aukeratu ziren, alde batetik, erreakzioa kuantitatiboa izaten 

delako eta bestetik, metodo biak osagarriak direlako azido periodikoa eta bere 

gatzak uretan edo urez eta dizolbatzaile organikoz eratutako nahastean erabiltzen 

diren bitartean, berun tetraazetatoa azido azetikotan edo bentzeno bezalako 

disolbat zai le aprotikotan erabili ohi da) . 

50 

OH

Hala ere, nahiz eta gure laborategiaren aurreko emaitzak onak izan, 49a 

kasu honetan ezezkoak izan ziren . Horregatik, berriro saiatu zen, oxidatzaile eta 

substratuaren arteko kontaktu-azalera errazteko asmoz, oxidazio-erreakzioan fase- 

transferentziazko katalisatzailea den tetrabutilamonio bromuroa 133 eta disolbatzaile 

desberdinen nahasteak ur-kloroformoa, ur-diklorometanoa, azido azetikoa eta 

toluenoa) erabili zirelarik . Dena den, oraindik ez zen emaitza positiborik lortu . 

Bosch eta lankideek85 b deskribaturiko modus operandiari jarraituz, 

etanoletan, sodio karbonatoz eta bromometanolez, kantitaterik handienean lortu 

den tetrahidroisokinolinaien cis) alkilazioa burutzen saiatu ginen, baina hasierako 

produktua aldaketarik gabe soilik isolatu zen . Baserik gabe, DMF lehorretan, giro 

geldoan eta tenperatura 15°C-tik 110°C-rain aldatuz errepikatu zen erreakzioa, 

baina hasierako produktua besterik ez zen berreskuratu . Base moduan NaH-a 

erabiltzerakoan, bai DMFtan bai dioxanotan, tetrahidroisokinolinak ez zuen 

inolako aldaketarik jasan . 

Azkenik, cis eta trans isokinolinak eta bromoazetaldehido dietil azetal 

BADA)/NaH sistemaren arteko erreakzioak, dagozkien 2d %76a) eta 53d 

%88a) N-alkil deribatuak eman zituen hurrenez hurren, dioxanoz birfluxuan ikus 

itzazu datuak 2 Taulan, 52 .orr .) . 

Erreaktiboaren erasoaren aurrean trans diastereoisomeroak duen 

eragozpen esteriko txikiagoa dela eta, konposatu N-alkilatuen etekin desberdinak 

ulergarriak dira . 

51

R2 

Erreakzio-baldintzak hoberentzeko asmoz, prozesuaren alde esterikoan eragitea 

erabaki genuen . Horretarako, bolumen txikiagoko azetala, bromoazetaldehido 

etilen azetala BAEA) hain zuzen, erabili genuen . BADA erreaktiboaren kasuan 

erabilitako baldintza berberak NaH/dioxanoa/birfluxua) erabiliz, 52e eta 53e 

tetrahidroisokinolina deribatu diastereoisomeroak lortu ziren, etekinak BADAren 

kasuan lortutakoak baino handiagoak izanik . Beraz, nahiz eta oraingo honetan ere 

erreakzio-baldintzak gogorrak izan 6 egun inguru eta alkilatzailearen demasia 

15-18 molekoa), etekina hoberendu egin zen, batez ere 1,3-transdiordezkatutako 

isomeroaren kasuan . 

2 Taula . Tetrahidroisokinolinen N-alkilazioa . 

a Erreaktiboa : substratua 

BADA BAEA 

Denbora Erlaz .a Etek . Pro- 

Substratua egunak) molarra %) duktua eguna~) molarra %) duktua 

Goiko taulatik atera daitezkeen ondorioak hauek dira : 

- BADAren aurrean trans isomeroak 51) cis isomeroak 50_) baino 

azkarrago erreakzionatzen du, alkilatzailearen kantitate txikiago 

kontsumituz eta etekin handiagoa emanez %88a vs %76a) . 

- BAEAren aurrean, aldiz, diastereoisomero bien portaera antzekoa da . 

52 

Denbora Erlaz.a Etek . Pro- 

50 9 30 76 52d 7 21 81 52e 

51 5 7,5 88 53d 6 15 91 53e

- Alkilatzaile bien aurrean, tetrahidroisokinolina bakoitzaren 

erreaktibotasunari dagokionez, ondokoa azpimarra daiteke . Lehenengo, 

erreakzio-denboren arteko desberdintasunak ez dira oso handiak ; beste 

aldetik, cis diastereoisomeroaren kasuan BAEAren kantitatea BADArena 

baino txikiagoa 21 mol vs 30 mol) izan behar da; eta, azkenik, trans 

isomeroaren kasuan etekina pixka bat handiagoa izan zen . 

Ondorioz, azpimarragarri da N-alkilazio-erreaktiboak ez duela ia 

eraginik prozesuaren etekinean, erabilitako substratuaren estereokimikak baizik . 

Erreakzioaren bidearen mugatzailea esterokimika omen da beraz . 

N-alkilazio-produktu laurak datu espektroskopikoei esker identifikatu 

ziren ikus ezazu Atal Esperimentala eta Azterketa espektroskopikoa eta 

Konformazio-Analisia) 

3 .4 .2 Ziklazio-erreakzioaren ikerketa . 

N-alkil deribatuak lortuak direla, ziklazio-prozesua jarraikako bi etapatan 

burutu zen : 

i) azetalaren hidrolisia 

ii) eraztun aromatikoari adizio elek oizalea . 

Orokorrean, azido mineralezko tratamenduaz helburu biak operazio 

bakar batetan betetzen dira, 134 hala ere, azetalen hidrolisirako beste metodo asko 

ezagutzen dira, hala nola, Lewis azidoz,13 5 silize-gel hezeaz, 13 6 

fenildihidrofosfatoz, 1 37 azido oxalikoz, 138 trimetilsilil kloruroz 139 edo trimetilsilil 

triflatoz 1 baliatzen direnak . 

H+ 

53 

H+

3 .4 .2 .1 Katalisi azido mineralezko ziklazioa. 

Katalisi azidoaren bidezko azetalen hidrolisirako orokorrean onartutako 

mekanismoa A1 141 motakoa da eta ondoren laburtuko da eskematikoki. 

HA + R2C OR') 2 

I mugatzailea ` r 

R2C-OR' 

HOR' 

Abiaduraren , _ R2C OR' + R'OH 

R2C OR' + H20 aAarra R2C OR' Hemiazetala 

+ I 

+OH2 

R2C OR' 

azkarra 

R2C +OR' 

I 1 H 

+OH2 OH 

R2C +OR' 

1 

OH 

H 

R2C OH + A - 

azkarra 

azkarra 

Proposamen honetan karbokatioi honen eraketa 

54 

A - + R2C - OR' 

HOR' 

R2C OH + HOR' 

R2C = O + HA 

R2C OR' 

r 

+

abiaduraren etapa mugatzailea denez gero, geroko pausuak arin samarrak dira . 

Ikertzaile batzuk azetal mota batzuen kasuan tarteko hemiazetala isolatu dutela 

eta, 142 lehengo zinetika hau eztabaidatu egiten dute . Beste ikerle-talde batzuk, 

esterikoki eragotzitako azetal ziklikoen kasurako ondorengo irudian aurkeztutako 

mekanismoa proposatu dute : etapa mugatzailean C-O loturaren apurketa eta 

protoiaren transferentzia aldiberean gertatzen dira . 

Motela 

C H3 

Sà cis -5a-OH) 

CH3 

CH, 

H 

CH3AH H 20 

T% 

/ 

C113 

C CH 3 

A7karra 

\ +OH : 

Gure kasuan, 20 orduz 6M HCl-z, giro tenperaturan, kromatografiaren 

bidez bereizgarri diren bi ziklazio-produktuen nahastea eman zuen 52d eta 53d 

deribatu bakoitzak . 

Protoi eta karbono Bearen EMN datuak erabiliz, NOE diferentzia 

entseiuak barne, ikus ezazu datu espektroskpoikoen azterketari buruzko atala) 

identifikatu egin ziren aipatutako konposatuak, kasu bakoitzean lorturiko epimero 

bien egitura zalantzarik gabe asignatu zitzaielarik . Horrela, ziklazioan eratutako 

diastrereoisomero nagusiak kinolizina sistemaren cis batasuna eta OH taldea a 

orientazioan dituela 56), eta emaitzarik txikienak trans batasuna eta OH taldea fi 

posizioan dituela 57 zehaztatu zen zalantzagarritasunik gabe . Konformazio 

preferente hori C-1 edota C-13 posizioetan ordezkaturiko protoberberinei buruz 

zenbait ikertzailek eginiko proposamenekin bat dator. Izan ere, ordezkatzaile horiek 

trans konformazioa desegonkortu egiten dute cis-aren alde. 59,63 

55 

CH 3 

CH30 

51 dans -5f3-0H) 

H

1,3-cis deribatutik lorturiko protoberberinei NOE diferentzia entseiuak 

burutu zitzaizkien, baina seinaleen gainezarpena dela eta, ezinezkoa izan zen 

hidroxideribatu bakoitzaren asignazio estereokimiko zehatza egitea . Hala eta guztiz 

ere, erradiazio batzuren bidez eta konposatu hauen eta 5 a eta ,52 produktuen 

C-13aren espektroen konparaketaz, konposatu nagusiak kinolizina sistemaren 

batasuna cis-a duela eta 5a-OH 54 isomeroa dela, eta emaitzarik urriena 

trans-5 3-OH 55-a dela ondoriozta daiteke ikus ezazue azterketa espektroskopikoari 

buruzko atala) . 

Laburtuz, 5a-OH epimeroaren kasuan, disoluzioan cis konformeroa 

soilik detektatu den bitartean, R-OH isomeroaren kasuan trans soilik ikusi da . 

Badirudi, beraz, IG espektroskopiaren bidez ikusten den hidrogeno-loturaren 

eraketa, 1-metoxi ordezkaturiko protoberberina deribatu mota hauen 

konformazioaren faktore erabakikorra dela. Hala ere, C-1 posizioan ordezkapenik 

gabeko beste 5-hidroxiprotoberberina deribatuen kasuan, hidrogeno-lotura ez duten 

konformazioak badaude disoluzioan . 49a portaera hau argitzeko asmoz, 5-hidroxi- 

2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-tetrahidroprotoberberina _61 .-aren epimeronahastea 

sintetizatu zen, 54_-,51-a prestatu ziren antzean . Bereizketa 

kromatografikoaren ondorioz, portaera espektroskopikoa eta, batez ere, protoiaren 

erresonantzia magnetiko nuklearra aztertu ziren ikus ezazue Azterketa 

Espektroskopikoa eta Konformazio-Analisia Atala) . 

CH30 

CH3O 

OCH3 

OCH3 

61 a : R =-«« OH 

b :R= •' h1I OH 

Ikerketa horretatik epimero biek B/C eraztunen trans batasuna dutela 

ondorioztatzen da baita, euretariko batetan, emaitzarik nagusienean hain zuzen, 

konformazioa egonkortzen omen duen ardatzeko hidroxilo ordezkatzailearen eta 

nitrogenoaren elektroi-bikotearen arteko molekulabarneko lotura dagoela . 

56

61a 

CH3O 

CH3O 

OCH3 OCH3 

4» 

Emaitza hau, N-azetaldehido deribatu egokien ziklazioaren 4M HCI, 

40°C) bidezko zenbait 7-hidroxibentzo[a]kinolizinaren sintesian lortutakoarekin bat 

dator, zeren OH-a pseudoekuatorekoa eta H-11 b protoiarekiko cis posizioan duen 

epimeroaren aurrean, hidroxilo taldea pseudoardatzekoa eta H-11 b protoiarekiko 

trans posizioan duen konposatua ere nagusia bait da . 85b 

11b N 

Lortutako emaitzen azterketaren aranera beraz, protoberberina hauen 1 

posizioan ordezkatzailea dagoenean, B/C eraztunen batasun-mota biak dituzten 

konposatuak eratzen dira, eta orduan, C-5 karbonoarekiko epimero bikote 

bakoitzean hidrogeno-lotura detektatu da . Hala ere, C-1 karbonoan ordezkapenik 

ez badago, ikus daitekeen eraztunen batasun bakarra trans da, ondorioz hidrogeno- 

lotura, epimeroetariko batetan soilik ikusten delarik . 

Beste alde batetik, 52e deribatu ziklikoa giro-tenperaturan 6M HCl-z 

tratatzerakoan, ez zen inolako bilakabiderik nabaritu . Azido bromihidriko 

kontzentratua zein diliutua erabili zenean, emaitza bera lortu zen . Hala ere, bai 

HCl-z bai HBr-z erreakzio-nahastea berotu zenean, aldaketa gertatu zen, 6 :1 

erlazioan dauden produktu-nahastea lortu zelarik . 

57 

OH 

2 

61b 

OH

Konposatu hauen datu fisiko eta espektroskopikoak eta benetazko konposatuenak 

konparatu eta gero, deribatu hauek 54 eta ,5- protoberberinak zirela jakin genuen. 

53e 1,3-trans) azetalaren hidrolisia baldintza berdinen menpean, askoz ere 

motelago izan zen eta, albo-produktu anitz gainera, M hidroxiportoberberinaren 

oso kantitate txikiak soilik detektatu ziren . Beraz, entseiu hauetatik atera daitekeen 

ondoriorik interesgarriena hauxe da : azetal ziklikoen ziklazioak burutzeko, azetal 

aziklikoenak baino baldintza gogorragoak behar dira eta dagozkien protoberberinak 

etekin baxuz lortzen dira . 

3Taula . N-alkil tetrahidroisokinolinen ziklazioa . 

Substratua Azido Temp °C) Etek . %) Produktuen 

a a-OH: n-OH 

Azido oxalikoaren erabilera 138 edo silize-gelaren bidezko hidrolisia 136 

bezalako beste ziklazio-prozedura batzuk ez zuten emaitza positiborik eman; are 

gehiago, azido oxalikoa erabili zenean, ziklazio-erreakzioaren ordez desalkilazioa 

gertatu zen, 50 tetrahidroisokinolina ia soilik lortu zelarik . Ondorioz, deribatu 

ziklikoen lorbideak dituen aipatutako abantailak etekin hobeagoak, alkilatzailearen 

kontsumo txikiagoa), ziklazio-etaparen etekin baxuagoak indargabetu egiten ditu 

nolabait . Dena den, ikuspuntu sintetikotik N-alkil deribatu zikliko hauek beste 

abantaila bat ere badutela esan behar da, hots, azetal deribatu aziklikoak olio 

ezegonkorrak eta maneiatzeko gaitzak diren bitartean, goiko deribatu horiek solido 

egonkorrak direla . 

58 

erlazioaa 

52d HO 6M 20 78 7:1 

52e HO 3M 50 60 6 :1 

53d HO 6M 20 69 2,1 :1

3 .4.2.2 Trimetilsilil triflatozko ziklazioa TMSOTf-a) . 

Erreaktibo hau superazido trifluorometanosulfonikoaren deribatua da, 

likidoa, kolorgea eta haloalkanotan eta hidrokarburo aromatikotan zein alifatikotan 

disolbagarria . Si-O lotura kobalentea bada ere, silizio atomak, berarekin loturik 

dagoen trifluorometanosulfonil taldearen eragin elektroi-erakarlea dela eta, elektroi- 

eskasaduna da dudarik gabe . Orduan, TMSOTf molekularen silizio atomoa, 

molekula organikoen zenbait heteroatomorekin, oxigenoarekin batez ere, biziki 

elkarrekiteko gai da, dagozkien sililatutako "-opio" ioiak emateko . 

Organosilizio konposatu arruntetan, silizio atomoak oinarrizko egoeran 

lau estekatzaile soilik onar dezakeela eta, trimetilsilil taldeak heterozikloen 

heteroatomo bakar bati lotzeko joera du . Lewis azidoak aldiz, metal gune berbera 

erabiliz, bi baino funtzio-talde gehiagoz elkarrekiteko gai dira . Beraz, 

heteroatomoak dituzten substratu organikoen kasuan, trimetilsilil taldearen 

koordinazio elektroizaleak, hidrokarburotan zein haloalkanotan, protoi haundi 

bezala 146 edo superkatioi moduan joka dezake, portaera kimiko berezia erakusten 

duelarik . Honi esker, sintesi organikoan burututako erreakzio askotan erabili 

da . 147 

Aplikazio interesgarrienetarikoa bai azetalizazioa 147 bai azetalen 

hidrolisia 148 burutzeko erabilera da . Guretzat, Eustache eta lankideekl 40 b 

deskribaturiko prozedura izan daiteke probetxagarri . Horren arauera, 

TMSOTf-aren kantitate katalitikoak erabiliz, ondorengo azetalaren hidrolisia, 

ziklazioa eta eliminazioa pausu bakar batetan lortu dute : 

CO2C113 

59 

0 2CH3 

Azkenengo esperientzia hau kontuan harturik, 1,3-cis ordezkatutako 

isokinolinaren azetal ziklikoa substratutzat hartuta, ziklazio-entseiuak burutu 

genituen 5,6-deshidrogenatutako protoberberina lortzeko helburuaz . Hala ere, 

aipatutako baldintzen menpean 140 b TMSOTf erreaktiboaren kantitate katalitikoen 

erabilerak ez zuen inolako erreakziorik eragin ; substratu eta TMSOTf-aren

kantitate ekimolekularrak erabiltzerakoan aldiz, erreakzioa gertatu egin zen baina 

produktu asko agertu ziren . 

Erreaktibo honen interesa baloratzeko asmoz eginiko zenbait entseiuk 

emaitza ezezkorrak eman zutela eta, beren aplikapena baztertu egin behar izan zen . 

3 .4.2.3 Diastereoselektibitateari buruzko ikerketak . 

Hasierako isokinolinari dagokionez, zenbait aspektu azpimarra daiteke . 

Adibidez, 3 posizioko aril taldea, elkarrekintza esterikoen eraginez, heteroziklo 

sistemari perpendikularra izango dela, eta metoxiko taldeak preferenteki beherantz 

edukiko dituela espero behar genuen . Antzeko konposatuen kasuan X izpien 

difrakzio tekniken bidezko egituraren zehaztapenerako eginiko ikerketak, 

proposamen honekin bat dator. 144 

A 

dnH 

H 

Izan ere, kontrol zinetikozko prozesuak kontuan harturik, kokaera berezi honek 

lorturiko diastereoselektibitatea a72ldu egin dezake : 

60 

OCH 3 

.,x 

H 

B/C cis

Baina gure ustez, hau ez da erreakzioaren selektibitatean eragiten duen 

faktore bakarra. Hala da, orain arte hasierako produktuaren konformazioa kontuan 

hartu badugu ere, ziklazio-produktu posibleak aztertuko ditugo ondoren, 

egonkortasun termodinamikoaren ordena erlatiboa proposatu ahal izan dezagun . 

Honela, trans-5a egituran, alde batetik hidrogeno loturik ez dago eta, 

bestetik, trans konformazioa cis-a baino ezegonkorrago egiten duen C-13 

karbonoko pseudoardatzeko hidrogenoaren eta C-1 karbonoko metoxiloen arteko 

elkarrekintza esterikoa 59,63 agerian dago . trans-5p forman, elkarrekintza esteriko 

berbera dago, baina aldi berean, hidrogeno-lotura molekulabarnekoak egitura hau 

egonkorrago egiten du . 

cis konformazioei dagokienz, 5p epimeroaren kasuan hidrogeno-lotura 

sortzeko aukerarik ez dago, ezta oraingo honetan beraien artean urrunago 

daudelako, C-1 eta C-13 karbonoetako ordezkatzaileen arteko hain elkarrekintza 

ezezkorra ere ; 5a epimeroan elkarrekintza handiegirik ez egoteaz gain, OH eta N 

taldeen arteko hidrogeno-lotura ere sor daiteke . 

H 

H 

trans-5P-OH 

Ap 

61 

H 

trans-5a-OH 

cis-5p-OH 

OH

Ondorioz, cis-5a egituran aipaturiko bi aspektu horiek molekularen 

egonkortasunerako laguntzen duten bitartean, cis-5R epimeroan ez dago ez faktore 

"positiborik" H lotura) ez eta "negatiborik" ere C-1/C-13 elkarrekintza) ; trans-5a 

konformazioan faktore "positiborik" ez dago baina bai elkarrekintza esterikoak ; eta, 

azkenik, trans-513 egituraren kasuan elkarrekintza egon arren, ekarpen positiboa ere 

badago H lotura) . Beraz, egitura hauetarako aurresan daitekeen egonkortasun 

erlatiboaren ordena hauxe da : 

cis-5a > Crans-5R > cis-5R > Crans-5a 

Hau da, erizpide zinetikoak bezala, termodinamikoak ere cis-5a isomeroaren 

eraketa faboratua egongo dela proposatzen du . 

Tenperatura desberdinetan buruturiko ziklazio-entseiuak aurreko 

proposamen hauek baieztatzeko baliogarriak izan dira . 

4Taula . konposatuaren ziklazioaren diastereoselektibitatean 

tenperaturak duen eragina . 

a 54:55 

Temperatura Denbora 

°C) orduak) 

erlazioan 

Jakina da 13-ordezkaturiko protoberberina deribatu batzuk posizio 

horretan epimerizazio-erreakzioak eman dezaketela, 145 mekanismoak desberdinak 

direlarik . Gure kasuan ziklazioa gauzatzeko erabili dugun ingurune azidoan, 

hidroxilo taldearen protonazioz, C-5 karbonoaren epimerizazioa gertatu den 

ikertzeko asmoz, ,56 protoberberina alde batetik, eta 56 eta ,57 epimeroen 2 :1 

nahastea bestetik, 6M HCl-z tratatu ziren lau egunez giro-tenperaturan . Orduan, bi 

kasuetan 56 eta ,51 diastereoisomeroen 3 :1 nahastea detektatu zen . Horren arauera 

62 

Produktuen 

1 . entse. 0 60 10 : 1 

2 . entse . 20 24 7 : 1 

3 . entse . 55 6 8 : 1

eraz, isomerorik egonkorrena 5-6-) nagusi den oreka-egoerara heldu arte 

epimerizazio erreakzioa gertatzen da . 

Aipaturiko behaketak kontuan harturik, atal honetatik atera daitekeen 

ondorioa bikoitza da : alde batetik, ziklazio-erreakzioa oso diastereoselektiboa dela, 

isomero egonkorrena ematen duelarik ; eta bestetik, ziklazioa gertatzen den ingurune 

berberean sintetizatutako hidroxiprotoberberinaren epimerizazio ezosoa gertatzen 

dela, diastereoisomero egonkorrenaren nagusitasuna erakusten duen oreka lorturik . 

63

4 . AZTERKETA ESPEKTROSKOPIKOA 

ETA KONFORMAZIO-ANALISIA

Atal honetan IG espektroskopia, protoi eta karbono Baren erresonatzia 

megnetiko nuklearra, eta masa-espektrometria bezalako teknika 

espektroskopikoetatik lorturiko emaitzak aztertuko dira eta proposatutako 

konposatuen egitura eta estereokimika zehaztatzeko erabiliko dira berauek . 

Asignazioak gauzatzeko, konposatu-mota bakoitzerako eskuragarri diren datu 

bibliografikoez gain, konposatu organikoen identifikazioarko taulak ere erabiliko 

dira 149 

Emaitzarik adierazgarrienak soilik zehazteko asmoz, 4 8 

N-etilformamida, ,54 eta ~l cis- eta trans-tetrahidroisokinolinak, 5, 52e, 53d eta 

53e N-2,2-dietoxietil- eta N-2-etilendioxietiltetrahidroisoldnolinak eta 54, 55, 56, 

5, 2. 61a eta 661b hidroxiprotoberberinak aztertuko dira hemen. 

4 .1 N-1- 2,3-dimetoxifenil)-2- 3,4-dimetoxifenil)etilformamida 48 

4 .1 .1 IG espektroskopia . 

IG espektroan, amidaren N-H loturaren tentsio-bibrazioaren bi banda 

adierazgarri ikusten dira ; lotura askeari 3.300 cm-1 ) eta lotura elkartuari 

3 .100 cm -1 ) dagozkienak hain zuzen . Halaber, C=O lotura askearen eta 

elkartuaren tentsio-bibrazioei dagozkien bi banda agertzen dira 1 .690 eta 1.660 

cm -1 -ean hurrenez hurren) . Gainera, sintetizatutako konposatu guztietan ikus 

daitezkeen beste banda batzu ere ikus daitezke : 

67

3.000 cm-1 inguruan, eraztun aromatikoen C-H loturaren tentsio- 

bibrazioari dagokion absortzioa, 

2.850 cm- l-ean metoxilo taldeen C-H loturaren tentsio-bibrazioaren 

banda, 

1 .600 eta 1.500 cm- l-ean, gutxi gora behera, eraztun aromatikoen 

hezurdura-bibrazioen bandak, 

1 .480 cm- l-etik 1 .450 cm-1 -erako tartean metoxilo taldeen C-H loturaren 

deformazio-bibrazio asimetrikoaren banda, 

1 .270-1.230 cm- l-eko tartean metoxilo taldeen C-O loturaren tentsio- 

bibrazio simetrikoari dagokion banda zabala . 

4 .1 .2 1H EMN espektroskopia . 

1 H EMN espektroak, CDC13-ean) metileno taldeari dagokiona izan 

ezik, seinale guztiak bizkoiztuta erakusten ditu . Portaera hau, amidoen C-N 

loturaren inguruko biraketa mugatua dela eta, 101 errotameroen nahasteari dagokio . 

Integrazioaren bidez, nahastearen konposaketa 3 :1) zehazta daiteke 25°C-an . 

Ondoren konformero bakoitzerako lerrakuntza kimiko adierrazgarrienak eskeini 

dira: 

S ppm) CHO 

Syn 8,11 5,51 3,88, 3,85, 

sa) m) 3,81, 3,72 

7,06-6,40 

Anti 7,87 4,88 3,87, 3,86, 

d,J=12,8) m) 3,83, 3,71 

H~ ~H O~ "H 

O~C-N "R H~C-N "R 

syn 

H pj 

68 

CH OCH3 CH2 

anti 

3,04

Formamidaren hidrogenoaren akoplamendu-konstanteez baliatuz, nahastaren 

osagai nagusia syn errotameroa dela frogatu da . 

4 .1 .3 13C EMN espektroskopia . 

13C EMN espektroan ere CDC13) seinale guztiak bikoiztuta agertzen 

dira ere, baina kasu honetan ezin da esan zeintzu diren isomero bakoitzari 

dagozkionak . Dena den, C-N loturaren biraketa mugatuak eragindako 

errotameroen nahastearen existentzia baieztatu egin da . DEPT 150 izeneko entseiuen 

laguntzaz eginiko zenbait asignazio aurkeztu da ondoren : 

- karboniloaren karbonoak 160,28 eta 164,00 ppm-an erresonatzen du, 

- metoxiloari loturiko karbono aromatikoak 146,50-148,80 ppm-ren tartean 

agertzen dira, 

- kate bikarbonatuari loturiko karbono aromatikoak 129,60-134,50 ppm-ren 

bitartean ikusten dira, 

ordezkapenik gabeko karbono aromatikoek 111,00-124,14 ppm-ren tartean 

erresonatzen dute, 

metoxiloen karbonoek 55,63-60,71 ppm-ren bitartean erresonatzen dute, 

karbono metilikoa 50,18 eta 54,29 ppm-an agertzen da, eta 

metilenoaren karbonoak 42,92 eta 41,68 ppm-an erresonatzen du . 

Karbono metoxilikoen seinaleetariko bat eremu baxurantz = 5 ppm) 

lerraturik agertzen da. Gure ustez portaera honen arrazoia ariloan jarraikako hiru 

ordezkataile egotean datza . Antzeko ordezkapena erakusten duten konposatuetan 

ere pareko lerrakuntza detektatu da .68a,70a Eraztun aromatiko berean, orto 

posizioetan ordezkapenik egon gabe, bi metoxilo talde elkarrekin daudenean, talde 

horiek eta eraztuna plano berean daudela eta metilo taldeak kontrako norabideetan 

beraien artean ahalik eta urrunen egoteko moduan) orientatzen direla frogatu da X 

izpien difrakzioaren bidez . 144 Aldiz, elkarren ondoren bi metoxilo baino gehiago 

dagoenean edo beraiekiko orto posizioan ordezkapena dagoenean, metoxi talde bat 

edo bi eraztunaren planotik kanpo lekutzen dira, konprimaketa esterikoa ahalik eta 

txikiena izan dadin . Egoera honetan metilo talde horiek ondoko metoxilotik 

gertuago daude eta horregatik 13C EMN espektroan desbabesa nabaria ikusten da . 

69

4 .1 .4 Masa-espektrometria . 

Aztertzen ari garen formamidaren masa-espektroak m/z = 345 % 12a) 

amu-an ioi molekularra eta m/z = 166 amu-an oinarri-tontorra ditu . Gainera, 

m/z = 194 %97a) amu-an beste tontor garrantzitsu bat agertzen da . Tontor guzti 

hauek, m/z = 151 %45a) amu-an ikusten denarekin batera, ioi molekularraren p 

zatiketatik datoz . 300 amu-ko zatia, estilbeno deribatua sortzen duen amida 

taldearen eliminazioari dagokio seguru asko . Ondoren, aipatutako zatiketak 

azalduko dira eskematikoki . 

C H30 

CH30 

m/z = 151 %45a) 

m/z = 300 %25a) 

C H30 

C H30 

NH 

"\C=o 

H 

m/z = 345 %12a) 

H 

m/z = 194 %97a) 

1Eskema . 48 formamidarako proposaturiko zatiketak . 

70

%.) 3)NVUIWSNv t 

48 Konposatuaren IG espektroa . 

71 

8 

8 

3

1 

U) 

48 Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

72 

13 

4 

n 

P 

N 

p- 

4- 

p- 

m

4 .2 cis- eta trans- 1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxifenil)- 

1,2,3,4-tetrahidroisokinolina ER eta 51-a 


Konposatu hauen IG espektroetan beste banda batzuren artean, amida 

sekundarioen N-H loturaren tentsio-bibrazioa karakteristikoa 3 .335 cm-1 -ean 

ikusten da, nahiz eta heteroziklo nitrogenatuetan naharo denez, 151 seinalearen 

intentsitatea txikia izan . 


50 eta 51_ konposatuen estereokimika erlatiboa zehaztatzeko 1H EMN 

espektrotan oinarrituta NOE diferentzia teknika burutu da, 152 anizkote bakoitzaren 

marra guztiak irradiatu direlarik . 153 Honez gero aipatu denez, konfigurazioak 

zehaztatzeko lerrakuntza kimikoetan oinarritutako erizpideak soilik erabiltzea ez da 

fidagarria eta ondorio okerretara eraman dezake . 5 Taulan hurrengo orrialdean) 

erresonantziaren datuak, egitura eta esterokimikarako proposamenak laburtu dira . 

Ziklazioa gauzatu denaren froga protoi aromatikoen kopurua da : bost 

protoi besterik ez dago, eta gainera, euretariko bi singleteak direnez, konposatua 

6,7-dialkoxiordezkatua izango da . Beste aldetik, 1,5 ppm-an agertzen den 

metiloaren seinaleak Pictet-Spengler erreakzioaren bidez azetaldehidoaren 

eranspena burutu dela baieztatu du . 

Akoplamendu-konstanteen arauera, bi kasuetan H-3 protoiaren 

ardatzeko posizioa ondorioztatzen da . Hala da, ziklohexanoa bezalako eraztunetan 

J konstantearen balioa 8 Hz baino handiagoa denez, akoplatzen diren hidrogenoen 

arteko erlazioa ardatz-ardatza da; aldiz, H-3 protoia ekuatore posizioan balego, 

konstante biak ardatz-ekuatore eta ekuatore-ekuatore akoplamenduei legozkieke, 

hau da, 6 Hz baino txikiagoak beti . 

73

5Taula . 50 eta 51 isolkinolinen 1H EMN datuak . 

Protoiak 

S 

50 51 

Anizkuntasunaa 

a s :singletea ; sz :singlete zabala; d:bikotea; dd :bikote bikoitza ; t:hirukotea ; 

q :laukotea; m :anizkotea 

b a:ardatzekoa ; e : ekuatorekoa 

74 

J 

Behatutako 

NOEa 

Konfigurazioab 

50 51 50 51 50 51 50 51 

CH3 1,51 1,53 d d 6,5 6,8 H-1 H-1 e a 

H-8 H-3 

H-8 

NH 2,03 2,46 sz sz 

H-4 2,89 2,89 m m 

OCH3 3,84 3,84 s s _ _ 

3,86 3,85 s s 

3,87 3,86 s s 

3,88 3,88 s s _ 

H-1 4,28 4,20 d q 6,4 6,8 CH3 CH 3 a e 

H-8 H-8 

H-3 N-H 

H-3 4,38 4,63 dd dd JAX=4,8 JAX=4,9 H-4 H-4 a a 

JBX=10,1 JBX=9,1 H-6' H-6' 

H-1 N-H 

OCH3 

H-5 6,58 6,59 s s _ _ 

CH3 

H-4 - 

OCH3 

H-8 6,74 6,61 s s - _ CH3 

OCH3 

H-5' 6,85 7,04 m dd - J o=7,8 

J ) 7,9 

_ _ 

H-4' 7,08 6,84 m dd - Ja=7,9 

Jm=1,7 

- - 

H-6' 7,08 6,96 m dd - J o=7,8 

Jm=1,7 

- -

C H30 

50 

1Irudia . 50 eta 51 konposatuetarako hautaturiko NOE batzu . 

50 tetrahidroisokinolinaren kasuan, alde batetik H-1 eta H-3 protoien 

artean NOE efektua dago, eta bestetik H-3 protoia irradiatzerakoan metilo taldearen 

seinaleak ez du aldaketarik erakusten . Horren araueran metiloaren eta H-3 

protoiaren posizioak pseudoekatore eta ardatzekoak dira hurrenez hurren, eta 

orduan molekularen bi estereozentruen konfigurazio erlatiboa zehaztuta geratuko 

da. 51 epimeroaren kasuan H-3 protoia irradiatzerakoan H-1 protoiak NOEa 

erakusten du baina ez metiloak . Ondorioz, H-3 protoia ardatz posizioan 

mantenduko den bitartean metiloaren orientazioa pseudoardatzekoa izango dugu . 


50 eta 51 konposatuen karbonoen lerrakuntza kimikoei dagokien 

asignazioa, tetrahidroisokinolinei buruzko datu bibliografikoz 68a, 1 54 eta DEPT 

entseiuez baliatuz burutu da eta 6 Taulan laburtu da . 

Konposatu bien arteko desberdintasun adierazgarri bakarra C-1 eta C-3 

karbonoen lerrakuntza kimikoa da . Horrela, cis-isomeroan bi karbonoek 52 ppm 

baino altuago erresonatzen duten bitartean, trans-isomeroan balio txikiagoetan 45 

eta 50 ppm-an gutxi gora behera) agertzen dira eta gainera, karbono horien 

lerrakuntza kimikoen arteko diferentzia oso desberdina da kasu bakoitzean : 50 

konposatuan cis-ean) 0,4 ppm-koa eta 51 konposatuan trans-ean) 4,7 ppm-koa. 

75 

51

C H30 

CH 3O 

CH30 

3' 

6Taula . 50 eta 51 konposatuetarako 13C EMN lerrakuntza kimikoak . 

Karbonoa 50 51 

CH3 22,22 23,36 

C-1 52,43a 45,97 

C-3 52,86a 50,69 

C-4 36,85 35,35 

C-4a 127,45b 126,63a 

C-5 111,64c 111,40b 

C-6 147,30d 147,24c 

C-7 146,39d 146,67c 

C-8 111,12c 111,16b 

C-8a 131,88b 131,75a 

C-1' 137,63b 137,39a 

C-2' 147,30d 147,38c 

C-3' 152,45d 152,48c 

C-4' 108,58c 109,69b 

C-5' 124,18c 124,03b 

C-6' 118,42c 118,72b 

OCH3 55,50 55,52 

55,64 55,64 

55,84 55,79 

60,74 60,68 

a, b, c, d Seinale elkartrukagarriak konposatu berberean 

76

Portaera hau 1-alkil-3-ariltetrahidroisokinolinen estereokimika 

ondorioztatzeko erabil daiteke erizpide gisa, cis eta trans 1,3-diordezkatutako 

1,2,3,4-tetrahidro-p-karbolinak desberdintzeko erabiltzen den antzean, 155 hain 

zuzen . Horregatik, erizpide honen orokortasuna aztertzeko asmoz, gure 

laborategian jadanik prestaturiko tetrahidroisokinolina batzuren 13 C EMN 

espektroak berrikusi ditugu . trans- l-metil-6,7,8-trimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)- 

1,2,3,4-tetrahidroisokinolinarentzako C-1 eta C-3 karbonoen lerrakuntza kimikoak 

47,99 eta 50,97 ppm-koak dira hurrenez hurren, 58b eta hau lehen aipatutako 

emaitzekin bat dator . cis- eta trans-l-metil-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxifenil)- 

1,2,3,4-tetrahidroisokinolinek 128 azaltzen duten portaera ere proposatutako 

tesiarekin ados dago : 

Diastereoisomeroen bikotea izanda, emaitza hauek euskarri nahiko 

finkoak dira gure ustez, 1-alki l-3-ariltetrahidroisokinolinen C-1 eta C-3 karbonoen 

lerrakuntza kimikoa, konposatu hauen esterokimika erlatiboa zehaztatzeko datu 

erabilgarria dela proposatzerakoan . Erizpide bikoitza dugu beraz, 1,3-cis 

isomeroen C-1 eta C-3 karbonoen lerrakuntza kimikoak 1,3-trans isomeroenak 

baino handiagoak eta berdintsuagoak dira . 

4 .2.4 Masa-espektrometria. 

Masa-espektroaren zatiketa-ereduak 50 eta 51 tetrahidrisokinolinentzako 

proposatutako egitura baieztatu egiten du . Espektroak oso antzekoak dira bi 

kasuetan eta ioi molekularra, retro Diels-Alder zatiketaren ondorio den oinarritontorra, 

m/z=178 amu-koa, eta C-1 karbonoaren metiloaren galerari dagokion 

M+-15 intentsitate erlatiboa % 50-70 izanik) tontorra ikusten dira . 156 Beste 

77 

cis-a trans-a 

1-metil-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxi- C-1 53,16 50,57 

fenil)- 1,2,3,4-tetrahidroisokinolina C-3 53,16 52,06 

1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3-dimetoxi- C-1 52,43 45,97 

fenil)- 1,2,3,4-tetrahidroisokinolina C-3 52,86 50,69

aldetik, ondorengo eskeman adierazten den bezala, 3-ariltetrahidroisokinolina 

deribatuen gainerako masa-galera tipikoak ere detektatu dira . 157 

_CH3 

m/z = 163 %11,9a) 

mIz = 135 %5,5a) 

CH30 

CH30 

C 

m/z = 178 % 100a) 

\-HCN 

CH30 

C H30 

C H,0 

C H30 

m/z = 190 %5,2a) 

78 

C H3 ) 

C H30 

+ 

m/z = 192 %1,8a) 

-H' 

m/z = 328 %68a) 

2Eskema. 50 tetrahidroisokinolinerako proposaturiko zatiketak . 

C H30 

C H,0 

/NH


79

á 

U 

0 , 0 0 , 1 

0 .c 

0 '47 

21' S 

WJJ 

3 . 9 0 . 2

ó 

r 

':) 3~nVitMçMy~y 


81 

V 

D 

Z 

g3 

0 

8 

m . 

9w 

n 

s 

o¡

N 


82 

1 

-t 

D 

m 

m 

In 

m 

m 

m 

m

4 .3 cis- eta trans-N- 2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3- 

-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 52I eta 5, 3A-a eta 

cis- eta trans-N- 2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3- 2,3- 

-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina, 52e eta 53e-a 


Espero genuen bezala, izenburuan agertzen diren konposatuen IG 

espektroek ez dute inolako bandarik erakusten 3.500-3 .300 cm- l-en tartean, N-H 

loturarik ez dagoela adierazten dute beraz . Gainerakoan, C-C lotura aromatikoen 

tentsio-bibrazioari dagokion bandak 1 .610-1 .580 cm- l-en bitartean daudela aipa 

daiteke. 


Protoiaren erresonantzia magnetiko nuklearraren espektroaren seinaleen 

asignazioa, hasierako tetrahidroisokinolinekin konparaketa eginez, protoi 

aromatikoen kasuan batez ere, eta desakoplamendu homonuklearrezko entseiuen 

laguntzaz burutu da. Edozein kasutan ere, erreakzio-gunea nitrogenoa dela kontuan 

harturik, 1 eta 3 karbono asimetrikoen konfigurazioa hasierako produktuarena dela 

ontzat ematen dugu. Suposamendu hau bibliografian oinarrituta egoteaz gain, 128 

lorturiko protoberberina deribatuak aztertzerakoan ere baieztatu egingo da 

aurrerago. Datu espektroskopikoak eta asignazioak 7 eta 8 Tauletan bildu dira . 

cH3o 

CH30 

C H30 

52d : R =-CH3 52e : R = -CH3 

R'= Et R-R'=-CH 2-CH2- 

OR' 53d : R = --m CH3 53e : R = • « u i CH3 

R' R'= Et R'-R' = -CH2-CH2- 

83

7 Taula . 5 eta 53d konposatuetarako 1H EMN datuak. 

Protoiak 

52d 53d_ 

S Int. Anizk.a J 

S Int . Anizk . 

CH2-CH3 1,06 3H t 7,0 0,99 3H t 7,0 

1,15 3H t 7,0 1,14 3H t 7,0 

CH-CH3 1,41 3H d 6,9 1,59 3H d 6,8 

H-4eb 2,68 1H dd JAX =3,8 2,59 1H dd JAX =3,9 

JAB =15,3 JAB=16,1 

H-4ab 2,83 1H dd JBX=11,2 3,17 1H dd JBX=12,5 

a s :singletea; d:bikotea; dd:bikote bikoitza ; t :hirukotea; q :laukotea 

b e:pseudoekuatorekoa ; a :pseudoardatzekoa 

JAB 14,6 JAB=16,5 

N-CH2 2,72 2H d 5,2 2,38 1H dd JAX=4,8 

84 

J 

JAB=13,7 

2,75 1H dd JBX=5,6 

C112-CH3 3,36 3H m 3,16 2H m 

3,59 1H m 3,38 1H m 

3,60 1H m 

OCH 3 3,82 3H s 3,85 3H s 

3,86 3H s 3,88 6H s 

3,87 3H s 3,97 3H s 

3,88 3H s 

JAB=13,7 

H-1 4,14 1H q 6,7 4,15 1H q 6,8 

H-3 4,26 1H dd JAX=3,8 4,84 1H dd JAX=3,8 

JBX=11,2 JBX=11,4 

CH OEt)2 4,45 1H t 5,1 4,34 1H t 5,1 

H-5 6,62 1H s 6,58 1H s 

H-8 6,67 1H s 6,60 1H s 

H-4' 6,81 1H dd Jo=8,0 6,88 1H d 7,8 

J,ñ 1,1 

H-5' 7,07 1H t 8,0 7,06 1H t 7,8 

H-6' 7,31 1H dd J o=7,9 6,98 1H d 7,5 

Jm 1,1

Eremu altuan etoxilo taldeen metiloei dagozkien bi hirukote ikusten dira 

lehenengo . Hirukote bakar bat agertzen ez denez, protioi horiek ez dira 

baliokideak, disoluzioan nitrogenoaren ordezkatzailearen errotazioa mugatuta 

dagoela esan nahi du horrek . Etoxiloen metileno taldeei dagokienez, erradikal 

bakoitzaren protoiak diastereotopikoak direnez, frekuentzia desberdinetan 

erresonatzen dute ere . 

Bigarrenik, nitrogenoarekiko a posizioko metilenoaren protoien 

portaera espektroskopikoa azpimarratu behar dugu : cis ) epimeroaren kasuan 

2,72 ppm-an erdiratutako bikote moduan erresonatzen duten bitartean, trans 53d_) 

deribatuaren kasuan 2,38 eta 2,75 ppm-an erdiratutako bi bikote bikoitz protoi 

bakoitzerako bat) agertzen dira, hau da, azken kasu honetan protoi 

diastereotopikoaren moduko portaera erakusten dute . Erabilitako disolbatzailearen 

CDC13-a bi kasuetan) eragina ebaluatzeko asmoz, CD3COCD3 azetona 

deuteratutan burutu zen espektroa, emaitzak berdinak izan zirelarik . 

Azkenik C-3 karbonoko protoi angeluarraren lerrakuntza kimikoaz 

ohartzea interesgaria da : cis isomeroan trans isomeroan baino eremu altuagoan 

erresonatzen du 4,26 vs 4,84 ppm-an) . 52e eta 53e deribatuen kasuan ikus ezazu 

8 Taula), eta nahiz eta kasu honetan desberdintasuna txikiagoa izan, hasierako 50 

eta 51 isokinolinetan ere portaera berbera ikusi da . Guzti hau, zenbait datu 

bibliografikoekin 128 batera, nitrogenoan ordezkatzailedun zein ordezkatzailerik 

gabeko 1-alkil-3-ariltetrahidroisokinolinen diastereoisomero-bikoteen 

estereokimika asignatzeko erabilgarria izan daiteke . 

Lehenengo begirada batetan 52e eta 53e deribatu etilen azetalikoei 

dagozkien espektroak deribatu etil azetalikoei dagozkienak baino errazagoak dira, 

metilo taldeen hirukoteak ez egoteaz gain, eraztun azetalikoaren metilenoen 

seinaleak, metoxilo taldeen seinalez estalitak agertzen bait dira . Hala ere, kasu 

bietan nitrogenoaren aldameneko protoi metilenikoak diastereotopiko gisa agertzen 

dira 8 Taula), nahiz eta 52e konposatuaren kasuan gainezarpenaren eraginez 

akoplamendu-konstanteen zehaztapena ezinezkoa izan . 

85

8 Taula . 52e eta 53e konposatuetarako iH EMN datuak . 

Protoiak ,522 53e 

S Int. Anizki J S Int. Anizk. J 

CH-CH3 1,44 3H d 6,7 1,57 3H d 6,7 

H-4eb 2,69 1H dd J,,,x=3,9 2,65 1H dd JAX=4,2 

JAB=15,0 

H-4ab 2,77 1H m 3,13 1H dd JBx =11,2 

a s :singletea; d:bikotea ; dd :bikote bikoitza ; t:hirukotea; q:laukotea 

b e:pseudoekuatorekoa ; a:pseudoardatzekoa 

Protoi aromatikoei dagokienez, hasierako tetrahidroisokinolinekin konparatuz, 

erresonantzia bikoitzezko saiakuntzez eta akoplamendu-konstanteen analisiaz 

burutu dira asignazioak . 

86 

JA B=16,1 

JAB=16,2 

N-CH2 2,77 1H m 2,47 1H dd JAX=5,2 

JAB=13,7 

2,83 1H dd JAX=3,7 2,76 1H dd JBx =3,7 

JAB=14,3 J,e,B=13, 8 

CH2-CH2 3,83 4H m 3,78 4H m 

OCH3 3,80 3H s 3,84 3H s 

3,86 3H s 3,87 6H s 

3,87 3H s 3,92 3H s 

3,88 3H s 

H-1 4,15 1H q 6,6 4,28 1H q 6,8 


JBx =10,8 JBx =11,4 

CH OCH2)2 4,92 1H dd JAX=4,0 

JBX=4,7 

4,78 1H d 4,7 

H-5 6,62 1H s 6,57 1H s 

H-8 6,69 1H s 6,63 1H s 

H-4' 6,81 1H dd J a=8,1 6,86 1H d 7,8 

J.=1,4 

H-5' 7,08 1H t 8,0 7,04 1H t 7,8 

H-6' 7,30 1H dd Jo=7,9 6,95 1H d 7,1 

Jm=1,4


9Taula. 52d, 53d, 52e eta 53e konposatuetarako 13C EMN datuak . 

Karbonoa 52d 53d 52e 53e 

CH2-CH3 15,23 15,10 _ _ 

15,28 15,20 

CH2-CH3 61,70 59,81 - _ 

62,65 62,51 

CH2-CH2 - - 64,38 64,36 

a,b,c,d Seinale elkartrukagarriak konposatu berberean 

87 

64,66 64,65 

CH-CH3 26,76 21,64 26,92 20,89 

N-CH2 57,62 49,80 57,27 50,48 

CH OR')2 102,76 102,78 104,06 105,51 

C-1 57,58a 49,11 57,75a 49,30 

C-3 58,92a 57,92 58,47a 57,19 

C-4 37,24 28,37 37,33 29,66 

C-4a 127,74b 126,49a 127,68b 126,27a 

C-5 110,69c 111,31b 110,57c 111,27b 

C-6 147,07d 147,23c 147,05d 147,27c 

C-7 146,98d 147,14c 146,93d 147,20c 

C-8 110,46c 111,31b 110,40c 111,27b 

C-8a 133,48b 131,58a 133,03b 131,72a 

C-1' 138,78b 136,25a 138,61b 136,13a 

C-2' 147,36d 148,OOc 147,34d 147,91C 

C-3' 152,45d 153,01c 152,46d 152,96c 

C-4' 109,82c 110,40b 109,74c 110,33b 

C-5' 123,85c 123,42b 124,00c 123,61b 

C-6' 120,53c 119,94b 120,10c 119,92b 

OCH3 55,68 55,69 55,62 55,65 

55,90 55,78 55,87 55,79 

56,01 55,89 56,00 55,89 

60,86 61,11 60,74 61,13

N-Alkilatutako deribatuen datu espektroskopikoak eta DEPT entseiuen 

bidez eginiko asignazioak 9 Taulan aurkezten dira . 

50 eta 51 tetrahidroisokinolinetarako egin diren iruzkinen bezala, Nalkil 

deribatuen kasuan ere C-1 eta C-3 karbonoen lerrakuntza kimikoa erabilgarria 

da estereokimika erlatiboa zehaztatzeko . Hala da, N-alkil cis-tetrahidroisokinolinen 

lerrakuntzen arteko desberdintasuna 2 ppm baino txikiagoa da eta trans 

konposatuetarako, aldiz, 7-8 ppm-koa . Edozein kasutan, C-1 eta C-3 karbono 

hauek hasierako tetrahidroisokinolinetan baino eremu baxuagoan erresonantzen 

dute . Beste alde batetik, hasierako tetrahidroisokinolinarekin konparatuz, C-1 

karbonoko metiloaren seinalea cis isomeroetan eremu baxuagorantz desplazatzen 

den bitartean 22,22 vs 26,76 eta 26,92 ppm), C-4 karbonoari trans isomeroetan 

dagokion seinalea eremu alturantz desplazatzen da 35,35 vs 28,37 eta 29,66 ppm) 

ikus ezazu 2 Irudia) . Aldakuntza hauek, konposatu-bikote bakoitzean C-4 

karbonoaren eta metiloaren karbonoaren lerrakuntzen desberdintasun 

adierazgarriak sortzen dituzte eta, estereokimika erlatiboa zehaztatzeko erabil 

daitezke beraz . 

50 cis-a) 51 trans-a) 

C-4 CH3 C-4 CH3 

I I 1 I I I 

40 30 20 40 30 20 

ppm ppm 

52d cis-a) 53d trans-a) 

C-4 CH3 C-4 

I 

I 

40 

I 

30 

I 

20 

1 

40 

I 

30 

I 

20 

ppm 

5,2e cis-a) 53e trans-a) 

C-4 CH3 C-4 CH 3 

I I I I 

40 30 20 40 30 20 

ppm 

2Irudia. 13C EMN espektroskopiatik hautatutako seinaleen lerrakuntza kimikoen 

konparaketa. 

88 

ppm 

ppm 

CH3

4.3 .4 Masa-espektrometria . 

Epimero-bikote bakoitzeko masa-espektroen artean ez da desberdintasun 

adierazgarririk ikusten, espero behar genuen bezala . Ioi molekularrari dagokion 

seinaleak intentsitate txikia du kasu guztietan eta tetrahidroisokinolinatan ohizko 

oinarri-tontorra den156 retro Diels-Alder zatiketaren intentsitate erlatiboa %20-koa 

baino txikiagoa da. Gainera C-1 karbonoko metiloaren galerari dagozkion 

seinaleen intentsitateak txikiagoak dira eta nitrogenoko ordezkatzailearen 3- 

zatiketari dagokion 158 oinarri-tontorra m/z=356 amu-an agertzen da beti . 

CH3 

m/z = 356 %100a) 

CH 3 O CHiO + 

OEt 

-11 

CH3O OEt CH3O 

CH3O 

CH30 

mIz = 444 %19,5a) 

cajo 

cito OEt 

CH3O 

CH, 

m/z = 459 %1,la) 

/NHr NH* 

CH3 O 

m/z = 328 %9a) mIz = 192 %1,5a) 

j -H 

MO 

mIz = 327 %35,4a) 

3Eskema . 52d konposaturako proposaturiko zatiketak . 

89 

m/z=178 %13a) 

CH3O 

CH3 O 

,-NH' 

m/z = 190 %6,3a) 

1 

-H 

m/z = 189 %23,3a)

52d Konposatuaren IG espektroa . 

90

91 

1 

J 

52d Konposatuaren1H EMN espektroa.

92 

--- g 

V 

z 

- 3 

S S R °° 

ri.) 7DNduIw5NV 1 

53d Konposatuaren IG espektroa .

53d Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

93 

0 

o 

o 

o 

N 

ln 

N 

o 

S 

d 

4 

o 

-d 

u, 

d 

o 

o 

w 

0 

r-.

52e Konposatuaren IG espektroa . 

94

52e Konposatuaren iH EMN espektroa . 

95

53e Konposatuaren IG espektroa . 

96

53e Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

97 

o 

u, 

o 

N 

O 

fD 

U'3 

f0 

o 

r - 

U'> 

r -

4 .4 5-a-Hidroxi-8-R-metil-, 5-R-hidroxi-8-R-metil-, 5-a-hidroxi-8a-metil- 

eta 5-R-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6, 

13,14-a-tetrahidroprotoberberina 5, 55, a eta Z-a eta 5-ahidroxi- 

eta 5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a- 

tetrahidroprotoberberina ~1 eta 1~-a 

14 

B N 


C 

R=OCH 3 , R1=H, R2= •' 111 OH, R 3=-CH3 

M : R=OCH 3 , R 1=H, R2= --mo OH, R3= CH3 

56 : R=OCH3 , R' =H, R2= « 1 OH, R3= 111 CH3 

S : R=OCH 3 , R 1=H, R2=- OH, R3= 111 CH3 

61 : R=R3=H, R1=OCH3, R2=-'OH 

61b : R=R 3=H, R'=OCH3, R2= •' 111 OH 

Protoberberina bezalako kinolizina sistemen IG espektroen aspektu 

karakteristikoenetarikoa nitrogenoaren bikote elektronikoaren eta, gutxienez 

nitrogenoaren aldameneko karbonoetan lekututako ardatzeko bi hidrogenoren 

arteko elkarekintzari dagozkion banden egotea edo ezegotea da . 57 2.800 eta 

2.700 cm - l-en bitartean agertzen diren absortzio hauek Bohlmannen bandak 

deitzen dira55 eta kinolizinaren B eta C eraztunen trans batasuna adierazten dute ; 

agertzen ez badira, aldiz, eraztun horien batasuna cis-a dela esan ohi da . Hala ere, 

lan honen sarreran aipatu denez, salbuespen batzu aurkitu direla eta bibrazio 

karakteristiko hauen oinarri teorikoa guztiz argitu gabe dagoela kontuan harturik, 

Bohlmannen banden erizpidea arreta handiz erabili behar da kasu askotan, hala 

nola 8-metiltetrahidroprotoberberinetan 58 b edota 4-ordezkaturiko kinolizina 

sistematan . 57 a 

54-57 konposatuen espektroetan ez da bandarik ikusten 2.800-2.700 

cm -1 -en bitartean, ez fase solidoan KBr) neurtu zirenean ez kloroformozko 

disoluzioan ere . Ondorioz, balio txikiko datua izan da hau, tarte honetan bandarik 

ez agertzeak ez duelako esan nahi halabeharrez eraztunen batasuna cis-a denik . 6la 

98

konposatuaren espektroan, aldiz, Bolhmannen bandak ikusten dira eta beraz, B/C 

eraztunen batasuna trans-a izango da seguru asko . 61 epimeroari dagokionez, 

2.800-2.700 cm-1 -eko tartean absortzio banda zabalaren presentziak eragotzi 

egiten du Bolhmannen bandak dauden ala ez jakitea eta nolabaiteko ondoriorik 

ateratzea . 

Beste alde batetik, bai KBr-an bai disoluzioan, hidrogeno-loturaren 

bidez elkarturiko O-H loturaren bibrazio-tentsioari dagokion banda zabala ikusten 

da 3.500-3 .450 cm-1 -ean erdiratuta, espero genuen bezala . Elkarketa mota 

molekulartekoa edo molekulabarnekoa) jakiteko asmoz, disoluzioan egin ziren 

espektroak kontzentrazio desberdinetan, eta 54-,51 konposatuetarako hidroxiloaren 

absortzioa kontzentrazioaren menpe dagoela ikusi zenez gero, molekulabarneko 

N-HO hidrogeno lotura dago . Molekulabameko lotura honek, OH taldeari loturiko 

karbonoaren konfigurazioaren arauera, B/C cis batasuna edo trans batasuna 

egonkortzen duela eta, 145 d molekularen konformaziorako faktore baldintzatzaile 

gisa hartzen da . 

4 .4.2 1H EMN espektroskopia. 

Teknika hau eta, NOE diferentzia entseiuen 152 erabilera bereziki, 

protoberinen konformazioaren asignazioaren oinarri da . 1H EMN espektroak 

aztertzerakoan atera daitekeen lehenengo ondorioa ziklazioaren gertatzea da . Izan 

ere, protoi aromatiko bat gutxiago agertzeaz gain, zona horretarako seinaleen 

anizkuntasuna erraztu egiten da, D eraztun aromatikoaren protoiei dagozkien bi 

singleteekin batera, 54_-52 deribatuen A eraztunaren 3 eta 4 protoiei dagozkien bi 

bikote eta !1 etaf konposatuen 1 eta 4 protoietarako beste bi singlete agertzen 

bait dira. 

Lerrakuntza kimikoa eta akoplamendu-konstanteak aztertuta, 

konposatuaren estereokimikari buruzko datu garrantzitsuak lor daitezke . Hala da, 

10 eta 10bis Taulak begiratuta adibidez, H-13 eta H-14 hidrogenoek osotzen duten 

ABX sistemaren akoplamendu-konstanteen arauera, H-14 hidrogenoaren eta C-13 

karbonoko hidrogeno baten arteko ardatz-ardatz erlazioa dagoenez, C-14 karbono 

angeluarraren konfigurazio erlatiboa eta hasierako tetrahidroisokinolinen C-3 

karbonoarena, berberak direla ondoriozta daiteke konposatu guztietan . 

C-8 karbonoko metiloari dagokionez 54-5L konposatuetan), 

bibliografiaren arauera a isomeroan R-n baino eremu altuagoan erresonatzen du 29 

99

Erizpide hori ontzat emanda, .5 4_ eta 5a konposatuetan metiloak pseudoekuatore 

posizioan R-n) 6 = 1,62 eta 1,58 ppm hurrenez hurren) eta 5¢ eta 5,1 deribatuetan 

pseudoardatzeko orientazioan a-n) 6 = 1,55 eta 1,42 ppm) daudela ondoriztatzen 

da. Beraz, 54-5Z protoberberinen C eraztunaren konfigurazioa eta hasierako SQ eta 

51 tetrahidroisokinolinaren konfigurazioa berberak direla proposa daiteke . 

10Taula . 54_, 55, 5 eta 57. konposatuen hautaturiko 1H EMN datuak . 

Protoiak 

CH3 

H-13 

H-6 

H-6 

H-13 

H-8 

H-14 

H-5 

1,62 

d,J=7,0) 

2,80 

dd,J=11,2, 17,2) 

2,83 

dd,J=2,1,12,2) 

2,98 

dd,J=2,1,12,3) 

3,09 

dd,J=5,6,17,2) 

4,41 

q,J=6,8) 

4,54 

dd,J=6,0,10,9) 

4 .55 

m) 

1,58 1,55 

d,Jr6.3) d,J=7,0) 

2,74 2,71 

m) dd,J=11,3, 17,1) 

2,74 2,83 

m) dd,J=1,9, 12,2) 

3,28 3,29 

dd,J=4,4, 11,4) dd,J=2,2,12,2) 

3,55 2,96 

dd,J=2,7, 15,7) dd,J=5,3, 17,2) 

4,02 3,82 

m) q,J=6 ,9) 

3,93 4,62 

dd,J=2,7,12,7) dd,J=5,3, 11,3) 

4,55 4,52 

sa) d,J=9,2) 

100 

2 

1,42 

d,J=6,8) 

2,66 

dd,J=11,0,16,1) 

2,96 

dd,J=4,2,11,2) 

3,04 

dd,J=2,6,11,2) 

3,47 

ddj=3,8, 16,2) 

4,10 

q,J=6,7) 

4,40 

dd,J=3,7,10,9) 

4,65 

sa)

10bis Taula. 61 eta 61.E konposatuen hautaturiko 1H EMN datuak . 

Protoiak 61 61 

H-6 2,59 dd, J=7,5, 11,0) 

2,82 m) 

H-13 2,80 dd, J=11,6, 16,0) 

H-13 3,10 dd, J=4,2, 16,2) 

3,25 m) 

H-6 3,35 dd, J=4,6, 11,1) 

H-14 3,58 dd, J=3,6, 11,3) 3,79 dd, J=4 .2, 11 .3) 

H-8 3,74 d, J=14 .8) 

H-8 3,93 m) 

Hala ere, C eta B eraztunen estereokimikaren zehaztapen zorrotza, NOE 

diferentzia entseiuek soilik eman dezakete . 55 konposatuaren kasuan izan ezik, 

non seinale adierazgarrien gainezarpenak entseiuen buruketa galerazi duela, beste 

protoberberinak irradiatu egin ziren eta 3 eta 3bis Irudietan aurkeztu diren emaitzak 

eta asignazio estereokimikoak lortu ziren . 

101 

3,88 m) 

H-5 4,53 sa) 4,86 dd, J=6,8, 4,9) 

Hasom 6,61 s) 6,58 s) 

6,69 s) 6,63 s) 

6,76 s) 6,69 s) 

6,88 s) 7,08 s)

ÍH C H30 

Áoboy,F-H 

H 

Áo~ 1 

C H30 

MOF 

W~_ 

CH3O H 

102 

*iwOH 

3Irudia. 54, 56 eta 57 protoberberinetarako NOE adierazgarrienak . 

54 

51

Honela, 54 konposatuaren H-14 eta H-8 protoien artean NOE efektua 

ikusten da baina ez H-14 eta pseudoekuatoreko metiloaren protoien artean . ,5-6 eta 

,57 estereoisomeroen kasuan, aldiz, H-14 eta H-8 protoien arteko NOEa ikusten ez 

den bitartean, H-14 protoia eta C-8 karbonoko metiloaren protoien artean, 

detektatu da . Beraz, guzti honek C eraztunerako kasu bakoitzean proposaturiko 

konfigurazioa baieztatu egiten du behinbetirako . 

56 deribatuak, ondoren eskeiniko diren datuen arauera, B/C eraztunen 

cis batasuna du : H-13 eta H-6 ardatzeko protoien arteko NOEa dagoen bitartean, 

metiloaren eta H-6 protoien artean ez da gauzatzen efektu hori . ,57 konposatuan, 

aldiz, ardatzeko 6 posizioko a) protoiaren eta metilo taldearen artean eta bi H-6 

protoien eta H-8 protoiaren artean NOE efektuaz ohartzen gara, baina ekuatoreko 

H-6 protoiaren f3) eta ardatzeko H-13 3) protoiaren artean ostera, ez da holakorik 

detektatzen . Ondorioz, 3 Irudian agertzen den moduan, 57 konposatu honetan 

B/C trans batasuna dago . 

54 konposatuaren kasuan, seinale adierazgarri batzu gainezarri egiten 

direnez gero bai kloroformo bai azetona deuteratuetan), erradiazio batzutatik 

ezinezkoa da ondorioak ateratzea . Dena den, C-6 karbonoko protoi bakar baten eta 

metiloaren artean NOE efektua ikusten den bitartean, H-6 protoi bien eta H-8 

protoiaren artekoa ez dagoela kontuan hartuta, kasu honetarako B/C cis batasuna 

proposa daiteke. 

Ekuatoreko H-13 eta H-14 protoien lerrakuntza kimikoek ikus ezazu 

10 Taula) baieztatu egiten dute kasu bakoitzean proposaturiko asignazioak . Izan 

ere, trans batasunak daudenean 1 posizioko metoxiloa eta ekuatoreko H-13 protoia 

cis kasuetan baino hurbilago daudela eta, desbabesa handiagoa da eta azken protoi 

honek eremu baxuagoan erresonatzen du . H-14 protoia aldiz, metoxilo horretatik 

cis batasunean baino urrunago dago trans konformazioan, eta eremu altuagoan 

erresonatzen du . 

S, M eta2diastereoisomeroen C-5 karbonoen konfigurazio erlatiboei 

dagokienez, H-5 protoiaren eta H-6 protoi bien arteko NOE efektua egoteari esker, 

eta H-5/H-6 akoplamendu-konstanteen balioak 1,9-4,2 Hz-en bitartekoak direla 

kontuan harturik, H-5 protoia pseudoekuatorekoa da kasu guztietan . Aipatzekoa 

da berriro hemen, IG espektroetatik lorturiko datuen arauera, hau da, 

kontzentrazioaren menpe ez dagoen 3.500 cm- l-ean agertzen den hidroxiloaren 

absortzio-banda zabalaren arauera, lehenago finkatu den moduan, OH taldea 

103

pseudoardatzekoa dela, bai B/C cis bai B/C trans batasunetan, hidrogeno-lotura 

molekulabarnekoaren bidez hidroxiloa nitrogenoari lotuta dagoelarik, 3 Irudian 

erakusten den moduan . 

Beste alde batetik, 54, 56 eta 57, protoberberinen sintesi-metodoa eta 

estereokimika kontuan harturik, 55 konposatuaren estereokimika ere ondoriozta 

daiteke . Konposatu honen C eraztunaren konfigurazioa, 54 konposatuarenaren 

bezalakoa izango da, B/C eraztunaren batasuna trans-a eta OH taldea 

pseudoardatzekoa direlarik seguru asko . Proposamen hau, jarraian aztertuko diren 

13C EMN datuek baieztatuko dute . 

55 

I. 

C H3 

61 a eta 61 b epimero bikotearen estereokimika NOE diferentzia izeneko 

entseiuen laguntzaz zehaztatu da . H-14 protoiaren eta H-6 protoi bietariko baten 

arteko eta H-6 protoiaren eta H-8 protoiaren arteko NOE efektuak kontuan 

harturik, eta IG espektroan Bohlmannen bandak ikusita espero den bezala, 61a 

konposatuaren B/C eraztunen batasuna trans-a da. Azetona deuteratutan neurturiko 

H-5/H-6 protoien akoplamendu-konstanteak 2,2 eta 2,3 Hz-ekoak dira, hau da, 

H-5 protoia pseudoekuatorean eta hidroxiloa pseudoardatzean daudela suposatzen 

duen C-5 karbonoaren konfigurazio erlatiboarekin bat datoz . Ondorio hau, IG 

esopektroan cis diren pseudoardatzeko OH-aren eta nitrogenoaren bikote 

elektronikoaren arteko hidrogeno-lotura molekulabarnekoari dagokio eta 

kontzentrazioaren menpekotasunik gabeko hidroxiloaren absortzio-banda zabalak 

baieztatzen du . 

104

C H3O 

6,91 

2,68 H 

H 

w ' ,% 1 H3,34 

105 

H 

3,43 

H 

3,60 14,5) 

3bis Irudia . 61 a konposaturako lerrakuntza kimiko, akoplamendu-konstante 

parentesi tartean) eta NOE adierazgarri zenbait azetona deuteratutan) . 

Seinale batzuren gainezarpena dela eta, 61b konposatuaren B/C 

eraztunaren batasun-mota zehaztatzeko, lerrakuntza kimikozko datuez eta 

akoplamendu-konstantez baliatu gara soilik . 10bis Taulan H-5/H-6 protoien 

akoplamendu-konstanteak 4,6 eta 7,5 Hz-ekoak direla ikus daiteke, eta honek H-5 

protoia pseudoardatzean, eta ondorioz, hidroxiloa pseudoekuatorean daudela esan 

nahi du . 

H-5 protoiaren eta H-6 protoi bakoitzaren arteko NOE efektuen 

intentsitate desberdinek, C-5 karbonorako proposatutako konfigurazio erlatiboa 

baieztatzen dute . Beste alde batetik, 61 b konposatuan, epimeroarekin konparatuz 

protoi aromatikoetariko bat oso desbabestua agertzen denez, hidroxiloak 

pseudoekuatorean egon behar du, horrela, antzeko diren benzo[alkinolizinetan 

ikusten den moduan, 159 H-4 protoi aromatikoaren eremu baxuranzko lerrakuntza 

sortzen duelarik . Konposatu hau C-5 karbonoarekiko 61a protoberberinaren 

epimeroa izanik eta goiko datuak kontuan harturik, 61b konposaturako egitura 

posible bakarra 61 á konposatuarena da, hau da, B/C eraztunen trans batasuna, 

baina H-5 protoia pseudoardatzean egonda . 

H 

2,68

4.4.3 13C EMN espektroskopia . 

Teknika espektroskopikoen aurrerapenei esker, gero eta erabiliago da 

13C erresonantzia magnetiko nuklearra, molekula organikoak eta, batez ere, 

alkaloideak identifikatzeko .68 Horri esker, datuak konpara egin daitezke eta 

konposatu organikoen estereokimika zehaztatzeko erizpide baliogarriak proposa 

daitezke . Helburua hau izanda, hidroxiprotoberberina guztien 13C EMN 

espektroak erregistratu egin ziren eta DEPT izeneko entseiuen laguntzaz seinale 

batzu asignatu ziren, 11 Taulan azaltzen den bezala . 

11Taula . 54-2 eta d1a-12 tetrahidroprotoberberinen 13C EMN datuak, 

Karbonoa 54 55 ~6 57 661 61b 

CH3 18,08 21,44 23,94 17,57 _ - 

C-1 147,59a 147,48a 147,44a 147,65a 111,22a 109,5 la 

C-2 151,79a 152,13a 151,74a 152,07a 147,89b 148,05b 

C-3 108,72b 109,43b 109,89b 109,79b 148,96b 148,53b 

C-4 125,60b 124,41b 125,53b 124,28b 111,78a 111,29a 

C-4a 129,45c 130,27e 129,59c 130,95c 128,75c 129,78c 

C-5 66,54 66,69 66,92 67,17 66,48 66,76 

C-6 43,91 34,91 53,97 54,32 58,63d 57,53d 

C-8 54,20 56,90d 46,56 48,47 57,65d 57,14d 

C-8a 133,75c 131,93c 133,16c 132,22c 128,87c 130,47c 

C-9 111,20b 111,28b 111,17b 111,31b 107,79a 107,96a 

C-10 144,50a 146,01a 144,75a 146,1 la 147,41b 147,53b 

C-11 147,38a 146,01a 147,36a 147,34a 147,62b 147,67b 

C-12 111,30b 111,37b 111,35b 111,45b 108,80a 108,95a 

C-12a 129,71c 130,84c 130,09c 131,55c 125,97- 125,62c 

C-13 28,51 29,69 26,91 34,34 36,25 34,20 

C-14 56,03d 57,96d 60,20d 58,92 59,38 58,48 

C-14a 126,82c 127,58c 125,20c 126,37c 125,79c 125,72c 

OCH3 55,50d 55,85 55,74 55,85 55,75 55,89 

55,76d 55,85 55,74 55,87 55,84 55,92 

55,85d 56,08 55,99 56,08 55,90 55,99 

60,60 60,39 60,55d 60,36 55,94 


106

Paradoxikoki, 13 posizioan dagoen karbonoaren erresonantzia, 

kinolizinaren konformazioari buruzko erizpidea proposatzea posible egiten duen 

bakarra da. Honela, 455 eta 56151 epimero bikote bakoitzean C-13 karbonoak, 

B/C trans batasuna dagoenean baino eremu altuagoan erresonatzen du B/C cis 

isomeroan, metilo pseudoardatzekoa duten 5 eta 5 . isomeroen kasuetan 

diferentzia hori bereziki adierazgarria delarik. Azken konposatu hauen kasuetan, 

metiloaren karbonoen lerrakuntza kimikoen arteko desberdintasuna ere 

adierazgarria da 23,94 vs 17,57) . 51 konposatuaren karbono horrek hain eremu 

altuan erresonatzearen arrazoia, nitrogenoarekiko a posizioan eta nitrogenoaren 

elektroi-bikotearekiko anti moduan lekuturik egotean datza, kinolizina67a ,160 eta 

dekahidroisokinolina 67 b deribatuetan, eta 8-metiltetrahidroprotoberberinetan 

gertatzen den bezala . Adibidez, hurrengo irudian koralidina 4 eta 

O-metilkoritenkirina 63 alkaloideen metiloaren karbonoen lerrakuntzak aurkeztu 

.dira : 161 

CI-1 30 

CH3O 

CI-130 

OCH3 

107 

4 R= CH3 , R' = H 8m,= 21,3 ppm 

63 R = H, R'= CH3 ~Me 

17,7 ppm 

Bi konposatu horien konformazioa B/C trans dela kontuan harturik, 63 

deribatuan metiloa eta nitrogenoaren elektroi-bikotea anti moduan daude eta, 

ondorioz, erresonantzia eremu alturantz desplazaturik egon beharko litzateke . Eta 

hala gertatzen da . B/C trans konformazioa duten 55 eta 57 protoberberinen 

kasuetan oso portaera antzekoa, ia berdintsua, ikus daiteke : koralidina 4-aren 

analogoa den 55 konposatuan metiloaren karbonoak 21,4 ppm-an erresonatzen 

duen bitartean, 0-metilkoritenkirina O-aren antza duen 51 konposatuan 17,6 

ppm-an agertzen da karbono berberaren erresonantzia . Beraz, 1H EMN datuen 

arauera funtsean eginiko proposamen estereokimikoa baieztatu egiten da 13 C 

EMN teknikaren bidez .

4 .4 .4 Masa-espektrometria . 

4-57, protoberberina deribatuen intentsitate handiena duen tontorra 

retro Diels-Alder zatiketa-motari dagokio . Zatiketa hau, intentsitate txikiagoz izan 

arren, lehenago aztertutako tetrahidroisokinolina deribatu guztietan ere detektau da . 

C-8 edota C-13 posizioetan ordezkatzaileak baldin badaude, retro Diels- 

Alder zatiketak oinarri-tontorra ematen duela, 30,46 eta halaber, ordezkapenik ez 

badago, ioi molekularra oinarri-tontorra izaten dela 7 e ,145d proposatu da. Dena den, 

salbuespenik badago ; adibidez, C-13 karbonoan hidroximetil ordezkatzailea 

dagoenean, oinarri-tontorra ioi molekularra da, 145 d edo 12-bromo-5-hidroxi- 

2,3,9,10-tetrametoxi-5,6,13,14-tetrahidroprotoberberinaren masa-espektroaren 

oinarri-tontorra metilo taldearen galerari dagokio eta ez ioi molekularrari 49 

ondoko hauek dira : 

Aztertutako protobeberinetan ikusitako tontorrik garrantzitsuenak 

ioi molekularra, intentsitate erlatiboa %3a baino txikiagoa izanik, 

1-metiltetrahidroisoidnolinetan gertatzen den moduan, 156 C-8 karbonoko 

metiloaren galerari dagokiona, intentsitatea %30-40ren bitartean delarik . 

Metoxilo taldeak izanda, C-8 karbonoan ordezkapenik ez duten 

tetrahidroprotoberberinek M+-15 tontor hau ematen ez dutenez, 145d tontor 

hau C-8 karbonoko metiloaren galerari dagokio dudarik gabe, 

oinarri-tontorra , retro Diels-Alder zatiketari dagokiona m/z = 178), 

oinarri-tontorraren metiloaren galeragatik eratzen den tontorra m/z = 163, 

=% 10a) . 

5j eta ,51 epimeroetarako beste guztietarako ikusten ez den 149 amu-ko 

masa duen intentsitate handiko tontorra %60-68a) agertzen da . Seguru asko 

oinarri-tontorretik bi metilo taldeen galerari dagokion tontor hau, 

tetrahidroprotoberberinen masa-espektroen arteko desberdintasunik 

adierazgarriena da. Ondoren 54 konposaturako zatiketa posibleen eskema 

erakutsiko da . 

108

CH30 

C1130 

OH 

CH3O 

miz = 370 %40,7a) 

-ir 

OCH3 

CH30 

CH3O CH30 

CH3O 

OH 

m/z = 179 %17,5a) miz = 180 % 1,9a) 

m/z=135 %5,9a) 

109 

OH 

CH3O 

m/z = 385 %1,5a) 

CH30 

4Eskema. 54 tetrahidroprotoberberinarako proposaturiko zatiketak . 

~O 

m/z=178 %l00a) 

m/z= 163 %11,4a)

54 Konposatuaren IG 

110 

.

z 

N 

.o 

N 

0 

O 

A 

`.n 


111 

0 

W 

o 

N 

n 

P1 

OS 

rdA. 

n 

W 

O 

O 

O 

0 

0

8 8 8 

r/.) 3)NYUMWSNVUI 


112 

8 

m 

- F 

rc 

D Z 

W 

g3 

9 

8rH 

8 

Z 

3


113 

O 

O 

U, 

O 

Ln 

O 

n

X! 37NV11WSNYdL 


114


115 

m 

m 

m 

e 

N 

Q 

m 

lt 

B 

m 

D 

E 

r

8 m $ S a 

f/4 T>4~v +vai 


116 

d 

1 

3


117 

1 

N 

m 

m 

CD 

m 

Ln 

m 

r

1 

IMEIM 

1 

1 

Ma 

61a Konposatuaren IG espektroa . 

118

c. a 

61a Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

119 

b 

b 

O 

N 

e. 

0 

b 

A 

e = 

.a 

+a 

b 

N 

b 

O 

O 

n 

n

61b Konposatuaren IG 

120

61b Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

121

ISOKINOLONAK

1 . SARRERA

Isokinolonak Thalictrum Ranunculaceae), Hernandia Hemandiaciae), 

Doryphora Monimiaceae) eta Cassia Leguminosae) generoetan agertzen diren 

alkaloide multzoa dira. Bi ataletan sailka daitezke : 167 

- isokinolona aromatikoak, hala nola talaktamina 62-a 168 dorianina 62-a 169 

siamina 64-a 170 eta dorifornina 65-a. 171 

- 3,4-dihidroisokinolonak, hala nola talfiabina 66-a168 talifolina 67-a 172 edo 

noroxihidrastina ó-a . 172 

~2 R2=R 3=R4=OCH3 ; R=CH3 ; R 1=R5=H ¢¢ R 1=OCH3 ; R=CH3 ; R2+R3=OCH2O 

-¢~ R 1=R 2=R5=H ; R3+R4=OCH2O ; R=CH3 ~j R2= OCH3 ;R3=OH; R=CH3 ; R 1=H 

64 R=R2=R4=H; R3 =R 5=OH; R 1=CH3 

655 R1=R2=R 5=H; R3=OCH3 ; R4=OH; R=CH3 

1 25 

¢$ R=R 1=H ; R2+R3=OCH2O

Nomenklaturari dagokionez, I.U .P.A.C .ek 11 luzaturiko erizpideei 

jarraituz, 69 eta 7Q hezurdura karbonatuetarako izen zuzenak 3,4-dihidro-1 2H)- 

isokinolinona eta 1 2H)-isokinolinona dira hurrenez hurren . Dena den, 

bibliografian sarritan beste izendatze-modu batzu ere aurkitzen dira . 

69 74 

Horietariko bat, egitan oso gutxitan erbilia, oxo- aurrizkiaz baliatzen da, eta 69 

konposatua adibidez, 1-oxoisokinolona izango litzateke . Halaber, zuzena den 

"isokinolinona" hitza erabili beharrean, zentzu orokorra azaltzeko asmoz 

"isokinolona" erabiltzen da maiz. Dudarik gabe, hau da gehien erabilitako 

izendapena eta orduan, lan honetan konposatuak osoki izendatzeko "isokinolinona" 

hitza erabiliko den bitartean, "isokinolona" hitza erabiliko da zentzu orokorrean 

mintzatzerakoan . Beste alde batetik, "isokarbostirilo" hitza ere sarritan agertzen da 

7 egitura izendatzeko, industri-erabilpenetan eta patenteetan batez ere . 

Konposatu mota honi buruzko ikerketa biogenetiko sakonik ez egon 

arren, landaretan isokinolona alkaloideak bisbentzilisokinolinen oxidazioz eratzen 

omen dira. 3 Berberis baluchistanicatik, adibidez, 71 eta 72 bisbentzilisokinolinak, 

isokinolona-bentzilisokinolina alkaloide mixtoa den balukistanamina Z3-a eta 

koridaldina izeneko isokinolona 74_-a isolatu dira, 173 a goiko proposamen 

biogenetikoaren aldeko gertaera interesgarria izanik . 

1 2 6

CH3O 

CH3O 

1 2 7 

74 

H 

CH 3 

71 R=H 

Z R= CH3 

Halaber, Z eta Z motako konposatuen in vitro oxidazioa, 

balukistanamina 1 bezalako dimeroak emateko, emekiro giro-tenperaturan, 

KMnO4 diluituan) gertatzen dela frogatu da . 173 Baita bentzilisokinolina sinpleetatik 

abiatuta isokinolonak ere lortu dira . 174 

Nahiz eta naturan isokinolonak urriak izan, beraien aktibitate biologikoa 

zabala dela eta, ikertzaile askoren interesa piztu dute . Ondorengo orrialdeetako 

eskematan isokinolona 3-arilisokinolonak barne) eta erlazionaturiko konposatuen 

ekintza farmakologiko karakteristikoak laburtu dira. 

73

Konposatua 

\ 

\ 

Ph 

\ 

Aktibotasuna 

Analgesikoa eta 

antiinflamatorioa 

Antiarritmikoa eta 

3-sinpatikolitikoa 

Antikonbultsiboa eta 

lasaigarria 

Antikonbultsiboa, analgesikoa 

eta anestesiko lokala 

Antiinflamatorioa, analgesikoa 

eta antitronbotikoa 

1 2 8 

Erreferentzia 

175 

176a 

176b 

176c 

177 

Antiinflamatorioa 178a

RO 

RO 

Konposatua Aktibotasuna Erreferentzia 

R 

O 

NHCOCH2NHCH2CH3 

OR 

Analgesikoa eta 

antiinflamatorioa 

Antikonbultsiboa 179a 

Odolaren presioaren 

depresorea 

129 

178b 

179b 

Antikonbultsiboa 179c 

Antikonbultsiboa, lasaigarria, 180 

analgesikoa, antipiretikoa eta 

nerbio-sistema zentralaren 

depresorea

1 .1 Sintesia 

Isokinolonen sintesirako metodo klasikoenetarikoa, isokumarinen eta 

deribatu nitrogenatuen arteko erreakzioa da, helburua heterozikloaren oxigenoa 

>N-R taldez ordezkatzea izanik . 181 

Goian aipaturiko metodoaz gainera, heteroziklo mota hau prestatzeko 

bide ugari aurkitu dira bibliografian . Horregatik, jokuan sartzen den erreakziorik 

karakteristikoenaren arauera lau taldetan sailkatu ditugu : 

1 .1 .1 Kondentsazioak . 

1 .1 .2 Ziklazioak . 

1 .1 .3 Oxidazioak . 

1 .1 .4 Birtaldekatzeak . 

1 3 0 

Z

1 .1 .1 Kondentsazioak. 

1 .1 .1 .1 Iminekin kondentsazioak . 

Iminak ftaluroekin, anhidrido homoftalikoarekin, azido homoftalikoaren 

esterrekin eta amidekin kondentsatu egiten dira dagozkien isokinolonak 

erregioselektiboki emateko . 

Ftaluroetatik deribatutako espezie erreakzionakorren erabilerak 3,4-cis 

eta 3,4-trans ordezkatutako isokinolonen 2 :1 nahasteak ematen ditu, 30 eta gainera, 

imina egokia hautatuz gero, isokinolonaren hezurduraren 2 eta 3 posizioetan 

ordezkatzaile desberdin asko ere sar daitezke . Mekanismoarei dagokionez, antza, 

ftaluro anioak iminaren karbonoa erasotzen du, karga nitrogenora pasatzen delarik 

eta karboniloaren karbonoari nitrogenoak egiten duen erasoak isokinolona sortuko 

duen tarteko tetrahedrikoa ematen duela . 182 

R1 'Il, 

N R3 

R1 "- 

R R 

OR4 Ole 

Anhidrido homoftalikoekin kondentsazioari dagokionez, 

disolbatzai learen eragina erreakzioaren estereoselektibitatean azpimarratu behar da . 

1 3 1

C H 3O 

C H30 

C 11 30 

C H30 

Cis 

+ 

1 32 

C H30 

E+ 

C 02H 

'CH3 

C H30 C H3 

Trans 

Izan ere, kloroformo bezalako disolbatzaile polarrak erabiltzen baldin 

badira, cis isomeroa nagusituko da pixka bat 1,2 :1 erlazioan), 183 baina, bentzeno 

gisako disolbatzaileen erabilpenak trans diastereoisomeroa soilik emango du, 

etekinak %70-95aren bitartean egongo direla . 1M 

Halaber, imina eta azido homoftalikoaren arteko erreakzioak 

diastereoselektibitate-gradu handia erakutsi du, 3,4-trans ordezkatutako konposatua 

eman duelarik soilik . 185 

Berriki, litiaturiko amiden erabilpena deskribatu da eta nahiz eta etekina 

ertaina besterik ez izan, 4 posizioan ordezkatzaile desberdinak diastereoselektiboki 

sartzeko aukera eskeintzen du. l 86

1 .1 .1 .2 Azido homoftalikoekin kondentsazioak . 

Azido homoftalikoak dimetilformamida/fosforo oxikloruroz Vilsmeier 

izeneko erreaktiboz) erreakzionatzean, enamina tartekoen bidez, dagozkion 

isokinolonak eratzen dira : 187 

Beste alde batetik, azido homoftalikoek amidekin erreakzionatzen dute 

isokinolona. sinpleak emateko, 188 eta diaminekin, ondoren aurkezten diren 

isokinolona sistema bateratuak sortzeko . 189 

1 3 3 

COOH 

"'C 113

1 .1 .1 .3 Amidekin kondentsazioak . 

Narashimhan eta lankideek, 3-hidroxiisokinolona deribatuak prestatzeko 

bide gisa, ondoren irudikatutako 2-bentzilamida eta dimetilformamidaren arteko 

erreakzioa deskribatu dute . 190 

CH30 

OCI3 

1 .1 .2 Ziklazioak . 

7 R = NCO 

78 R = NHCO2Me 

O ® NCH3 

H" `N,CH3 

1% 

CH3 

1 . POC13 

2 . SnC14 

1 34 

C H30 

7 R-arileti1isozianatoak eta Z$ p-ariletiluretanoak fosforo oxikloruroz eta 

ondoren eztainu tetrakloruroz tratatzen badira Bischler-Napieralski erreakzioaren 

aldarazpena), 79 3,4-dihidroisokinolonak lortzen dira, etekin onargarriak 

direla. 191 

o 

79 

OCH3 

OH

Alfil ordezkatutako amida aromatikoak PdC12 CH3CN)2/NaH 

konplexuaz erreakzioanaraziz, isoidnolona deribatuak lortzen dira %91a) . 192 

Hauxe izan daiteke mekanismoa : 

CONHMe 

+ PdCh CH3CN)2 

80 

1 3 5 

CONHMe 

Azkenik, Q eta 811 8-hidroxi- eta 8-zetoamida aromatiko bezalako amida 

deribatu desberdinek baldintza egokipean ziklazio molekulabarnekoa jasatzen dute, 

helburu sintetiko berbera gauzatzeko . 193,194 

81 

M

1 .1 .3 Oxidazioak. 

Oxidazioaren bidezko isokinolona deribatuen prestakuntza gauzatu 

aurretik, isokinolina substratu egokia sintetizatu behar da . Horretarako metodo 

ugari dago, horietariko batzu Tesi honen lehenengo partean deskribatzen direlarik . 

Oxidazio prozedurak deskribatzerakoan, hasieran 3,4-dihidroisokinolina eta 

ondoren 1,2,3,4-tetrahidroisokinolina deribatuei dagozkienak bereiztuko ditugu . 

1 .1 .3 .1 DMSO/HC1 erreaktibozko oxidazioa . 

Ruchirawat eta lankideek dimetilsulfoxidoa eta azido klorhidriko 

kontzentratua erabiliz, 3,4-dihidroisokinolina gatzen oxidazio erregioselektiboaren 

berri eman dute . 195 

1 .1 .3.2 Oxigeno molekularrezko oxidazioa . 

Iminio gatz baten disoluzioa giro-tenperaturan KOH-z tratatzen denean, 

eta gero oxigenoa burbuilatzen denean, dagokion amida isolatzen da . 196 

OH- 

1 .1 .3 .3 Potasio ferrizianurozko oxidazioa . 

1 36 

N11 . 

Oxidazioa 

1 

'CH3 

Dudarik gabe, potasio ferrizianuroa ingurune basikoan isokinolina 

oxidatzeko agenterik erabilienetariko bat da . 197 Bunting eta lankideek 198 

aztertutako mekanismoaren etapa mugatzailean hasierako produktutik sortutako

pseudabasearen alkoxidoari ferrizianuro ioaren erasoa gertatzen da, ondoren, 

isokinolina emateko, hidrogenoaren kenketa eta bigarren ferrizianuro ioi batetik 

beste elektroi baten transferentzia gertatzen direlarik . 

H20 

+ Fe CN~ 4 ' 

` 

.r 

CH3 N`CH ~ICH3 KCN 

Fe CN) 6 3- 

+ Fe CN)6 4- 

1 .1 .3 .4 1-zianoisokinolina deribatuen oxidazioa . 

Prozedura hau, bentzofenantridina substratutik abiatzen da eta airearen 

eraginez oxidagarria den karbanioi egokiaren prestaketan oinarritzen da. 199 

CN 

82 

1 3 7 

NaH 

Airea 

H o - 

Fe CN) 63-

Horrela, sodio hidruro bezalako base sendoaren aurrean, karbono-nitrogeno lotura 

bikoitzari zianuro ioiaren adizioz lorturiko 82 a-aminonitriloaren desprotonazioa eta 

berehalako oxidazioa gertatzen da, laktama lortzen delarik . 

1 .1 .3.5 Manganeso deribatuzko oxidazioa. 

Erreakzio-baldintzen arauera, eta batez ere, inguruaren azidotasunaren 

arauera, oxidazio-egoera desberdinetara erreduzigarria denez gero, permanganato 

ioia oxidazio-agenterik interesgarrirenetariko bat da . 200 Erreaktibo hau konposatu 

mota asko, deribatu nitrogenatuak barne, oxidatzeko gai da. Honela, 

tetrahidroisokinolinak, bai azetonatanl 73 b bai ur-disoluzioan201 potasio 

permanganatoz tratatzerakoan, dagozkien 3,4-dihidroisokinolona bihurtzen dira, 

etekinak %35etik 202 %95erako 203 tartean daudelarik . 

Beste alde batetik, Dyke eta lankideek 1,2-dihidroisokinolinak 

oxidatzeko manganeso dioxidoa erabili dute . Ikertzaile hauen arauera erreakzio 

baldintzak leunak eta isokarbostiriloen etekinak oso onak dira . 205 

1 .1 .3 .6 DDQ-zko oxidazioa 

2,3-dikloro-5,6-dizianobentzokinonak DDQ) oso aplikazio sintetiko 

zabala du Kimika Organikoan . Arilalkanoen DDQ erreaktiboaren bidezko 

oxidaziorako orokorki onartutako mekanismoaren lehenengo pausuan, bentzil 

karbonoaren hidruro baten kenketa gertatzen da, tarteko karbokatioia eratzen dela . 

Honek uraz erreakzionatu ondoren bentzil alkohola ematen du eta DDQ-z berriro 

erreakzionatzerakoan, aril zetona sortzen da azkenean . 206 Oxidazio metodo hau 

tetrahidroisokinolina sistemei aplikatzerakoan transposizioa eta deshidrogenazioa 

1 3 8

ezalako albo-erreakzioak agertzen dira eta, orduan, bere baliogarritasuna zalantzan 

dagoenez, isokinolonak prestatzeko bide gisa baztertua izan da metodo hau . 207 

1 .1 .3 .7 lodosobentzenozko oxidaxioa . 

Orain dela gutxi, amina ziklikoen oxidazio/deshidrogenaziorako eragile 

moduan, PhIO) n iodosobentzenoaren erabilera deskribatu da . 208 Metodo hau 

tetrahidroisokinolina bezalako amina sekundarioei aplikatuz, bentzil oxidazioari 

dagokion laktama isolatu da, baina etekinak txikiak izan direnez gero, dagoeneko 

aplikapen sintetikoak mugaturik dagoela dirudi . 

1 .1 .4 Birtaldekatzeak 

PhIO)n 

NH Giro-Ta NH 

Oxima egokiaren Beckmann transposizio tipikoaren bidez isokinolona 

mota batzu lor daitezke . Erreakzio hau katalisi azidoaren eraginez gertatzen da eta 

oso erregioselektiboa da . 209 

00 OH 

Halaber, Beckamann birtaldekatzearen antza duen transposizioaren 

bitartez, B3 nitronek azido deribatuekin erreakzionatzen dute, dagozkien 84 amidak 

emate ko .21 0 Emaitza hori, Barton eta lankideek nitrona exoziklikoetarako 

proposaturiko mekanismoaren laguntzaz azal daiteke . 211 

1 3 9

83 

TsCI 

84 

O 

1 40 

OTs 

OH - 

R OH 

OH

2 . LANAREN HELBURUA ETA EGITAMUA

Azkenaldi honetan ikuspuntu sintetikotik zein farmakologikotik 

isokinolonek sortu duten interesa eta 3-aril ordezkatutako deribatuei buruzko 

ikerketen urritasuna kontuan harturik, 3-arilisokinolona serie baten sintesia 

burutzea erabaki genuen, helburua, sintesi metodorik egokienak prest jarri 

ondoren, ezaugarri kimikoak eta egitura eta portaera espektroskopikoa aztertzea 

izanik . 

Konposatu heteroziklikoen sintesia burutu ahal izateko, aurreko atalean 

erakutsitako metodo ezberdinak baloratuz gero, 3-arilisokinolina substratu egokien 

oxidazio zuzena hautatu genuen . Gainera, substratu hauen prestakuntza gure 

laborategian hoberendu egin da azken urteotan . 76,77,212 

Zenbait oxidatzailez Mn02, DDQ eta KOH/t-BuOH/airez) buruturiko 

aurretiko entseiuek emaitza positiborik eman ez zutenez 207 gure helburu sintetikoa 

gauzatu ahal izateko bide alternatiboak aztertzea erabaki genuen . Oxidazio 

entseiuak burutzeko, bi substratu mota hautatu ziren : tetrahidroisokinolina sistemak 

oxidatzailea : KMn04-a) eta 3,4-dihidroisokinolinio gatzak oxidatzaileak 

DMSO/HCI, K3Fe CN)6/KOH-a) baita azken hauen deribatuak ere ziano 

deribatuaren airearen bidezko oxidazioa) . Datorren orrialdean, burutzear dagoen 

lan-eskema orokorra aurkezten da . 

143

85 R=H X=C1 

886 R=CH3 X=I 

a : R 1=R3=H, R2=CCH3 

b_ : R'=R2=H, R3=OCH3 

ç : R2=H, R 1=R3=OCH3 

89 

ESKEMA OROKORRA 

3-arilisokinolinen oxidazioz 3-arilisokinolonen sintesia behin prestatua 

izanda, N-alkil-3-arilisokinolina egokiaren oxidazioaren bidez, 

8-oxoprotoberberinen prestakuntzarako aplikatuko ditugu lortutako emaitzak . 

144 

3 R=H 

$$ R=CH3

3. EMAITZAK ETA EZTABAIDA

Jadanik aipatu denez, isokinolina deribatuen prestakuntzarako metodoak 

bibliografian badaude deskribaturik, atal honetan beraz, konposatu berriak sortzen 

dituzten ziklazio-erreakzioak, substratu horien N-metilazio-erreakzioak eta, batez 

ere, oxidazio-erreakzioak deskribatuko dira besterik gabe . 

3 .1 3,4-dihidroisokinolina deribatuen oxidazioa 

85a-ç dihidroisokinolinio klorhidratoak desoxibentzoina egokietatik 

abiaturik prestatu ziren 94 Leuckart aminazio erreduktiboz, eta ondoren baldintza 

klasikoen menpean, hau da ziklodeshidratazio-erreaktibo gisa PC1 5 -a erabiliz, 

buruturiko Bischler-Napieralski77 ziklazio-erreakzioaz, aril bentzil zetona horiek 85 

aipaturiko gatzak eman zituzten . 

3 .1 .1 3,4-dihidroisokinolinio klorhidratoen N-metilazioa . 

Generalean, U klorhidratoak ez ziren isolatu, ¡minio gatzak 

N-metilatzeko gehien erabiltzen den metoaren bidez, hau da, metil ioduroz 

ingurune basikoan metilatu baizik . Bibliografiaren metodoei jarraituz, 213 sodio 

bikarbonatoa base moduan erabilita burutu ziren erreakzioak, $C N-metil 

deribatuak etekin itzelez lortu zirelarik ikus ezazu 12 Taula) . 

Hasieran erabilitako baldintzak nabariro hobetu ziren, erreakzioaren 

disolbatzailetzat azetonitriloa erabiltzerakoan . 214 Modus operandi honi esker, 

erreakzioaren denbora zein erreaktiboaren kontsumoa jeitsi egin ziren, eta helburua 

den produktuaren etekinak handiagoak izan ziren . 

147

Tabla12 . 86 N-metil isokinolinio ioduroen datu sintetikoak . 

Produktua Erreakzio-denbora CH3I/substratu Etek . 

a Bibliografia 213 204-205°C 

86 N-metilisokinolinio ioduro guztiak beren datu espektroskopikoei 

esker identifikatu dira ikus ezazu 13 Taula). IG espektroan iminio gatzen C-N 

lotura bikoitzaren tentsio-bibrazioari dagokion banda zorrotza 

1 .650 cm-Lean agertzen dela azpimarratu beharko genuke . 

Hala ere, konposatuen egitura zehaztatzeko informazio gehien ematen 

duena 1H EMN espektroa da. Horrela, 6,6 eta 8,0 ppm-ren bitartean dagoen 

seinale-multzoak eraztun aromatikoen ordezkapen-eredua baieztatzen du . H-1 

protoi iminikoak, sistema hauei dagokien moduan, 120 9,3 ppm-tik 10,5 ppm-rako 

bitartean erresonatzen du, eta beste alde batetik, H-8 protoiak gainontzeko 

hidrogeno aromatikoek baino eremu baxuagoan 7,90 ppm-an) erresonatzen du . 

Azken efektu hau, antzeko tetrahidroisokinolinatan desberdintasun hori ez denez 

ikusten,76a ondoko iminio C=N+) funtzioari dagokio seguru asko . 

13C EMN espektroetan, nitrogenoari lotura bikoitzaren bidez loturiko 

karbonoaren seinaleari dagokion lerrakuntza soilik 163-165 ppm-koa) da 

aipagarri . 

egunak) erlazio molarra %) 

148 

U . P . °C) 

disolbatzailea) 

86a 6 50 86 115 deskonposatu 

egiten da) 

86b 5 40 84 203-205a 

metanola) 

86c 15 70 75 205 deskonposatu 

egiten da) 

azetonitriloa)

13Taula . $h N-metil isokinolinio ioduroen datu espektroskopikoak . 

Pro- IR u 1H EMNa 13C RMN 

duktua C=N+) 8, J 8 

86a 1 .650b 3,26 1H, dd, JAX=4,2, JAB=16,2, 

H-4ec),3,79 3H, s, NCH3), 3,90 

1H, dd, JBX=7,9, JAB=16,2, 

H-4ac), 3,92 3H, s, CH3 O), 3,98 

3H, s, CH3O), 3,99 3H, s, 

CH3O), 4,00 3H, s, CH3O), 

5,52 1H, dd, JAX=4,2, JBX=8,5, 

Jo =7,5, H-4'), 6,69 1H, s, H-5), 

6,95 1H, dd, Jm =1,8, Jo=8,1, 

H-6'), 7,00 1H, t, J=7,8, H-5'), 

7,90 1H, s, H-8), 10,5 1H, 

s, H-1) 

86b 1 .655b 3,25 1H, dd, JAX=4,0, 

JAB=16,9, H-4e), 3,82 3H, 

s, NCH 3 ), 3,86, 6H, s, CH3O), 

3,90 1H, m, H-4a), 3,96 3H, 

s, CH3O), 3,97 3H, s, CH3O), 

5,13 1H, sz, H-3), 6,68 1H, 

s, H-5), 6,72 2H, m, H-6', 

H-2'), 6,79 1H, d, J=8,1, 

H-5'), 7,76 1H, s, H-8), 10,4 

1H, s, H-1) 

86c 1 .640 

H-3), 6,62 1H, dd, Jm =1,8, 

3,29 1H, dd, JAX=4,9, JAB=17,2, 

H-4e), 3,80 3H, s, NCH3), 3,85 

6H, s, CH3O), 3,87 3H, s, 

CH3O), 3,97 3H, s, CH3O), 3,98 

1H, dd, JBX=8,1, JAB=17,2, 

H-4a), 4,24 3H, s, CH3O), 

5,48 1H, dd, JAX=4,9, JBX=8,1, 

H-3), 6,60 1H, s, H-5), 6,73 

1H, dd, Jm =1,8, Jo=8,3, H-6'), 

6,79 1H, d, J=8,3, H-5'), 6,97 

1H, d, J=1,8, H-2'), 9,30 1H, 

s, H-1) 

a s :singletea; sz: singlete zabala ; d :bikotea; dd :bikote bikoitza ; 

b CHC13-ezko disoluzioan neurtuta 

c a: pseudoardatzekoa; e: pseudoekuatorekoa 

149 

32,87 C-4), 46,08 

NCH3), 55,92 CH3O), 

56,72 CH3O), 56,90 

CH3O), 57,97 CH3O), 

61,34 CH3O), 111,10 

113,81, 115,89, 117,03 

1T8,07 C-4', C-5, 

C-6',C-5 edota C-8), 

124,78, 127,37, 130,55 

C-4a, C-8a edota C-1'), 

146,24, 148,83, 152,98, 

157,74 C-6, C-7, C-2' 

edota C-3'), 165,59 C-1) 

33,96 C-4), 45,62 NCH3) 

55,95 CH30), 56,15 

CH3O), 56,58 CH3O), 

56,68 CH3O), 63,18 C-3) 

109,61, 110,76, 111,55 

115,88, 118,89, C-2', 

C-5', C-6, C-5 edota C-8), 

117,22, 126,62, 129,75 

C-4a, C-8a edota C-l'), 

148,92, 149,74, 150,15 

157,57 C-6, C-7, C-3' 

edota C-4'), 167,20 C-1) 

34,39 C-4), 46,97 NCH3) 

55,86 CH3O), 56,42 

CH3O), 56,91 CH3O), 

61,13 CH3O), 62,49, 

62,67 CH3O edota C-3), 

107,28, 110,41, 111,34, 

118,81 C-2', C-5', C-6 

edota C-5), 111,08, 

126,88, 133,18 C-4a, 

C-8a edota C-1'), 139,56, 

149,50, 149,80 x 2), 

155,22 C-6,C-7,C-8, C-3' 

edota C-4'), 163,11 C-1)

3 .1 .2 DMSO/HC1 erreaktibozko oxidazioa . 

Ruchirawat eta lankideek 195 proposaturiko metodologiari jarraituz, 86b 

N-metil-3-arilisokinolinio ioduro azido klorhidriko kontzentratutan 

dimetilsulfoxidoz oxidatu zen . Hala ere, nahiz eta egileen esanetan etekina %84koa 

izan, erreakzio honek gure eskuetan polartasun handiko produktu-nahasteak 

besterik ez zituen eman, isolaketari ekitea ezegokia kontsideratu zelarik . 

3 .1 .3 Ferrizianurozko oxidazioa . 

86a-c isokinolina deribatuei ferrizianurozko oxidazioa ingurune 

basikoan burutu zaie. 886 eta 86b substratuek bi isokinolonen nahastea eman zuten 

kasu bakoitzean : espero genuen 3,4-dihidroioskinolona 8 9 eta h-a hurrenez 

hurren) eta 90 isokinolona aromatikoa kantitate txikian ikus ezazu 19 Taula 162 . 

orrialdean) . 

CH3O 

CH30 

86 á : R1=OCH3, R2=H 

¢-R 1 =H, R2=0CH3 

CH 3O 

CH 30 

CH3O 

150 

•,cH3 

CH 30 `CH3 

OCH3 

R2 

82á : R1 =0CH3, R2=H 

h : R1=H, R2=OCH3 

20g : R1=0CH 3 , R2=H 

h : R1 =H, R2=0CH3 

Deshidrogenazio-produktu hori konjokazioz oso egonkortuta dagoenez, bere 

eraketaren zergatia ulergarria da. Gainera, alkoxido bezalako base sendoek zenbait 

aromatizazio-produkturen eraketa bultzatzen dutela jakina da . 215

Beste alde batetik, 16ç N-metilisokinolinio ioduroa erreakzio-baldintza 

berdinen menpean jarri zenean, 91_ konposatu aromatikoa besterik ez zen lortu, 

hau da, aldaketa bakarra 3 eta 4 posizioetako hidrogenoen eliminazioa izan zen . 

1,1 

N 

151 

OCH3 

Oxidazioaren aurrean C-1 karbonoaren erreaktibotasun urriaren arrazoia, C-8 

karbonoko metoxilo ordezkatzailearen eragozpen esterikoan datza seguru asko, 

nitrogenoaren ordezkatzailearen tamainua handia denean, isopropiloa kasu, oso 

portaera antzekoa ikusi bait da. 198 

Bereizketa koromatografikoa eta kristalketaren ondoren lorturiko 

produktuak ohizko tekniken bidez identifikatu dira. BI eta 90 isokinolonen IG 

espektroan, 1 .645 cm -1 -ean C=O loturaren tentsio-bibrazioari dagokion seinalea, 

hots, ordezkaturiko 8-laktama aromatikoen tipikoa nabarmentzen da . 

1 H EMN espektroan, lehenengo, C-1 posizioan gertatutako 

oxidazioaren adierazgarri den protoi iminikoari dagokion seinalaren desagerpena 

hasierako ioduroetan 9,30 eta 10,50 ppm-ren bitartean) azpimarratu behar da . 89a 

eta h 3,4-dihidroisokinolinetarako C-4 karbonoko protoi metilenikoez eta C-3 

karbonoko protoi metinikoaz osaturiko ABX sistema ere karakteristikoa da 14 

Taula) . Akoplamendu-konstanteez baliatuz, konformazio faboretuan arilo taldea 

eraztun heteroziklikoak hartutako erdiaulkiaren ekuatore posizioan dagoela 

ondoriozta diteke, hasierako produktuen gertatzen den moduan . 

Horrela, 89a konposaturako adibidez, 2,98 ppm-an JAX=2,3, 

JAB=15,8 Hz) C-4 karbonoko protoi pseudoekuatorekoaren seinalea, 3,62 ppm 

JBX=7,5, JAB=15,8 Hz) C-4 karbonoko protoi pseudoardatzekoaren seinalea, eta 

5,13 ppm-an H-3 protoiari dagokion beste bikote bikoitz bat agertzen dira . Azken 

protoi honen aloplamendu-konstan teak JAX =2,3, JBX=7,2 Hz), H-4 

hidrogenoekiko ardatz-ekuatore eta ardatz-ardatz erlazioei dagozkienez, H-3 protoi 

metinikoa ardatz posizioan dago . 

91

14Taula. 89a eta $2h isokinolonen 1H EMN datuak. 

89a 

Protoiak S Int. Ani&a J S Int . Anizk. J 

H-4eb 2,98 1H dd JAX=2,3 2,89 1H dd JAX=3,0 

a s :singletea; d :bikotea ; dd :bikote bikoitza; t :hirukotea ; m :anizkotea 

b e:pseudoekuatorekoa; a:pseudoardatzekoa 

Konstante hauen balioak, eta batez ere ardatz-ardatz akoplamenduari dagozkionak, 

Silversteinen monografian ziklohexanotan protoi geminalen kasurako 

deskribatutakoak Jar-ar=8-14 Hz)216 edo oxidatu gabeko antzeko 

tetrahidroisokinolina sistemetan ikusitakoak 50 eta 51 konposatuen kasuan 

Jar- a,~--10 Hz) baino txikiagoak dira, Cushman eta lankideenl 83b lanetan adibidez, 

ikus daitekeen bezala. Portaera honek, isokinolonaren erdiaulkiaren lautasun-gradu 

handiagoa adierazten du, sp2 hibridazioa duen karboniloaren karbonoaren eraginez 

152 

89b 

JAB =15,8 JAB =15,7 

NCH3 3,10 3H s 3,05 3H s 

H-4ab 3,62 1H dd JBX=7,5 3 .56 1H dd JBX=6,7 

JAB=15,8 JAB=15,7 

OCH3 3,81 3H s 3,74 3H s 

3,83 3H s 3,80 3H s 

3,96 6H s 3,82 3H s 

3,91 3H s 


JBX=7,2 

JBX=6,6 

H-2' 6,72 1H d 8,0 

H-4' 6,45 1H dd Jo=7,4 - _ _ 

Jm=1,2 

H-5 6,46 1H s 6,46 1H s 

H-6' 6,81 1H dd Jo=7,4 

H-5' 6,83 1H t 7,5 

Jm=1,6 6,60 2H m 

H-8 7,70 1H s 7,63 1H s

seguru asko . 90a isokinolina aromatikoari dagokionez, seinalerik adierazgarriena, 

eremu baxuan 6,44 ppm-an), C-4 karbonoko protoiari dagokiona da . 

Kasu guztietan 3,10 eta 3,40 ppm-ren bitartean nitrogenoari loturiko 

metilo taldearen seinalea, eta 7,60 7,90 ppm-ren tartean, H-8 protoiaren seinaleak 

agertzen dira. Azken honek, gertu dagoen karbonilo funtzioaren eragin 

desbabeslea dela eta, gainontzeko hidrogeno aromatikoek baino eremu txikiagoan 

erresonatzen du . Asignazio guzti hauek eta, batez ere, 8 posizioko hidrogenoari 

dagokiona, bibliografian deskribatutakoekin bat datoz, ondorengo irudian baiezta 

daitekeen bezala : 

CO2Me 

CH O 

6,62 

5,10 

N 

CH O 

7,65 

CH3 

3,10 

CH3O 

7,00 

OH 

OCH3 

4,65 

N 

CH30 'CH3 

7,70 

3,07 

153 

OCH3 

184, 203 erref . 

30 erref. 

183b erref .

89b eta 90b isokinolonen bereizketa kromatografikoak ez zuen 90b 

deribatuaren 13C EMN espektroa egiteko kantitate nahikorik eman . 89a, 89b eta 

9Q konposatuetareko, aldiz, lortu ziren espektroak eta beraietan, eremu baxuan 

162-165 ppm-an) karboniloaren karbonoari dagokion seinalea da 

azpimarratzekoa. Espero genuen bezala, K eta QQ konposatu mota bien espektroen 

arteko desberdintasun adierazgarri bakarra, C-3 eta C-4 karbonoen lerrakuntza 

kimikoen aldaketa da 15 Taula); kasu batean 35 C-4) eta 61 C-3) ppm inguruan 

erresonatzen duten karbono alifatikoak diren bitartean, bestean karbono 

aromatikoak ditugu . Asignazioak DEPT entseiuen laguntzaz burutu dira . 

15Taula . 89a, 89b eta 90a konposatuen 13C EMN datuak. 

Karbonoa 89a 89b 90a 

NCH 3 34,40 34,05 33,20 

C-1 165,50 164,79 162,34 

C-3 61,30a 61,70 119,03a 

C-4 34,20 35,42 124,35a 

C-4a 122,20b 132,54a 139,60b 

C-5 111,30c 109,31b 106,92a 

C-6 152,504 147,85c 153,45c 

C-7 146,604 148,39c 146,91c 

C-8 112,10c 118,46b 107,84a 

C-8a 129,50b 121,62a 131,90b 

C-1' 133,90b 128,72a 130,80b 

C-2' 148,20d 109,72b 149,23c 

C-3' 152,20d 151,84c 152,79c 

C-4' 111,10c 148,97c 105,82a 

C-5' 118,90c 110,95b 113,55a 

C-6' 124,20c 110,01b 122,34a 

OCH3 56,00 55,71 55,87 

56,20 55,72 56,25 

56,90 55,88 56,27 

61,20a 55,99 60,67 


154

Sintetizatutako isokinolonen masa-espektroek, bibliografian konposatu 

hauetarako deskribaturiko eredu karakteristikoa erakusten dute . 167,172 89a eta b_ 

dihidroisokinolonen kasuan ioi molekularraren intentsitate erlatiboa handi samarra 

denez, identifikaziorako erabil daiteke. Hala ere, tontorrik karakteristikoena 89b 

konposatuetarako oinarri-tontorra hain zuzen) konposatu hauetan tipikoa den retro 

Diels-Alder zatiketak sotutakoa da . Zati honek karbono monoxidoa galtzen du 

erraz, 89a isokinolonaren kasuan oinarri-tontorra ematen duelarik . 

90a eta b isokinolona aromatikoetan ioi molekularra oinarri-tontorra den 

bitartean, 217 retro Diels-Alder zatiketan sortutako m/z=178 amu-ko tontorraren 

ugaritasun erlatiboa txikia da kasu honetan . Ondoren, N-metil-6,7-dimetoxi-3- 

2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1 2H)-isokinolinona 89á-rako proposatutako 

zatiketak aurkeztu dira . 

mIz = 326 %12a) * 

C H30 

CH3O C ., 

No 

mIz = 178 %72a) 

m/z = 150 % 100a) 

Retro 

Diels-Alder 

C H30 

CH3O 

C H30 

CH3O 

m/z = 357 %72a) 

o 

m/z = 220 %36a) 

155 

-CH3 

o 

m/z = 342 %8a) 

N 

m/z = 355 %5a) 

5Eskema . 89a isokinolonarako proposaturiko zatiketa batzu .

3 .1 .4 1-zian deribatuen bidezko oxidazioa . 

Ishii eta lankideek prozedura hau bentzofenantridina deribatuei aplikatu 

diete, arrakasta lortu dutelarik . 218 Orduan, bentzofenantridina eta 

3-arilisokinolinen arteko egitura antzekotasuna kontuan harturik, aipatutako 

prozedurari jarraituz burutu zen erreakzioa, eta 86a-c isokinolina substratuen 22 

1-zian deribatuak lortu eta isolatu ziren, etekinak onak izanda 16 Taula) . 

CH 3 0 

R 3 

92 á : R 1=R3=H, R 2=OCH3 

CH 3O 'CH 3 b_ : R 1=R2=H, R3=OCH3 

C N ç : R2=H, R 1=R3=OCH 3 

16Taula. 92a-c 1-zianoisokinolina deribatuen datu sintetikoak . 

Produk- 

tua 

Erreakzio-denbora 

orduak) 

Hiru konposatuak ondoren laburtuko diren datu espektroskopikoen 

bidez indentifikatu ziren guztiz . 

Etek . 

%) 

156 

U . P . °C) 

disolbatzailea) 

92a 60 62 162 deskonposaketa) 

92b 50 75 214-216 

MeOH/CHC13) 

92c 30 78 119-121

C=`N nitrilo funtzioa IG espektroan detektatu egiten da, 2.200 cm-1 -ean 

intentsitate txikiko seinale moduan. Hasierako produktuan 10 ppm inguruan 

erresonatzen duen protoi iminikoaren bilakaera, gutxi gora behera 5 ppm-an 

agertzen den protoi alifatikoa emateko, baieztatzen du 1H EMN espektroak 17 

Taula) . Beste alde batetik, kasu guztietan ABX sistema ikusten denez, argi dago 

C-3 eta C-4 karbonoetako hidrogenoak ez direla eliminatuak izan . 

Tabla17 . 92a-p konposatuetarako hautatutako 1H EMN datuak . 

Protoia 22a 92b 92c 

NCH3 2,32 

s) 

a e : pseudoekuatorekoa; a : pseudoardatzekoa 

92a konposatuan H-3 protoiak 92b-c konposatuetan baino eremu 

baxuagoan erresonatzen du, arilo geminalaren 2 posizioko metoxilo taldearen 

hurbiltasunaren eraginez seguru asko . Horren arauera, disoluzioan ordezkatzaile 

aromatiko hori isokinolinaren planoari perpendikularra izango da, kristal-egoeran 

dauden antzeko 3-ariltetrahidroioskinolinetarako X izpien bidez ikusi den 

bezala,l44 metoxilo taldeak eta H-3 hidrogenoa norabide berean egonda . 

157 

2,28 

s) 

2,30 

H-4ea 2,88 2,92 2,90 

dd, J=4,8, 16,6) dd, J=5,3, 16,5) dd, J=4,4, 17,0) 

H-4aa 3.02 3.09 3.09 

dd, J=10,3, 16,5) dd, J=10,1, 16,5) dd, J=10,7, 16,9) 

H-3 4,38 3,74 3,71 

H-1 4,88 

dd, J=4,8, 10,2) dd, J=5,3, 10,1) dd, J=4,4, 10,7) 

s) 

4,86 

s) 

s) 

5,08 

s)

Molekulean zentru kiral berri bat C-1) sortzen denez, 

diasteroisomeroen nahasteak lor daitezke, baina, hala ere, kasu bakoitzean 

konposatu bakar bat detektatu eta isolatu da . Deribatu horien estereokimika 

erlatiboa, protoiaren erresonantzia magnetiko nuklearraren laguntzaz proposa 

daiteke . Horrela, NOE diferentzia 153 teknika erabiliz, C-1 karbonoko ziano taldea 

pseudoardatzekoa dela ondorioztatu da ; kontrako balitz C-1 karbonoko 

hidrogenoak inola ere ikusi ez den C-3 ardatzeko protoiarekin NOEa erakutsi behar 

izango zuelako . Aldiz, H-8 protoia zein nitrogenoari lotutako metiloa 

irradiatzerakoan, H-1 protoiak NOEa adierazten duela eta alderantziz ere, hau da, 

C-1 karbonoko protoia irradiatzerakoan H-8 hidrogenoak eta metilo taldeak NOE 

efektua erakusten dutela ere ikusi da . 

Datu hauekin bat datorren antolakera bakarrak ziano taldea ardatzeko 

posizioan eta alboko metiloa ekuatorean dituena da, 4 Irudian aurkezten dena, hain 

zuzen . 

4Irudia . 92a eta b 1-zian deribatuei buruturiko NOE entseiuak . 

Behatutako diastereoselektibitate hori azaltzeko orduan, ekuatoreplanora 

ordezkatzaile berrien sarrerarako, 2 eta 3 posizoko ekuatoreko 

ordezkatzaile handiek suposatzen duten oztopo esteriko garrantzitsua dela eta, 

antolakerik egonkorrenean, isokinolinaren erdiaulkian ziano taldea ardatzekoa 

izatea da ulergarriena . Argudio hau, antzeko sistemetan erabili da jadanik 184 eta 

hortik aparte, erreakzioaren diastereoselektibitatea, teoria estereoelektronikoaren 

bidez ere azal daiteke . Izan ere, 92 iminioari eginiko nukleozalearen erasoak 

158

nitrogenoaren elektroi-bikotearen aldibereko garapen antiperiplanarra suposatzen 

duela 123 kontuan harturik, nukleozalearen hurbilketa goitik gertatzen bada B 

konposatua eratuko da, eta behetik hurbiltzerakoan A konposatua sortuko da . 

Antzeko kasuetarako Cook eta lankideen 123 proposamena kontuan harturik, B 

diastereoisomeroan nitrogenoaren ordezkatzailea trantsizio-egoeran ardatzekoa 

denez, konposatu hori A isomeroa baino ezegonkorragoa izango da, eta orduan, 

azken hau eratuko da preferenteki . Beraz, teoria honen bidez, lan honetan lortutako 

emaitzak azaldu egin daitezke . 

H 

B 

i 

H 

18 Taulan konposatu hauei dagozkien 13C EMN datuak aurkeztu dira . 

Hasierako dihidroisokinolinan karbono iminikoari dagokion eremu baxuko 

seinalea = 160 ppm-an) ez agertzea, erreakzioa gertatzearen beste froga bat da . 

Gainera, beste bi seinale karakteristiko agertzen dira, 116 eta 119 ppm-ren 

bitartean ziano taldearen karbonoari dagokiona, eta berari loturiko C-1 dagokiona 

53-56 ppm-an, hain zuzen 

159 

CN 

A 

C H3

18Taula . 22 konposatuen 13C EMN datuak . 

Karbonoa 92a 22 22c 

CN 116,74 116,80 116,85a 

NCH3 40,70 40,82 40,71 

C-1 54,04 55,90a 53,48 

C-3 57,99a 58,OOb 60,77b 

C-4 36,66 37,39 37,82 

C-4a 121,15b 121,01c 115,69a 

C-5 110,88c 110,34d 106,28c 

C-6 147,744 148,66e 148,66d 

C-7 147,23d 147,92e 139,86d 

C-8 109,01C 109,04d 149,28d 

C-8a 126,92b 126,80c 130,18e 

C-1' 134,83b 133,73c 133,75e 

C-2' 149,24d 110,30 110,33c 

C-3' 152,82d 149,27e 149,78d 

C-4' 110,93C 149,42e 154,06d 

C-5' 124,40c 120,43d 120,45c 

C-6' 119,68c 110,904 110,95c 

OCH3 55,58 55,90 x2)a 55,87 

55,81 56,05 55,91 

55,97 61,96b 55,94 

60,83a 60,83b 

a,b,c,d,e Seinale elkartrukagarriak konposatu berberean 

Hiru deribatuen masa-espektroek, proposatutako egitura baieztatzen 

dute. Ioi molekularra ikusteaz gain, zenbait tontor karakteristiko, hala nola 

nitriloaren galeraren M+-26) ondorioa dena edo 3-ariltetrahidroisokinolina 

deribatuen tipikoa den retro Diels-Alder zatiketatik 157 datorrena ere, detektatu dira . 

Hurrengo eskeman ikus daitekeenez, 92a eta 92b konposatuetarako oinarri- 

tontorra, C-1 posizioko nitriloaren eta C-3 posizioko aziloaren galerari dagokio 

seguru asko, guztiz aromatizatutako isokinolina ematen duela . 92c-aren kasurako, 

aldiz, retro Diels-Alder zatiketatik dator oinarri-tontorra . 

160 

61,75b

m/z = 340 %86,2a) 

CN 

m/z = 368 %13,2a) 

OCH3 

OCH3 

OCH3 

OCH3 

C H30 

C I130 

m/z = 204 % 100a) 

6Eskema . 922bb deribaturako proposaturiko zatiketak . 

22 1-zianoisokinolina konposatuak behin isolatu eta identifikatuz gero, 

NaOH-z tratau ziren, 89a, h eta ç isokinolonak zuzenean emateko, etekinak %79 

eta 88ren bitartean direlarik . 89a eta b konposatuak ferrizianurozko oxidazioaz 

jadanik lortuak izan arren, bide sintetiko honi esker, 89c konposatua lehenengo 

aldiz lortu da . Beraien identifikazioa ohizko teknika espektroskopikoak erabiliz 

burutu da, 89a eta D isokinolonetarako deskribatutako datuekin ados dauden 

datuak eman dituztelarik, Atal Esperimentalean baiezta daitekeen moduan . 

161 

Retro 

Diels-Alder 

CN

19Taula . 89 eta 90 isokinolonetarako datu sintetikoak . 

Produktua Aa bidea Bb bidea 

Denb . 

orduak) 

Ta 

°C) 

Etek . 

%) 

a A bidea : potasio ferrizianurozko oxidazioa . 

b B bidea : ziano deribatuen bidezko oxidazioa . 

c Erreakioaren bi etapei dagokien etekin globala . 

19 Taulan deskribaturiko bi bideetatik lortutako isokinolonei dagozkien 

datu sintetikoak aurkeztu dira labur. Hau da aipagarriena: 

Normalean, potasio ferrizianuroaren erabilpenak 89 isokinolona deribatuen etekin 

handiagoak ematen ditu, baina 90 isokinolina aromatikoen kantitate txikiez 

lagundurik beti . Salbuespena, substratuak 8 posizioan ordezkapena duenean 

gertatzen da, 91 isokinolina aromatikoa bakanik isolatzen delarik . 

1-zianoisokinolina deribatuen bidezko oxidazioak, isokinolonak ematen ditu, etapa 

sintetiko gehigarri baten beharra dela eta, etekin globalak pixka bat txikiagoak 

direlarik . Dena den, erreakzio-baldintzak leunagoak direnez, ez dira albo- 

produktuak eratzen . Beste alde batetik, isokinolinaren 1-ziano deribatuen 

erabilpenak, potasio ferrizianurozko oxidazio zuzenaz lortezina den 89c 

isokinolonarako bidea ematen du . 

Denb . 

orduak) 

162 

T 

°C) 

Etek .c 

%) 

U . P . °C) 

disolbatz .) 

89a 20 70 60 62 20 55 128-129 

Metanola) 

90a 20 70 25 151-153 

Metanola) 

89b 4 70 68 52 20 60 115-117 

Metanola) 

90b 4 70 22 olioa 

89c 32 20 69 132-134 

_ 

Metanola)

89a Konposatuaren 1H EMN espektroa. 

1 64

W 

U 

0 

á 

•- 1 nt4v111WSNVYI 

89b Konposatuaren IG espektroa . 

165 

U 

Ú Ú ^- 

R 

0 

2 

8

1 

7 

3 

0 

N 

d 

d 

m 

N 

r 

n 

1D 

Ad 

CL 

0 

A 

b 

0 

CL 

CL 

A 

89b Konposatuaren 1H EMN espektroa. 

1 66

89c Konposatuaren IG 

1 6 7

C 

i 

J 

1 68 

N 

m 

N 

In 

n 

- w2- 

.; o . 

Q . 

m 

89c Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

Q. 

QL 

O 

O 

N 

N 

N 

O 

n 

r, 

N 

r 

O 

U> 

h 

b 

O 

m 

m

el.) DNV1llwSNVLL 


169

1 

1 

-a a 


1 70 

m


1 7 1


1 72 

0 

0 

0 

N 

O 

n 

O 

r 

O 

S 

a 

, ú- 

m 

0 

n 

0 

m 

0 

m 

0 

_ o

92b Konposatuaren IG 

1 7 3


174 

E 

a 

-a

S S n 

r/ .3 3:>+vUIwc~ 

92c Konposatuaren IG espektroa . 

1 7 5 

s 

S 

Y 

u 

z 

i 

3

0 

r, 

N 

176 

C) L 

a-a 

92c Konposatuaren 1H EMN espektroa . 

w 

r' 

o 

0 

0 

n 

o 

lV 

1. 

N 

o 

h 

r 

N 

h 

0 

w 

N 

o 

o 

n

3 .2 N-metil-6,7-dimetoxi-3- 3,4-dimetoxi fenil)-1,2,3,4,-tetrahi- 

droisokinolinaren oxidazioa 

Sarreran jadanik aipatu den moduan, tetrahidroisokinolina deribatuen 

oxidazioak burutzeko erreaktiborik erabilgarriena permanganato ioia da, emaitzarik 

hoberenak azetona-ur 2 :1 nahastea erabiliz lortzen direlarik .203 

Izenburuko isokinolona, dagokion desoxibentzoinatik prestatu zen, 76 a 

eta giro-tenperaturan oxidatu . 15 minutu irabiatu ondoren, amaitutzat eman zen 

erreakzioa eta lortutako nahastearen bereizketa kromatografikoak 89b isokinolona 

eman zuen nagusiki %65a), beren ezaugarri guztiak U . P., IG, EMN, ME-a) eta 

jatorrizko laginarenak berdinak zirela . Helburua den produktuarekin batera, 

hasierako isokinolinaren deshidrogenazio-produktu bi ere isolatu ziren : 93 

isokinolinio gatz aromatikoa eta 94 3,4-dihidroisokinolina deribatua hain zuzen . 

1 77 

CH30 

CH30 

OCH3 

OCH3 

2 %65a) 

OCH3 

OCH3 

94 %5a)

3 .3 Emaitzen eztabaida 

Prozedura desberdinen bidez 3-arilisokinolonen prestakuntzan lorturiko 

emaitzen analisia egin eta gero, zenbait gauza azpimarra daiteke : 

- Ingurune basikoan potasio ferrizianurozko oxidazioak etekin ona ematen du 

baina kromatografiaren bidez bereizteko zailak diren nahasteak lortzen dira 

eta, gainera, erreakzio-baldintzak gogor samarrak dira . 

- 1-zianoisokinolina tartekoen bidezko metodoa aldiz, baldintza leunagoz 

baliatzen da, baina prozesu osoa bi etapatan gertatzen denez, lehenengoa 

bereziki motela, erreakziodenbora luzea eskatzen du . Dena den, produktu 

bakarra lortzen da eta etekin globalak, aurreko bidean lorturikoak baino 

bakarrik pixka bat txikiagoak dira . Hala ere, bigarren etapan erabilitako 

disolbatzailea HMPA) zeharo kendu ahal izateko, erreakzio-nahastea 

kromatografi zutabean zehar pasaerazi behar da . 

- Azkenik, permanganatozko oxidazioak baldintza leunez, isokinolona 

deribatua berehala ematen du, etekinak aurreko bideen parekoak izanik . 

Beste alde batetik, nahiz eta polaritate handiko albo-produktuen kantitate 

txikiak lortu, isokinolonak erakusten duen polaritatea askoz txikiagoa 

denez, kromatografiaren bidez oso errez bereiz daiteke . 

Ondorioz, 3-arilisokinolonen lorpenerako biderik egokiena 

tetrahidroisokinolina sistemen permanganatozko oxidazioa dela proposatu dugu . 

1 7 8

3 .4 8-oxoprotoberberinak lortzeko aplikazioa 

8-oxoprotoberberinek, batzutan Papaver generoaren espezie batzuetatik 

isolatutako alkaloide multzo txiki bat osatzen dute . Adibide gisa, konposatu 

oxigenatu hauetariko bi agertzen dira irudikaturik ondoren, oxiberberina 25.-a 219 

Thalictum rugosum) eta S)- -)-oxotetrahidropalmatina 36-a 220 Anemirta 

coccolus) . 

95 

OCH3 

1 7 9 

CH30 

CH30 

OCH3 OCH3 

96 

OCH3 

Konposatu mota hauen nomenklatura eta protoberberinena berbera da . 

~5 konposatua, beraz, 2,3-metilendioxi-9,10-dimetoxi-5,6,13,14-tetrahidro-8H- 

dibenzo[a,g]kinolizin-8-ona edo 2,3-metilendioxi-9,10-dimetoxi-5,6,13,14- 

tetrahidroprotoberberin-8-ona gisa izendatu beharko da . Hala ere, 8-oxiberbina edo 

8-oxotetrahidroprotoberberina bezalako izendapenak maiz aurkitzen dira 

bibliografian, lan honetan ere azken hau erabiliko dugularik . 

8-oxoprotoberberinen sintesirako metodo ugari ezagutu arren, 30,221 

3-arilisokinolina aitzindarien oxidazio/ziklazioz gertatzen den bide bat ere ez dago . 

Horregatik, arlo honetan lorturiko esperientzia kontuan harturik, 

3-ariltetrahidroisokinolinetatik abiaturik N-alkilazioz eta ondoren 

oxidazio/ziklazioz, 8-oxoprotobeberina sistemetarako bide erraza eskeintzen duen 

proiektu sintetikoa planteatu da, hurrengo orrialdearen eskeman laburtu dena hain 

zuzen .

CH3O CH3O 

OCH3 

CH 30 

CH30 

100 

97 

OH 

emaitzak aztertu dira . 

OCH3 

OCH3 

1 80 

CH30 

CH3O 

OCH3 

Atal honetan sintesiaren etapa desberdinak deskribatu eta lortutako 

97 tetrahidroisokinolina Dykeren 82 a metodoari jarraituz prestatu zen, 

baina bibligrafian agertzen diren etekinak 76 a ,82 a hobetzeko balio duten erreakzio- 

baldintzen aldarazpenak erabili ditugu . 

Egokiro funtzionalizatutako katearen txertaketa, bromoazetaldehido 

dietil azetalezko BADA) N-alkilazioz burutu zen, dioxanozko birfluxuan berotuz, 

eta NaH basea erabilita .49 b ,58b Honela, egun batzu erreakzionaldian eduki ondoren 

eta alkilatzaile kantitate handia erabiliz gero, 9$ N-alkil deribatua lortu zen etekin 

onez %75a) . Erreakzio-baldintzak hobetzeko asmoz, KOH/DMSO sistema 222 

erabili zen, zeinek alkilazio produktu berbera etekin bikainez %88a) eman zuen . 

Oxidatzaileak molekuelan dagoen azetal funtzioan eragin dezakela eta, 

sintesiaren etapa larria 98 alkilatutako substratuaren oxidazioa dugu . Hala ere, 

KMnO4-zko tratamenduak 99 isokinolona eman zuen, beronen egitura datu 

espektroskopikoetan oinarriturik zehaztatu zelarik . 1H EMN espektroan ikus 

ezazu 20 Taula), nitrogenoari loturiko karbono metilenikoaren hidrogenoetariko 

baten lerrakuntza da adierazgarriena . Hidrogeno hori 4,29 ppm-an agertzen den 

bitartean, besteak 2,74 ppm-an erresonatzen du, hau da, 1,55 ppm babestuago . 

22 

OEt 

OEt

Portaera hau, ziklazioaren ondorengo protoberberinen C-6 nitrogenoaren 

ondokoa) karbonoko protoietan ere detektatu da, eta ikertzaile batzuren ustez, 

karbonilo taldearen loturaren anisotropiak eragindako desbabesle efektuari 

dagokio, zeinek taldearen planoan eta oxigeno atomoaren gertu dauden protoiak 

ukitzen dituen 223 Datu hauek, azetalaren metilo bakoitzerako hirukote desberdinak 

agertzearekin batera, nitrogenoari lotutako zati karbonatuaren higidura ahalmena 

esterikoki murriztuta dagoela adierazten dute . 

20Taula. 99. isokinolonaren 1H EMN datuak . 

8 Int . Anizk.a J Protoiak 

1,22 3H t 6,9 CH3-CH2 

1,26 3H t 7,0 CH3-CH2 

2,74 1H dd JAX=8,0 NCH2 

JAB=13,7 

2,90 1H dd JAX=1,5 H-4eb 

JAB=15,7 

3,61 5H m H-4ab 

CH3-CH2 x2) 

3,74 3H s 

a s :singletea; d :bikotea ; dd:bikote bikoitza ; t :hirukote ; m: anizkote 


1 8 1 

OCH3 

3,80 3H s OCH3 

3,84 3H s OCH3 

3,93 3H s OCH3 

4,29 1H dd JBX=2,9 NCH2 

JAB=13,7 

4,81 1H dd JAX=7,9 CH OEt)2 

4,99 1H m 

JBX=2,9 

H-3 

6,48 1H s H-5 

6,58 2H m H-6', H-5' 

6,70 1H d 8,8 H-2' 

7,64 1H s H-8

Azkenik, 99 deribatuaren ziklazio-erreakzioa 3M HCI-z gauzatu zen, 5 

ordutan giro-tenperaturan . 1,1 :1 erlazioan dauden bi produktu lortu ziren, 100a eta 

h bilatutako 8-oxoprotoberberina epimeroak hain zuzen ere . 

CH30 

CH30 

OCH3 

OCH3 

100 A : R 1=OH, R2=H 

b : R 1=H, R2=OH 

Azido kontzentratuagoa erabili zenean 6M), ez ziren 100 protoberberinonak 

detektatu, produktu kantitate txikiez osatutako nahaste bereiztezina baizik . 

Datu espektroskopikoen azterketari esker, 1H EMN datuak batez ere, 

produktu bien egitura eta estereokimika erlatiboa zehaztatu zen . Lehenengo, kasu 

bietarako protoi aromatikoen tartean lau singlete bestarik ez dagoela ikus daiteke 

21 Taula) . Honek, protoberberina hezurdura karbonatuaren B eraztuna emateko 

ziklazioa gertatu dela adierazten du. Seinale horietariko bat, H-9 hidrogenan 

dagokiona hain zuzen ere, eremu baxuan =7,60 ppm-an) agertzen da, molekulan 

karbonilo taldea dagoela erakusten duelarik . Ondorio berberera eramaten gaituzte 

IG espektroan 1 .630 cm-1 -ean dagoen banda zorrotzak eta 13 C EMN espektroan 

165-166 ppm-ren tartean ikus daitekeen seinaleak . 

Bigarrenik, eta beste 8-oxoprotoberberina batzutan, 145c,224 edo jadanik 

aipatutako 99 N-alkilatutako isokinolona aitzindarian gertatzen den moduan, bi 

konposatu hauetan, H-6 protoietariko baten seinalearen eremu baxuranzko 

lerrakuntza kimikoa ere adierazgarria da . Karbonilotik hurbil eta plano berean 

dauden protoiek desbabesle efektu nabaria jasaten dutela onartuta dagoenez, 223 eta 

H-6 hidrogenoetariko bat B/C eraztunen batasuna trans-a denean soilik egon 

daitekeela karboniloaren plano berean kontuan harturik, bi 8-oxoprotoberberina 

deribatu hauen konformazioa trans-a izango da. H-13 ardatzeko hidrogenoeran eta 

C-6 karbonoko bi hidrogenoen arteko NOEak bieztatu egiten du proposamen hau . 

1 82

21Taula . 100a eta 1_00b 8-oxoprotoberberinen 1H EMN datuak . 

100a 100b 

Protoiak S Int . Anizk .a J S Int. Anizk. J 

H-6 2,79 1H dd JAX =10 , 3 

3,03 2H m JAB=12,0 

H-13ab 2,93 1H d 14,1 

H-13eb 3,16 1H dd JAX=4,2 3,17 1H dd JAX=3,8 

JAB=15,6 JAB=15,7 

OCH3 3,91 6H s 3,92 3H s 

H-5 

3,92 6H s 3,93 3H s 

3,95 6H s 

4,81 2H m 4,89 2H m 

H-14 

H-6 5,09 1H dd JAX=2,1 5,15 1H dd JBX =4,9 

JAB=13,7 JAB=12,1 

H-1 6,65 1H s 6,71 1H s 

H-12 6,71 1H s 6,72 1H s 

H-4 6,92 1H s 7,25 1H s 

H-9 7,57 1H s 7,63 1H s 

a s :singletea; d :bikotea; dd :bikote bikoitza ; m: anizkotea 


Beste alde batetik, 100b konposatuaren H-6/H-5 akoplamendukonstanteak 

(4,9 eta 10,3 Hz) H-5 hidrogenoaren pseudoardatz posizioarekin bat 

datoz eta beraz, OH taldea pseudoekuatorekoa izango da . 100a konposatuaren 

kasuan seinale batzuren gainezarpena dela eta, ezin ditugu akoplamendu-konstante 

horiek jakin, baina H-4 protoi aromatikoaren eremu alturanzko lerrakuntza 

kimikoak OH taldea pseudoardatzekoa izan behar duela adierazten du . Horrela, 

hidroxiloa H-4 protoitik urrunago joaten da eta pseudoekuatoreko den kasuan 

(100b) baino babestuagoa dago (6,92 vs 7,25) . 159 

183

Azkenik, 100a epimeroaren kloroformozko disoluzioan buruturiko IG 

espektroan, OH taldeari dagokion banda azpimarratu behar dugu . Banda zabal hori 

kontzentrazioaren menpean ez dagoenez gero, molekulean OH taldeak eta 

nitrogenoaren elektroi-bikoteak osotutako hidrogeno-lotura molekulabarnekoa 

badago . Baldintza berdinen menpean gauzatutako 100b diastereisomeroaren IG 

espektroan aldiz, ez da antzeko portaerarik nabaritu . 

Aipaturiko datuen azterketak, 100a eta 100b epimeroetarako ondoren 

adierazitako egiturak proposatzeko bidea ematen digu . 

C H30 

C H30 

O 

184 

N 

H 

OCH3 

H 

O CH3 

O 1 H 

H H 

41> H 

O CH3 

CH3O AIL 100a 

OH 

H 

OCH3 

OH 

100b 

Ondorioz, 97 3-ariltetrahidroisokinolinaren alkilazio%oxidazio/ziklazioz 

100a eta b 8-oxoprotoberberina epimeroen sintesia egokitu da, etkin globala %40a 

izan delarik .


185


186

8 

Q g 

~vunvsrevdL 


187 

- - i

• O 

• 

u 

N 

V 

v 

n 

99 Konposatuaren 1H EMN espektroa. 

188 

n 

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1 

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1 

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O ® x uo 

z 

100b Konposatuaren IG espektroa . 

189

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v 

U 

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190 

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-u- CL 


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10O %G 

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192 

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ATAL ESPERIMENTALA

Erreakzio bakoitzean erabilitako beirazko materiala 150°C-an gau osoan 

lehortu, berotan mihiztatu eta argon lehorrezko korrentearen menpean hozten utzi 

zen lanari ekin baino lehen . Disolbatzaile edo disoluzioen transferentziak xiringaren 

bidez edo via cannula egin ziren . 162 

Erabilitako disolbatzaileen purifikazioa eta lehorketa honela burutu zen : 

etil eterra, 1,4-dioxanoa eta tetrahidrofuranoa, argon lehorrak sortutako giro 

geldoaren menpean Na-bentzofenonatik distilatu ziren ; metileno kloruroa 

(diklorometanoa) eta kloroformoa 60 orduz azido sulfurikoz irabiatu egin ziren eta 

dekantatu, uraz eta sodio bikarbonatozko disoluzio aseaz garbitu, kaltzio 

kloruroaren gainean lehortu, eta iragazi ondoren, fosforo pentoxidotik distilatu 

egin ziren erabili aurrean; dimetilformamida (DMF-a) bentzenoz nahastu egin zen 

eta distilazio zatikatua egin zen bitan, ondoren hutseango kaltzio hidrurotik beste bi 

aldiz distilatu zen, azkenean lorturiko distilatua 4 A-eko bahe molekularraren 

gainean jaso zelarik : metanola magnesio-hautsatik distilatu zen . Gainerako 

disolbatzaile guztiak, purutasun-graduaren arauera, Perrin eta lankideek 163 

deskribaturiko metodoen bidez purifikatu ziren edo fabrikatzaileak bidali zituen 

moduan erabili ziren. 

Erreakzioei jarraitzeko geruza fineko kromatografia (gfk) erabili da . 

Horretarako, Merck 60 F254 eta Alugram SIL G/UV254 silize-gelezko eta Merck 

60 F254 aluminazko 0,2 mm lodierako mikroplaketan egin dira, errebelatzaile gisa 

argi ultramorea (? . =254 nm) eta Dragendorffen erreaktiboal64 erabili direlarik . 

193

Presiopeko zutabean egindako bereizketa kromatografikoak 165 

burutzeko Merck edo Scharlau 60 (230-400 mesh ASTM) silize-gela erabili da . 

Disolbatzaileen hutsezko lurrintzeak Heidolph VV 60 baporagailu 

birakarian burutu dira . 

egin gabe daudelarik . 

Urtze-puntuak (U.P .) Büchi aparagailuan kalkulatu dira, zuzenketarik 

Infragorri (IG) espektroak Pye Unicam SP 1000 eta Perkin-Elmer 

R-1430 izeneko espektrofotometroetan erregistratu dira . Lagin solidoak potasio 

bromurozko pastilatan eta likidoak filmean eta kloroformozko disoluzioan, potasio 

bromurozko lehioak erabilita prestatu dira. Kasu bakoitzean bandarik 

adierazgarrienak bakarrik aipatu dira . 

EMN espektroak Perkin-Elmer R-12B eta R-24 ( 1H-rako 60 MHz-an), 

Bruker WM-250 eta ACE-250 ( 1H-rako 250 MHz-an eta 13C-rako 62,83 

MHz-an), eta Varian XR-300 ( 1H-rako 300 MHz-an eta 13C-rako 64,5 MHz-an) 

aparatuetan burutu dira . 8 Lerrakuntza kimikoak ppm-tan eta J akoplamendu- 

konstanteak Hz-etan eman dira. EMN espektro guztietarako erabilitako 

disolbatzaileak, kloroformoa eta, noiz behinka, azetona eta metanol deuteratuak 

izan dira, barne-erreferentzia gisa tetrametilsilanoa (TMS-a) erabilirik . 

Masa-espektroak (ME) Hewlett-Packard 5930A eta 5988A, A .E .I .- 

Kratos MS30 eta MS902 eta Kratos MS50 espektrometroeten egin dira . 

Analisi elementalak Perkin-Elmer 240 B aparatuan burutu dira. 

194

1 .- 3,4-dimetoxibentzzil 2,3-dimetoxifenil zetona 4la 

1 .1 3.4dimetoxinitrobentzenoq. 3 ml 1,2-dimetoxibentzeno (22,5 mmol) eta 3 ml 

azido azetiko duen matrazeari, 2 ml azido nitriko eta 2 ml azido azetikoz eratutako 

disoluzioa gehitu zitzaion tantaka eta 0°C-an, matrazearen edukiera magnetikoki 

irabiatzen zen bitartean . Adizioa bukatu baino lehen solido horia hauspeatu zen . 

Hogeitamar minuturen buruan erreakzioa amaitutzat eman zen, matrazearen 

edukiera ur-izotz nahastearen gainera gehitu zen eta, iragazi ondoren, 

kromatografikoki (9 :1 kloroformo/metanola) purua den solido horia lortu zen . 

Iragazitakoa kloroformoz erauzi eta gero disoluzio organikoak Na2SO4 anhidroz 

lehortu eta presio txikiaren menpean kontzentratu egin ziren, karamelo koloreko 

olioa eman arte. Olio hau, lehenago iragazitako solidoarekin batera, ur-etanoletan 

kristaldu zen 3,4-dimetoxinitrobentzenoari dagozkion kolore horiko orratzak 

emanez 

Etekina: %93a. 

Urtze-puntua: 98-99°C (H20-EtOH-a) (Bibliografia : 166 98°C) 

1 .2 3 .4-dimetoxinitrobentzenoaren azilazio-entseiuak . Tolueno lehorretan 

disolbaturiko 2 g azido 3,4-dimetoxifenilazetiko (azido homoberatriko) (10 mmol) 

duen matrazean 1,45 ml SOC12 (20 mmol) gehitu ziren . Nahastea 40 minutuko 

atsedenean mantendu ondoren, 3 orduz birfluxuan berotu zen . Horrez gero, IG 

espektroan 1 .710 cm-1 -ean azidoaren C=O loturari dagokion banda ikusi ordez, 

1 .780 cm- l-ean azido haluroen karbonilo taldeari dagokion banda berri bat detektau 

zen. Disolbatzailea eta SOC12-aren demasia, aldez aurretik tolueno lehorrez 

homogeneizatutako ebaporagailu birakarian kanporatu ziren . Horrela lorturiko olio 

marroia hurrengo azilazio-erreakziorako orduantxe bertan erabili zen, purifikazio 

gehagorik gabe . 

1,9 g (10 mmol) 3,4-dimetoxinitrobentzenoz eta 20 ml diklorometano lehorrez 

osaturiko disoluzioa, 1,45 g (11 mmol) A1C13 katalisatzailerekin batera, lortu 

bema zen azido homoberatrikoaren kloruroari gehitu zitzaion . 5 minutuko 

geldiunearen ostean birfluxuan berotu egin zen . 24 ordu iragan ondoren, geruza 

fineko kromatografiaren bidez (gfk) ez zen erreakzioaren inolako aurrerapenik 

nabaritu . Erreakzioa errepikatu zen, kloroformo, nitrobentzeno eta nitrometano 

disolbatzaile gisa eta SnC14 eta ZnC12 katalisatzaile moduan erabilita, baina orduan 

ere emaitza ezezkorra izan zen . 

195

1 .3 2-bromo-4 .5-dimetoxibentzaldehido 42b . Birfluxurako hozgailuaz eta adizio- 

inbutuaz hornitutako bi ahodun matrazean, 10 g (60,2 mmol) 3,4- 

dimetoxibentzaldehido 42 eta 80 ml kloroformo lehorrez eratutako disoluzioa 

kokatu zen . Magnetikoki irabiatutako disoluzioari 3 ml (59 mmol) bromo tantaka 

gehitu zitzaion giro tenperaturan, eta 40°C-an berotu zen 6 ordutan, hau da, gfk-ren 

bidez (diklorometanoa) hasierako produktuaren desagerpena eta erreakzio- 

produktu bakar baten eraketa ikusi zen arte . Disolbatzailea kanporatu egin zen, 

gainerakoa kloroformoz zenbait aldiz garbitu bromoaren demasia kentzeko, eta 

lortutako estraktu organikoak %l0eko NaOH-z (4 x 40 ml) eta H2O-z (4 x 35 ml) 

garbitu, erreakzioan sortutako azido bromhidrikoa neutraltzeko asmoz . Estraktu 

organiko lehorrak (Na2SO4 anh .) ebaporagailu birakarian kontzentratuz eta 

metanoletan kristalduz, solido zuria eman zuen . Horrela, 422 deribatu bromatuari 

dagokion kotoi-itxurazko produktu zuriaren 13,28 g lortu ziren : 

Etekina: %90a 

Urtze-puntua : 150-152°C (MeOH-a) 

IG u (cm-1 ) : 1 .685 (C=O) 

1H EMN S (ppm) : 3,87 (3H, s, CH3O), 3,91 (3H, s, CH3O), 6,96 

(1H, s, H-3), 7,29 (1H, s, H-6), 10,12 (1H, s, CHO) 

1 .4 2-bromo-4 .5-dimetoxibentzil alkohol 43b-a . Irabiaketa magnetikoz 

hornitutako matrazeari, 40 ml kloroformo-metanol nahastean egindako 10,80 g (44 

mmol) 2-bromo-4,5-dimetoxibentzaldehido 4~2 -aren disoluzioa gehitu zitzaion . 

Ur-izotz bainuan egonda, disoluzio irabiatuari 1,66 g (22 mmol) NaBH4 zatika 

gehitu zitzaizkion . Guzti hori irabiaturik giro tenperaturan mantendu zen gfk-z 

(9,7 :0,3 diklorometano/etil azetatoa) konposatu berri batez ohartu arte, hau da, 

ordu bat gutxi gora behera barru . NaBH4-ren demasia neutraltzeko, ura gehitu zen 

eta disolbatzaile organikoa kontzentratu ondoren, ur-geruza kloroformoz erauzi zen 

(4 x 40 ml). Estraktu organiko lehorrak (Na2SO4 anh .) ebaporagailu birakarian 

kontzentratu egin ziren eta etil eterretan kristaldu egin zen solido zuria, ,43b 

deribatua hain zuzen eman arte . 

Etekina : %85a 

Urtze-puntua : 94-96°C (Et2O-a) 

IG u (cm- l) : 3.530 (OH) 

1H EMN S (ppm) : 2,76 (1H, m, OH, D20-z elkartrukagarria), 3,82 

(6H, s, CH3 O), 4,64 (2H, m, CH 2-OH), 7,00 (2H, s, H-3, H-6) 

196

1 .5 3.4-dimetoxibentzilalkohol43a. Irabiaketa magnetikoz hornitutako 

matrazean kokaturiko 60 ml etil eter lehorretan 0,8 g (21 mmol) LiA1H4-ez 

eratutako esegidurari, 100 ml etil eter lehorretan 8,0 g (48,2 mmol) 3,4dimetoxibentzaldehido 

42a-z buruturiko disoluzioa astiro-astiro gehitu zitzaion . 

Egindako nahastea hiru ordutan giro tenperaturan irabiatuta mantendu ondoren, gfk 

(kloroformoa) erabiliz hasierako produktuaren desagerpena eta konposatu berri 

baten sorrera aditu zen . Ura gehitu, disolbatzaile organikoa kendu eta ur-geruza 

jarraian erauzi zen kloroformoz . Estraktu organiko lehorrak (Na2SO4 anh .) 

kontzentratu egin ziren, kolore hori zurbileko likido oliotsu gisa 43a alkohola sortu 

zela. 


Urtze-puntua: olioa 

IG u (cm-1 ) : 3.500 (OH) 

1H EMN S (ppm) : 3,20 (1H, sz, OH, D2O-z elkartrukagarria), 3,77 

(6H, s, CH3O), 4,48 (2H, s, CH 2-OH), 6,86 (3H, m, H-2, H-5, H-6) 

1 .6 3.4-dimetoxibentzil kloruro44a.Prozedura tipikoa . Adizio-inbutuaz eta 

birfluxurako hozgailuaz hornitutako bi ahodun matrazean 7,6 g (45 mmol) 

3,4-dimetoxibentzil alkohol 4 eta 80 ml kloroformo lehorrez eratutako disoluzioa 

kokatu zen. Magnetikoki irabiatutako eta izotz-bainuan mantendutako disoluzio 

honi 4,4 ml (60 .4 mmol) SOC1 2 tantaz tanta gehitu zitzaion . Nahastea, berehala 

berdeko kolore bihurtuta, birfluxuan berotu egin zen, gfk-z (9 :1 

kloroformo/metanola) hasierako produktuaren desagerpena eta beste baten 

agerpena baieztatu arte . Behin disolbatzailea kenduta, lortutako solidoa petrolio- 

eterretan kristaldu zen kotoi-itxurazko kristal zuriak, 44a kloruroari dagozkionak, 

hain zuzen osatu arte . 


Urtze-puntua : 48-50°C (40-60°C Petrolio-eterra ) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,86 (6H, s, CH3 O), 4,55 (2H, s, CH2-Cl), 6,88 (3H, 

m, H-2, H-5, H-6) 

Modu berean lortu zen 2-bromo-4,5-dimetoxibentzil kloruro 44h-a . 

Etekina: %75a 

Urtze-puntua : 63-65°C (40-60°C Petrolio-eterra) 

1H EMN 8 (ppm) ; 3,85 (6H, s, CH3O), 4,65 (2H, s, CH2 -Cl), 6,94 (1H, 

s, Harom ), 7,01 (1H, s, Harom) 

197

1 .7 2-(N.N-Dimetilamino)-2-(2 .3-dimetoxifenil)azetonitrilo 46b-a. Prozedura 

tipikoa . NaCN-az (3,19 g, 65 mmol) eta dimetilamonio kloruroaz (8,7 g, 108 

mmol) uretan (20 ml) egindako disoluzioa, 2,3-dimetoxibenzaldehidoz metanoletan 

(45 ml) egindako beste disoluzio bati poliki-poliki gehitu zitzaion . Nahastea 

magnetikoki irabiatua izan zen gau osoan giro tenperaturan, disolbatzailea 

baporagailu birakariaz baporatua eta ura gehitua eta etil eterrez (4 x 15 ml) erauzia 

izan zen . Estraktuak urez (3 x 10 ml), sodio metabisulfito disoluzio aseaz (5 x 10 

ml) eta berriz ere urez (3 x 10 ml) garbitu ziren . Estraktu organiko lehorrak 

(Na2SO4 anh.) kontzentratu egin ziren kromatografikoki (kloroformoa) purua den 

olio horizka, 64 deribatua, lortu zelarik . Hutsean lehortu ondoren eta prestaketa 

gehiagorik gabe erabili egin zen konposatu hau . 



IG u (cm -1 ) : 2.220 (C=-N) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,32 (6H, s, NCH3), 3,85 (3H, s, CH3O), 3,88 (3H, 

s, CH3O), 5,10 (1H, s, CH-CN), 7,02 (3H, m, Harom) 

Metodologia berbera aplikatuz, bibliografian jadanik deskribaturiko 46a (%88) 

konposatuaz gainera,8lc 2-(N,N-dimetilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)azetonitrilo 

46d-a ere lortu zen . 

Etekina: %90a 


IG v (cm- l) : 2 .230 (C=-N) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,30 (6H, s, NCH 3 ), 3,85 (6H, s, CH3 O), 4,80 (1H, 

s, CH-CN), 6,75-7,01 (3H, m, Harora) 

1 .8 3 .4-dimetoxibentzil 2 .3-dimetoxifenil zetona47a.Prozedura tipikoa. Aldez 

aurretik argonezko giroaren menpean n-hexanoz (3 x 10 ml) garbitutako 2,05 g 

(parafinatan egindako %80ko esegiduraren 68,2 mmol) sodio hidruroaren gainera 

dimetilformamida lehorra (3 ml) gehitu zen eta guzti hori izotz-bainuan hoztu egin 

zen. Zehazki anhidro diren baldintzak erabiliz, argonezko giroaren menpean 

irabiatutako esegidurari, 15 ml dimetilformamidatan egindako 46b azetonitrilozko 

(7,5 g, 34,1 mmol) disoluzioa gehitu zitzaion xiringaren bidez . Ordu bat irabiatu 

ondoren, dimetilformamidatan (20 ml) 3,4-dimetoxibentzil kloruro 4a-zko (6,37 

g, 34,1 mmol) disoluzioa astiro astiro gaineratu zen, lortutako esegidura giro- 

tenperaturan eta argonaren menpean gau osoan irabiatuta mantendu zelarik . Sodio 

hidruroaren demasia metanola adizionatuz desegin zen eta ondoren, disolbatzailea 2 

198

mm-ko presiopean eta 60°C-an ebaporagailu birakarian kanporatu eginzen hiru 

ordutan . Lortutako solido marroia 3M HCl-z (70 ml) birfluxuan berotu zen, 

produktu bakar baten eraketaz ohartu arte (gfk, 9,6 :0,4 diklorometano/etil 

azetatoa) . Nahastea urez (15 ml) diluitu egin zen eta diklorometanoz (4 x 15 ml) 

erauzi. Estraktu organikoak NaHCO3-zko disoluzio aseaz (3 x15 ml) eta urez (2 x 

10 ml) garbitu ondoren, lehortu (Na2S O4 anh .) eta baporatu egin ziren, 

metanoletan kristaldu zen olioa (9,48 g) eman zutela . Horrela4 konposatua 

solido zuri gisa lortu zen . 

Etekina: %88a 


IG u (cm -1 ) : 1 .695 (C=O) 

1H EMN S (ppm) : 3,84 (6H, s, CH3O), 3,88 (6H, s, CH3O), 4,22 (2H, 

s, CH2), 6,79 (3H, m, H-2, H-5, H-6), 7,06 (3H, m, H-4', H-5', H-6') 

13C EMN S (ppm) : 49,01 (CH3O), 55,64 (CH3O, CH2), 55,80 (CH3O), 

61,40 (CH3O), 112,20,112,86 (C-2 edota C-5), 115,44 (C-4'), 120,77, 

121,74, 123,98 (C-6, C-5' edota C-6'), 127,1 (C-1), 133,96 (C-l'), 147,84 

(C-2', C-3'), 148,80, 152,81 (C-3 edota C-4), 201,03 (C=O) 

zetonaren sintesirako antzeko prozedurari jarraitu zitzaion, 44b klorurotik eta 

46a eta 46b azetonitriloetatik abiatuta, baina deskribaturiko metodologiaren arauera 

lortutako olio marroiak produktu anitz zeukan (gfk, 9,8 :0,2 diklorometano/etil 

azetatoa) . Izan ere, 4-6a dietilazetonitriloa erabili zenean, diklorometanoz hasita eta 

diklorometano/etil azetatoa 1 :1 nahasteraino progresiboki iritsi arte buruturiko 

presiopeko kromatografiaren bidezko erreakzio-nahastearen bereizketak, ondoren 

eluzio-ordenaren arauera aurkezten diren konposatuen isolaketa eta 

identifikaziorako bidea eman zuen : 

2-bromo-4,5-dimetoxibentzi12,3-dimetoxifenil zetona Z-a : 

Etekina: %5a 


IG u (cm-1 ) : 1 .670 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,84 (3H, s, CH3O), 3,85 (3H, s, CH3O), 3,90 

(3H, s, CH3 O), 3,96 (3H, s, CH 3 O), 4,83 (2H,s, CH2), 6,78 (1H, s, 

H-6), 7,04 (1H, s, H-3), 7,10 (2H, m, H-5', H-4'), 7,23 (1H, dd, Jo=2,1, 

Jm =7,2, H-6') 

199

13C EMN 8 (ppm) : 49,79 (CH3O), 55,89 (CH3O, CH2), 56,00 (CH3O), 

61,42 (CH3O), 114,40, 115,11, 115,46, 115,71 (C-2, C-3, C-6 edota 

C-4'), 120,82, 124,05 (C-5' edota C-6'), 127,10 (C-1'), 133,72 (C-1), 

148,09 (C-2'), 148,30, 148,57 (C-5 edota C-3'), 152,94 (C-4), 199,41 

(C=O) 

N,N-dietil-l-(2,3-dimetoxifenil)-2-(2'-bromo-4',5'-dimetoxifenil)etenil- 

amina 59-a : 



IG u (cm-1 ) : 1 .590 (NC=C) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,14 (6H, t, J=7,3, CH2-CH3), 3,15 (4H, q, J=7,3, 

CH2-CH 3), 3,28-3,80 (12H, zenbait s, CH 3 O), 5,59 (1H, s, HC=C), 6,14 

(1H, s, H-6'), 6,90 (4H, m, Harom) 

EM m/z (%) : 450 (M-- , 92), 449(37), 437(20), 435(22), 421(40), 419(37), 

371(60), 354(19), 326(38), 324(15), 245(20), 243(22), 231(46), 229(48), 

220(100), 221(17), 192(22), 164 (19) 

N,N-dietil-2,3-dimetoxibentzamida 58b-a: 

Etekina : %7a 


IG u (cm-1 ) : 1 .640 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,20 (6H, m, CH2-CH3), 3,20 (4H, m, CH2-CH3), 

3,87 (6H, sz, CH3 O), 6,75-7,25 (3H, m, Harom) 

EM m/z (%) : 238(M++1, 7), 237(M+, 58), 236(68), 206(20), 166(28), 

165(100), 151(18), 150(15), 122(29), 121(11), 107(14), 77(16) 

Halaber, 46b dimetilazetonitrilotik abiaturik zetona sintetizatu zenean, 

desoxibentzoina lortzeaz gain (%60a), N,N-dimetil-2,3-dimetoxibentzamida 

ere isolatu zen : 



IG u (cm-1 ) : 1 .645 (C=O) 

1H EMN S (ppm) : 2,86 (3H, s, NCH 3 ), 3,27 (3H, s, NCH3 ), 3,85 (3H, 

s, CH3O), 3,88 (3H, s, CH3O), 6,82 (1H,dd, Jo =7,6, Jm=1,6, H-4), 6,93 

(1H, dd, Jo =8,2, Jm=1,6, H-6), 7,09 (1H, dd, Jo=7,6, Jo'=8,2, H-5) 

200

13C EMN 8 (ppm) : 34,63 (NCH3), 38,27 (NCH3), 55,76 (CH3O), 61,40 

(CH3O), 112,92 (C-4),119,15 (C-5),124,60 (C-6),131,80 (C-1), 145,11 

(C-3),152,66 (C-2),169,10 (C-0) 

EM m/z (%) : 210(M++1, 3),209(M+, 27), 166(23), 165(100), 164(54), 

150(17), 122(38), 121(11), 107(13), 77(17) 

Bide honetatik ere lehenengo aldiz jadanik deskribaturiko 47d 82a eta 484 

desoxibentzoinak lortu ziren . Ikus ezazue datu sintetikoen 1 Taula, Atal Teorikoan 

(40. orr.) . 

2 .- cis- eta trans-1- metil- 6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3, 

4-tetrahidroisokinolina LQ eta 51-a 

2.1 N-1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3 .4-dimetoxifenil)etilformamida 48-a . 

Distilagailuaren buruaz, hozgailuz eta hondoraino heltzen den termometroaz 

hornituriko matrazean, 13,68 g (43,3 mmol) 3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil 

zetona 4-z, 27,29 g (432,8 mmol) amonio formiatoz, 4,26 ml (110,7 mmol) 

%98ko azido formikoz eta 4,26 ml (106,9 mmol) formamidaz osatutako nahastea 

hiru ordutan berotu zen 185-190°C-an . Orduan gfk-z (9,6 :0,4 diklorometan%til 

azetatoa) hasierako produktuaren desagerpena baieztatu zen eta, hoztu ondoren, 

matrazearen edukiera ur-izotz nahastera gineratu zen eta solido gomatsu eman 

zuen . Iragaziz gero ura kendu zen eta lortutako materiala, kromatografikoki purua 

dena, etanoletan kristaldu egin zen eta solido zuri baten 11,9 g lortu zen . Beraren 

datu espektroskopikoak izenburuko deribatuari dagozkio . 

Etekina: %80a 

Urtze-puntua : 116-118°C (EtOH-a) 

IG u (cm -1 ) : 3.300, 31 .00 (NH), 1 .690-1 .660 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,04 (2H, m, H-2), 3,72-3,88 (12H, 8s, CH3O), 4,88 

(0,25H, m, H-1), 5,51 (0,75H, m, H-1), 6,40-7,06 (7H, m, H&o,n eta 

NH), 7,87 (0,25H, d, J=12,8, CHO), 8,11 (0,75H, sz, CHO) (3 :1 

erlazioan dauden errotameroen nahastea) 

13C EMN 8 (ppm) : 41,68, 42,92 (C-2), 50,18, 54,29 (C-1), 55,63-60,71 

(CH30), 111,00-124,14 (C-4', C-5', C-6, C-2", C-5" eta C-6"), 129,61- 

134,50 (C-l' eta C-1"), 146,00-152,63 (C-2', C-3', C-3" eta C-4"), 

168,18, 164,00 (C=O) (Bi eirotameroen nahastearen espektroa) . 

EM m/z (%) : 345(M+, 12), 300(25), 194(97), 166(10), 151(45), 91(17) 

201

Preisopeko kromatografiaren bidez (9,6 :0,4 diklorometano/etil azetatoa) kristaltze- 

uretatik, metanoletan solido zuri moduan kristaldu zen konposatua isolatu zen, 

beraren datu espektroskoikoei esker 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil) 

eteno 60 gisa identifikatua izan zelarik . 

Etekina: %4a 


IG u (cm-1 ) : 960 (C-H trans alkenotan) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,84 (3H, s, CH3O), 3,87 (3H, s, CH3O), 3,89 (3H, 

s, CH3O), 3,94 (3H, s, CH3O), 6,80-7,27 (8H, m, Harom, H-1, H-2) 

13C EMN 8 (ppm) 55,74 (CH3O), 55,88 (2 x CH3O), 60,99 (CH3O), 

109,00, 111,00, 111,15, 117,69, 119,90, 120,97 (C-4', C-5', C-6', C-2", 

C-5" edota C-6"), 124,03, 129,69 (C-1 edota C-2), 130,75, 131,68 (C-l' 

edota C-1"), 146,67, 148,89, 149,04, 153,00 (C-2', C-3', C-3" edota 

C-4") . 

EM m/z (%) : 300(M+, 100), 257(9), 211(5), 149(16), 121(7) 

2 .2 1-(2.3-dimetoxifenil)-2-(3 .4-dimetoxifenil )etilamina49-a. 11,9 g (34,5 

mmol) 4_8 formamida, 150 ml etanol eta 75 ml %40ko NaOH-a matrazean berotu 

ziren bost ordutan zehar . Denbora hori igaro ondoren gfk-z (9,5 :0,5 

diklorometano/metanola) ez zen hasierako produktua nabaritu eta, orduan, etanola 

presio txikiaren menpean kontzentratu egin zen . Ura gaineratuz gero, 

dildorometanoz (4 x 30 ml) erauzi zen . Estraktu organiko lehorrak (Na2SO4 anh .) 

kontzentratu eta gero olio dentsoa den 42 amina lortu zen, zeina presiopeko zutabe- 

kromatografiaren (8,5 :1,5 diklorometano/etil azetatoa) bidezko purifikazioa egin 

eta egun batzuen buruan solidotu egin zelarik . 


Urtze-puntua : 60-61 °C 

IG u (cm-1 ) : 3 .420, 3 .340 (NH2) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,81 (2H, sz, D20-z elkartrukagarria, NH2), 3,78 (3H, 

s, CH3O), 3,80 (3H, s, CH3 O), 3,84 (3H, s, CH3O), 3,85 (3H, s, CH3O), 

2,72 (1H, dd, JAB =13,3, JBX=5,3, H-2), 2,99 (1H, dd, JAB=13,3, 

JAX=5,1, H-2), 4,50 (1H, dd, JAX =8,0, JBX =5,3, H-1), 6,64 (1H, s, 

H-2'), 6,75 (2H, m, Harom ), 6,82 (1H, dd, Jo7,8, Jm=1,8, Harom), 7.02 

(2H, m, Harom) 

202

13C EMN 8 (ppm) : 44,52 (C-2), 51,27 (C-1), 55,53 (2 x CH3O), 55,69 

(CH3O), 60,50 (CH 3 O), 110,82, 111,13, 112,62 (C-2', C-5 edota C-4"), 

118,50, 121,21, 123,83 (C-6', C-5" edota C-6"), 131,90, 139,07 (C-1' 

edota C-1"), 146,27, 147,46, 148,63, 152,46 (C-3', C-4', C-2" edota C-3") 

EM m/z (%) : 315(M+-2, 0,6), 167(10,4), 166(100), 165(5,3), 

151(18,5), 150(5,1), 137(6,2), 122(6,2) 

2 .3 Pictet-Spengler ziklazio-erreakzioa.50eta51tetrahidroisokinolinen sintesia . 

10 g (31,5 mmol) 49 aminaz eta 150 ml 3M H2SO 4-z eratutako nahastea irabiatu 

zen matrazean solidoa zeharo disolbatu arte . Disoluzioari 6 ml (106,2 mmol) 

azetaldehido gehitu zitzaion astiro astiro eta birfluxuan berotu irabiatuz argonezko 

giroaren menpean zegoen bitartean. Erreakzio matrazetik alikuotak aldizka hartuz, 

jarraitu zitzaion erreakzioari gfk-ren bidez (9,5 :0,5 diklorometano/metanola), giro- 

tenperaturan, beste 2 ml azetaldehido gaineratzea behar izan zelarik . 20 ordu igaro 

ondoren, etil eterrez erauzi zen (5 x 40 ml), %40ko NaOH-z basifikatu eta berriro 

ere etil eterrez (4 x 70 ml) erauzi. Azken erauzketaren fase organikoak lehortu ziren 

(Na2SO4 anh .), presio txikiaren menpean kontzentratu egin ziren, eta bi 

konposatuz osatutako solido zuri-horizka eman zuen. Presiopeko zutabe- 

kromatografiaren (8 :2 etil azetato/hexanoa) bidez bereiztu egin ziren, polartasun 

txikienetik handienerako ordenean egitura hauek isolatu zirelarik : 

cis-l-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokino- 

lina . Q-a : 

Etekina: %64,2a 


IG u (cm -1 ) : 3.330 (ahula, NH) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,51 (3H, d, J=6,5, CH3 -C-1), 1,90 (1H, sz, NH), 

2,89 (2H, m, H-4), 3,84 (3H, s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3O), 3,87 (3H, s, 

CH 3 O), 3,88 (3H, s, CH3O), 4,28 (1H, d, J=6,4, H-1), 4,83 (1H, dd, 

JAX=4,8, JBX=10,1, H-3), 6,58 (1H, d, H-5), 6,74 (1H, s, H-8), 6,85 

(1H, m, H-5'), 7,08 (2H, m, H-4', H-6') 

13C EMN 8 (ppm) : 22,22 (CH3 ), 36,85 (C-4), 52,43, 52,86 (C-1 edota 

C-3), 55,50 (CH3O), 55,64 (CH3 O), 55,84 (CH3 O), 60,74 (CH3O), 

108,58, 111,12, 111,64, 118,42, 124,18 (C-5, C-8, C-4', C-5 edota 

C-6'), 127,45, 131,88, 137,63 (C-4a, C-8a edota C-1'), 146,39, 147,30, 

152,45 (C-6, C-7, C-2' edota C-3') 

203

EM m/z (%) : 343(M+, 11,5), 342(6,8), 329(14,2), 328(68), 312(6,3), 

190(5,2), 179(15), 178(100), 164(6), 163(11,9), 135(5,5), 91(10,3), 

86(5,5), 84(7,6), 77(6,3) 

trans-l-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokino- 

lina 51-a: 

Etekina : %18,8a 

Urtze-puntua : 96-98°C (EtOH-a) 

IG v (cm -1 ) : 3.340 (ahula, NH) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,53 (3H, d, J=6,8, CH3-C-1), 2,46 (1H, sz, NH), 

2,89 (2H, m, H-4), 3,84 (3H, s, CH3 O), 3,85 (3H, s, CH3 O), 3,86 (3H, s, 

CH 3 O), 3,88 (3H, s, CH3O), 4,20 (1H, q, J=6,8, H-1), 4,63 (1H, dd, 

JAX=4,9, JBX=9,1, H-3), 6,59 (1H, s, H-5), 6,61 (1H, s, H-8), 6,84 (1H, 

dd, J o =7,9, Jm=1,7, H-4'), 6,96 (1H, dd, Jo =7,8, Jm =1,7, H-6'), 7,04 

(1H, dd, J o=7,8, Jo '=7,9, H-5') 

13C EMN 8 (ppm) : 23,36 (CH3), 35,35 (C-4), 45,97 (C-1), 50,69 (C-3), 

55,52 (CH3 O), 55,64 (CH 30), 55,79 (CH3 O), 60,68 (CH3O), 109,69, 

111,16, 111,40, 118,72, 124,03 (C-5, C-8, C-4', C-5'edota C-6'), 126,63, 

131,75, 137,39 (C-4a, C-8a edota C-1'), 146,67, 147,24, 147,38, 152,48 

(C-6, C-7, C-2' edota C-3') 

EM m/z (%) : 343(M+, 3,8), 329(11,6), 328(52,9), 179(8,8), 178(54,7), 

163(5,6), 88(10,5), 86(64), 84(100), 49(19), 47(23) 

Konposatu hauen asignazio estereokimikarako burututako NOE diferentzia 

entseiuen emaitzak, azterketa espektroskopikoari dagokion atalean aurkezten dira, 

65 . orrialdean, alegia. 

3 .- N-alkilazio-erreakzioak 

3 .1 Hidroximetiloxiranoaren erabilera . 50 tetrahidroisokinolinaz (64 mg, 0,2 

mmol) eta glizidolez (hidroximetiloxiranoz) (24 mg, 0,3 mmol) egindako nahastea 

berotu zen 120°C-an 2 ordutan . Honen ondoren, gfk (alumina, kloroformoa) 

erabiliz, hasierako produktuaren desagerpena eta Rf txikiagoko konposatuaren 

eraketa ikusi zen . Azkenengoa ez zen isolatua izan bere deskonposaketa gerta ez 

zedin . 3 ml ur gehitu zitzaion eta behin bortizki irabiatu ondoren, tantaz tanta 4 ml 

uretan Na104-z (96 mg, 0,45 mmol) egindako disoluzioa gaineratu zitzaion . 

204

Gehiketa amaitu eta gero, giro-tenperaturan irabiatu zen 48 ordutan. Azkenean, 

fase organikoa dekantatu egin zen, ur-geruza erauzi eta estraktu organikoak bildu 

ondoren kontzentratu egin ziren eta 6M HCl-zko tratamenduaren menpean jarri . 

Erreakzio-nahastea kloroformoz (3 x 15 ml) erauzi zen, % 10eko NH4OH-z tratatu 

eta berriro kloroformoz erauzi (4 x 15 ml) . Horrela lortutako materiala oso kantitate 

txikian dauden produktu-nahaste konplexua zela eta, ezinezkoa zen identifikatzea. 

Fase-transferentziarako katalisatzaile gisa tetrabutilamonio bromuroa kantitate 

ekimolekularretan erabili zenean, produktu-nahaste konplexua ere eratu zen . 

Oxidatzaile moduan Pb(OAc)4-a eta disolbatzaile gisa kloroformo-ur nahastearen 

ordez tolueno edo azido azetikoa erabiltzeak ere ez zuen emaitza positiborik eman . 

3 .2 2-bromoetanolaren erabilera . 95 mg (0,3 mmol) cis-1-metil-6,7-dimetoxi-3- 

(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 5Q-ak, 90 mg (0,8 mmol) 

Na2CO3-ek eta 5 ml etanol absolutuak osatutako esegidurari, 0,04 ml (0,6 mmol) 

2-bromoetanol tantaka gehitu zitzaion eta birfluxuan berotu gau osoan . Orduan, 

disolba tza ilea kontzentratu egin zen, eta ura gaineratu ondoren diklorometanoz (4 x 

15 ml) erauzi . Hala ere, estraktu lehorretatik (Na2SO4 anh .) hasierako produktua 

aldaketarik gabe berreskuratu zen . 

Ondoren, disolbatzaile gisa dimetilformamida, 70-80°C-an eta bai baserik gabe bai 

sodio hidruroa erabiliz, berriro saiatu genuen . Bi kasuetan lehen lortutako emaitza 

bera lortu zen. 

Azkenik, 1,4-dioxanotan, 100° C-an eta sodio hidruroz ere, hasierako produktua 

soilik lortu zen. 

3 .3 Bromoazetaldehido dietil azetalaren (BADA-ren) eta bromoazetaldehido etilen 

azetalaren (BAEA-ren) erabilera . Prozedura orokorra . 10 ml 1,4-dioxano 

lehorretan 0,75 g sodio hidruro (parafinatan egindako %80ko esegidura, 25 mmol) 

duen argonez purgatutako matraze lehorrean, giro-tenperaturan, 1,72 g (5 mmol) 

1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 5-Q-ak 

edo 51-ak eta 30 ml dioxano lehorrak osatutako disoluzioa gehitu zen irabiatuta, eta 

birfluxuan berotu zen di orduz. Ondoren, nahastea bero dagoela, 75 mmol 

alkilatzaile (BADA edo BAEA) gehitu zen tantaka eta birfluxua luzatu zen . 

Erreakzioa gfk-z (9,5 :0,5 diklorometano/metanola) monitorizatu zen, batzutan 

bilakaera osoa lortu ahal izateko alkilatzailearen kantitate handiagoa gehitu behar 

izan zelarik . Erreaktiboaren kantitateak baita kasu bakoitzeko erreakzio-denbora ere 

2 Taulan, 52 . orr . laburtu da . Adizioa amaituta, sodio hidruroaren demasia 

desegiteko metanola gehitu zen eta disolbatzailea kontzentratu ondoren lortutako 

205

olio marroiari ura gehitu zitzaion eta toluenoz (5 x 40 ml) erauzi. Estraktu lehorrak 

(Na2SO4 anh .) presio txikiaren menpean kontzentratu egin ziren ; 52e eta 53e N-(2- 

etilendioxietil) deribatuen kasuan metanoletan kristaldu egin ziren, kristal kubiko 

gardenak agertu zirela, eta 52 eta 53d N-(2,2-etilendioxietil) deribatuak 

presiopeko zutabe-kromatografiaz (9,5 :0,5 diklorometano/etil azetatoa) isolatu egin 

ziren, giro-tenperaturan argitan zenbait denbora egon eta gero erraz iluntzen diren 

olio horiak direlarik . 

cis-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahi- 

droisokinolina 52d-a olio ezegonkorra izan arren, ondoren laburtu diren datu 

espektroskopikoei esker identifikatu zen . 

Etekina: %76a 

IG v (cm-1 ) : 1.270 (OCH2) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,06 (3H, t, J=7,0, CH2-CH3), 1,15 (3H, t, J=7,0, 

CH2-CH 3 ), 1,41 (3H, d, J=6,9, CH-CH3), 2,68 (1H, dd, JAX =3,8, 

JAB=15,3, H-4ek), 2,72 (2H, d, J=5,2, N-CH2), 2,83 (1H, dd, 

JBX=11,2, JAB=14,6, H-4ar), 3,36 (3H, m, CH2-CH3), 3,59 (1H, m, 

CH2-CH 3 ), 3,82 (3H, s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3O), 3,87 (3H, s, 

CH3O), 3,88 (3H, s, CH3O), 4,14 (1H, q, J=6,7, H-1), 4,26 (1H, dd, 

JAX =3,8, JBX=11,2, H-3), 4,45 (1H, t, J=5,1, CH(OEt)2), 6,62 (1H, s, 

H-5), 6,67 (1H, s, H-8), 6,81 (1H, dd, Jo =8,0, Jm=1,1, H-4'), 7,07 (1H, 

t, J=8,0, H-5'), 7,31 (1H, dd, Jo=7,9, Jm =1,1, H-6') 

13C EMN 8 (ppm) : 15,23 (CH2-CH3), 15,28 (CH2-CH3), 26,76 

(CH-CH3), 37,24 (C-4), 55,68 (CH3O), 55,90 (CH3O), 56,01 (CH3O), 

57,62 ( N-CH 2 ), 57,58, 58,92 (C-1 edota C-3), 60,86 (CH3O), 61,70 

(CH2-CH 3 ), 62,65 (CH2-CH3 ), 102,76 (CH(OEt)2), 109,82, 110,46, 

110,69, 120,53, 123,85 (C-5, C-8, C-4', C-5 edota C-6'), 127,74, 

133,48, 138,78 (C-4a, C-8a edota C-l'), 146,98, 147,07, 147,36, 152,45 

(C-6, C-7, C-2'edota C-3') 

EM m/z (%) : 459(M+, 1,1), 445(6), 444(19,5), 414(6,4), 357(23,5), 

356(100), 328(9), 327(35,4), 190(6,3), 189(23,3), 178(13), 165(5), 

151(16), 136(5,2), 103(14,4), 91(7), 75(10) 

trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4-tetra- 

hidroisokinolina 53d-a, goikoa bezala, presiopeko zutabe-kromatografiaz 

purifikatu egin eta horrez gero, hau ere olio ezegonkorra denaz ohartu ginen . 

Etekina: %88a 

IG u (cm-1 ) : 1 .270 (OCH2) 

206


CH2-CH3), 1,59 (3H, d, J=6,8, CH-CH3), 2,38 (1H, dd, JAX=4,8, 

JAB=13,7, N-CH2), 2,59 (1H, dd, JAX=3,9, JAB=16,1, H-4ek), 2,75 (1H, 

dd, JBX=5,6, JAB=13,7, N-CH2), 3,16 (2H, m, CH2-CH3), 3,17 (1H, dd, 

JBX=12,5, JAB=16,5, H-4ar), 3,38 (1H, m, CH2-CH3), 3,60 (1H, m, 

CH 2-CH 3 ), 3,85 (3H, s, CH3O), 3,88 (6H, s, CH3O), 3,97 (3H, s, 

CH3O), 4,15 (1H, q, J=6,8, H-1), 4,34 (1H, t, J=5,1, CH(OEt)2), 4,84 

(1H, dd, JAX=3,8, JBX=11,4, H-3), 6,58 (1H, s, H-5), 6,60 (1H, s, H-8), 

6,88 (1H, d, J=7,8, H-4'), 6,98 (1H, d, J=7,5, H-6'), 7,06 (1H, t, J=7,8, 

H-5') 

13C EMN 8 (ppm) : 15,10 ( CH2-CH 3 ), 15,20 (CH2-CH3 ), 21,64 

(CH-ÇH3), 28,73 (C-4), 49,11 (C-1), 49,80 (N-CH2) 55,69 (CH3O), 

55,78 (CH3O), 55,89 (CH3O), 57,92, (C-3), 59,81 (CH2-CH3) 61,11 

(CH3O), 62,51 (CH2-CH3), 102,78 (CH(OEt)2), 110,40, 111,31, 119,94, 

123,42 (C-5, C-8, C-4', C-5' edota C-6'), 126,49, 131,58, 136,25 (C-4a, 

C-8a edota C-1'), 147,14, 147,23, 148,00, 153,01 (C-6, C-7, C-2' edota 

C-3') 

EM m/z (%) : 459(M+, 1), 445(6,6), 444(20,2), 414(7,3), 57(23,6), 

356(100), 328(8,1), 327(25,2), 301(10,9), 189(16,4), 178(16,7), 

151(13,3), 109(6,9), 103(22,2), 91(6,7), 75(12,1) 

cis-N-(2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahi- 

droisokinolina 52e-a : 

Etekina: %81a 


IG v (cm -1 ) : 1.260 (OCH2) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,44 (3H, d, J=6,7, CH-CH 3 ), 2,69 (1H, dd, 

JAX=3,9, JAB=15, H-4ek), 2,77 (2H, m, H-4ar, N-CH2), 2,83 (1H, dd, 

JAX =3,7, JAB=14,3, N-CH2 ), 3,80 (3H, s, CH3 O), 3,83 (4H, m, 

CH2-CH2 ), 3,86 (3H, s, CH 3 O), 3,87 (3H, s, CH3O), 3,88 (3H, s, 

CH3O), 4,15 (1H, q, J=6,6, H-1), 4,26 (1H, dd, JAX=3,9, JBX=10,8, 

H-3), 4,92 (1H, dd, JAX=4,0, JBX=4,7, CH(OCH2)2), 6,62 (1H, s, H-5), 

6,69 (1H, s, H-8), 6,81 (1H, dd, J o =8,1, Jm=1,4, H-4'), 7,08 (1H, t, 

J=8,0, H-5'), 7,30 (1H, dd, Ja =7,9, Jm =1,4, H-6') 

207

13C EMN 8 (ppm) : 26,92 (CH3-C-1), 37,33 (C-4), 55,62 (CH3O), 55,87 

(CH3O), 56,00 (CH3O), 57,27 (N-CH2), 57,75, 58,47 (C-1 edota C-3), 

60,74 (CH3O), 64,38 (CH2-CH2), 64,66 (CH2-CH2), 104,06 

(ÇH(OCH 2 )2), 109,74, 110,40, 110,75, 120,10, 124,00 (C-5, C-8, C-4', 

C-5 edota C-6'), 127,68, 133,03, 138,61 (C-4a, C-8a edota C-1'), 146,93, 

147,05, 147,34, 152,46 (C-6, C-7, C-2' edota C-3') 

EM m/z (%) : 429(M+, 0,4), 415(9), 414(36), 357(23), 356(100), 328(7,5), 

327(30), 190(6), 189(25,5), 178(12,5), 151(13), 91(5), 73(7,5) 

trans-N-(2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra - 

hidroisokinolina ,53 -a : 

Etekina: %9l a 


IG v (cm-1 ) : 1 .260 (OCH2) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,57 (3H, d, J=6,7, CH-CH3 ), 2,47 (1H, dd, 

JAX =5,2, JAB=13,7, N-CH2), 2,65 (1H, dd, JpX=4,2, JAB=16,1, H-4ek), 

2,76 (1H, dd, JBX=3,7, JAB=13,8, N-CH2) , 3,13 (1H, dd, JBX=11,2, 

JAB=16,2, H-4ar) , 3,78 (4H, m, CH2-CH2), 3,84 (3H, s, CH3 O), 3,87 

(6H, s, CH3O), 3,92 (3H, s, CH3O), 4,28 (1H, q, J=6,8, H-1), 4,78 (1H, 

d, J=4,7, CH(OCH2)2), 4,81 (1H, dd, JpX=4,1, JBX=11,4, H-3), 6,57 

(1H, s, H-5), 6,63 (1H, s, H-8), 6,86 (1H, d J=7,8, H-4'), 6,95 (1H, d, 

J=7,1, H-6'), 7,04 (1H, t, J=7,8, H-5') 

13C EMN 8 (ppm) : 20,89 (CH3 -C-1), 29,66 (C-4),49,30 (C-1), 50,48 

(N-CH2), 55,65 (CH3O), 55,79 (CH3 O), 55,89 (CH3 O), 57,19 (C-3), 

61,13 (CH3 O), 64,36 (CH2-CH2 ), 64,65 (CH2-CH2), 105,51 

(CH(OCH2) 2 ), 110,33, 111,27, 119,92, 123,61 (C-5, C-8, C-4' C-5' edota 

C-6'), 126,27, 131,72, 136,13 (C-4a, C-8a edota C-1'), 147,20, 147,27, 

147,91, 152,96 (C-6, C-7, C-2' edota C-3') 

EM m/z (%) : 430(M++1, 0,8), 429(M+, 0,4), 415(6,9), 414(26,8), 400(9), 

357(23), 356(100), 328(7,6), 327(30,7), 301(8,9), 190(7,1), 189(25,4), 

178(20), 165(5,3), 151(17,3), 136(5,4), 110(11,3), 91(9,8), 73(20,1) 

208

4 .- Ziklazio-erreakzioak 

4 .1 52deta53detil azetal deribatuen ziklazioa . Prozedura tipikoa . 0,20 g (0,4 

mmol) trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3, 

4-tetrahidroisokinolina 53d-z eta 5 ml 6M HCl-z eginiko esegidura irabiatu egin 

zen giro-tenperaturan hasierako produktuaren desagerpena ikusi arte (gfk, 9,5 :0,5 

diklorometano/metanola), 20 ordu inguruan . Ur-fasea kloroformoz (4 x 10 ml) 

erauzi eta kontzentratu egin zen, lortutako materiala % l0eko NH4OH-z 30 

minututan irabiatu egin zelarik . Berriro kloroformoz (4 x 10 ml) erauzi eta fase 

organikoa lehortu ondoren (Na2SO4 anh .) disolbatzailea kendu egin zen . Horrela, 

Rf antzekoak eta hasierako produktuarena baino txikiagoak dituzten bi produktuz 

osatutako aspar-itxurazko solido horia isolatu zen . 9,8 :0,2 diklorometano/metanol 

rnahasteaz baliaturik, presiopeko zutabe-kromatografiaren bidez bereiztu egin 

ziren, ondorengo 5-hidroxiprotoberberina deribatu hauek eluzio-ordenaren 

araueran isolatu zirelarik solido hori gisa : 

rel-5-a-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidropro - 

toberberina h-a: 


Urtze-puntua : 72°C (deskonposatu egiten da) 

IG v (cm- l) : 3.600-3 .300 (banda zabala, OH elkartuta) 

1H EMN 8 (ppm) : 1,55 (3H, d, J=7,0, CH3-C-8), 2,71 (1H, dd, 

JAX=11,3, JAB=17,1, H-13ar), 2,83 (1H, dd, JpX =1,9, JAB =12,2, 

H-6ek), 2,96 (1H, dd, JBX=5,3, JAB=17,2, H-13ek), 3,20 (1H, sz, D20-z 

elkartrukagarria, OH), 3,29 (1H,dd, JBX =2,2, JAB =12,2, H-6ar), 

3,82 (1H, q, J=6,9, H-8), 3,84 (3H, s, CH3 O), 3,88 (3H, s, CH3O), 3,89 

(3H, s, CH3O), 3,90 (3H, s, CH3O), 4,52 (1H, d, J=9,2, H-5), 4,62 (1H, 

dd, JAX 11,3, JBX=5,3, H-14), 6,52 (1H, s, H-12), 6,59 (1H, s, H-9), 

6,90 (1H, d, J=8,4, H-3), 7,16 (1H, d, J=8,4, H-4) 

13C EMN 8 (ppm) : 23,93 (CH3 -C-8), 26,91 (C-13), 46,56 (C-8), 53,97 

(C-6), 55,74 (CH 3 O), 55,77 (CH3O), 55,99 (CH3 O), 60,20, 66,55 (CH3O 

edota C-14), 66,92 (C-5), 109,89, 111,17, 111,35, 125,53 (C-3, C-4, C-9 

edota C-12), 125,20, 129,59, 130,09, 133,16 (C-4a, C-8a, C-12a edota 

C-14a), 144,75, 147,36, 147,44, 151,74 (C-1, C-2, C-10 edota C-11) 

209

EM m/z (%) : 385(M+, 2,8), 371(7,2), 370(30,9), 219(9,3), 181(9,2), 

179(15,3), 178(100), 169(18,5), 168(11,8), 166(23,3), 164(19,8), 

163(10,2), 149(60), 131(31,1), 129(17,7), 120(11), 119(27), 106(12,4), 

105(27,9), 104(12,6), 94(8,8), 92(22,9), 91(59,1) 

rel-5-R-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidropro - 

toberberina 2-a : 



IG v (cm-1 ) : 3 .600-3 .300 (banda zabala, OH elkartuta) 


JAX=11,0, JAB= 16,1, H-13ar), 2,96 (1H, dd, JAX=4,2, JAB= 11,2, 

H-6ek), 3,04 (1H, dd, JBX=2,6, JAB=11,2, H-6ar), 3,20 (1H, sz, D2O-z 

elkartrukagarria, OH), 3,47 (1H, dd, JBX=3,8, JAB=16,2, H-13ek), 3,86 

(3H, s, CH 3 O), 3,87 (3H, s, CH3 O), 3,88 (3H, s, CH 3 O), 3,89 (3H, s, 

CH3O), 4,10 (1H, q, J=6,7, H-8), 4,40 (1H, dd, JAX=11,0, JBX=3,8, 

H-14), 4,65 (1H, sa, H-5), 6,59 (1H, s, H-12), 6,60 (1H, s, H-9), 6,88 

(1H, d, J=8,4, H-3), 7,13 (1H, d, J=8,3, H-4) 

13C EMN 8 (ppm) : 17,57 (CH3 -C-8), 34,34 (C-13), 48,47 (C-8), 54,32 

(C-6), 55,85 (CH 3O), 55,87 (CH3O), 56,08 (CH3 O), 58,92 (C-14), 60,36 

(CH3 O), 67,17 (C-5), 109,79, 111,31, 111,45, 124,28 (C-3, C-4, C-9 

edota C-12), 126,37, 130,95, 131,55, 132,22 (C-4a, C-8a, C- 12a edota 

C-14a), 146,11, 147,34, 147,65, 152,07 (C-1, C-2, C-10 edota C-11) 

EM m/z (%) : 385(M+, 1,3), 371(8,8), 370(37,9), 205(5,6), 179(15,1), 

178(100), 167(5,3), 163(10,7), 150(7,6), 149(68,2), 135(5,2), 120(5,4), 

119(5,8), 106(6,8), 105(15,8), 104(5,7), 91(18,1), 85(5), 83(6), 82(5,4), 

77(6), 71(10,9), 70(6,8), 69(9,7) 

Modu berean, cis-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil) - 

1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 52d-tik lortutako nahastea, 230-400 mesh ASTM 

izeneko silize-gelaz eta 9,9 :0,1 diklorometano/metanol nahasteaz eginiko zutabe- 

kromatografiaren bidez bereiztu zen, ondorengo hidroxiprotoberberinak 

lorturik eluzio-ordenaren arauera : 

rel-5-fi-hidroxi-8-R-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidropro - 

toberberina n-a : 

Etekina: %9,7a 

210


IG u (cm-1 ) : 3.600-3 .300 (banda zabala, OH elkartuta) 

1H EMN S (ppm) : 1,58 (3H, d, J=6,3, CH3-C-8), 2,74 (2H, m, H-13ar, 

H-6), 3,28 (1H, dd, JAX=4,4, JAB= 11,4, H-6), 3,55 (1H, dd, JBX=2,7, 

JAB=15,7, H-13ek), 3,81 (3H, s, CH3O), 3,87 (3H, s, CH3O), 3,88 (3H, 

s, CH3 O), 3,89 (3H, s, CH3O), 3,93 (1H, dd, JAX =2,7, JBX=12,7, 

H-14), 4,02 (1H, m, H-8), 4,65 (1H, sz, H-5), 6,60 (1H, s, H-12), 6,71 

(1H, s, H-9), 6,88 (1H, d J=8,4, H-3), 7,16 (1H, d, J=8,3, H-4) 

13C EMN S (ppm) : 21,44 (CH3-C-8), 29,69 (C-13), 38,91 (C-6), 55,85 

(2 x CH3O), 56,U, (CH3 O), 56,90, 57,96 (C-8 edota C-14), 60,39 

(CH3O), 66,95 (C-5), 109,43, 111,28, 111,37, 124,41 (C-3, C-4, C-9 

edota C-12), 127,58, 130,27, 130,84, 131,93 (C-4a, C-8a, C-12a edota 

C-14a), 146,01, 147,48, 152,13 (C-1, C-2, C-10 edota C-11) 

EM m/z (%) : 385(M+, 1,4), 372(5), 371(10,2), 370(40,7), 356(13,3), 

354(6,8), 327(5,1), 208(5,1), 190(5,4), 179(17,4), 178(100), 163(10,2), 

71(5,5) 

rel-5-a-hidroxi-8-R-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidropro- 

toberberina ~4-a : 



IG u (cm-1 ) : 3.600-3 .400 (banda zabala, OH elkartuta) 


JAX=11,2, JAB=17,2, H-13ar), 2,83 (1H, dd, JAX=2,1, JAB=12,2, 

H-6ar), 2,98 (1H, dd, JBX =2,1, JAB=12,3, H-6ek), 3,09 (1H, dd, 

JBX =5,6, JAB=17,2, H-13ek), 3,84 (3H, s, CH3O), 3,89 (9H, s, CH 3 O), 

4,41 (1H, q, J=6,8, H-8), 4,54 (1H, dd, JAX=10,9, JBX=6,0, H-14), 4,55 

(1H, m, H-5), 6,54 (1H, s, H-12), 6,74 (1H, s, H-9), 6,89 (1H, d, J=8,4, 

H-3), 7,17 (1H, d, J=8,4, H-4) 

13C EMN 8 (ppm) : 18,08 (CH3 -C-8), 28,51 (C-13), 43,91 (C-6), 54,20 

(C-8), 55,50, 55,76, 55,85, 56,03 (CH3O edota C-14), 60,60 (CH3O), 

66,54 (C-5), 108,72, 111,20, 111,30, 125,60 (C-3, C-4, C-9 edota C-12), 

126,82, 129,45, 129,71, 133,75 (C-4a, C-8a, C-12a edota C-14a), 147,38, 

147,59, 151,79 (C-1, C-2, C-10 edota C-11) 

211

EM m/z(%) : 385(M+, 1,5), 371(9,7), 370(40,7), 350(4,7), 208(4,8), 

179(17,5), 178(100), 163(11,4), 135(5,9), 91(5,9) 

N-(2,2-dietoxietil)-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokino- 

lina 4$-ari (ikus ezazu 6 .2 azpiatala) prozedura berbera aplikatuta, oso Rf antzeko 

bi konposatu lortu ziren . Presiopeko zutabe-kromatografiaren (9,9 :0,1 

diklorometano/metanola) bidezko bereizketak hurrengo protoberberina deribatu 

hauek eman zituen eluzio-ordenan : 

rel-5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidroprotoberberina 

6l a : 

Etekina: %51a 

Urtze-puntua: 76°C (deskonposatu egiten da) 

IG v (cm-1 ) : 3.500-3.450 (banda zabala, OH elkartuta), 2 .760 (Bolhmann) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,82 (2H, m, H-6 y H-13), 3,14 (1H, sz, D20-z 

elkartrukagarriai, OH), 3,25 (2H, m, H-6 y H-13), 3,58 (1H, dd, JAX =3,6, 

JAB-=11,3, H-14), 3,74 (1H, d, J=14,8, H-8), 3,87 (3H, s, CH3O), 3,88 

(3H, s, CH3 O), 3,91 (3H, s, CH3O), 3,92 (3H, s, CH 3 O), 3,93 (1H, 

estalita, H-8), 4,53 (1H, sa, H-5), 6,61 (1H, s, Harom), 6,69 (1H, s, 

Harom ), 6,76 (1H, s, Harom), 6,88 (1H, s, Harom) 

13C EMN 8 (ppm) : 36,25 (C-13), 55,75 (CH3 O), 55,84 (CH3 O), 55,90 

(CH3O), 55,94 (CH 30), 57,65, 58,63 (C-6 edota C-8), 59,38 (C-14), 

66,48 (C-5), 107,79, 108,80, 111,22, 111,78 (C-1, C-4, C-9 edota C-12), 

125,79, 125,97, 128,75, 128,87 (C-4a, C-8a, C-12a edota C-14a), 147,41, 

147,62, 147,89, 148,96 (C-2, C-3, C-10 edota C-11) 

rel-5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidroprotoberberina 

61b-a: 

Etekina: %19a 

Urtze-puntua : olioa 

IG v (cm- l) : 3 .500 (banda zabala, OH elkartuta) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,59 (1H, dd, JAX=7,5, JAB= 11,0, H-6ar), 2,80 (1H, 

dd, JAX=11,6, JAB=16,0, H-13axr), 3,10 (1H, dd, JBX=4,2, JAB=16,2, 

H-13ek), 3,35 (1H, dd, JBX=4,6, JAB=11,1, H-6ek), 3,79 (1H, dd, 

JBx=4,2, JAX=11,3, H-14), 3,88 (2H, m, H-8), 3,86 (3H, s, CH3O), 3,87 

(3H, s, CH3 O), 3,91 (6H, s, 2 x CH 3 O), 4,86 (1H, dd, JAX =6,8, JBX =4,9, 

H-5), 6,58 (1H, s, Harom ), 6,63 (1H, s, Harom ), 6,69 (1H, s, H&om), 7,08 

(1H, s, H-4) 

212

13C EMN 8 (ppm) : 34,20 (C-13), 55,89 (CH3O), 55,92 (CH3O), 55,99 

(CH3O), 57,14, 57,53 (C-6 edota C-8), 58,48 (C-14), 66,76 (C-5), 107,96, 

108,95, 109,51, 111,29 (C-1, C-4, C-9 edota C-12), 125,62, 129,78, 

130,47 (C-4a, C-8a, C-12a edota C-14a), 147,53, 147,67, 148,05, 148,53 

C-2, C-3, C-10 edota C-11) 

Asignazioak NOE diferentzia entseiuen laguntzaz burutu dira, Azterketa 

Espektroskopikoa eta Konformazio-Analisiari dagokion atalean eztabaidatu den 

legez (3 eta 3bis Irudiak, 102-105 . orr.) . 

4.2 Etileîz'azetal deribatuen ziklazioa . 

4 .2 .1 Azido oxalikoaren erabilera . 0,24 g (0,6 mmol) cis-N-(2-etilendioxietil)-1- 

metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 52e, 0,29 

g (2,3 mmol) azido oxaliko dihidratatua eta 10 ml ur matrazean kokaturik, guztia 

90°C-raino gradualki berotu zen, hasieako produktua ikusi artean (gfk, 9,8 :0,2 

diklorometano/metanola ), azido oxalikoaren aldizkako adizioak egin zirelarik . 9 

egun 90°C-an erreakzionatzen egon eta gero, %40eko NaOH-z neutraldu eta 

diklorometanoz (6 x 15 ml) eruzi zen eta solido iluna eman zuen . Honek, zutabe- 

kromatografiaren bitartez (8,8 :1,2 diklorometano/etil azetatoa) cis-l-metil-6,7- 

dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 5Q-aren datu fisiko 

eta espektroskopiko berberak dituen produktu zuria eman zuen . 

4.2.2 Azido oxaliko/silize-gelaren erabilera . 1,5 g silize-gel 60 (70-230 mesh 

ASTM) eta 4 ml diklorometano duen irabiaketa magnetikoz hornituriko matrazeari, 

% 10eko azido oxalikoz (0,15 g, 1,17 mmol) eta 10 mg (0,02 mmol) cis-N-(2- 

etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 

52e-z uretan prestatutako disoluzioa gehitu zitzaion . Nahastea izotz- 

bainuan 3 orduz eta giro-tenperaturan gau osoan irabiatu zen, inolako bilakabiderik 

ikusi gabe (gfk, 9,6 :0,4 diklorometano/metanola) . Gero, birfluxuan berotu zen 12 

ordutan, baina erreakzioaren nahastea laboratu ondoren, aldaketarik gabeko 

hasierako produktua besterik ez zen ikusi . 

4 .2 .3 Azido mineralaren erabilera . Prozedura tipikoa . 0,20 g (0,5 mmol) cis-N- 

(2 -etilendioxietil)- 1 -metil-6 ,7-dimetoxi- 3 - (2,3 -dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahidro- 

isokinolina 52e duen matrazeari 5 ml 6M HCl gehitu zitzaion . Esegidura hori 

50°C-an berotu zen hasierako produktua desagertu arte (gfk, 9,6 :0,4 

diklorometano/metanola) . Nahaste hori, % l0eko NH4OH-z neutraldu egin zen, 

213

diklorometanoz (5 x 20 ml) erauzi eta fase organikoak lehortu (Na2SO4 anh .) eta 

ebaporagailu birakarian kontzentratu ziren nahastea eman zutela. Honen bereizketa 

kromatografikoa (9,9 :0,1 diklorometano/metanola) burutu ondoren, 54_ (%51,4ea) 

eta ,5a (%8,6a) hidroxiprotoberbeinak isolatu ziren, etil azetalen kasuan baino 

etekin txikiagoa baina diastereoselektibitatea antzekoa lortu zirelarik . 

%24eko HBr-a erabili zenean, antzeko emaitza lortu ze, baina albo-produktuen 

kopurua handiagoa zen eta emaitzak nagusienak diren hidoroxiprotoberberinen 

isolaketa zailagoa izan zen . 

53e N-alkil deribatuaren kasuan prozedura berbera aplikatuta, produktu-nahaste 

konplexua sortu zen . Horien artean, eta : oso kantitae txikian (%6an), soilik rel-5- 

a-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-tetrahidroprotoberberina 

,56-a isolatu eta identifikatu genuen . 

4 .2 .4 Trimetilsilil trifluorometanosulfonatoaren erabilera . 0,18 g (0,42 mmol) cis- 

N-(2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro 

isokinolina 52e-z eta 5 ml diklorometano lehorraz eratutako disoluzioa duen 

matrazean, argonezko giroan, 0,09 ml (0,45 mmol) trimetilsilil 

trifluorometanosulfonato (TMSOTf) tantaka eta giro-tenperaturan gehitu zen, 

irabiaturik eta giro-tenperaturan mantendu zelarik . 6 egunen buruan erreakzioa 

amaitutzat eman zen, 3 ml % 10eko NaOH-z neutraldu zen, eta diklorometanoz (5 x 

10 ml) erauzi ondoren lortutako fase organikoa lehortu (Na2SO4 anh .) eta presio 

txikiaren menpean kontzentratu egin zen . Hala ere, eskuratutako materialak osagai 

asko zuela ikusi zen eta isolaketari ekitea ez genuen egoki uste izan . 

214

5 .- Oxidaxio-erreakzioak 

5 .1 6 .7-dimetoxi-3-(2 .3-dimetoxifenil ) -3.4-dihidroisokinolina kloruro 85a . Giro 

geldoan, 0°C-an, 55 ml diklorometano lehorretan, 7,10 g (20,60 mmol) N-1-(2,3- 

dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilformamida M-aren disoluzio irabiatuari, 

34,43 g (165,37 mmol) fosforo pentakloruro gehitu zitzaion 0,5 g-zko zatitan . 

Adizioa amaituta, 15 minutu irabiatu zen eta gero gfk-z (6:4 diklorometano/etil 

azetatoa) hasierako produktuaren desagerpena eta erreakzioaren produktu berri 

baten presentzia behatu zen . Fosforo pentakloruroaren demasia desegiteko asmoz, 

ura gehitu zen, disolbatzailea presio - txikiaren menpean kendu eta ur-fasea 

kloroformoz erauzi etengabe . Estraktu organiko lehorrak (Na2SO4 anh .) presio 

txikiaren menpean kontzentratu egin ziren eta kolore horiko solidoa agertu zen . 

Hau azetona-metanoletan kristaldu egin zen eta bere portaera espektroskopikoaren 

arauera, izenburuko konposatuaren egitura duela esan daiteke . 

Etekina: %90a 

Urtze-puntua : 180-182°C (MeCOMe(MeOH-a) 

IG v (cm-1 ) : 3.600-3 .300 (NH), 1630 (C=N+) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,4 (2H, m, H-4), 3,9 (3H, s, CH3O), 4,0 (9H, s, 

3xCH3O), 5,6 (1H, m, H-3), 6,7-7,1 (5H, m, H a,.om), 7,7 (1H, s, H-8), 

9,5 (1H, sa, H-1) 

85a konposatua %40ko NaOH-z tratatu zen, imina askea lortu zelarik, metanoletan 

kristaldu zen solido hori gisa . 

Urtze-puntua: 52°C (MeOH-a) (deskonposatu egiten da) 

IG (CHC13) v (cm-1 ) : 1.630 (C=N) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,9 (2H, m, H-4), 3,8-3,9 (1H, s, 4xCH3O), 5,0 (1H, 

m H-3), 6,6-6,9 (3H, m, H-4', H-5', H-6'), 7,1 (1H, s, H-5), 7,2 (1H, s, 

H-8), 8,4 (1H, sa, H-1) 

Modu berean, $5¢ eta c klorhidratoak %90 eta 93ko etekinez lortu ziren, hurrrenez 

hurren . Konposatu hauek oso higroskopikoak direla eta, purifikazio gehiagorik 

gabe berehala erabili ziren hurrengo erreakzioan . 

5 .2 N-metil-6 .7-dimetoxi-3-(2 .3-dimetoxifenil)-3 .4-dihidroisokinolinio ioduro 

86a.Prozedura tipikoa . 7,00 g (19,25 mmol) 85a klorhidratoz, 1,42 g (19,25 

mmol) sodio bikarbonatoz eta 80 ml azetonitriloz osotutako nahastea 5 minututan 

215

erotu zen birfluxuan . Ondoren, izotz-bainuan jarririk, disoluzioari 9,6 ml (154 

mmol) metil ioduro gehitu zitzaion tantaz tanta . Guztia birfluxuan berotu egin zen 

eta 24 ordu igaro eta gero, hasierako produktuaren desagerpena (gfk, 9,5 :0,5 

dilorometano/metanola) eta konposatu berri baten sorrera ikusi zen . Ebaporagilu 

birakariaz disolbatzailea kanporatuz gero, ura gehitu zen eta kloroformoz erauzi (4 

x 30 ml). Fase organikoa lehortu egin zen (Na2SO4 anh .) eta presio txikiaren 

menpean kontzentratu egin zen solido horia lortu lortu zela . Hau azetonitrilotan 

krsitaldu egin zen, izenburuan agertzen den 86a ioduro gisa identifikatu zelarik . 


Urttie-puntua : 115 °C (MeCN-a) (deskonposatu egiten da) 

Prozedura berdinari jarraituz, N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4- 

dihidroisokinolinio ioduro $661-a prestatu zen, 

Etekina: %86a 

Urtze-puntua : 203-205°C (MeOH-a) (Bibliografia :48c 204-205°C) 

baita N-metil-6,7,8-trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisokinolinio ioduro 

86c-a ere . 

Etekina: %88a 

Urtze-puntua : 205°C (MeCN-a) (deskonposatu egiten da) 

Datu espektroskopikoak (IG eta 1H eta 13C EMNa) 13 Taulan aurkeztu dira (149 . 

orr .) . 

5 .3 Ferrizianurozko oxidazioa . Prozedura tipikoa . '2,00 g (4,20 mmol) 86a 

iodometilatoz, 5,80 g (105 mmol) KOH-z, 300 ml urez eta 300 ml 

tetrahidrofuranoz egindako nahastea birfluxuan berotu zen eta 300 ml uretan 13,75 

g (42,00 mmol) potasio fenizianurioz osatutako disoluzioa, tantaka gehitu zitzaion . 

Birfluxuan mantendu zen gfk-z (9,5 :0,5 diklorometano/metanola) hasierako 

produktuaren desagerpena baieztatu arte (20 ordu) . Behin disolbatzaile organikoa 

kenduta, ur-fasea etengabe erauzi zen kloroformoz eta estraktuak lehortu (Na2SO4 

anh .) eta kontzentratu, gfk-z (8 :2 diklorometano/etil azetatoa) bi erreakzio- 

produkturen agerpena erakutsi zuen olio horia sortu arte . Bere bereizketa zutabe- 

kromatografiaz egin zen, diklorometano/etil azetatoz 9,5 :0,5tik 6 :4rarte polarizatu 

zelarik . Horrela, eta eluzio-ordenan lortu ziren hurrengo isokinolonak : 

216

N-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2H)-isokinolino- 

na 89a : 



IG v (cm-1 ) : 1 .650 (C=O) 

1H EMN S (ppm) : 2,98 (1H, dd, JAX=2,3, JA B =15,8, H-4ek), 3,10 (3H, 

s, NCH3), 3,62 (1H, dd, JB X=7,5, JAB=15,8, H-4ar), 3,81 (3H, s, 

CH3O), 3,83 (3H, s, CH3O), 3,96 (6H, s, 2xCH3O), 5,13 (1H, dd, 

JAX=2,3, JBX=7,2, H-3), 6,45 (1H, dd, Jo =7,4, Jm=1,2, H-4'), 6,46 (1H, 

s, H-5), 6,81 (1H, dd, Jo =7,4, Jm =1,6, H-6'), 6,83 (1H, t, J=7,5, H-5'), 

7,70 (1H, s, H-8) 

13C EMN S (ppm) : 34,20 (C-4), 34,40 (NCH 3 ), 56,00 (CH3 O), 56,20 

(CH3 O), 56,90 (CH 3 O), 61,20, 61,30 (C-3 edota CH 3 O), 111,10, 111,30, 

112,10, 118,90, 124,20 (C-5, C-8, C-4', C-5 edota C-6'), 122,20, 

129,50, 133,90 (C-4a, C-8a edota C-1'), 146,60, 148,20, 152,20, 152,50 

(C-6, C-7, C-2' edota C-3'), 165,50 (C-1) 

EM m/z (%) : 357(M+, 72), 355(5), 342(8), 220(36), 178(72), 150(100), 

107(22), 92(24) 

N-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil )-1(2H)-isokinolinona 90a : 

Etekina: %25a 


IG v (cm - l) : 1 .640 (C=O) 

1H EMN S (ppm) : 3,42 (3H, s, NCH 3), 3,70 (3H, s, CH3O), 3,95 (3H, 

s, CH3O), 4,00 (3H, s, CH3O), 4,05 (3H, s, CH3O), 6,44 (1H, s, H-4), 

6,87 (1H, s, H-5), 6,90 (1H, dd, Jo=7,1, Jm=1,5, H-4'), 7,06 (1H, dd, 

Jo7,5, Jm=1,5, H-6'), 7,17 (1H, dd, Jo=7,5, JO=7,2, H-5'), 7,90 (1H, s, 

H-8) 

13C EMN S (ppm) : 33,20 (NCH3 ), 55,87 (CH3 O), 56,25 (CH3O), 56,27 

(CH 3O), 60,67 (CH3O), 105,82, 106,92, 107,84, 113,55, 122,34, 124,35 

(C-33, C-4, C-5, C-8, C-4', C-5' edota C-6'), 119,03, 130,80, 131,90, 

139,60 (C-3, C-4a, C-8a edota C-1'), 146,91, 149,23, 152,79, 153,45 

(C-6, C-7, C-2' edota C-3'), 162,34 (C-1) 

EM m/z (%) : 355(M+, 100), 340(25), 324(12), 178(8), 150(5) 

Erreakzio bera, N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4dihidroisokino- 

linio ioduro 86b-z egin zen, erreakzio-produktu bi zeuzkan olioa lortu zelarik . 

217

Produktu bi horien isolamendua, zutabe-kromatografiaz egin zen (hexano/etil 

azetatoa 1 : letik 2 :8rarte), eta eluzio-ordenan hurrengo isokinolonak agertu zituen : 

N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4dimetoxifenil)-1(2H)-isokinolinona 90b a : 

Etekina: %22a 


EM m/z (%) : 355(M+, 100), 340(26), 220(6), 178(49), 150(27) 

N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2H)-isokinolino- 

na 89b-a: 



IG v (cm-1) : 1.640 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,89 (1H, dd, JAX=3,0, JAB =15,7, H-4ek), 3,05 (3H, 

s, NCH3), 3,56 (1H, dd, JBX=6,7, JAB= 15,7, H-4ar), 3,74 (3H, s, 

CH3O), 3,80 (3H, s, CH 3 O), 3,82 (3H, s, CH 3 O), 3,91 (3H, s, CH3O), 

4,65 (1H, dd, JAX=3,0, JBX=6,6, H-3), 6,46' (1H, s, H-5), 6,60 (2H, m, 

H-5', H-6'), 6,72 (1H, d, J=8,0, H-2'), 7,63 (1H, s, H-8) 

13C EMN 8 (ppm) : 34,05 (NCH3 ), 35,42 (C-4), 55,71 (CH3O), 55,72 

(CH3 O), 55,88 (CH3 O), 55,99 (CH3 O), 61,70 (C-3), 109,31, 109,72, 

110,01, 110,95, 118,46 (C-5, C-8, C-2', C-5' edota C-6'), 121,62, 

128,72, 132,54 (C-4a, C-8a edota C-1'), 147,85, 148,39, 148,97, 151,84 

(C-6, C-7, C-3' edota C-4'), 164,79 (C-1) 

EM m/z (%) : 357(M+, 60), 355(21), 340(6), 220(11), 178(100), 150(56) 

Ereakzioa N-metil-6,7,8-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisokinolinio 

ioduro 86c-z egiterakoan, ohizko prozedurari jarraituz, solido zuria lortu zen . 

Honetatik eta presiopeko zutabe-kromatografia erabiliz (9,5 :0,5 

diklorometano/metanola), N-metil-6,7,8-trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)- 

isokinolinio 21-a gatza besterik ez zen isolatu : 


Urtze-puntua : 200-202°C 

IG v (cm-1 ) : 1 .640 (C=N+) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,84 (3H, s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3O), 3,89 (3H, 

s, CH3 O), 3,98 (3H, s, CH3O), 4,21, 4,25 (6H, 2s, CH 3O, NCH 3), 6,82 

(1H, d, J=8,2, H-5'ó H-6'), 6,95 (1H, d, J=8,2, H-5'ó H-6'), 7.61 (1H, s, 

H&om ), 8,02 (1H, s, Harom), 9,48 (1H, s, H-1) 

218

13C EMN 8 (ppm) : 47,89 (NCH3), 55,89 (CH3O), 56,93 (CH3O), 57,60 

(CH3O), 61,58 (CH3O), 62,61 (CH3O), 101,33, 111,04, 112,91, 122,38, 

124,55 (C-4, C-5, C-2', C-5 edota C-6'), 118,89, 124,01, 136,52, 142,41 

(C-3, C-4a, C-8a edota C- V), 144,84, 145,78, 149,21 (2x), 150,75 (C-6, 

C-7, C-8, C-3' edota C-4'), 162,99 (C-1) 

5 .4 1-ziano deribatuen bidezko oxidazio4 . 

5 .4.1 trans-N-metil-l-ziano-6.7-dimetoxi-3-(2 .3-dimetoxifenil)-1 .2 .3 .4-tetrahi- 

droisokinolina92a .Prozedura tipikoa. 50 ml metanol urtsuan (2 :1) egindako 2,00 

g (4,20 mmol) N-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisokinolinio 

ioduro l66á-zko disoluzioari, potasio zianurozko (4,09 g, 63,00 mmol) disoluzio 

asea gehitu zitzaion astiro astiro . Nahastea irabiatzen hasi zen eta 60 ordu barru 

hasierako produktuaren desagerpena (gfk, 9,5 :0,5 diklorometano/metanola) eta Rf 

txikiagoko produktu berri baten eraketa ikusi zen . Metanola presio txikiaren 

menpean kendu ondoren, lortutako solidoa, diklorometanoz hasita zutabekromatografiaz 

iragazi eta purifikatu egin zen, metanolez probresiboki polarizatuz 

8,5 :1,5 erlazioa lortu arte. Jarraian aurkezten diren datu espektroskopikoek argi 

adierazten digute lortutako solidoaren egitura atal honetako izenburuan agertzen 

den produktuari dagokiola . 

Etekina: %62a 


IG v (cm-1 ) : 2.220 (C=N) 

1H EMN 6 (ppm) : 2,32 (3H, s, NCH3 ), 2,88 (1H, dd, JAX=4,8, 

JAB=16,6, H-4ek), 3,02 (1H, dd, JBX=10,3, JAB=16,5, H-4ar), 3,83 (3H, 

s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3O), 3,88 (6H, s, CH 3 O), 4,38 (1H, dd, 

JAX=4,8, JBX=10,2, H-3), 4,88 (1H, s, H-1), 6,56 (1H, s, H-5), 6,71 

(1H, s, H-8), 6,86 (1H, d, J=8,0, H-4' 6 H-6'), 7,01 (1H, d, J=7,7, H-4' 

6 H-6'), 7,09 (1H, m, H-5') 

13C EMN 8 (ppm) : 36,66 (C-4), 40,70 (NCH3), 54,04 (C-1), 55,58 

(CH3O), 55,81 (CH3O), 55,97 (CH 3 O), 57,99, 60,83 (C-3, CH3O), 

109,01, 110,88, 110,93, 119,68, 124,40 (C-5, C-8, C-4', C-5' edota 

C-6'), 116,74 (CN), 121,15, 126,92, 134,83 (C-4a, C-8a edota C- V), 

147,23, 147,74, 149,24, 152,82 (C-6, C-7, C-2' edota C-3') 

EM m/z (%) : 368(M+, 3), 343(19), 342(30), 341(74), 340(86), 326(19), 

324(19), 310(20), 205(35), 204(100), 189(13), 188(24), 165(26), 164(88), 

151(12) 

219

trans-N-metil-l-zian-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 

92 -aren lorpena, lehenago deskribaturiko prozedura tipikoari jarraituz 

egin zen, aldaketa bakarra, antzeko epean bilakaera osoa lor zedin, erreakzio- 

nahastea birfluxuan berotu beharra izan zelarik . 


Urtze-puntua : 214216°C (MeOH/CHC13-a) 

IG v (cm-1 ) : 2.230 (C='N) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,28 (3H, s, NCH3), 2,92 (1H, dd, JAX =5,3, 


dd, JAX=5,3, JBX=10,1, H-3), 3,85 (3H, s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3O), 

3,89 (3H, s, CH3O), 3,90 (3H, s, CH3O), 4,86 (1H, s, H-1), 6,85 (1H, s, 

H-5), 6,70 (1H, d, J=1,8, H-2'), 6,86 (1H, d, J=8,4, H-5'), 6,93 (1H, s, 

H-8), 6,94 (1H, dd, Jo=8,1, Jm=1,8, H-6') 

13C EMN 8 (ppm) : 37,39 (C-4), 40,82 (NCH3), 55,90 (C-1 y 2x CH3O), 

56,05 (CH3O), 58,00, 61,96 (C-3 edota CH 3 O), 109,04, 110,34, 110,90, 

120,43 (C-5, C-8, C-2', C-5' edota C-6'), 116,80 (CN), 121,01, 126,80, 

133,73 (C-4a, C-8a edota C-1'), 147,92, 148,66, 149,27, 149,42 (C-6, 

C-7, C-3' edota C-4') 

EM m/z (%) : 368(M+, 13), 342(10), 341(38), 340(53), 326(9),324(12), 

205(14), 104(100), 189(55), 151(11) 

trans-N-metil-1-ziano-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroiso- 

kinolina 22 prestatzeko erabili zen prozedura berberari jarraituz, presiopeko 

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren, (9,5 :0,5 

diklorometano/metanola), trans-N-metil-1-ziano-6,7,8-trimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahidroisokinolina 22 -a isolatu zen . 

Etekina: %78a 

Urtze-puntua : 119-121 °C 

IG v (cm-1 ) : 2.230 (C=N) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,30 (3H, s, NCH3 ), 2,90 (1H, dd, JAX=4,4, 


dd, JAX =4,4, JBX=10,7, H-3), 3,84 (3H, s, CH3 O), 3,86 (3H, s, CH3O), 

3,89 (3H, s, CH3O), 3,91 (3H, s, CH3O), 4,08 (3H, s, CH3O), 5,08 (1H, 

s, H-1), 6,38 (1H, s, H-5), 6,88 (1H, d J=7,9, H-5' 6 H-6'), 6,92 (1H, s, 

H-2'), 6,94 (1H, d, J=7,8, H-5' 6 H-6') 

220

13C EMN 8 (ppm) : 37,82 (C-4), 40,71 (NCH3), 53,48 (C-1), 55,87 

(CH3 O), 55,91 (CH3 O), 55,94 (CH3O), 60,77, 60,83, 61,75 (2x CH3O eta 

C-3), 106,28, 110,33, 110,95, 120,45 (C-5, C-2', C-5' edota C-6'), 

115,69, 116,85 (C-4a edota CN), 130,18, 133,75 (C-8a, C-1'), 139,86, 

148,66, 149,28, 149,78, 154,06 (C-6, C-7, C-8, C-3' edota C-4') 

EM m/z (%) : 398(M+, 24), 371(31), 370(29), 358(23), 356(19), 234(53), 

220(19), 219(100), 204(69), 194(43), 179(61), 178(32), 176(31), 151(70), 

148(21), 133(23) 

Kasu guztietan estereokimika erlatiboa NOE diferentzia entseiuen bidez zehaztatu 

da . 

5 .4.2 N-Metil-6 .7 .8-trimetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-3 .4-dihidro-1(2H)-isoki- 

nolinona 89c-a . Prozedura tipikoa . 0,15 g (0,38 mmol) trans-N-metil-1-ziano- 

6,7,8-trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina Q2r-z eta 4 ml 

hexametilfosforamidaz (HIPA) egindako disoluzioa giro-tenperaturan irabiatu zen 

eta 0,03 g (1,13 mmol) NaH (%80a) gehitu zitzaion . 3 ordu pasa ondoren (gfk, 

9,5 :0,5 diklorometano/metanola), erreakzioa amaitutzat eman zen, ura gehitu eta 

dikiorometanoz erauzi zen (6x10 ml) . Estraktu organikoak urez garbitu (8x20 ml), 

lehortu (Na2SO4 anh .) eta, HMPA-ren aztarnaz desagertarazteko, presiopeko 

zutabe-kromatografiaz purifikatu ziren (6 :4 diklorometano/etil azetatoa), 

metanoletan kristaldu zen solido zuria lortu zela . Honen datu espektroskopikoek 

$9c isokinolonaren egiturarekin bat datoz. 

Etekina: %82a 


IG u (cm-1 ) : 1.635 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,87 (1H, dd, JAX=2,9, JAB=15,5, H-4ek), 3,08 (3H, 

s, NCH3), 3,54 (1H, dd, JBX=6,3, JAB=15,5, H-4ar), 3,74 (3H, s, 

CH3O), 3,79 (3H, s, CH 3O), 3,81 (3H, s, CH3O), 3,88 (3H, s, CH3O), 

3,99 (3H, s, CH3O), 4,61 (1H, dd, JAX=2,8, JBX =6,2, H-3), 6,28 (1H, s, 

H-5), 6,57 (1H, d, J=1,6, H-2'), 6,65 (1H, dd, Jm=8,2, Jo=1,6, H-6'), 

6,73 (1H, d, J=8,2, H-5') 

13C EMN 8 (ppm) : 34,01 (NCH3 ), 36,87 (C-4), 55,66, 55,76 (3xCH3O), 

60,99, 61,75 (2x CH3O edota C-3), 106,45, 109,23, 110,94, 118,56 (C-5, 

C-2', C-5' edota C-6'), 116,24, 132,07, 132,84 (C-4a, C-8a edota C- l), 

142 .13, 148,32, 148,91, 154,63, 155,70 (C-6, C-7, C-8, C-3' edota C-4'), 

162,91 (C=O) 

221

EM m/z (%) : 387(M+, 28), 323(14), 208(85), 193(67), 180(46), 179(19), 

178(33), 165(100), 162(45), 151(43), 150(33), 148(21), 121(72) 

Prozedura berbera aplikatu zitzaien trans-N-metil-1-zian-6,7-dimetoxi-3-(2,3dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahidroisokinolina 

22 eta trans-N-metil-l-ziano-6,7- 

dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 22 -ari, B9-a eta 89b 

isokinolonak sortu zirela, %88 eta 79ko etekinak lorturik hurrenez hurren . 

Konposatu hauen datu fisiko eta espektroskopikoak, eta aldez aurretik potasio 

ferrizianurozko oxidazioaz lortutako konposatuenak berdin berdinak dira . 

5 .5 Permanganatozko oxidazioa . Prozedura tipikoa . Irabiaketa magnetikoaz 

hornituriko matrazean, 0,14 g (0,4 mmol) N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 76 a eta 0,08 g (0,7 mmol) magnesio 

sulfato, 2 :1 ur-azetona nahastean disolbatu ziren . 5 minututan irabiatu ondoren, 

0,11 g (0,7 mmol) potasio permanganato gehitu zitzaion eta guztia giro- 

tenperaturan mantendu zen . 15 minutu barru, hasierako produktua (gfk, 9,5 :0,5 

diklorometano/metanola) guztiz desagertua zegoela ikusi zen . Eratutako 

hauspeakin marroia iragaziz bereiztu zen, eta iragazia presio txikiaren menpean 

kontzentratu egin zen . Diklorometanoz (5x 15 ml) erauzi, fase organikoa lehortu 

(Na2SO4 anh .) eta kontzentratu egin zen, solido horia lortu zelarik . Honela, 

presiopeko zutabe-kromatografia (9,5 ;0,5 diklorometano/metanola) erabiliz 

hurrengo produktu hauek isolatu ziren eluzio-ordenan : 

- N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-d .ihidro- 1(2H)-isokinolino- 

na $9h-a (%65a) . 

- N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)isokinolinio gatz 9 -a: 

Etekina: %5a 


IG u (cm-1) : 1 .635 (C=N+) 

1H EMN (CH3OD) 8 (ppm) : 3,89 (3H, s, CH 3O), 3,93 (3H, s, CH3O), 

4,08 (3H, s, CH30), 4,11 (3H, s, CH 3 O), 4,21 (3H, s, NCH3 ), 7,17 (2H, 

s, Harom), 7,21 (1H, s, Harom ), 7,61 (1H, s, H&om), 7,70 (1H, s, Harom ), 

8,13 (1H, s, Harom ), 9,45 (1H, s, H-1) 

- N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisokinolinio gatz 

24-a (%5a) . 

222

6 .- 8-oxoprotoberberinen prestakuntza 

6 .1 6.7-dimetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-1 .2.3 .4-tetrahidroisokinolina97a . 

Nitrogenozko giroaren menpean zegoen matrazean 2,00 g (6,30 mmol) bis-1,2- 

(3,4-dimetoxifenil)etilaminag 2a eta 100 m1 1M HCl irabiatu ziren 50 ° C-an, solido 

guztia disolbatu arte. Ondoren, 2,5 ml %38ko formaldehido gehitu zen, 

irabiatzeari utzi gabe, hasierako produktua desagertu zen arte (gfk, 9,5 :0,5 

diklorometano/metanola) .Ur-fasea eterrez (5 x 10 ml) erauzi zen, %40ko NaOH-a 

erabiliz basifikatu egin zen eta diklorometanoz (4 x 20 ml) berriro erauzi . 

Diklorometanoaren fase organikoa lehortu (Na2SO4 anh .) eta kontzentratu egin 

zen, metanoletan kristaldu zen solido zuria eman zuelarik . 

Etekina: %90a 

Urtze-puntua : 104-105°C (MeOH-a) (Bibliografia :g2a 97-98°C) 

1H EMN 8 (ppm) : 2,01 (1H, sz, D20-z elkartrukagarria, NH), 2,95 (2H, 

m, H-4), 3,86 (6H, s, 2 x CH3O), 3,89 (3H, s, CH3O), 3,90 (3H, s, 

CH3O), 3,94 (1H, m, H-3), 4,08 (1H, d, J=15,2, H-1), 4,12 (1H, d, 

J=15,2, H-1), 6,58, 6,60 (2H, 2s, H-5, H-8), 6,86 (1H, d, J=8,1, H-5'), 

6,96 (1H, d, J=8,3, H-6'), 7,03 (1H, s, H-2') 

13C EMN 8 (ppm) : 37,20 (C-4), 48,84 (C-1), 55,87 (4 x CH3O), 58,37 

(C-3), 109,01, 109,52, 110,94, 111,58, 118,58 (C-5, C-8, C-2', C-5 

edota C-6'), 126,59, 136,88 (C-4a, C-8a edota C-l'), 147,30, 147,46, 

148,16, 149,03 (C-6, C-7, C-3' edota C-4') 

6 .2 N-(2.2-dietoxietil)-6 .7-dimetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-1 .2.3 .4-tetrahidro- 

isokinolina98a . Matrazean 1,21 g (21,28 mmol) KOH txikitu berria eta 10 ml 

DMSO irabiatu ziren 5 minututan . Gero, 1,75 g (5,32 mmol) 6,7-dimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolina 21 eta 4,11 ml (5,24 g, 26,6 mmol) 

bromoazetaldehido dietil azetal (BADA) gehitu ziren . 4 ordutan 80°C-an berotu 

ondoren, errreakzioa amaitutzat eman zen eta hasierako produktuarena (gfk, 

9,7 :0,3 diklorometano/metanola) baino Rf handiagoa duen konposatu berria ikusi 

zen . Ura gaineratu zen eta diklorometanoz (5x15 ml) erauzi egin zen . Fase 

-organikoa urez (5x15 ml) garbitu, lehortu (Na2SO4 anh .) eta kontzentratu egin 

zen, presiopeko zutabe-kromatografia erabiliz (8,8:1,2 diklorometano/etil azetatoa) 

purifikatu egin zen olioa eratu zela. Hau da, hain zuzen ere, izenburuan 

adierazitako produktua . 

Etekina: %88a 


223

IG u (cm-1 ) : 1 .270 (OCH2) 


CH3-CH2), 2,36 (1H, dd, JAX=5,1, JAB=13,5, NCH2), 2,73 (1H, dd, 

JBX=5,3, JAB=13,5, NCH2), 2,93 (1H, dd, JAX =5,0, JAB=16,3, H-4ek), 

3,04 (1H, dd, JBX=8,9, JAB=16,4, H-4ar), 3,65 (6H, m, H-1, H-3,2 x 

CH 3-CH2), 3,84 (3H, s, CH3O), 3,86 (3H, s, CH3 O), 3,88 (3H, s, 

CH3O), 4,12 (1H, d J=15,3, H-1), 4,61 (1H, t, J=5,1, (CH(OEt)2), 6,56, 

6,57 (2H, 2s, H-5, H-8), 6,80 (1H, d, J=8,2, H-5'), 6,87 (1H, dd, JO=8,2, 

Jm=1,7, H-6'), 6,97 (1H, d, J=1,7, H-2') 

13C EMN 8 (ppm) : 15,28 (2 x CH3-CH2 ), 35,95 (C-4), 55,19 (NCH2 ), 

55,74 (C1130), 55,82 (CH3O), 55,87 (CH3 O), 55,89 (CH3O), 61,32 (C-1), 

62,21, 62,24 (2 x CH3-ÇH2), 63,67 (C-3), 102,25 (CH(OEt)2), 109,15, 

110,68, 110,75, 110,84, 120,14 (C-5, C-8, C-2', C-5 edota C-6'), 

126,05, 126,46, 135,15 (C-4a, C-8a edota C-1'), 147,30, 147,52, 148,10, 

148,98 (C-6, C-7, C-3' edota C-4') 

EM mIz (%) : 445(M+, 3), 343(14), 342(16), 314(21), 313(100), 287(7), 

282(15), 175(9), 164(16), 151(11), 103(7) 

6.3 N-(2.2-dietoxietil)-6 .7-dimetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-3 .4-dihidro-1(2H)- 

isokinolinona99a. $~ isokinolona lortzeko 5 .5 atalean adierazitako prozedurari 

jarraituz, 125 ml-ko ur-azetona nahastean 1,50 g (3,37 mmol) N-(2,2-dietoxietil)- 

6,7-dimetoxi-3-(3,4dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahidroisokinolina Q$, 0,75 g (5,90 

mmol) magnesio sulfato eta 0,99 g (5,90 mmol) potasio permanganato 

erreakzionarazi ziren . Erreakzioa 20 minutu pasa ondoren amaitutzat eman zen 

(gfk, 9,5 :0,5 diklorometano/metanola) eta ohizko prozedurei jarraituz laboratu 

ondoren, lortutako guztia presiopeko zutabe-kromatografia erabiliz purifikatu egin 

zen (9 :1 diklorometan%til azetatoa), izenburuan idatzitako isokinolona lortu 

zelarik . 

Etekina: %65a 


IG u (cm-1) : 1 .650 (C-0) 

224

iH EMN 8 (ppm) : 1,22 (3H, t, J=6,9, CH3-CH2 ), 1,26 (3H, t, J=7,0, 

CH3-CH2), 2,74 (1H, dd, JAX=8,0, JAB=13,7, NCH2), 2,90 (1H, dd, 

JAX=1,5, JAB=15,7, H-4ek), 3,61 (5H, m, H-4ar, 2 x CH3-CH2), 3,74 

(3H, s, CH3 O), 3,80 (3H, s, CH3O), 3,84 (3H, s, CH30), 3,93 (3H, s, 

CH3O), 4,29 (1H, dd, JBX=2,9, JAB=13,7, NCH2), 4,81 (1H, dd, 

JAX=7,9, JBX=2,9, (CH(OEt)2), 4,99 (1H, m, H-3), 6,48 (1H, s, H-5), 

6,58 (2H, m, H-5', H-6'), 6,70 (1H, d, J=8,8, H-2'), 7,64 (1H, s, H-8) 

13C EMN 8 (ppm) : 15,36 (CH3-CH2), 15,48 (ÇH3-CH 2 ), 35,20 (C-4), 

49,60 (NCH2 ), 55,69 (CH3O), 55,71 (CH3 O), 55,83 (CH3 O), 55,95 

(CH 3 O), 60,51 (C-3), 63,09 (CH3-CH2), 64,42 (CH 3-CH2), 101,67 

(CH(OEt)2 ), 109,58, 109,73, 109,93, 110,87, 118,55 (C-5, C_8, C-2', 

C-5 edota C-6'), 121,66, 128,91, 132,70 (C-4a, C-8a edota C-1'), 147,90, 

148,28, 148,82, 151,97 (C-6, C-7, C-3' edota C-4'), 162,72 (C-1) 

EM m/z (%) : 459(M+, 3), 414(7), 344(6), 343(26), 328(5), 327(14), 

178(6), 151(31), 150(8), 104(6), 103(100) 

6 .4 5-(f-hidroxi- eta 5-a-hidroxi-2,3 .10.11-tetrametoxi-5 .6,13,14-a-tetrahidro- 

protoberberin-8-ona100aeta 100b-a . Matrazean zegoen 0,75 g (1,63 mmol) N- 

(2, 2 -dietoxietil)- 6, 7-dimetoxi-3 -(3,4-dimetoxifenil)- 3,4-dihidro-1(2H)-isokinolinona 

22-ari, 30 ml 3M HCl gehitu zitzaion. Lortutako nahastea giro-tenperaturan 

irabiatu egin zen 4 ordutan, eta ondoren hasierako produktua (ccf, 1 :1 

diklorometano/etil azetato) desagertua zegoela ikusi zen, eta oso Rf antzekoa eta 

hasierako produktuarena baino txikiagoa zuten bi konposatu berri lortu ziren . 

Diklorometanoz (5 x 15 ml) erauzi zen eta estraktua % l0eko NH4OH-a erabiliz 

irabiatu egin zen 3 ordutan. Ur-fasea berriro ere diklorometanoz (5x15 ml) erauzi, 

lehortu (Na2S O4 anh .) eta kontzentratu egin zen. Presiopeko zutabe- 

kromatografiaren bidez, bi konposatu berri bereiztu ziren (1 :1 diklorometano/etil 

azetatoa) . Hona hemen, eluzio-ordenan, isolatutako deribatuak : 

rel- 5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidroprotoberbe- 

rin-8-ona _lMOb-a: 



IG u (cm-1 ) : 3 .400 (OH), 1 .635 (C-0) 

225

1H EMN 6 (ppm) : 2,79 (1H, dd, JAX=10,3, JAB=12,0, H-6), 2,93 (1H, 

m, H-13ar), 3,17 (1H, dd, JAX=3,8, JAB=15,7, H-13ek), 3,92 (3H, s, 

CH3O), 3,93 (3H, s, CH3O), 3,95 (6H, s, 2 x CH 3 O), 4,89 (2H, m, H-5, 

H-14), 5,15 (1H, dd, JBX=4,9, JAB= 12,1, H-6), 6,71 (1H, s, H-1), 6,72 

(1H, s, H-12), 7,25 (1H, s, H-4), 7,63 (1H, s, H-9) 

13C EMN 6 (ppm) : 37,38 (C-13), 45,68 (C-6), 55,43 (C-14), 55,96 

(CH3O), 56,06 (CH3 O), 56,11 (CH3 O), 56,16 (CH3O), 66,04 (C-5), 

107,95, 108,03, 109,20, 110,73 (C-1, C-4 C-9 edota C-12), 121,28, 

127,38, 130,94, 131,13 (C-4a, C-8a, C-12a edota C-14a), 148,28, 148,43, 

148,69, 152,11 (C-2. C-3, C-10 edota C-11), 164,71 (C-8) 

EM m/z (%) : 385(M+, 23), 368(15), 367(51), 366(14), 352(11), 342(11), 

206(10), 205(23), 179(17), 178(90), 151(18), 150(100), 135(15), 107(13), 

91(14), 79(10), 77(20) 

rel-5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidroprotoberbe- 

rin-8-ona 100a : 

Etekina: %36a 


IG v (cm-1 ) : 3.450 (OH), 1.630 (C=O) 

1H EMN 8 (ppm) : 3,03 (2H, m, H-6, H-13ar), 3,16 (1H, dd, JAX=4,2, 

JAB=15,6, H-13ek), 3,91 (6H, s, 2 x CH3O), 3,92 (6H, s, 2 x CH3 O), 

4,81 (2H, m, H-5, H-14), 5,09 (1H, dd, JAX=2,1, JAB=13,7, H-6), 6,65 

(1H, s, H-1), 6,71 (1H, s, H-12), 6,92 (1H, s, H-4), 7,57 (1H, s, H-9) 

13C EMN 6 (ppm) : 37,53 (C-13), 45,44 (C-6), 55,12 (C-14), 55,94 

(CH3 O), 55,98 (CH3O), 56,07 (CH3 O), 56,11 66,30 (C-5), 108,24, 

109,01, 110,63, 112,01 (C-1, C-4, C-9 edota C-12), 121,33, 128,00, 

128,13, 131,02 (C-4a, C-8a, C-12a edota C-14a), 148,06, 148,33, 149,55, 

15 1,97 (C-2, C-3, C-10 edota C-11), 166,00 (C-1) 

EM m/z (%) : 385(M+, 30), 368(20), 367(62), 366(14), 352(11), 342(18), 

179(17), 178(85), 151(16), 150(100), 135(15), 107(12), 92(12), 77(13) . 

226

ONDORIOAK

1 . 47 desoxibentzoinen sintesirako metodo bat egokitu egin da, _4~ 

a-aminonitrilo dimetil deribatuak erabilita . Lortutako etekin onek (%90 

ingurukoak) metodologia berri honen baliogarritasuna argi uzten dute . 

2 . 3,4-dimetoxibentzil 2,3-dimetoxifenil zetona Ala-ren aminazio erreduktiboz 

lorturiko 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina a-aren zizklazio 

molekulabamekoak cis- eta trans- 1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)- 

1,2,3, 4-tetrahidroisokinolina 59 eta 51-a diastereoisomeroen bikotea eman du . 

Prestaturiko 3-arilisokinolinak, helburu diren protoberberina sistemetara heltzeko 

sintonak dira. 

3 . Helburu sintetiko hori burutu ahal izateko, egokiro funtzionalizaturiko 

erreaktiboz baliaturik, tetrahidroisokinolina substratuen N-alkilazio-erreakzioei 

buruzko ikerketa egin da . Alkilatzailerik hoberenak BADA eta BAEA, edozein, 

bromoazetaldehidoaren deribatuak direla ondoroiztatu dugu . Beste alde batetik, 

aipatutako erreakzioaren eraginez, 1,3-trans diordezkatutako 

3-ariltetrahidroisoidnolinak cis isomeroak baino etekin hobeagoak ematen ditu . 

4 . Metil ioduroa eta disolbatzaile gisa ohizko alkoholen ordez azetonitriloa 

erabiliz, $5 3-aril-3,4-dihidroisol inolina gatzen N-metilazio-erreakzioa hoberendu 

da . 

227

5 . 3-arilisokinolina deribatuetatik dagozkien isokinolonak prestatzeko oxidazio- 

prozedura zenbait saiatu zen . 3,4-dihidroisokinolina substratuen ferrizianurozko 

zein 1-zianoisokinolina tartekoen bidezko oxidazioak, etekin onez dagozkien 

isokinolonak eman baditu ere, emaitza eta erreakzio-baldintzarik hoberenak 

tetrahidroisokinolina sistemen potasio permanganatozko tratamenduaren bitartez 

lortu dira. 

6 . Egokiro funtzionalizaturiko N-alkil-3-arilisokinolina deribatuak, C-5 

karbonoarekiko epimero diren hidroxiprotoberberina bilakatzen dira azido 

klorhidrikoaren eraginez . Kromatografi-metodoen bidez diastereoisomeroen 

bereizketa lortu da, konposatu guztiak egiturari zein estereokimikari dagokienez 

guztiz identifikatuak izan zirelarik . 

7 . Antzeko metodologiari jarraituz, egokiro N-a lki latutako 3-arilisokinolina 

sistemen oxidazioaren bidez, 8-oxoprotoberberinen prestakuntzarako bide berri bat 

arrakastaz garatu da . Honela, tetraziklo sistema mota hauetara erraz iristeko 

estrategia sintetikoa egokitu da, 5-a-hidroxi eta 5-Ji-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi- 

5,6,13,14-a-tetrahidroprotoberberin-8-ona 100a eta 100b-a lehenengo aldiz 

prestatuak izan direlarik . 

8 . Sintetizatutako konposatu guztien identifikazioa beraien datu 

espketroskopikoen azterketa zehatzaren bidez burutu da . Beraz, lorturiko 

produktuen 1 H EMN seinaleen asignazio osoa egin da eta akoplamendu- 

konstanteen eta Overhauser efektu nuklearraren azterketaz baliaturik estereokimika 

ere zehaztatu egin da. Halaber, DEPT entseiuen laguntzaz, 13C EMN seinaleak 

asignatu dira. 

228

9 . Prestaturiko isokinolina seriearen EMN datuen analisia eginda, lerrakuntza 

kimikoa eta konposatu hauen estereokimika erlazionatu ahal izateko erizpide hauek 

proposa daitezke : 

1H EMN espektroskopiari dagokionez, 1,3-cis-diordezkaturiko isomeroen C-3 

karbonoko hidrogenoak, trans isomeroetan baino eremu baxuagoan erresonatzen 

du . Desberdintasun hau, 0,3 ppm-koa, areagotu egiten da (0,6 ppm) dagozkien Nalkil 

deribatuetan. 

13C EMN espektroskopiaren kasuan, cis-tetrahidroisokinolinen C-1 eta C-3 

karbonoen lerrakuntza kimikoak trans-diastereoisomeroetan baino handiagoak eta 

beraien artean berdintsuagoak dira (54,43, 52,86 ppm cis kasuanvs 45,96, 50,96 

ppm trans kasuan, adibidez) . 1H EMN teknika erabilita ikusten den bezala, 

dagozkien N-alkil konposatuetarako desberdintasun horiek handiagoak dira eta 

gainera, cis isomeroetan C-1 karbonoko metilo taldearen seinalea eremu baxurantz, 

5-6 ppm, eta trans isomeroetan C-4 karbonoarena eremu alturantz, 7-9 ppm, 

desplazatzen direla ikusi da . 

10 . Protoberberina deribatuei dagokienez, ondoren laburtzen diren behaketak dira 

identifikaziorako baliogarriak, kasu bakoitzean diastereoisomero bien espektroak 

eskauragarri balbin badira : 

Prestaturiko 1,2-dimetoxiprotoberberinen 1H EMN espektroan, alde batetik 

ekuatoreko H-13 protoiaren lerrakuntza kimikoa eraztunen B/C trans batasuna 

duten konposatuetarako cis-a dutenetarako baino gutxi gora behera 0,5 ppm 

handiagoa dela eta bestetik, H-14 protoiak B/C cis batasuna duten konposatuetan 

transa dutenetan baino 0,2-0,6 ppm desbabestuagoa agertzen dela ikusi da . Hortik 

aparte, 13C EMN espektroan 13 posizioko karbonoak B/C cis batasuna duten 

protoberberinetan transa dutenetan baino eramu altuagoan (1-7 ppm) erresonatzen 

du . 

229

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244

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO 

EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA 

Departamento de Química Orgáriica 

GLI, 

' 1L91 

Kimika Organikoa Saila 

APLICACIONES SINTETICAS DE LAS 

3-ARILISOQUINOLINAS : 

PREPARACION DE 

DERIVADOS PROTOBERBERINICOS 

E ISOQUINOLONICOS 

Memoria presentada por 

Eduardo Martínez de Marigorta Izaga 

para optar al Grado de Doctor en Ciencias (Química) 

Leioa, Mayo de 1990

AUTORIZACION DEL DIRECTOR DE TESIS PARA SU PRESENTACION 

Dr. Esther DOMINGUEZ PEREZ 

como Director de la Tesis Doctoral : "Apl i (-a c- innP q G in t P+ ;ra g r1, i a z 3 -ari lisoquinolinas 

: Preparación de derivados protoberberinicos e 

isoquinolonicos 

realizada en el Departamento QUIMICA ORGANICA 

por el Doctorando D . Eduardo Mtz . de Marigorta Izaqa, autorizo la presentación 

de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las condiciones necesarias para su defensa . 

En Leioa Abril de 19 90 

EL DIRECTOR DE LA TESIS 

Fdo . : Esther Domínguez 

documento 5

CONFORMIDAD DEL DEPARTAMENTO 

El Departamento de UIMICA ORGANICA 

en reunión del día 12 de Febrero de 19 9 0, ha acordado dar la conformidad a la 

admisión a trámite de lectura de la Tesis Doctoral titulada : "A p l í c a c í o n e s s í n t á t icas 

de las 3 - arílisoquínolinas : Preparación de derivados proto 

berberínícos e ísoquínol6nícos" 

- 

dirigida por el Dr . E sther Domínguez Pérez 

y presentada por D . Eduardo Martínez de Marígorta Izaga 

ante este Departamento . 

En Vitoria- , .a 12 de Febrero de 19 90 

V° B° EL DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO EL SECRETARIO DEL DEPARTAMENTO 

C. l'u_o ~Á ,~ j, 

Fdo. : CLAUDIO PALOMO Fdo : ANA ARRIETA

Deseo expresar mi agradecimiento a la Dra . Esther Domínguez por la 

confianza, apoyo y dedicación mostrados a lo largo de la realización de este 

trabajo . También quiero agradecer a la Dra . Dolores Badía las orientaciones 

recibidas y las interesantes discusiones mantenidas durante este tiempo, así como a 

todo el profesorado del Departamento por sus estimulantes aportaciones y gestos 

de ánimo que han contribuído a la elaboración de esta Tesis Doctoral y a mi 

formación científica . 

A los Dres . D . Domínguez, A. Mouriño y M . Maestro (Universidad de 

Santiago de Compostela), A . Orjales y R. Mosquera (FAES S .A .), M. Valero, J . 

M . Aizpurua y M . J. Villa (Universidad del País Vasco), J . Rivera (Instituto de 

Química Bio-Orgánica del C .S .I.C.) y M . Badiola (Osakidetza), por la realización 

de numerosos espectros de RMN y masas y por la bibliografía facilitada en 

multitud de ocasiones, así como a los técnicos G . de Luis (Universidad del País 

Vasco) y J . Moliz (Universidad de Granada) por la realización de la mayoría de los 

espectros de IR y de varios espectros de masas, respectivamente . 

No quiero olvidar a los y las componentes del Departamento de Química 

Orgánica de la Universidad de Santiago de Compostela, quienes contribuyeron de 

forma decisiva a mi formación y entusiasmo por la Química . 

Así mismo debo agradecer de corazón a todas las personas que a lo 

largo de estos años han pasado por el Laboratorio, en especial a Justo, Marisa, 

Fernando, Roberto y Teresa por haberme ayudado y soportado así como a 

todos/as mis amigos/as y a mi familia por su confianza inagotable y su apoyo 

incondicional . 

En la escritura de esta memoria ha resultado imprescindible la ayuda 

prestada por el Dr. M . Olazar, Olga y Pili . A todos/as muchas gracias .

INDICE

PROTOBERBERINAS 

1 .- INTRODUCCION 1 

1 .1 Biosíntesis 6 

1 .2 Aspectos farmacológicos 9 

1 .3 Síntesis 10 

1 .4 Determinacion estructural 20 

1 .4 .1 Espectrometría de masas 20 

1 .4 .2 Espectroscopia ultravioleta 21 

1 .4.3 Espectroscopia infrarroja 21 

1 .4.4 Espectroscopía de RMN de 1H 23 

1 .4.5 Espectroscopía de RMN de 13C 24 

1 .4 .6 Difracción de rayos X 25 

2 .-OBJETO Y PLAN DE TRABAJO 27 

3 .- PARTE TEORICA 35 

3.1 Obtención de desoxibenzoínas 37 

3.2 Reacción de Leuckart 42 

3.3 Reacción de Pictet-Spengler 44 

3 .4 Construcción del cuarto anillo 48 

3 .4.1 Sobre la reacción de N-alquilación 48 

3 .4.2 Estudio de la reacción de ciclación 53 

3 .4 .2.1 Ciclación con catálisis ácida mineral 54 

3 .4 .2.2 Ciclación con triflato de trimetilsililo 59 

3 .4 .2 .3 Estudio sobre la diastereoselectividad 60 

4 .- ESTUDIO ESPERTROSCOPICO Y ANALISIS 

CONFORMACIONAL 65 

4 .1 N-1-(2,3-Dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilformamida 48 . . 67 

4 .2 cis- y trans-l- metil- 6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2, 

3,4-tetrahidroisoquinolinas 50 y 51 73 

4 .3 cis- y trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 52d y 53d y 

cis- y trans-N-(2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 52e y 53e 83 

0 1

4 .4 5-a-Hidroxi-8- 3-metil -, 5-b-hidroxi-8-(3-metil-, 5-a-hidroxi- 

-8-a-metil-, y 5-R-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi - 5,6, 

13,14-a-tetrahidroprotoberberinas í4, 55_, 56 y 57 y 5-a-hidroxiy 

5-p-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a-tetrahidroproto - 

berberinas 1 a y 61b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 

J ISOQUINOLONAS 122 

1 .- INTRODUCCION 123 

1 .1 Síntesis 130 

2 .- OBJETO Y PLAN DE TRABAJO 141 

3 .- RESULTADOS Y DISCUSION 145 

3 .1 Oxidación de derivados 3,4-dihidroisoquinolínicos 

147 

3 .1 .1 N-Metilación de clorhidratos de 3,4-dihidroisoquinolinio .. 147 

3 .1 .2 Oxidación con DMSO/HC1 150 

3 .1 .3 Oxidación con ferricianuro 

150 

3 .1 .4 Oxidación a través de 1-ciano derivados 

156 

3 .2 Oxidación de la N-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)- 

-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 

3 .3 Discusión de los resultados 

3 .5 Aplicación a la obtención de 8-oxoprotoberberinas 

PARTE EXPERIMENTAL 193 I 

1 .- 3,4-Dimetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 47a 195 

1 .1 3,4-Dimetoxinitrobenceno 

195 

1 .2 Ensayos de acilación del 3,4-dimetoxinitrobenceno 195 

1 .3 2-Bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído 42b 196 

1 .4 2-Bromo-4,5-dimetoxibencil alcohol 43b 196 

1 .5 3,4-Dimetoxibencil alcohol 43a 197 

1 .6 Cloruro de 3,4-dimetoxibencilo 44a. Procedimiento típico 197 

177 

178 

179

1 .7 2-(N,N-Dimetilamino) -2-(2,3-dimetoxifenil)acetonitrilo 46¢ . 

Procedimiento típico 198 

1.8 3,4-Dimetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 47a. 

Procedimiento típico 198 

2 .- cis-y trans-l-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2, 

3 .4-tetrahidroisoquinolinas 50 y 51 201 

2 .1 N-1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilfonnamida 48 201 

2 .2 1-(2,3-Dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina 49 202 

2 .3 Reacción de ciclación Pictet-Spengler . Síntesis de las tetrahidroisoquinolinas 

50 y 51 203 

3 .- Reacciones de N-alquilación 204 

3 .1 Empleo de hidroximetiloxirano 204 

3 .2 Empleo de 2-bromoetanol 205 

3 .3 Empleo de bromoacetaldehído dietil acetal (BADA) y bromoace- 

taldehído etilen acetal (BASA) . Procedimiento general 205 

4 .- Reacciones de ciclación 209 

4 .1 Ciclación de derivados etil acetalicos 52d y 53d. Procedimiento 

típico 209 

4 .2 Ciclación de derivados etilen acetálicos 213 

4 .2.1 Empleo de ácido oxálico 213 

4 .2.2 Empleo de ácido oxálico/gel de sílice 213 

4 .2.3 Empleo de ácido mineral . Procedimiento típico 213 

4 .2 .4 Empleo de trifluorometanosulfonato de trimetilsilio 214 

5 .- Reacciones de oxidación 215 

5 .1 Hidrocloruro de la 6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)- 

-3,4-dihidroisoquinolina 85a 215 

5 .2 Yoduro de N-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)- 

-3,4-dihidroisoquinolinio 86a . Procedimiento típico 215 

5 .3 Oxidación con ferricianuro . Procedimiento típico 216 

5 .4 Oxidación a través de 1-ciano derivados 219 

5 .4 .1 trans-N-Metil-1-ciano-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxi- 

fenil)-1,2,3 ,4-tetrahidroisoquinolina92a . Procedimiento 

típico 219 

5 .4 .2 N-Metil-6,7,8-trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro- 

-1(2H)-isoquinolinona 89c . Procedimiento típico 221

5 .5 Oxidación con permanganato . Procedimiento típico 222 

6 .- Preparaciónde8-oxoprotoberberinas 223 

6 .1 6,7-Dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 

97 223 

6 .2 N-(2,2-Dietoxietil)-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2, 

3,4-tetrahidroisoquinolina 9 , 224 

6 .3 N-(2,2-Dietoxietil)-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4- 

-dihidro-1(2H)-isoquinolinona 224 

6 .4 5-R-Hidroxi- y 5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14- 

-a-tetrahidroprotoberberin-8-onas 100a y 100b 225 

ICONCLUSIONES 227 ( 

REFERENCIAS 231 

1

PROTOBERBERINAS

1 . INTRODUCCION

Los alcaloides protoberberínicos constituyen un amplio grupo de 

productos naturales que incorporan el esqueleto de isoquinolina . Muchos de estos 

compuestos difieren fundamentalmente en la naturaleza y la posición de los 

sustituyentes oxigenados en los anillos A y D del sistema tetracíclico . 

B 

R2/ 

/ N Z 8 

1 14 

13 

C 

Los sustituyentes R son de tipo hidroxilo, metoxilo y metilendioxi 

principalmente, y se encuentran por lo general en las posiciones 2,3,9,10 y 2,3,10 

y 11 . En ocasiones presentan sustituyentes metilo en los carbonos 8 ó 13 y/o 

hidroxilo en C-5 o C-13 . Algunos ejemplos representativos se presentan en la 

página siguiente . 

3 

11

R 1 0 H %' . 

R 6 

R 1 R 2 R3 R 4 R5 R 6 

N R 3 

1 CH3 CH3 •' unICH3 H OH H (-)-Coritenquirina l (Corydalis ochotensis) 

2 -CH2- H OCH3 H CH3 (+) -Talictricavina2 (C. tuberosa) 

3_ -CH2- H OCH3 H OH (-) -Opiocarpina3 (C . ophiocarpa Thorns) 

4 CH3 CH3 . CH 3 H OCH3 H ( - ) -Coralidina4 (C . cava) 

R 1 R 2 R 3 

R 3 

N + 

R 1 0 I \ 

4 

R 5 

R 4 

OCH3 

OCH3 

OCH3 

5 -CH2- OH (+) -Berberastina5 (Hydrastis canadensis) 

6_ CH3 CH3 H Palmatina6 (Stephania glabra)

Mucho menos frecuentes en la naturaleza son aquellas protoberberinas 

que presentan funciones oxigenadas en las posiciones 1,2 como la (-)-caseadina, 7a 

la (-)-caseamina, 7c la (-)-caseanadina,7d , e y la (-)-clarkeanidina . 7e 

C H30 

N 

CH3O 

OR' 

, . 

H0 

R 1 R 2 R 3 

OH 0 OCH3 

OR 

5 

N 

7_ H H OCH3 (-)-Caseadina (Corydalis caseana) 

8_ CH 3 H OCH3 O-Metilcaseadina7 b 

9_ H H OH (-)-Caseamina (C. caseana) 

R 3 

10 H OCH3 H (-)-Caseanadina (C. caseana ; C . Clarkei) 

11 H OH H (-)-Clarkeanidina (C. Clarkei) 

Los compuestos anteriores (7, 9, 10 y 11) son los únicos representantes 

naturales conocidos con ese patrón de sustitución, mientras que con el patrón 

1,2,3-trioxigenado se han aislado varios compuestos naturales más como la (-)- 

capaurina 128 (Stephania kwansiensis H. S . 8 b, S . glabra 8 c), (±)-orientalidina 13 9 

(Papayer bracteatum9 d, p . pseudoorientale9c,e, p . orientale Lamotte9 b) o (-)- 

capaurimina 14 10 (Corydallis pallidal 0e) . 

R 2 

OCH3 

12 R= CH3 13 

14 R=H 

1* 

O111- ., o 

OC H3

En este punto se hace necesaria una breve referencia a la nomenclatura 

que hemos usado y seguiremos utilizando en este trabajo . Aunque el nombre 

sistemático para designar el núcleo fundamental 15 es 5,8,13,13a-tetrahidro- -6H- 

dibenzo[a,g]quinolizina o también 5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzo[a,g]quinoli- 

3a 

2 

4 b 5 

6 

1 

a 

13a 

1 

d 

c 

N 7 

e 8 

¡ 

9 

15 

9 

10 

1249 

11 

zina, se han usado otras denominaciones como berbina, tetrahidroberberina o 

tetrahidroprotoberberina para referirse a esta misma estructura . A pesar de que aún 

hoy se sigue utilizando una nomenclatura de este tipo, nosotros vamos a emplear la 

más extendida en la bibliografía reciente, según la cual el esqueleto 15 constituye la 

tetrahidroprotoberberina mientras que el término "protoberberina" abarca tanto a las 

tetrahidroprotoberberinas como a sus derivados deshidrogenados (sales 

cuaternarias 5 y 6 por ejemplo) . Por otro lado el carbono 13a aparece etiquetado 

como 14 en toda la bibliografia reciente por lo que en este trabajo también se usará 

el número 14 para denominar a dicha posición . 

1 .1 Biosíntesis 

La ruta biosintética generalmente admitida es aquella segun la cual las 

tetrahidroprotoberberinas proceden de la tirosina, 12 que a su vez se transforma en 

una bencilisoquinolina N-metilada que sufre ciclación oxidativa a través del N- 

metilo para proporcionar el esqueleto tetracíclico . Así, por ejemplo, Bhakuni et al .6 

demostraron que norlaudanosolina 16, reticulina 17 y norreticulina 18 son 

precursoras biogenéticas de las tetrahidroprotoberberinas estefolidina 19 y 

coridalmina 20, lo que viene a apoyar la hipótesis apuntada . 

6

RO 

RIO 

1 

NRZ 

0 OR 

16 R=R1 =R2 =H 

OR' 

17 R=R2 =CH3,R 1 =H 

18 R = CH 3 , R 1 = R2 = H 

H 

N 

OCH3 

0 OH 

En efecto, los experimentos de marcaje isotópico llevados a cabo 

indicaron que los átomos de carbono en la posición 6 en estefolidina 19 y 

coridalmina 20 resultaron marcados radioactivamente cuando se alimentó la planta 

(Stephania glabra) con [3- 14 C]-norreticulina 18 . Con la misma metodología se 

comprobó que los dos átomos de carbono 8 en dichos alcaloides presentaron 

radioactividad cuando se suministró reticulina 17 con el carbono del N-metilo 

marcado . Por otra parte, los mismos autores han comprobado que el isómero (S)- 

(+)-reticulina 17b se incorpora con una eficiencia 40 veces mayor que el 

correspondiente (R)-(-)-derivado . 

CH3O 

HO 

R 

NCH3 

OH 

OCH 3 

17a : R = -r~ H 

b : R = . ,,,i H 

En lo que se refiere a las tetrahidroprotoberberinas 1,2- 

dioxigenadas, la presencia de caseamina 9 y caseadina 7 junto con varias cularinas 

en "Ceratocapnos heterocarpa" ha llevado a algunos investigadores a proponer que, 

ya que se ha demostrado que la crassifolina es un precursor de cularinas, 13 a dicha 

bencilisoquinolina podría ser asimismo el precursor biogenético de este tipo de 

protoberberinas atípicamente sustituídas . 1 3b 

7 

19 R=H 

2Q R =CH 3

7 

5 4 

3 

-1$ 

CH3 

2 N CH3 N+ 

0 

CH30 CH30 ~CH3 

!H Crassifolina OH H Petalina 

8 

OH 

(±)-Canadina 

HO 0 0 OCH3 

OCH3 

La crassifolina junto con la petalina 14 son las únicas bencilisoquinolinas 7,8- 

disustituídas conocidas, lo cual puede quizá explicar a su vez la escasa presencia en 

el medio natural de las protoberberinas 1,2-disustituídas, que tendrían su origen en 

estos derivados . 

Por otra parte, se ha podido demostrar que palmatina 6 y berberina, 

ambas protoberberinas cuaternarias, proceden respectivamente de 

tetrahidropalmatina y de tetrahidroberberina (o (±)-canadina), 15 es decir, que se 

puede afirmar que, en general los alcaloides protoberberínicos cuaternarios se 

forman en la naturaleza por deshidrogenación-aromatización de las 

correspondientes tetrahidroprotoberberinas . 6 

O 

O 

N + 

OCH3 

OCH3 

8 

O 

o 

Berberina 

OCH3 

OCH3

1 .2 Aspectos farmacológicos 

La actividad biológica puesta de manifiesto por determinadas 

protoberberinas, así como la aplicación farmacológica de este tipo de alcaloides 

son conocidas desde antiguo. 

La actividad antimicrobiana se manifiesta sobre gran variedad de 

microorganismosl 6 a y también es conocida su actividad antibacteriana, 16 b pero es 

su acción antileucémica la que ha originado numerosos estudios . 17 Así el elaborado 

por Zee-Cheng et al. 18a y Sheti 18 b relaciona la actividad antileucémica de diversas 

sales protoberbernicas con características estructurales como el tipo, posición y 

número de sustituyentes, grado de planaridad de la molécula, etc . . 

Algunos derivados de berberina, concretamente el que forma con ácido 

trifosfórico, presentan además de actividad antineoplásica, acción analgésica y 

antiinflamatoria, 19 mientras que determinados compuestos hidrogenados como 

algunos alquil derivados de tetrahidropalmatina han demostrado poseer una acción 

anticarcinogénica en ratas 20 

Por otro lado, la actividad uterina de algunas plantas que contienen 

ciertas protoberberinas ha llevado a su uso como antifertilizantes, 21 mientras que se 

ha informado de actividades cardiovasculares y relacionadas con el sistema 

nervioso central de varias berbinas tri y tetrasustituídas . 22 

Finalmente, los estudios llevados a cabo dentro del campo de la 

actividad de protoberberinas frente a enzimas han puesto de manifiesto que existe 

una interrelación entre ambos tipos de compuestos . Así, por ejemplo, varios 

alcaloides de esta familia se comportan como inhibidores de butiril colinaesterasa 

en suero humano, y, por otra parte, la 13-etilberberina ha mostrado ser la más 

activa como inhibidora de la acción del enzima alcohol deshidrogenasa del 

hígado . 23 

9

1 .3 Síntesis 

Hasta la fecha han sido numerosos los métodos desarrollados para la 

síntesis de alcaloides protoberberínicos . En los excelentes trabajos monográficos 

de Shamma et al. 24 se recogen las rutas clásicas para la síntesis de protoberberinas, 

generalmente 2,3,9,10- ó 2,3,10,11-tetraoxigenadas, si bien en la citada revisión 

se observa la escasez de procedimientos sintéticos conducentes a la síntesis 

estereoselectiva de derivados protoberberínicos . En 1980 Pandey y Tiwari han 

publicado25 una revisión sobre la química de los alcaloides protoberberinicos en la 

que incluyen un amplio capítulo dedicado a los diversos métodos de síntesis . 

Desde esta fecha no ha cesado el interés por mejorar los procedimientos sintéticos 

conducentes a estos alcaloides y a sus análogos . 26 

A continuación trataremos de esquematizar algunas aportaciones 

recientes a la síntesis de derivados protoberberínicos, clasificando para ello los 

métodos sintéticos en función del o los anillos que se construyan en la etapa final 

de la síntesis : 

a) Anillo B 

a) Anillo B 

b) Anillos B y C 

c) Anillo C 

d) Anillos C y D 

e) Otras estrategias de interés 

I 

A B 

1-11 

A partir de una feniletilamina adecuadamente sustituída con grupos 

alcoxi y un átomo de bromo en posición 2' para minimizar la formación de 

benzazepinas durante la secuencia de síntesis, se ha obtenido la serie de 

1 0 

N

isoquinolin-3-onas 21 cuya ciclación mediante reacción Bischler-Napieralski ha 

proporcionado las protoberberinas (±)-canadina 22, (±)-tetrahidropalmatina 23, 

(±)-sinactina 24 y (±)-estilopinina 25 .27 

CHO 

® 2 

R 1 0 

R 10 

O R2 

OR 

0 Br NH2 

R 1 0 

R IO 

22 R 1 + R2 = CH2, R 2 =CH3 

23 R 1 =R2 =CH 3 

24 R'= CH 3 , R 2 + R 2 =CH 2 

25 R 1 +R 1 =R2 +R 2 =CH 2 

RIO 

R I O 0 Br NH 

s :: 

RIO 

N R IO O N 

OR2 

0k2 

Esta es una ruta conveniente para la síntesis de alcaloides protoberberínicos 

2,3,9,10-tetraoxigenados, si bien la estrategia protección-desprotección implica 

una reducción considerable en los rendimientos globales del método . 

b) Anillos B y C 

Chatterjee y Gosh28 describen una elegante síntesis que supone el cierre 

simultáneo de los anillos B y C en el último paso . El procedimiento consiste en la 

1 1 

21

eacción de una isocromanona (p . ej . 26) con la adecuada feniletilamina para 

proporcionar el intermedio clave 2, el cual por ciclación/reducción con 

borohidruro sódico rinde la tetrahidroprotoberberina 21 ((±)-xilopinina) con una 

economía sustancial en el número de pasos . 

CH3O 

O 

26 ® 

C H30 

O NH OR * 

-3- 

N 

C H3O ® 

C1130 

NA N112 

27 

0 

OCf~3 

OCA, 

21 

# 0 CH, 

OCI$ 

Esta metodología ha sido extendida con éxito por Mali et al . 29 a la obtención de 

protoberberinas 8-sustituidas con funciones oxigenadas en las posiciones 9 y 10 

del anillo D mediante la utilización de las adecuadas isocromanonas preparadas de 

acuerdo con la siguiente secuencia sintética : 

R 1 O 

N(CH3)2 i) 

CH3O CH,O 

R10 

® 

O 

N(CH3)2 

OH 11 R10 O 

OR' OR' R OR' R 

i) n-BuLi ; R-CHO ii) CICOOEt; KCN/DMF ; KOH/R-OH ; HO di1 . 

c) Anillo C 

Los métodos sintéticos cuya etapa final supone el cierre del anillo C son 

muy abundantes, constituyendo en nuestra opinión la mejor aproximación sintética 

utilizada en los últimos años por numerosos investigadores . En aras de hacer más 

asequible su descripción los clasificaremos en dos subgrupos : 

c .l Métodos que suponen ciclación de N-bencilisoquinolinas . 

c .2 Métodos que implican ciclación a partir de 1-bencilisoquinolinas . 

12

Hay, sin embargo, algunos procedimientos, como el descrito por 

MacLean et al. 30 que no utilizan precursores bencilisoquinolínicos sino que se 

basan en la condensación de una 3,4-dihidroisoquinolina con aniones ftaluro 

adecuadamente sustituidos . 

CH3O 

C O 

/N 

cH3 

+ 0 

® Li` 

o 

~O O 

Como se puede observar, sólo se forma uno de los dos diastereoisómeros posibles 

de la 13-hidroxi-13-metil-8-oxotetrahidroprotoberberina, con lo cual estamos ante 

una síntesis estereoselectiva con la ventaja adicional de que la formación del 

esqueleto protoberberínico ocurre en un solo paso . 

c .1 A través de N-bencilisoquinolinas . 

1 3 

C-M 

H ~,- 

C H3 _ 

N O 

OH# > 

Dos de las aproximaciones incluidas en este grupo ven asistido el cierre 

del cuarto anillo mediante el empleo de derivados sililados . Sin embargo, mientras 

Mariano et al . 31 se sirven de la ciclación fotoinducida a través de un intermedio 

dirradicalario, 

O

Si(CH3)3 

X 

+ (CH 3 ) 3 S 1 

R 

Takano et al. 32 aplican la ciclación por efecto de exceso de fluoruro de cesio en 

etanol al 90% : 

CH30 

0 

CH 30 

CH30 CHO ® 

~N 

N 

CH30 H CH 30 

OHC~ 

CH30 

CH 3 0 

® 

28 

NH 

(CH3)3S i 

® 

OCH 3 

(CH3 )3 S i 

2 OCH3 

OCH3 

CH30 

CH30 

'CH Z 

29 OCH3 

1 4 

OCH3 

CH30 

(CH 3 )3S i 

,,-'N 

; 

R 

R 

OCH3 

OCH3 

OCH3

Si bien en este último perfil sintético los rendimientos parciales son buenos (75- 

93%) el rendimiento global se ve negativamente afectado por el excesivo número 

de pasos necesarios, en especial para obtener el aldehído de partida . Por otra parte, 

trabajos más recientes de los mismos investigadores han demostrado la 

participación de la betaína 29 como intermedio de reacción . 33 

Otra ruta que, en lugar de N-bencilderivados utiliza sustratos con 

sustituciones más complejas en el N isoquinolínico, es la descrita por Coyle et al .34 

quienes irradian la N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil) ftalimida metoxi 

sustituída 10 para obtener el compuesto policíclico 2 que por tratamiento ácido 

proporciona la 13-hidroxi-8-oxoprotoberberina 32 . 

cH3 o ® CH3 o 

C1130 

2Q 

CH30 

CH 3 0 

N C1130 $ N 

C1130 $ 

N 

o o 

C1130 OCH3 

CU30 

N> HO 

CH3O ® O CH30 0C113 

CH3O 

Puede suceder que la unidad monocarbonada que materializa el cierre del 

anillo C no proceda del resto bencílico sino del isoquinolínico . La inserción de 

dicha unidad en el sistema se logra haciendo reaccionar la N- 

bencildihidroisoquinolina con la sal de Li del metil metiltiometil sulfóxido . 

CH30 CH 30 

CH30 

® /N+ Br - 

® 

i) CH 3-SO-CH2-S-CH 3 

OCH3 

D 

3 

_ CH 30 

CH3s 

O S 

CH3 

OCH3 OCH3 

1 5 

N 

OCH3 

N 

n OCH3 

2-

El derivado 1-alquilisoquinolínico así obtenido cicla y se reduce a la 

correspondiente tetrahidroprotoberberina . Además de la (±)-xilopinina _2$ mediante 

este procedimiento 35 se han obtenido también la (±)-tetrahidropalmatina 21 y la 

(±)-sinactina 24 entre otras, siendo su principal ventaja la regioselectividad y la 

facilidad de preparación de los materiales de partida . 

Finalmente, como último ejempo de rutas que transcurren a través de 

derivados N-bencilisoquinolínicos, podemos citar la ciclación fotoquímica de 

enamidas, 36 que Kametani et al . han aplicado a la síntesis de varios tipos de 

tetrahidroprotoberberinas asimétricas . 37 

c.2 A través de 1-bencilisoquinolinas . 

Una ruta que permite el acceso a una amplia variedad de alcaloides 

protoberberínicos enantioméricamente puros es la que se inicia con la alquilación 

enantioselectiva de tetrahidroisoquinolinas via derivados quirales N- 

iminometflicos .38 La 1-benciltetrahidroisoquinolina enantioméricamente pura así 

obtenida cicla (Mannich) a la correspondiente protoberberina ópticamente activa . 39 

C1130 

CH3O 

i) LDA ; 3,4-(CI1 30) 2PhCII2Br ; NH2NH2 ; ii) HCIIO/IICI 

H 

1 6 

11 

OCI13 

CH30 

H . , 

' 

N 

OCH3 

OC113

Una alternativa a este modo de insertar el carbono 8 de la protoberberina 

supone el uso de complejos metal-monóxido de carbono : por ejemplo a partir de 

derivados 1-bencilisoquinolínicos halogenados y de complejos como Fe3(CO)12 o, 

mejor aún, Co2(CO)8, en condiciones suaves, se obtienen las 8oxoprotoberberinas 

33 ó 34. 40 

1-, 11-, 

CH3O 

CH30 

N N o 

CH30 * Br C$tO I 33 (73%) 

OCH 3 OCH3 

CH3O CH3o 

CH 0 0 

3 Br CH30 0 

NH N O 

OCH3 OCH3 

OCH3 OCH3 

34 (53%) 

Una tercera alternativa es aquella en la que el precursor del carbono 8 del 

tetraciclo objetivo se encuentra en la bencilisoquinolina intermedia, bien como 

sustituyente del nitrógeno isoquinolínico, 41 bien como sustituyente del anillo 

bencílico . En este último caso la reacción consiste en la C-alquilación promovida 

por Zn de la N-alquilisoquinolina 35 con un bromuro de bencilo portador de un 

grupo metoxicarbonil en posición orto, seguida de desbencilación/ciclación para 

proporcionar la 8-oxoprotoberberina 36 con buen rendimiento . 42 

o 

0 

0 Br' 

N' 

/ "CH 2 Ph 

Br C02CH3 

0 

OCH3 

OC H3 

OCH3 

® < o * 

OCH 3 

0 N 0 

~CH2 Ph 

é o 

CH3 02 C OCH 3 36 OCH3 

1 7 

OCH3 

OCH3

Por último, los esquemas siguientes indican aproximaciones más 

eficientes a la síntesis de protoberberinas a través de 1-bencilisoquinolinas 

empleando derivados ciclobutánicos como sintones . 43 

OCH3 

X 

cH,o 

CH30 

CNo CH30 

X=CN 

Q{,o 

Œ,o 

X=COQ 

H. 

NC 

CFí30 ® - 

CH3O 

/N'0 CI 

® OCH3 •® OCH3 

0C113 0C113 

Es destacable el empleo, asimismo como sintón, de una 3,4-dihidroisoquinolina, lo 

que supone una única etapa de reacción para acceder a compuestos 

protoberberínicos ópticamente activos con sustitución en posiciones 9,10 del anillo 

D . 37,43 

d) Anillos C y D 

Ninguno de los métodos encontrados en la bibliografía describe la 

formación simultánea en la etapa clave de los anillos C y D del tetraciclo 

protoberberínico, a excepción del propuesto por Vollhardt et al. . 44 Esta nueva 

estrategia se sirve de la capacidad del complejo pentahapto-ciclopentadienilo 

dicarbonilo cobalto (I), [Co(n-C5H5)(CO)2], para llevar a cabo la cotrimerización 

de a,w-diinos con monoalquinos para dar anillos bencénicos . La reacción se puede 

controlar usando el sustituyente trimetilsililo terminal como grupo protector y 

regiodirector . 

CH 30 

0 /N 

CH 30 C1 3 0 

0 N 

CH30 CH30 111-~ CH30 

1 8 

Si(CH3)3 

OCFF3 

(CH3)3S i 

Il 

23 

* 0CH 3 

Si(CH3 }3

En efecto, cuando el derivado 37 se sometió a desililación y posterior reacción con 

un monoalquino asimétrico, se obtuvo mezcla 1 :1 de las dos protoberberinas 

isómeras, 

mientras que cuando la isoquinolina 3 7. sililada se hizo reaccionar con el 

mismo alquino, se aisló regioselectivamente un solo derivado protoberberínico . 

e) Otras estrategias de interés 

La última novedad sintética ha sido propuesta por Baird et al . 45 quienes 

partiendo del esqueleto protoberberínico ya construido logran introducir regio- y 

esteroselectivamente sustituyentes alquilicos en la posición 8 a través de la 

formación de los adecuados complejos con [Cr(CO)3] . 

En el caso de (-)-canadina por ejemplo, el anillo dimetoxilado se 

coordina regioselectivamente con el complejo [Cr(CO)3] . 

®

El tratamiento de cada uno de los diastereoisómeros con base y (CH 3)3SiC1 

proporciona el derivado sililado en posición 11 que en medio básico y subsiguiente 

reacción con CH3I proporciona, tras desililación/descoordinación, las 

protoberberinas 2$ y 22 enantioméricamente puras . 

1 .4 Determinación estructural 

1 .4 .1 Espectrometría de masas . 

En el espectro de masas de tetrahidroprotoberberinas los fragmentos 

principales son los que resultan de la fragmentación retro Diels-Alder del anillo 

C :30,46 

RO 

RO 0 JN RO RO I$ OR 

® OR RO 

+ 

~r1` 

+ + 

+ H RO ,N 'H OR 

OR 

Algunos investigadores han comprobado que los compuestos 

protoberberínicos que poseen un grupo OCH3 en posición 9 generan iones 

resultantes de pérdida de metoxilo de intensidad relativa en tomo al 15% de la del 

ion molecular M+, mientras que aquellos compuestos con grupos OCH3 en otras 

posiciones de la molécula generan iones de mucha menor intensidad (2-3% de M+) 

para el mismo pico . 47 Esta generalización ha contribuido a corregir las estructuras 

propuestas para una serie de alcaloides protoberberínicos 4 8 

Además se ha observado que, mientras protoberberinas sin sustitución 

en el carbono 9 dan como pico base el debido a la fragmentación retro Diels-Alder, 

aquellas C-8 metil y C-9 metoxisustituídas simultáneamente proporcionan el 

fragmento M+-CH3 como el pico base .49 Un comportamiento similar ha sido 

observado en 1-metiltetrahidroisoquinolinas 7,8-disustituídas . 50 

Los espectros de iones tanto positivos y negativos de algunas berbinas 

usando condiciones de ionización química (CIMS) con amoníaco gas como 

reactivo no han manifestado, aparte de la fragmentación retro Diels-Alder, picos 

2 0

especialmente característicos desde el punto de vista de la determinación 

estructural. 51 

1 .4 .2 Espectroscopia ultravioleta (UV) . 

En general las tetrahidroprotoberberinas absorben en las regiones 282- 

289 y 230-240 nm . Es difícil diferenciar el patrón de sustitución característico 

(2,3,10,11 vs 2,3,9,10) en cada caso, aunque sí se observa un desplazamiento 

batocrómico de las bandas citadas al sustituir dos grupos metoxilo por un grupo 

metilendioxi . 52 Estas conclusiones han sido recogidas y extendidas a otros 

alcaloides isoquinolinicos por Santavy . 53 

1 .4 .3 Espectroscopia infrarroja (IR) . 

La quinolizina constituye el núcleo heterocíclico de la 

tetrahidroprotoberberina . La presencia de un átomo conformacionalmente móvil 

como el de nitrógeno en cabeza de puente, permite la interconversión rápida entre 

las conformaciones trans y cis en la decahidroquinolizina : 

8 

s 1 

10 

7 \/ Sv 3 

6 

4 

Teniendo en cuenta el requerimiento estérico por parte del par electrónico 

desapareado del nitrógeno y la analogía con la decalina, se ha estimado que la 

conformación de fusión trans de anillos es más estable que la cis en unas 4,5 

kcal/mol . 54,57 a 

Para la tetrahidroprotoberberina (una dibenzo[a,g]quinolizina), y 

asumiendo conformaciones semisilla para los anillos B y C en todos los casos, la 

mayoría de los investigadores proponen un equilibrio entre una conformación de 

fusión de anillos trans y dos cis . De los confórmeros cis el "a" es el más estable 

por lo que a él nos referiremos cada vez que mencionemos simplemente cistetrahidroprotoberberinas 

. 

2 1

H 

trans 

La presencia de bandas de Bohlmann 55 (2.700-2.800 cm -1 ) en el 

espectro infrarrojo en disolución ha sido utilizada, 56 y aún recientemente lo es en 

algunos casos,45 para distinguir las trans- de las cis-quinolizinas . 57 Sin embargo el 

criterio de las bandas de Bohlmann debe ser empleado con cautela57,58a ya que, 

por ejemplo, en el caso de berbinas 8-metil sustituidas se ha mostrado ineficaz, 

mientras que medidas de NOE diferencia representan una técnica válida en orden a 

caracterizar sin ambigüedad la estereoquímica correcta . 58 b 

Takao e Iwasa 59 han llevado a cabo un interesante estudio sobre la 

conformación en disolución de los anillos de quinolizina en protoberberinas con 

diversos patrones de sustitución en el que, tras diferenciar cuándo efectivamente 

las bandas que aparecen entre 2 .700 y 2 .800 cm- I corresponden o no a bandas de 

Bohlmann (esto es, vibraciones de tensión de enlaces C-H axiales en posición (x al 

nitrógeno y trans respecto del par electrónico del nitrógeno 60 ), llegan a las 

conclusiones siguientes : 

1 . En ausencia de sustitución en C-1 y C-13 prevalece la conformación B/C 

trans . 

2. Cuando sólo hay sustitución en C-13, se observan dos comportamientos : 

a) si los hidrógenos en C-13 y C-14 están en posiciones relativas cis, la 

conformación favorecida es trans, 

22 

H 

H 

H 

11 

H 

H 

N ,oH cis "a" 

H H 

H, ® H 

H H 

H 

H 

cis "b"

) si los hidrógenos en C-13 y C-14 están en posiciones relativas trans, la 

conformación que predomina es cis . 

3 . Cuando hay sustituyente en C-1 y no lo hay en C-13, el sistema adopta 

conformaciones intermedias entre las fusiones B/C cis y B/C trans . 

4 . En los casos en que hay una conformación preferida ésta se mantiene en el 

estado cristalino . 

1 .4.4 Resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) . 

Junto con la espectroscopia infrarroja, el método físico más ampliamente 

usado en los estudios conformacionales sobre sistemas con nitrógenos cabezas de 

puente ha sido la resonancia magnética nuclear y, concretamente, la de protón . 

Si bien desde hace años se han venido realizando estudios de RMN 1 H 

sobre sistemas quinolizínicos,61 nosotros nos vamos a referir aquí a sistemas 

benzo- o dibenzoquinolizínicos (protoberberínicos), limitándonos a exponer 

algunos de los criterios que se han utilizado y utilizan para determinar la 

conformación de los anillos B y C en base a los datos de RMN 1H. 

Uskokovic et al . 62 hacen uso de la variación del desplazamiento químico 

del protón angular en benzoquinolizinas además de la observación o no de bandas 

de Bohlmann en el IR para asignar las correspondientes fusiones trans y cis de 

anillos . De aquí surge el criterio de que el protón angular en C-14 en trans- 

tetrahidroprotoberberinas resuena a campo más alto que 3,8 ppm, mientras que las 

conformaciones cis se caracterizan por una señal a campo más bajo que 3,8 ppm 

para dicho protón . 63 a El problema, sin embargo, radica en que la citada resonancia 

es, con frecuencia, difícil de observar debido a que los grupos metoxilo 

generalmente presentes en las tetrahidroprotoberberinas resuenan en esa misma 

zona, y, además, algunos investigadores han demostrado que este criterio no 

siempre se cumple y proponen que la regla de Uskokovic se aplique 

cautelosamente . 63 

Otro criterio interesante es el que se refiere a la resonancia de los 

protones en C-8 de las tetrahidroprotoberberinas . En la fusión B/C trans la 

diferencia de desplazamiento químico entre los protones axial y ecuatorial en C-8 

es mucho mayor que en el caso de los protones análogos en la conformación cis . 59 

23

Pero todos estos criterios así como otros que se pueden encontrar en la 

bibliografía, 64 presentan un amplio margen de ambigüedad ya que los 

desplazamientos químicos pueden variar considerablemente en función de los 

sustituyentes del sistema a estudiar, de modo que su validez se reduce, aún con 

reservas, a aquellos casos en que se disponga de ambos confórmeros . 

Los progresos en RMN 1 H de alta resolución hacen posible en la 

actualidad utilizar esta técnica para asignar las conformaciones correctas de 

diversos sistemas protoberberinicos, tal y como se consigue mediante 

experimentos NOE diferencia . 58 b ,65 

Pero la RMN 1 H es la herramienta imprescindible no sólo para estudiar 

la conformación del sistema quinolizínico, sino también para determinar el patrón 

de sustitución oxigenada . Así, por ejemplo, el patrón del anillo D puede deducirse 

de la multiplicidad de la señal de los protones en C-8 : cuando la sustitución es en 

posiciones 9,10, se suele observar un cuartete, mientras que cuando la sustitución 

es 10,11, la señal aparece como un singlete ancho . 65 Asimismo, de los valores de 

desplazamiento químico de los protones aromáticos y de la multiplicidad de las 

señales, es evidente que puede deducirse el patrón de sustitución (2,3,9,10 ó 

2,3,10,11) . 66 

1 .4 .5 Resonancia magnética nuclear de carbono-13 (RMN 13C) . 

Esta técnica se viene aplicando más recientemente a la determinación de 

conformaciones en sistemas quinolizínicos 67 a y decahidroisoquinolínicos 67 b 

habiéndose extendido al estudio de alcaloides en general 68 y de 

tetrahidroprotoberberinas 69 en particular . Frente a la ambigüedad que presenta en 

ocasiones la asignación de la conformación basada en los desplazamientos 

químicos de protones, la resonancia magnética nuclear de 13C presenta la ventaja 

de abarcar un mayor rango de desplazamientos químicos, con lo que, en 

ocasiones, se pueden evitar más fácilmente los solapamientos . 

Este tipo de trabajos ha servido fundamentalmente para determinar que 

la presencia de un sustituyente metilico en C-13 junto con hidrógenos en C-13 y C- 

14 en posiciones relativas trans, favorece una conformación para el sistema 

tetrahidroprotoberberinico con fusión B/C cis .70a 

Por otro lado, utilizando como base los espectros RMN 13C de 

tetrahidroprotoberberinas publicados en la bibliografía, Kametani establece una 

24

correlación entre el desplazamiento químico del C-6 y la conformación del sistema 

al proponer que protoberberinas con conformación cis y sustitución metoxílica en 

posición 1 dan la señal para C-6 a campo más alto que 49 ppm, mientras que los 

correspondientes confórmeros trans muestran la señal de C-6 en tomo a 51 ppm . 6 3 

Posteriormente Takano y col . llegan a la misma conclusión . 70 

Otro método para la determinación de la conformación del sistema 

quinolizínico es el análisis de la constante de acoplamiento 13C- 1 H para el carbono 

en posición 14 :70b,71 los compuestos con conformación cis presentan una JC-H 

entre 6 y 12 Hz mayor que la de los análogos con fusión trans . 

Finalmente, es interesante citar la diferencia observada en los 

desplazamientos químicos del C-8 entre las tetrahidroprotoberberinas 9,10- y 

10,11-disustituídas . Así, en los compuestos 9,10-disustituídos la señal 

correspondiente al C-8 aparece a campo más alto que 54,0 ppm, mientras que en 

los 10, 1 1-disustituídos resuena a campo más bajo que 57,0 ppm . 63 

1 .4 .6 Difracción de rayos X . 

Ya a principios de los años 70 Kametani et al . estudiaron varias 

protoberberinas por difracción de rayos X obteniendo resultados exentos de 

ambigüedad respecto a la conformación de los anillos B y C 72 y en algunos casos, 

a la configuración absoluta de la molécula . 73 

Frente a los criterios de Bohlmann o de desplazamientos químicos de 

protón y carbono-13, la difracción de rayos X es una herramienta que suministra 

información mucho más exacta acerca de la disposición relativa de los átomos en la 

molécula y que, por tanto, permite conocer datos conformacionales con mayor 

fiabilidad. La limitación más clara de esta técnica y la causa de su escasa 

proliferación en este campo 74 radica en la mayor complejidad de la propia técnica y 

en la dificultad de obtención de los adecuados monocristales . 

25

2 . OBJETO Y PLAN DE TRABAJO

En 1981 Cheng et al . 75 publicaron las conclusiones de un estudio sobre 

la relación existente entre la estructura y la actividad de varios agentes 

antineoplásicos, encontrándose en muchos de ellos una ordenación atómica 

triangular compuesta por tres átomos electronegativos : uno de nitrógeno y dos de 

oxígeno . 

Este patrón triangular se tomó como una hipótesis de trabajo más en el 

campo de la investigación sobre agentes antineoplásicos . Con esta base, los 

autores del trabajo emprendieron la síntesis de varias series de compuestos y 

encontraron que ciertos alcaloides isoquinolínicos, protoberberinicos y 

benzofenantridínicos, entre otros, tenían una intensa actividad contra la leucemia P- 

338 . 

El conocimiento de esta hipótesis supuso un aliciente más que añadir a 

los que han motivado desde hace unos años al Grupo de Química Orgánica de la 

Facultad de Ciencias de la Universidad del País Vasco a investigar sobre la 

síntesis, reactividad y elucidación estructural de alcaloides isoquinolínicos . 

Concretamente se han puesto a punto métodos de preparación de 3- 

arilisoquinolinas por reacciones de ciclación Pictet-Spengler (PS) 76 y Bischler- 

Napieralski (BN), 77 así como por reacción directa entre desoxibenzoínas y 

29

diversos nitrilos . 78 Esta experiencia junto con el hecho de que se han encontrado 

escasas referencias bibliográficas 79 en relación a la síntesis de protoberberinas a 

partir de 3-arilisoquinolinas, nos ha impulsado a desarrollar una estrategia de cierre 

del anillo B del tetraciclo, para sintetizar una serie de 5- 

hidroxitetrahidroprotoberberinas 2,3,9,10- y 2,3,10,11-alcoxisustituídas 49,58b 

Por otro lado, se ha podido observar en la bibliografía consultada la 

escasez de referencias alusivas a métodos de síntesis y elucidación estructural de 

derivados protoberberínicos 1,2-alcoxisustituídos . 80,7 

Teniendo en cuenta estos precedentes, por tanto, decidimos aplicar las 

3-arilisoquinolinas a la obtención del heterociclo protoberberínico 1,2,10,11- 

tetrametoxisustituído y, en ese sentido, diseñamos la estrategia de síntesis que 

se expone a continuación . 

Una primera etapa clave será la obtención de la 3,4-dimetoxibencil 2,3- 

dimetoxifenil cetona, cuyo patrón de sutitución es determinante para el objetivo 

sintético final . Si bien son muy numerosos los métodos de síntesis de 

desoxibenzoínas (bencil aril cetonas) descritos en la bibliografía, 81 sólo existen 

dos procedimientos de aplicación en nuestro caso : 

a) La acilación Friedel-Crafts ; 

b) La sustitución nucleófila entre haluros de bencilo y a-aminonitrilos 

(equivalentes sintéticos de carbaniones acilicos) . 

a) El efecto de los sustituyentes metoxílicos orientará regioselectivamente la 

acilación hacia la posición para en el anillo dimetoxilado . 82 Para evitar este 

comportamiento se podría bloquear la posición favorecida de ataque con un 

grupo nitro de modo que la acilación pudiera producirse regioselectivamente en 

el carbono 5 del anillo . 

CH30 

CH30 

0 2N OCH 3 

C ® OCH3 CH3O 

O A1C13 

30 

C H30 

O 

N02 

0CH3 

OCH 3 

Otro tipo de átomos bloqueantes como el bromo, presentan menor impedimento 

estético a la acilación en posición orto, lo cual origina que, junto con la acción 

orto para dirigente de los halógenos, la entrada del agente acilante tenga lugar en

orto en lugar de en para respecto al bromo ; pero, además, por otro lado 

resultados experimentales han mostrado que la sustitución electrófila aromática 

está seriamente mermada sobre anillos bromados . 5ob 

b) Este método81 c es claramente selectivo frente a la incertidumbre que conlleva 

la reacción anterior, ya que en cada caso, la elección de los productos de partida 

determina con total seguridad el patrón de sutitución de la desoxibenzoína y, por 

otra parte, se elimina el ataque directo al anillo aromático . En nuestro caso 

contamos además con la ventaja de que nuestro grupo de trabajo ya ha 

experimentado esta aproximación sintética para la obtención de otro tipo de 

desoxibenzoínas, 76b por lo que decidimos emplear sintones a-aminonitnlicos en 

la primera fase del proyecto sintético, si bien decidimos también explorar 

paralelamente las posibilidades sintéticas de la ruta a) . 

Con la desoxibenzoína adecuada en nuestras manos, se abordará la 

segunda fase del trabajo, de obtención de las 3-arilisoquinolinas mediante la 

siguiente secuencia : 

1 .- Reacción de aminación reductiva de Leuckart . 82-84 

2 .- Ciclación de la amina obtenida en condiciones de reacción 

Pictet-Spengler . 76a 

La tercera fase del proyecto supone el cierre del cuarto anillo del 

heterociclo y consiguiente obtención del derivado protoberberínico . 

Fundamentalmente distinguimos dos etapas en este estadio final : 

1 .- N-alquilación con un reactivo bicarbonado convenientemente 

funcionalizado . 

2.- Cierre del anillo B . 

Para la inserción de la cadena funcionalizada vía N-alquilación se 

ensayarán los siguientes reactivos/reacciones : 

a) Bromoetanol/oxidación de Swern . 85 

b) Hidroximetiloxirano/ruptura oxidativa (Na1O4 o Pb(AcO)4) . 86 

c) Derivados acetálicos del bromoacetaldehído . 87 

Finalmente, para la etapa final de ciclación se ensayará la modificación 

puesta a punto por Bobbit 88 de la clásica reacción Pomeranz-Frisch . 89 

31

CH30 X 

CH30 

x o 

Ensayo preliminar : 

H 

O 

40 X---OH 

41 X=C1 

OCH3 

02N OCH3 

CH30 

® 

ESQUEMA GENERAL I 

x 

0 

OCH 3 

OCH 3 

CH30 CH30 

OCH3 

42 a: X=H 

1 : X=Br 

OCH3 

4 a : X=H R=OH 

b : H=Br R=OH 

44 â: X=H R=C1 

X 

h : X=Br R=CI 

CH3O 

® O 

O CN OCH3 

® H 

OCH3 OCH 3 

OCH3 OCH 3 

45 46 a: R=Et 

12: R=Me 

R 

32 

OCH3 

47 ç 

N02 

® OCH3 

OCH3 

47 a: Y=X=H 

® NR2 b_ : Y=H X=Br 

OCH3 

OCH 3 

CH30 NHR 

OCH3 

48 R = CHO, 

4 R=H 

CH 

C 

3O 

H O 

® 

OCH 3 

OCH3 

0 NH 

+ 

CH30 

CH O 0 

- 

® OCH3 

NH OCH3 

3 3 _ 

'CH3 

CH3

ESQUEMA GENERAL II 

5 Si 

CH30 

OCH 3 

CH 3O ® CH 3O 

CH3O 

CH30 

N, 

R CH3" 

® N~ 

R 

CH3 CH 3 

52 53 

OH 

N CH 3 

C H30 

C 3" $ 

® ,. H 

,. 

H ' 

CH30 H 

'1-113" 

54 

OCH 3 

OCH3 

OH 

OH OH 

N . .,NCH3 

OCH3 

OCH3 

56 "CH3 

CH 30 ® N CH3 CH 30 $ N ,,NCH3 

CH3O H' 

CH3O H' 

55 

OCH 3 

OCH3 

33 

57 

á : R=CH2CH(OH)CH2OH 

b : R=CH2CH=O 

ç : R=CH2CH2OH 

d : R=CH2CH(OEt)2 

e : R=CH2CH(OCH2CH2O) 

OCH3 

OCH3

3. PARTE TEORICA

3 .1 Obtención de desoxibenzoínas 

Las desoxibenzoinas son sintones muy versátiles para la preparación de 

una gran variedad de compuestos como benzofuranos, 81 g indoles, 8 le 

isopavinas, 90 3-arilisoquinolinas77,76 a,c,78 y protoberberinas, 91 de ahí que se 

hayan desarrollado numerosos métodos para su preparación que pueden agruparse 

como sigue : 

a) la clásica acilación Friedel-Crafts, 82C 

b) la síntesis a través de procesos de reducción,81b,k y 

c) métodos que utilizan equivalentes sintéticos de carbaniones 

acílicos . 8 lc , d , f,g , i ,j 

Los métodos de reducción, que normalmente parten de benzoínas, no 

son de aplicación para acceder a desoxibenzoínas asimétricas puesto que presentan 

muy baja regioselectividad . 

37 

R'

La reacción de acilación Friedel-Crafts 92 es un método clásico de 

acilación aromática . Si se utiliza el cloruro de un ácido fenilacético se obtienen 

desoxibenzoínas, y si el sustrato de acilación contiene grupos orto-para dirigentes 

(-OCH3 por ejemplo), la acilación ocurre fácilmente para dar casi exclusivamente 

los productos de ataque en para debido al gran tamaño relativo del grupo acilo . 82c 

Esta orientación del ataque invalida este método para el objetivo sintético 

planteado, por lo que pensamos en un modo de dirigir la acilación a otra posición . 

Para ello optamos por nitrar el 1,2-dimetoxibenceno (veratrol) de modo que el 

grupo NO2 bloquease la posición favorecida de ciclación y, al mismo tiempo, 

como grupo desactivante que es, orientase la acilación hacia la posición 5, es decir, 

en orto respecto a los grupos -OCH3 . 

NO 2 

OCH3 

OCH3 

En efecto, el producto de nitración fue el 3,4-dimetoxinitrobenceno y sobre él 

intentamos la acilación con el cloruro del ácido 3,4-dimetoxifenilacético . Se usaron 

como catalizadores los clásicos ácidos de Lewis AlC13, SnC14 y ZnC12 y las 

reacciones se llevaron a cabo en distintos disolventes : cloroformo, diclorometano, 

nitrobenceno y nitrometano . Sin embargo, en ningún caso se obtuvo evolución del 

producto de partida, probablemente debido, por una parte, al efecto desactivante 

que el grupo nitro ejerce sobre el anillo -no compensado por la activación de los 

grupos metoxilo- y, por otra, como consecuencia de los complejos que deben 

formarse entre los pares de electrones del grupo nitro y el ácido de Lewis 

empleado . 

Se han encontrado en la bibliografía algunas variantes del método 

Friedel-Crafts, por ejemplo el acceso a un producto de acilación en orto respecto a 

un grupo hidroxilo . 93 Sin embargo, el hecho de que no se hayan desarrollado más 

que para diarilcetonas y, sobre todo, que sólo sean de aplicación para compuestos 

fenólicos es indicativo de lo limitado de su empleo y no muestra utilidad en cuanto 

a nuestra problemática . 

38

A la vista de estas observaciones decidimos desarrollar el método que 

implica alquilación de aniones via a-aminonitrilos como equivalentes sintéticos de 

carbaniones acílicos, puesto que esta ruta es mucho más versátil y 

regioselectiva .81 c El derivado a-aminonitnlico se obtiene sencillamente a partir del 

correspondiente benzaldehído : 

[red] 

KCN 

Et2NH2+Cl - 

De un modo igualmente sencillo se puede obtener el halogenuro : 

Es evidente, por tanto, que cualquiera que sea el patrón de sustitución 

de la desoxibenzoína objetivo, éste queda inequívocamente determinado con la 

elección de los aldehídos de partida adecuados . 

Con estos precedentes y otros de nuestro propio laboratorio, 76 b 

abordamos la síntesis de la 3,4-dimetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 47a . Para 

ello efectuamos ensayos preliminares que mostraron que el rendimiento de la 

reacción era excesivamente bajo, por lo que introdujimos varias modificaciones en 

el procedimiento de síntesis . Así, estudiamos la influencia de los sustituyentes 

39 

OH SOCl') , 

CN 

C1

alquílicos del N en el a-aminonitrilo con el objeto de investigar los efectos 

estéricos en los rendimientos de la reacción . De este modo pudimos establecer que 

el dimetilaminonitrilo 46b presenta ventaja sobre el correspondiente N,N- 

dietilamino derivado 46a, debido probablemente a la mejor accesibilidad que 

presenta el primero respecto al nucleófilo atacante . 

X 

® C1 ® 

CN 

N(~)2 

R 1 R3 R2 R i 

R' 

OCH3 

44 46 47 

a: X=H R 1=0CH3 a: R2=OCH3 R 3=H R4 =Et a : X=H R 1=R2=0CH3 R3=H 

12 : X=Br R 1=0CH3 b : R2=OCH3 R3=H R4=CH3 b_: X=Br R 1=R2=OCH3 R3=H 

ç: X=R 1=H Q- R 2=H R 3=OCH3 R4 =Et _d: X=R2=H R 1=R 3=OCH3 

d_ : R2-H R3=OCH3 R4=CH3 e_: X=R 1=R2=H R3=OCH3 

Tabla 1 . Datos sintéticos de las desoxibenzoínas 47 . 

X 

R 1 

O R 2 

Pro- Sustrato Rto.a P .F .b R fc Fórmula Calc. (Obten .) (%) 

ducto (%) (°C) C H Br 

46a81 c 40 68,34 6,37 --- 

47a 41-43 0,56 C18H2O05 

46b 88 (68,02) (6,59) - -- 

46a81c 35 57,40 4,85 20,22 

47b 78-80 0,62 C 18H 19Br05 

46b 60 (54,42) (4,62) (20,50) 

46c 81 c 66 68,34 6,37 --- 

47d 103-104 0,40 C 18H2005 

46d 84 (lit . 82 a 105-107) (68,07) (6,48) - -- 

46c 81 c 68 74,98 6,29 --- 

47e 85-87 0,75 C16H1603 

46d 78 (lit . 84 89-90) (74,62) (6,67) --- 

a Rendimiento de producto puro cristalizado 

b Cristalizado de metanol o etanol 

c Eluyente: CH2C12 :AcOEt 9,8 :0,2 

40

Para evaluar el alcance de esta síntesis mejorada de desoxibenzoínas, 

aplicamos la mencionada modificación a la preparación de las cetonas 47d y 47e. 

Los resultados obtenidos, que se presentan en la Tabla 1, indican, asimismo, un 

apreciable incremento en el rendimiento de la reacción cuando se utiliza el aaminonitrilo 

N,N-dimetilado . 

Por otro lado y a la vista de los precedentes referidos a la influencia que 

el empleo de cloruros de bencilo bromados ejerce sobre el rendimiento de la 

reacción, 77,76c llevamos a cabo un estudio comparativo cuyos resultados no 

fueron los esperados (vease Tabla 1) : 

- la desoxibenzoína 47b se obtuvo con peor rendimiento que la análoga 

desbromada; 

- en la reacción se aislaron una serie de productos secundarios que se 

identificaron como la N,N-dimetil-2,3-dimetoxibenzamida 58a, la N,N- 

dietil-2,3-dimetoxi-benzamida 58b y la N,N-dietil-l-(2,3-dimetoxifenil)- 

2-(2'-bromo-4',5'-dimetoxifenil)etenilamina 59 . 

OCH 3 

58 a : R=Me 

b : R=Et 

CH3O 

41 

OCH3 

59 

OCH 3 

CH 30 

0 

Br 

0H NEt2 

En conclusión, el empleo de equivalentes sintéticos de carbaniones 

acílicos ha sido en nuestras manos el método de elección para el acceso a 

desoxibenzoínas asimétricas . Por otra parte se han incrementado sensiblemente los 

rendimientos utilizando N,N-dimetil a-aminonitrilos en lugar de los análogos 

dietilados . 94

3.2 Reacción de Leuckart 

La siguiente etapa de la secuencia de síntesis representa la 

transformación de la desoxibenzoína 47a en la correspondiente 1,2-diariletilamina 

a través del derivado formamídico . El procedimiento clásico para esta aminación 

reductiva es la reacción de Leuckart 95 mediante la cual tiene lugar la conversión 

directa de aldehídos y cetonas a aminas primarias por calentamiento con ácido 

fórmico o algunos de sus derivados . 

R ` 'R' 

o 

+ 2HCO2NH4 

R R' 

Y H , ~NH 

f 

l~ 

O 

+ 2H2O + NH3 + CO2 

Entre ellos el formiato ha sido muy utilizado, si bien el uso simultáneo 

de formamida y formiato amónico mejora sensiblemente los rendimientos y 

permite operar a temperaturas inferiores 96(= 180°C) al igual que la adición de ácido 

fórmico. 97 Recientemente se ha aplicado con éxito a sustratos de tipo flavanona 

empleando mezclas de ácido fórmico y formamida .98 

Diversos experimentos llevados a cabo en este laboratorio han 

demostrado que las citadas condiciones de aminación no son compatibles con la 

presencia de grupos protectores lábiles en la desoxibenzoína de partida, 99 

probablemente debido a las altas temperaturas utilizadas . Por este motivo se ha 

desarrollado en nuestros laboratorios una ruta alternativa para la obtención de 

derivados formamídicos consistente en la condensación de la cetona con una 

alquilamina primaria seguida de reducción de la imina así obtenida y posterior 

tratamiento de la amina secundaria resultante con cloral . 100 

R R 

~C=O + H2N-R" ~C=NR" 

R' R' 

R 

1 

R 

1 

R'-C-N-R" 

I I 

R'-C-N-R" 

I I 

H C=O 

1 

H 

H H 

42

Sin embargo tampoco esta estrategia es de aplicación en nuestro 

proyecto sintético puesto que probablemente se obtendría, tras ciclación, un 

derivado isoquinolínico de dudosa utilidad para el cierre del cuarto anillo 

protoberberinico . 

3 .2.1 Obtenión de la N-1-(2,3-dimetoxifenil) -2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina 49.. 

Así pues, llevamos a cabo la reacción utilizando formiato amónico, 

ácido fórmico y formamida y calentando a fusión (180°C), obteniéndose la N-1- 

(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilformamida con un rendimiento del 

80% tras cristalización de etanol. El compuesto se identificó en base a sus datos 

espectroscópicos . La observación de una duplicidad de las señales de RMN tanto 

de protón como de carbono-13 nos llevó a proponer la existencia de una mezcla de 

rotámeros 3 :1 como consecuencia de la restricción de la rotación en tomo al enlace 

CO-N amídico, bien documentada en la bibliografía . 101 

Además de la amida buscada se pudo aislar en la misma reacción un 

derivado estilbénico como producto minoritario (4%), el 1-(2,3-dimetoxifenil)-2- 

(3,4-dimetoxifenil)eteno 60 , cuya formación además, de la de otros productos 

minoritarios resultó algo esperado habida cuenta de que la reacción de Leuckart no 

es una reacción regioselectiva, habiéndose observado junto con el derivado 

formamídico la formación de productos anómalos tales como estilbenos, piridinas, 

pirimidinas e isoflavonas . 83,102,103 

Las amidas pueden ser hidrolizadas con catálisis tanto ácida como básica 

al ácido y la amina correspondientes (o sus sales) . La utilización de agua sólamente 

no es suficiente para hidrolizar la mayoría de las amidas precisando calentamiento 

prolongado para completar la reacción incluso con asistencia de catálisis básical O4 

o ácida . 105 

Los ensayos de hidrólisis de la N-1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3, 4- 

dimetoxifenil)etilformamida 48 con H2S04 a reflujo proporcionaron la amina si 

bien con bajo rendimiento y tras prolongado período de reacción, probablemente 

debido a la escasa solubilidad del compuesto en el medio acuoso empleado . 

Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo en medio básico de 

etanol-agua y operando a reflujo, 84 la reacción se completó en dos horas y el 

rendimiento resultó prácticamente cuantitativo (95-98%) . 

43

3 .3 Reacción de Pictet-Spengler 

Se denomina reacción Pictet-Spengler (PS) a la condensación bajo 

catálisis ácida de R-ariletilaminas con compuestos carbonílicos fundamentalmente 

aldehídos, aunque también se han utilizado recientemente cetonas. 106 Esta variante 

de la reacción de Mannich, de gran interés en síntesis de 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinas, 

107 se ha visto enriquecida con diversas modificaciones . 

R2 

Así, Kubo et al. 108 aplican la reacción PS sobre O,N-acetales 

R1 

TFA,r-amb., 

R3 1* r"N . C6H5 1 hr R3 

R4 0C2H5 R 4 

R 2 

R' 

N1-1~ C6H5 

mientras que Bailey et al . 109 , recogiendo una propuesta de Massiot et al . 110 , han 

llevado a cabo recientemente la condensación sustituyendo el derivado carbonílico 

por alquinos conjugados y logrando así la ciclación a tetrahidro-(3-carbolinas, 

intermedios en la síntesis de alcaloides del indol . Por otra parte, en determinadas 

condiciones es posible completar la ciclación en ausencia de catálisis ácida, ésto es, 

en medio aprótico. 111 

La ciclación PS es ampliamente utilizada en la síntesis de otros 

alcaloides isoquinolínicos como bencilisoquinolinas, 112 

espirobencilisoquinolinas, 113 cularinas, 114 protoberberinas115 y 

ciclopentabenzofenantridinas, 116 así como para la preparación de algunos 

alcaloides de amarilidáceas 117 y de análogos de alcaloides del indol . 118 

El mecanismo generalmente aceptado para esta reacción es el indicado a 

continuación . El intermedio imínico ha podido ser aislado y ciclado a 

tetrahidroisoquinolina en medio ácido, lo cual apoya esta propuesta mecanística . 

44

RO RO RO 

RO 

® + R'CHO 

N HZ 

® 

H + 

N 

RO 

HC/ 

RO 

R' 

R' 

RO RO 

RO 

® NH 

RO / NH 

Sin embargo, algunos autores proponen que la reacción transcurre a través de 

intermedios del tipo espiránico : 

11 9 

NH 

'CH 

1 

R' 

N+H ` NH 

N HC"-' N+~ R N 

H I H H R 

R 

El ataque electrófilo está favorecido por la presencia de sustituyentes 

dadores de electrones como son los grupos alcoxi que dirigen la ciclación a la 

posición para de modo que los productos obtenidos por ciclación de las R- 

ariletilaminas 3,4-dialcoxiladas son siempre los 6,7-dialcoxiderivados, no 

detectándose los regioisómeros 7,8-dialcoxisustituídos . 

Sin embargo, cuando los grupos alcoxi son reemplazados por grupos 

hidroxi, la reacción pierde regio selectividad, 1 15b, 120 pudiendo en ocasiones 

llevarse a cabo en ausencia de catálisis ácida y/o a temperaturas suaves . 111,121 

En cuanto a la diastereoselectividad de la reacción hay que indicar que 

depende tanto de los reactivos como de los disolventes y condiciones de reacción 

empleadas . Así, en el caso de las 1,2,3,4-tetrahidro-(3-carbolinas tratadas en 

4 5

enceno o tolueno a reflujo se observa que el isómero trans-1,3-disustituído 

predomina frente al cis- : 

R' CHO 

N 

H R' 

CO 2Me 

NHR 

C O 2M e 

N ,~,R 

R'CHO 

N N 

H H R' 

1,3-trans 

46 

1,3-cis 

CO2Me 

N-,R 

La relación trans :cis puede variar de 2/1 para R=H y R'=Ph ó 1 .3/1 para R=H y 

R'=CH(CH3 )2 122 hasta el 100% del trans-diastereoisómero cuando R=CH2Ph y 

R'=o-(OH)Ph . 123 Parece, por lo tanto, que en este caso el sustituyente 

voluminoso en el nitrógeno es el factor decisivo para lograr una mayor 

diastereoselectividad . 

Por otra parte, operando a 0°C, en cloruro de metileno y con ácido 

trifluoroacético como catalizador, predomina el isómero cis en una relación de 

hasta 6/1 . 122 ,124 En este caso no está tan claro cuál es el factor determinante de la 

diastereoselectividad y algunos autores proponen competencias complejas entre 

controles cinético y termodinámico en diferentes etapas de la reacción para 

proponer un mecanismo apropiado : 125 así, en condiciones de control cinético, con 

aldehídos "grandes" y ausencia de sustitución voluminosa en el N se favorecería la 

cis-diastereoselectividad, mientras que temperaturas altas, aldehídos pequeños y 

N-sustituyentes voluminosos supondrían disminución de diastereoselectividad en 

general o, incluso, un ligero predominio del isómero 1,3-trans . 

Finalmente cabe citar los trabajos recientes orientados a la síntesis 

estereoselectiva de 1-alquiltetrahidrisoquinolinas, haciendo uso de la inducción

asimétrica para la alquilación en posición 1 de los correspondientes precursores 

tetrahidroisoquinolínicosl 26 , 112c obtenidos en general via reacción PS . 

3 .3 .1 Preparación de las cis- y trans-3-(2,3-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-1-metil- 

1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolinas 51 y 51. 

La condensación entre la 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina 

49 y acetaldehído en H2SO4 3M a reflujo durante 24 horas proporcionó 

tras separación cromatográfica una mezcla en relación 4 :1 de las cis- y trans- 

tetrahidroisoquinolinas 5Q y 51 respectivamente, con un rendimiento global del 

83% . La asignación estructural y estereoquímica se llevó a cabo fundamentalmente 

en base a experimentos NOE diferencia sobre los espectros de RMN 1 H (ver 

capítulo Estudio Espectroscópico y Análisis Conformacional) ya que otros criterios 

como el del desplazamiento químico de protón 127 no proporcionan fiabilidad 

suficiente respecto a la estereoquímica . 

La cis-diastereoselectividad observada viene justificada, según nuestro 

criterio, por formarse prioritariamente el isómero termodinámicamente más estable 

en ausencia de sustitución alcoxilica en la posición 8 de la tetrahidroisoquinolina, 

puesto que en este caso los sustituyentes en 1 y 3 se encuentran en posiciones 

ecuatoriales, más favorecidas, y las interacciones estéricas son menores . 128a 

OCH3 OCH3 

CH30 OCH3 

C H30 C H3 0 

CH30 NH CH30 NH 

H H 3C 

">01 

OCH3 H3C 

`~ 

H 

H 

~ 

Este planteamiento se sustenta en el hecho de que cuando existen hidroxi o alcoxi 

sustituyentes en posición 8 se obtiene únicamente el isómero 1,3-transdisustituído, 

posiblemente a consecuencia de la proximidad estérica de los grupos presentes en 

1 y en 8 . 58b,128b 

47

Con ambos diastereoisómeros 50 y 5 en nuestras manos la siguiente 

etapa fue la N-alquilación con el reactivo convenientemente funcionalizado y 

posterior cierre del cuarto anillo del esqueleto protoberberinico . 

OCH 3 OCR3 

C H30 

N 

0 

CH3 

CT3O 

CH30 

® 

t 

CH 3 0 

C 113 () 

CH30 

® CH30 0 CH3 

N, R' 

CH, 

C1,30 

NH 0 

C113 

OCH3 

3 .4 Construcción del cuarto anillo 

El método óptimo de introducir la cadena bicarbonada que complete el 

anillo B de la protoberberina aprovecha la reactividad específica del nitrógeno 

isoquinolínico. La nucleofilia exhibida por efecto del par electrónico del nitrógeno 

puede ser aumentada mediante abstracción del protón amínico por una base . El 

anión amiduro así resultante experimentará reacciones de sustitución nucleófila con 

derivados halogenados por ejemplo, que posean la adecuada funcionalización para 

permitir la ciclación (un aldehído, un ester, . . .) . En consecuencia dividiremos este 

capítulo en dos apartados ; en el primero estudiaremos la N-alquilación, y en el 

segundo la etapa final de ciclación . 

3 .4 .1 Sobre la reacción de N-alquilación . 

La alquilación de aminas con derivados halogenados es una sustitución 

nucleófila que en este caso debe posibilitar la ciclación subsiguiente para lo cual se 

ofrecen tres alternativas sintéticas . 

a) Alquilación con hidroximetiloxirano (glicidol) . 

El sustrato tetrahidroisoquinolínico por reacción con glicidol y subsequente 

tratamiento en un medio oxidante (H104 ) se transforma en el derivado 

aldehídico, precursor inmediato del sistema protoberberinico por 

tratamiento en medio ácido . 86 

48

OCH3 

So 

OCH 3 

CH3O L-5.-'011 - 

C H3O 

CH3O 

OH 

NH 

N 

OCH 3 

OCH3 

H+ 

b) Alquilación con 2-bromoetanol . 

CH3O 

Aunque los intentos de ciclación aplicados sobre aminoalcoholes del tipo 

siguiente 

49 

CH3O 

CH-0 

CH30 

N 

OCH3 

OH 

OCH3 

19 

N /CHO 

OCH3 

OH 

OCH3 

no dieron resultados positivos, 129 sin embargo algunos investigadores han 

aplicado con éxito esta estrategia modificada a la síntesis 

de hidroxibenzo[alquinolizinas . 85

0 

C1130 

CH3 0 

H 

BrCH2CH2OH 

C H30 C H30 

O O O O 

\__í \-i 

OH 

N 

OH 

Oxidación 

de Swem 13° 

CH30 CH 3O OHC ` 

l 

IN 

N H+ 

C1130 C 11 3 0 

O O O O 

U v 

c) Alquilación conderivados delbromoacetaldehído . 

Esta metodología se ha aplicado con buen resultado en nuestros 

laboratorios58 b empleando bromoacetaldehído dietilacetal como reactivo . 

Una vez obtenido el derivado N-alquilado, por tratamiento en el medio 

ácido adecuado se hidroliza el acetal con subsequente reacción de 

ciclación . 

N-alquilados . 

Con estos precedentes abordamos la preparación de nuestros derivados 

En primer lugar se ensayó el uso del glicidol . Si bien tuvo lugar la N- 

alquilación, sin embargo la oxidación tanto con periodato sódico como con 

tetraacetato de plomo 131 dió mezclas complejas de productos . La elección de 

ambos agentes frente a otros reactivos de oxidación de glicoles 132 se basa en que 

la reacción es cuantitativa, y en que ambas metodologías son complementarias ya 

que mientras el ácido periódico y sus sales se usan en medio acuoso o en mezclas 

agua-disolvente orgánico, el tetraacetato de plomo se suele utilizar en medio 

orgánico de ácido acético o en otros disolventes apróticos como benceno . 

50

Los resultados, sin embargo, fueron negativos, a pesar de los 

precedentes de nuestro laboratorio, 49 a por lo que se intentó de nuevo, aplicando la 

variante consistente en llevar a cabo la etapa de oxidación con ayuda de un 

catalizador de transferencia de fase, 133 el bromuro de tetrabutilamonio, y usando 

diferentes mezclas de disolventes (agua-cloroformo, agua-diclorometano, ácido 

acético y tolueno) en orden a favorecer el contacto entre el oxidante y el sustrato . 

Sin embargo tampoco el resultado fue satisfactorio . 

Siguiendo el modus operandi descrito por Bosch et al .85b, intentamos la 

alquilación de la tetrahidroisoquinolina mayoritaria (cis) con bromoetanol y 

carbonato sódico, en etanol como disolvente, siendo el resultado la recuperación 

del producto de partida intacto . El ensayo se repitió en ausencia de base, en DMF 

seco y con atmósfera inerte, variando la temperatura desde 15 hasta 110°C, pero 

únicamente se recuperó el producto de partida . Con el uso de NaH como base, 

tanto en DMF como en dioxano, la tetrahidroisoquinolina tampoco experimentó 

reacción . 

Finalmente, la reacción entre las tetrahidroisoquinolinas, cis y trans, con 

bromoacetaldehído dietil acetal (BADA)/NaH a reflujo de dioxano proporcionó con 

buen rendimiento los correspondientes derivados N-alquilados 52d (76%) y 53d 

(88%) respectivamente (ver datos en Tabla 2, p . 52) . 

CH30 

CH 30 

OCH 3 

2: 2d: R =~ CH3 

CH 30 N ~CH2CH(OEt)2 53d : R= 'II CH 3 

R 

Las diferencias observadas en los rendimientos en producto N-alquilado 

pueden explicarse observando el menor impedimento estérico que el 

diastereoisómero trans presenta frente al ataque del reactivo . 

51

C H30 

R 2 

C1130 

R' 

C H30 

A fin de optimizar las condiciones de reacción, decidimos incidir en el aspecto 

estérico del proceso empleando un acetal de menor volumen, el bromoacetaldehído 

etilen acetal (BAEA) . Operando en condiciones semejantes (NaH/dioxano a reflujo) 

se obtuvieron los derivados tetrahidroisoquinolínicos diastereoisómeros, 52e y 

53e, con rendimientos superiores a los obtenidos con BADA como reactivo . Si 

bien las condiciones de reacción fueron igualmente duras (unos 6 días de reacción 

y 15-18 moles de exceso en alquilante), el rendimiento se mejoró, especialmente en 

el caso del isómero 1,3-transdisustiuído . 

Tabla 2. N-alquilación de las tetrahidroisoquinolinas . 

Br l 

OEt 

BADA BAEA 

Tiempo Relac .a Rto . Pro- Tiempo Relac .a Rto . Pro- 

Sustrato (días) molar (%) ducto (días) molar (%) ducto 

50 9 30 76 52d 7 21 81 52e 

51 5 7,5 88 53d 6 15 91 53e 

a Reactivo :sustrato 

Las observaciones que se derivan de la tabla anterior son las siguientes : 

Frente al BADA el isómero trans (51) reacciona más rápidamente, con 

menor cantidad de alquilante proporcionando mayor rendimiento (88 

versus 76) que el cis (50) . 

Frente al BAEA, sin embargo, el comportamiento de ambos 

diastereoisómeros es semejante . 

52 

OEt

- Tomando como referencia la reactividad de cada una de las 

tetrahidroisoquinolinas frente a los dos agentes alquilantes hay que citar 

que, aunque las diferencias entre los tiempos de reacción no son muy 

grandes, en el caso del diastereoisómero cis se precisó menor cantidad de 

BAEA (21 moles) que de BADA (30 moles), y en el caso del trans el 

rendimiento fue ligeramente superior . 

En conclusión, cabe destacar que el agente de N-alquilación no influye 

prácticamente en el rendimiento del proceso, siendo éste función de la 

estereoquímica del sustrato empleado, lo que parece ser el factor determinante del 

curso de la reacción . 

Los cuatro productos de N-alquilación fueron identificados en base a 

sus datos espectroscópicos (ver Parte Experimental y Estudio Espectroscópico y 

Análisis Conformacional) . 

3.4.2 Estudio de la reacción de ciclación . 

Una vez obtenidos los N-alquil derivados, el proceso de ciclación se 

desarrolló en dos etapas consecutivas : 

i) hidrólisis del acetal 

ii) adición electrófila al anillo aromático . 

En general, por tratamiento con ácido mineral ambos objetivos se 

cumplen en una sola operación, 134 sin embargo, se conocen muchos otros 

métodos para la hidrólisis de acetales entre los que cabe citar aquellos que hacen 

uso de ácidos de Lewis, 135 silicagel húmeda, 136 fenildihidrofosfato, 137 ácido 

oxálico, 138 cloruro de trimetilsililo 13 9 o triflato de trimetilsililo . 140 

OCH3 

OR 

H + 

C H30 

OCH3 

' N ---~ OR N~H 

53 

o 

H+ 

OCH3 

OH

3 .4.2.1 Ciclación con catálisis ácida mineral . 

El mecanismo generalmente aceptado para la hidrólisis de acetales 

mediante catálisis ácida es de tipo A1 141 y se resume esquemáticamente a 

continuación . 

HA + R2C(OR') 2 - A- + R 2C - OR' 

R2C- OR' 

HOR' 

Determinante 

R2C OR' + H2O 

R2C OR' 

1 

R2C OR' + R'OH 

velocidad k y J 

rápido 

rápido 

+OH 2 OH 

R2C 

OH 

+OR' 

H 

R2C . OH + A- 

R2C +OR' 

1 H 

En esta propuesta, la formación del ion carbonio 

HOR' 

R2C OR' Hemiacetal 

+OH2 

rápido . R2C OH + HOR' 

rápido 

54 

R2C = O + HA 

R 2C OR'

es la etapa limitante de la velocidad, de modo que los pasos siguientes se suceden 

con relativa rapidez . Hay autores que cuestionan esta cinética puesto que han 

detectado el hemiacetal intermedio en algunos tipos de acetales, 142 mientras que 

otros grupos proponen, para el caso de acetales cíclicos estéricamente impedidos, 

un mecanismo cuya etapa limitante implica la ruptura del enlace C-O concertada con 

la transferencia del protón, 141,143 tal y como se muestra en la figura siguiente : 

H 0 

H CH3 

CH 3 CH3 CH3 

CH3 CH3,OH H 20 ® H / 0 CI[3 

CH3 ® 1~H3 Rápido \ c1 

CH3 

+ Cf `OH2 

En nuestras manos cada uno de los derivados acetálicos 52d y 53d 

tratados a temperatura ambiente con HCl 6M proporcionaron en 20 horas una 

mezcla de dos productos de ciclación que pudieron ser separados 

cromatográficamente . 

Su identificación se hizo fundamentalmente en base a los datos de RMN 

de protón y carbono-13 con la ayuda de experimentos NOE-diferencia (ver capítulo 

dedicado al análisis de datos espectroscópicos) con lo que se asignó 

inequívocamente la estructura de los dos epímeros obtenidos en cada caso . Así se 

pudo establecer sin ambigüedad que el diastereoisómero mayoritariamente formado 

en la ciclación de 53d presenta fusión cis del sistema quinolizínico y el grupo OH 

en a (56 , mientras que el minoritario es el correspondiente isómero trans con el 

grupo OH en (i (57) . Esta conformación preferente coincide con las propuestas de 

diversos investigadores respecto a sustratos protoberber nicos con sustituyentes en 

C-1 y/o en C-13, los cuales desestabilizan la conformación trans en favor de la 

cis . 59,63 

55 

0H

CH 30 

CH30® H • 

CH 30 0 

CH30 N / CH 30 

H 

CH30 

• H H H 

C H3 

56 

CH 3 

CH30 

5 (cis- 5a-OH) 51 ~-5p-0H) 

El mismo experimento se llevó a cabo con protoberberinas obtenidas a 

partir del derivado 1,3-cis, pero el solapamiento de señales impidió la asignación 

estereoquímica precisa de cada uno de los hidroxiderivados . No obstante, por 

medio de determinadas irradiaciones y por comparación de los espectros de 13C 

con los de 56 y 57 se puede concluir que el compuesto mayoritario corresponde al 

isómero 5a-OH 54 con fusión cis del sistema quinolizínico, y el minoritario al 

trans-5p-OH 55 (ver capítulo dedicado al estudio espectroscópico) . 

En resumen, en el caso del epímero 5a-OH sólo se ha detectado, en 

disolución, el confórmero cis, mientras que en el caso del R-OH únicamente se ha 

observado el trans . Parece por tanto, que la formación del enlace de hidrógeno 

entre el grupo OH y el par de electrones del nitrógeno (detectado mediante 

espectroscopía IR) es un factor determinante de la conformación en este tipo de 

derivados protoberberinicos 1-metoxi sustituidos . Sin embargo, en otros derivados 

5-hidroxiprotoberber nicos sin sustitución en posición 1 existen en disolución 

conformaciones que no presentan necesariamente enlace de hidrógeno . 49a para 

ilustrar este comportamiento se sintetizó, de modo análogo al descrito para los 

protoberberinas 54-57, la mezcla de epímeros de 5-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi- 

5,6,13,14-tetrahidroprotoberberina 61, y, tras separación cromatográfica, se 

analizó su comportamiento espectroscópico, en especial la resonancia magnética 

nuclear de protón ( ver capítulo sobre Estudio Espectroscópico y Análisis 

Conformacional) .

CH3O 

CH30 

R 

61 a : R =-«« OH 

N b :R= . "" i l OH 

OCH3 

OCH3 

De dicho estudio se deduce que ambos epímeros presentan fusión de 

anillos B/C trans y que en uno de ellos, el mayoritario, existe enlace de hidrógeno 

intramolecular entre el sustituyente hidroxilo en posición axial y el par de electrones 

del N, lo que debe estabilizar esta configuración . 

CH30 

H 

J ° 

H 

OCH 3 

61a 61b 

Este resultado es coherente con el obtenido en la síntesis de diversas 7- 

hidroxibenzo[a]quinolizinas mediante ciclación (HC1 4M, 40°C) del 

correspondiente derivado N-acetaldehídico, ya que también resulta mayoritario el 

compuesto con el hidroxilo en orientación pseudoaxial y en trans respecto a H-l lb 

frente al epímero con el OH en pseudoecuatorial y en cis respecto a H-l lb . 85b 

f,"3f% 9 

8 

0H 

10 

CH30 11 

11b N 

4 

H 

1 

3 

57 

6 

0 2 0 

0-i 

1 

H 

CH30 

N 

H 

OH

El análisis de los resultados obtenidos nos permite proponer que la 

presencia de sustituyentes en la posición 1 del sistema heterocíclico en estudio 

implica la formación de productos con ambos tipos de fusión de anillos B/C y 

consecuentemente se observa enlace de hidrógeno en cada par de epímeros en C-5 . 

Sin embargo en ausencia de sustitución en C-1 la única fusión de anillos observada 

es la trans de modo que sólo en uno de los epímeros se observa el mencionado 

enlace de hidrógeno. 

Por otro lado, cuando se trató el derivado cíclico 52e con HCl 6M a 

temperatura ambiente no se observó evolución alguna . El mismo resultado dió el 

uso de ácido bromhídrico tanto concentrado como diluido ; sin embargo, cuando, 

con cualquiera de ambos ácidos, se calentó el sistema reaccionante, se observó la 

transformación de la misma en una mezcla de productos en relación 6 :1 . 

Estos derivados resultaron ser las hidroxiprotoberberinas 54 y 55, por 

comparación de sus datos físicos y espectroscópicos con los de muestras 

auténticas . La hidrólisis del acetal 53e (1,3-trans) en las mismas condiciones 

resultó ser mucho más lenta y sólo pudo detectarse la presencia de pequeñas 

cantidades de la hidroxiprotoberberina 56 junto con numerosos productos 

secundarios. La conclusión más interesante que puede extraerse de estos 

experimentos es que las ciclaciones a partir de los acetales cíclicos exigieron 

condiciones de ciclación más enérgicas y proporcionaron las correspondientes 

protoberberinas con rendimientos más bajos que cuando se partió de los derivados 

acetálicos acíclicos . 

Tabla 3 . Ciclación de las tetrahidroisoquinolinas N-alquiladas . 

Sustrato Acido Temp (°C) Rto . (%) Relación 

productosa 

52d HO 6M 20 7 8 7 : 1 

52e HC13M 50 60 6 :1 

53d HO 6M 20 69 2 .1 :1 

a (x-OH : (3-OH 

58

Otros procedimientos de ciclación como el uso de acido oxálico138 o la 

hidrólisis mediante silicagel136 no dieron resultados positivos ; es más, cuando se 

utilizó ácido oxálico en lugar de la reacción de ciclación se produjo la 

desalquilación obteniéndose casi exclusivamente la tetrahidroisoquinolina 50 . 

En consecuencia, las ventajas que presenta la obtención ya comentada de 

los derivados cíclicos se ve claramente contrarrestada por un peor rendimiento en la 

etapa de ciclación . Sin embargo, hay que indicar que estos últimos muestran una 

ventaja adicional desde el punto de vista sintético puesto que son sólidos estables 

mientras los derivados acetálicos acíclicos son aceites inestables y de difícil 

manipulación . 

3 .4 .2 .2 Ciclación con triflato de trimetilsililo (TMSOTf) . 

Este reactivo es un derivado del superácido trifluorometanosulfónico, es 

líquido, incoloro y se disuelve en haloalcanos e hidrocarburos aromáticos y 

alifáticos . Aunque el enlace Si-O es covalente, el átomo de silicio presenta una 

deficiencia electrónica clara debida al efecto electrón-atrayente del grupo 

trifluorometanosulfonilo al que se encuentra unido . En consecuencia el átomo de 

silicio en el TMSOTf es capaz de interaccionar intensamente con diversos 

heteroátomos de moléculas orgánicas, especialemente con el oxígeno, para generar 

los correspondientes iones "-onio" sililados . 

Debido a que el átomo de silicio en los compuestos organosilícicos 

comunes puede aceptar únicamente cuatro ligandos en su estado fundamental, el 

grupo trimetilsililo tiende a unirse a un único grupo heterofuncional . Esto contrasta 

claramente con los ácidos de Lewis convencionales que son capaces de 

interaccionar con más de dos grupos funcionales utilizando el mismo centro 

metálico . Por tanto, en sustratos orgánicos conteniendo heteroátomos la 

coordinación electrófila del resto trimetilsililo puede actuar como una especie 

supercatiónica o como un protón voluminoso,146 tanto en hidrocarburos como en 

haloalcanos, mostrando un comportamiento químico singular . Ello ha permitido su 

utilización en multitud de reacciones de síntesis orgánica . 147 

Una de las aplicaciones más interesantes es precisamente su uso tanto en 

acetalización147 como en hidrólisis de acetales,148 pero a nosotros nos pareció 

especialmente provechoso el procedimiento descrito por Eustache et al . 140b en el 

59

que con cantidades catalíticas de TMSOTf consiguen en un sólo paso la hidrólisis 

del acetal, la ciclación y la eliminación : 

,® o CO2C$ o 02CH3 

o o 

Con este precedente decidimos llevar a cabo ensayos de ciclación sobre 

el acetal cíclico derivado de la isoquinolina 1,3-cis sustituida para acceder a la 

protoberberina 5,6-deshidrogenada . Sin embargo, el empleo de cantidades 

catalíticas de TMSOTf en las condiciones descritasl 40b no provocó reacción 

alguna; el uso de cantidades equimoleculares de sustrato y TMSOTf, en cambio, 

indujo reacción aunque conducente a la formación de numerosos productos . 

Puesto que diversos ensayos llevados a cabo en orden a evaluar el 

interés de este reactivo en relación al objetivo sintético perseguido dieron resultados 

negativos se desechó su aplicación . 

3 .4 .2 .3 Estudios sobre la diastereoselectividad . 

Respecto a la isoquinolina de partida se pueden hacer algunas 

observacionas de interés . Por ejemplo, en cuanto a la posición del arilo en 3, cabe 

esperar que, como resultado de interacciones estéricas, se halle situado 

perpendicularmente al sistema heterocíclico con los grupos metoxilo 

preferentemente hacia abajo . Estudios de determinación estructural mediante 

técnicas de difracción de rayos X de compuestos similares abonan esta tesis . 144 

CH30 

CH3 0 H C 11 3 0 

l~ 

dH 

H 

A 

OCH3 

OC113 

OR 

OR 

60 

C1130 

R 1 

H 

B 

R 2 

C1130

Así, esta diferencia podría explicar la diastereoselectividad obtenida, asumiendo 

procesos de control cinético : 

A 

.'nH 

B N ~° B/C trans 

61 

OCH 3 

OCH3 

B/C cis 

Pero no es éste, a nuestro juicio, el único factor que afecta a la 

diastereoselectividad de la reacción . En efecto, hasta ahora hemos considerado la 

influencia de la conformación del producto de partida, pero ahora examinaremos 

los posibles productos de ciclación, lo que nos llevará a proponer un orden relativo 

de estabilidad termodinámica . 

Así, la estructura trans-5a por un lado no implica enlaces de hidrógeno 

y, por otro, muestra una interacción estérica entre el hidrógeno pseudoecuatorial en 

el carbono 13 y el metoxilo en el carbono 159,63 que desestabiliza la conformación 

trans en mayor medida que la cis . En cuanto a la trans-5f3 presenta esa misma 

interacción estérica pero, al mismo tiempo, contiene el enlace de hidrógeno 

intramolecular, lo cual hace que sea más estable . 

Si observamos ahora las conformaciones cis, en el caso del epímero 50 

no existe posibilidad de enlace de hidrógeno, ni tampoco una interacción tan 

negativa entre los sustituyentes de C-1 y C-13 que en este caso se hallan más 

alejados entre sí, mientras que el epímero 5a permite, además, la formación de 

enlace de hidrógeno entre el OH y el N .

R 1 

trans-5p-OH 

R1 

cis-5 a-0H 

R 2 

OC113 

cis-5a > trans-5p > cis-5p > trans-5a 

62 

C H,0 

R 1 

H 

R2 

trans-5a-OH 

CH3O 

H ® H CH30 

CH30 

H CH30 

OH 

CH30 

:H 

CH30 H 

H 

O 

/ 

C1130 

;H 

C1130 H 

N H 

í 

H % H H `h 

R 1 

cis-5p-OH 

En conclusión, en la estructura cis-5a los dos aspectos citados 

contribuyen a la estabilidad de la molécula ; en la cis-5p no hay factor "positivo" 

(enlace de H) ni "negativo" (interacción C-1/C-13) ; en trans-5a tampoco existe 

factor positivo pero sí existe la interacción estérica ; y, finalmente, en la trans-5p 

hay interacción pero existe una contribución positiva (el enlace de hidrógeno) . Así 

pues, el orden de estabilidad relativa predecible para estas cuatro estructuras es el 

siguiente : 

Es decir, al igual que el cinético, el criterio termodinámico muestra como más 

favorable la formación del isómero cis-5a . 

Los ensayos de ciclación llevados a cabo a diversas temperaturas han 

servido para ratificar los planteamientos anteriores . 

R2 

OC113 

H 

H 

OH

Tabla 4 .. Efecto de la temperatura sobre la diastereoselectividad de la 

ciclación del compuesto 52_d- . 

Exp . 1 0 60 10 : 1 

Exp.2 20 24 7 :1 

Exp.3 55 6 8 :1 

a 54 .55 

Temperatura(°C) Tiempo (h) Relación 

productosa 

Es conocido el hecho de que algunos derivados 

tetrahidroprotoberberínicos 13-sustituidos pueden experimentar reacciones de 

epimerización en dicha posición a través de diversos mecanismos . 145 Para explorar 

la posibilidad de que en el medio ácido de reacción empleado en nuestro caso para 

la ciclación pudiera tener lugar la epimerización del carbono 5 a través de la 

protonación del hidroxilo, se trató con HCl 6M durante cuatro días a temperatura 

ambiente la protoberberina ,56 por un lado y una mezcla 2 :1 de los epímeros 56 y 

57 por otro . Al cabo de este tiempo se pudo observar en ambos casos la presencia 

de una mezcla 3 :1 de los diastereoisómeros 56 y 57_, lo cual significa que hay 

reacción de epimerización hasta alcanzar un estado de equilibrio en el cual el 

isómero más estable, 51, es el mayoritario . 

A la vista de las observaciones citadas, la conclusión que se puede 

extraer de este apartado es, por un lado, que la reacción de ciclación es altamente 

diastereoselectiva proporcionando el isómero más estable y, por otra parte que en el 

medio en que tiene lugar la reacción de ciclación se produce una reacción de 

epimerización parcial de la hidroxiprotoberberina sintetizada alcanzándose un 

equilibrio con predominio del diastereoisómero más estable . 

63

4 . ESTUDIO ESPECTROSCOPICO Y 

ANALISIS CONFORMACIONAL

En este capítulo se analizan los resultados obtenidos a partir de técnicas 

espectroscópicas tales como la espectroscopia infrarroja, la resonancia magnética 

de protón y carbono-13 y la espectrometría de masas, aplicándolas a la 

determinación estructural y estereoquímica de los compuestos obtenidos . Para 

llevar a cabo las asignaciones se usaron, además de los datos bibliográficos 

disponibles para cada tipo de compuestos, las tablas para la identificación de 

compuestos orgánicos . 149 

Con objeto de detallar únicamente los resultados más significativos, 

vamos a centrar este apartado en el estudio de la N-etilformamida 48, las cis- y 

trans-tetrahidroisoquinolinas 50 y 51, las N-2,2-dietoxietil- y N-2- 

etilendioxietiltetrahidroisoquinolinas 52d, 52e, 53d y 53e y las 

hidroxiprotoberberinas 54,55_, 56, 57, 61 a y 61b . 

4 .1 N-1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilformamida 48 

4 .1 .1 Espectroscopia IR . 

En el espectro IR se observan dos bandas características de vibración de 

tensión del enlace N-H amídico libre (3 .300 cm -1 ) y asociado (3 .100 cm-1 ) . 

Asimismo aparecen dos bandas (1 .690 y 1 .660 cm -1 ) correspondientes a la 

vibración de tensión del enlace C=0 libre y asociado respectivamente . Se observan 

además otras bandas comunes a todos los compuestos sintetizados : 

67

- en torno a 3 .000 cm-1 absorción debida a la vibración de tensión del 

enlace C-H de anillos aromáticos, 

- a 2.850 cm-1 la banda de vibración de tensión del enlace C-H de grupos 

metoxilo, 

- a 1 .600 y 1 .500 cm-1 , aproximadamente, bandas de vibraciones 

esqueletales de anillos aromaticos, 

- entre 1 .480 y 1 .450 cm -1 banda de vibración de deformación asimétrica 

del C-H de grupos metoxilo, 

- entre 1 .270 y 1 .230 cm-1 banda ancha de vibración de tensión simétrica 

del enlace C-O de grupos metoxilo . 

4 .1 .2 Espectroscopia de RMN de 1H. 

El espectro de RMN de 1H (CDC13) muestra todas las señales 

duplicadas, excepto la correspondiente al grupo metileno, lo que se ha atribuído a 

la existencia de una mezcla de rotámeros como consecuencia de la rotación 

restringida en torno al enlace C-N amídico . 101 Por medio de la integración se 

puede determinar, a 25°C, la composición de la mezcla (3 :1), siendo los valores de 

los desplazamientos químicos más significativos para cada confórmero los 

siguientes : 

8 (ppm) CHO Harom CH OCH3 CH2 

Syn 8,11 5,51 3,88, 3,85, 

(sa) (m) 3,81, 3,72 

7,06-6,40 3,04 

Anti 7,87 4,88 3,87, 3,86, 

(d,J=12,8) (m) 3,83, 3,71 

H¡C-N~H O )C-N "H 

Oi "R H 11 "R 

syn 

68 

anti

El rotámero syn resultó ser el componente mayoritario de la mezcla como se 

dedujo de las constantes de acoplamiento del hidrógeno formamídico . 

4 .1 .3 Espectroscopia de RMN de 13C. 

En el espectro de RMN de 13 C (CDCl 3 ) también se encuentran 

duplicadas todas las señales pero, en este caso, no es posible asignar cuáles 

corresponden a cada uno de los rotámeros . De cualquier forma se confirma la 

existencia de una mezcla de isómeros consecuencia de la restricción de rotación del 

enlace C-N . Algunas asignaciones (determinadas con ayuda de experimentos 

DEPT 150 ) son las siguientes : 

- el carbono carbonílico resuena a 160,28 y 164,00 ppm, 

- los carbonos aromáticos unidos a grupos metoxilo aparecen entre 146,50 

y 148,80 ppm, 

- los carbonos aromáticos unidos a la cadena bicarbonada se observan entre 

129,60 y 134,50 ppm, 

- los carbonos aromáticos no sustituidos resuenan en el intervalo 

111,00-124,14 ppm, 

- los carbonos metoxilicos resuenan entre 55,63 y 60,71 ppm, 

- el carbono metínico aparece a 50,18 y 54,29 y 

- el metilénico resuena a 42,92 y 41,68 ppm . 

Es interesante reseñar el desplazamiento a campo bajo (= 5 ppm) 

observado para la señal de uno de los carbonos metoxílicos presentes . Nosotros 

atribuimos este comportamiento a la presencia de tres sustituyentes consecutivos 

sobre el arilo . Un desplazamiento similar se ha detectado en compuestos que 

presentan el mismo tipo de sustitución . 68 a ,70 a Se ha observado por difracción de 

rayos X144 que cuando existen dos grupos metoxilo contiguos en un anillo 

aromático en ausencia de sustituyentes en posiciones relativas orto, aquellos son 

coplanares con el anillo y los grupos metilo se orientan en direcciones opuestas, es 

decir, lo más alejados posible entre sí . Contrariamente, si existen más de dos 

metoxilos consecutivos o sustitución en orto respecto a alguno de ellos, uno o dos 

grupos metoxi se sitúan fuera del plano del anillo para minimizar la compresión 

estérica a que se encuentran sometidos . En esa situación los restos metilo 

correspondientes se encuentran mucho más próximos al oxígeno del metoxilo 

69

contiguo lo que se traduce en la observación de un desapantallamiento como se 

detecta en el espectro RMN de 13C. 


El espectro de masas de la formamida en estudio muestra el ión 

molecular a m/z = 345 (12%) y el pico base a m/z = 166, observándose otro pico 

importante a m/z = 194 (97%) . Dichos picos, junto con el fragmento de m/z = 151 

(45%) proceden de una fragmentación p del ión molecular . El fragmento de masa 

300 probablemente proviene de la eliminación del resto amídico, lo cual 

proporcionaría el derivado estilbénico correspondiente . A continuación pueden 

verse esquemáticamente las fragmentaciones citadas . 

C I -1 30 

m/z = 151 (45%) 

CH3O 

Esquema 1 . Fragmentaciones propuestas para la formamida 48 . 

70 

CH30 

NH 

CH30 \ C-0 

m/z = 300 (25%) H 

m/z = 345 (12%) 

CH30 CH30 

C H3 0 C H30 

-CH3 ' -Co 

I I 

NH 2 + O ~NH+ 

~C 

m/z = 166 (100%) 1 H 

m/z = 194 (97%)

m 

O 

U 

M 

('/.l 3JnvuiwSNVa1 

Espectro de IR del compuesto 48 . 

71 

Sa 3 

8 

8

O 

n 

x 

U 

F 

cD 

t 

m 

4- 

s 

V) 

4- 

Espectro de RMN 1H del compuesto 48 . 

72 

f 

r 

P 

N 

4- 

(D

4 .2 cis- y trans-l-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3, 

4-tetrahidroisoquinolinas 5Q y 51 


En el espectro IR de estos compuestos se observa, entre otras, la banda 

característica de vibración de tensión del enlace N-H de aminas secundarias a 

3 .335 cm-1 , aunque con una intensidad muy débil, lo cual es frecuente en 

heterociclos nitrogenados . 151 

4 .2.2 Espectroscopia de RMN 1H. 

La estereoquímica relativa de los compuestos 50 y 5 se ha establecido 

mediante medidas NOE diferencia sobre los espectros de RMN de protón 152 

irradiando todas las lineas de un multiplete . 153 Como ya se ha comentado, el uso 

exclusivo de criterios de desplazamiento químico para asignar configuraciones 

relativas no es fiable y puede llevar a conclusiones erróneas . Así, en la Tabla 5 

(página siguiente) se resumen los datos de resonancia así como las asignaciones 

estructurales y estereoquímicas . 

La prueba de que se ha producido la ciclación proviene del hecho de que 

existen únicamente 5 protones aromáticos ; además, dos de ellos son singletes lo 

cual nos sirve para proponer una 6,7-dialcoxisustitución . Por otro lado, la señal 

del grupo metilo a 1,5 ppm confirma que en efecto se ha producido la 

incorporación del resto acetaldehídico mediante la ciclación Pictet-Spengler . 

En ambos compuestos se deduce, a partir de las constantes de 

acoplamiento, la disposición axial del protón H-3, puesto que valores de J 

superiores a 8 Hz en anillos de ciclohexano implican que la relación entre los 

protones acoplados es axial-axial ; si el protón en 3 estuviera en disposición 

ecuatorial las dos constantes corresponderían a los acoplamientos axial-ecuatorial y 

ecuatorial-ecuatorial, esto es, en cualquier caso inferiores a 6 Hz . 

73

Tabla 5 . Datos de RMN 1 H de las tetrahidroisoquinolinas 50 y 51 . 

Proto- S Multipli- J NOE Configunes 

cidada observado raciónb 

50 51 50 51 50 51 50 51 50 51 

CH3 1,51 1,53 d d 6,5 6,8 H-1 H-1 e a 

H-8 H-3 

H-8 

NH 2,03 2,46 sa sa 

H-4 2,89 2,89 m m 

OCH3 3,84 3,84 s 5 

3,86 3,85 s s 

3,87 3,86 s s 

3,88 3,88 s s 

H-1 4,28 4,20 q q 6,4 6,8 CH3 CH3 a e 

H-8 H-8 

H-3 N-H 

H-3 4,38 4,63 dd dd JAX=4,8 J,4X=4,9 H-4 H-4 a a 

JBX =10,1 JBX=9,1 H-6' H-6' 

H-1 N-H 

OCH3 

CH3 

H-5 6,58 6,59 s s - _ H-4 - 

OCH3 

H-8 6,74 6,61 s s - _ CH3 - 

OCH3 

H-5' 6,85 7,04 m dd - J o=7,8 

J o'=7,9 

H-4' 7,08 6,84 m dd - Jo=7,9 - 

Jm=1,7 

H-6' 7,08 6,96 m dd - J o=7,8 - 

Jm=1,7 

a s :singlete ; sa :singlete ancho ; d :doblete ; dd :doble doblete; t :triplete; q :cuadruplete ; 

m :multiplete 

b a :axial ; e : ecuatorial 

74

OCH3 OCH3 

CH30 CH30 

C H30 CH30 

C1130 NH CH 30 ® NH 

R ~H C 1 H H 1 

3 ` - 

50 51 

Figura 1 . NOEs seleccionados para los compuestos 50 y 51 . 

La existencia de NOE entre H-1 y H-3 en el caso de la 

tetrahidroisoquinolina 50 así como el hecho de que la señal debida al grupo CH3 

no se vea afectada cuando se irradia H-3, son consistentes con orientaciones 

pseudoecuatorial y axial para el grupo metilo y H-3 respectivamente, con lo cual 

queda determinada la configuración relativa de los dos centros quirales de la 

molécula . En el caso del otro epímero la señal debida a H-1 no muestra NOE al 

irradiar H-3, mostrándolo sin embargo la señal correspondiente al grupo metilo . 

Esto nos lleva a proponer una orientación pseudoaxial para el metilo, 

manteniéndose H-3 en posición axial . 

4.2.3 Espectroscopia de RMN de 13C. 

La asignación de los desplazamientos químicos de los carbonos de los 

compuestos 50 y 51 se ha realizado en base a experimentos DEPT y a datos 

bibliográficos sobre tetrahidroisoquinolinas,68a,154 y se resume en la Tabla 6 . 

La única diferencia significativa que se observa entre los espectros de 

ambos compuestos es el desplazamiento químico de los carbonos 1 y 3 . Así, en el 

caso del isómero cis ambos carbonos resuenan por encima de 52 ppm mientras que 

en el caso del trans lo hacen por debajo de ese valor (45 y 50 ppm 

aproximadamente), siendo además la diferencia entre los desplazamientos químicos 

de esos carbonos muy distinta en cada caso : en el compuesto 50 (cis) del orden de 

0,4 ppm y en el 51 (trans) de 4,7 ppm . 

75

CH 3O 

CH3O 2 3' 

CH30 6 

7 

5 4a 4 g 

1' 

6' 

5' 

NH 

CH30 8 8a i 

CH 3 

Tabla 6 . Desplazamientos químicos de RMN 13C para los compuestos 50 y 51 . 

Carbono 50 51 

CH 3 22,22 23,36 

C-1 52,43a 45,97 

C-3 52,86a 50,69 

C-4 36,85 35,35 

C-4a 127,45b 126,63a 

C-5 111,64c 111,40b 

C-6 147,30d 147,24c 

C-7 146,39d 146,67c 

C-8 111,12c 111,16b 

C-8a 131,88b 131,75a 

C-1' 137,63b 137,39a 

C-2' 147,30d 147,38c 

C-3' 152,45d 152,48c 

C-4' 108,58c 109,69b 

C-5' 124,18c 124,03b 

C-6' 118,42C 118,72b 

OCH3 55,50 55,52 

55,64 55,64 

55,84 55,79 

60,74 60,68 

a, b, c, d Señales intercambiables en un mismo compuesto 

76

Este comportamiento podría utilizarse como un criterio para deducir la 

estereoquímica (cis o trans) de 3-ariltetrahidroisoquinolinas 1-alquiladas análogo al 

que se utiliza para distinguir entre 1,2,3,4-tetrahidro-P-carbolinas cis- y trans-1,3- 

disustituídas, 155 por lo que estudiamos su posible generalización analizando los 

espectros de algunas tetrahidroisoquinolinas sintetizadas previamente en nuestro 

laboratorio . Para la trans-l-metil-6,7,8-trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina los valores de desplazamiento químico de los carbonos 1 y 3 

son, respectivamente, 47,99 y 50,97 ppm58b, lo cual concuerda plenamente con 

los resultados anteriores . El comportamiento en el caso de las cis- y trans- 1 -metil- 

6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 128 también 

contribuye a abonar la tesis propuesta : 

1-metil-6,7-dimetoxi-3-(3,4-dimetoxi- C-1 53,16 50,57 

fenil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina C-3 53,16 52,06 

1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3-dimetoxi- C-1 52,43 45,97 

fenil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina C-3 52,86 50,69 

77 

cis trans 

Estos resultados suponen, a nuestro entender, un soporte suficiente 

para proponer que el desplazamiento químico de los carbonos 1 y 3 en 1-alquil-3- 

ariltetrahidroisoquinolinas es un dato útil en la determinación de la estereoquímica 

relativa de este tipo de compuestos, siempre que se disponga del par de 

diastereoisómeros . El criterio, por tanto, sería doble : el isómero 1,3-cis presentará 

un comportamiento espectroscópico tal que los desplazamientos químicos de C-1 y 

C-3 serán mayores y más similares entre sí, mientras que en el isómero trans las 

señales de estos carbonos resonarán a campo más alto y con un intervalo más 

amplio de desplazamiento químico entre sí . 

4 .2.4 Espectrometra de masas . 

La estructura propuesta para ambas tetrahidroisoquinolinas 50 y 51 fue 

ratificada también por el patrón de fragmentación del espectro de masas, que en 

ambos casos es similar, y en el que se aprecian el ión molecular, el pico base a 

m/z=178 resultado de una fragmentación retro Diels-Alder, y el M+-15 (50-70% de

intensidad relativa), resultado de la pérdida de metilo en C-1 . 156 Por otra parte se 

distinguen las demás pérdidas de masa típicas de los derivados 3- 

ariltetrahidroisoquinolínicos, 157 como se recoge en el esquema siguiente : 

m/z=163 (11,9%) 

1 CO CH30 

C H3 

m/z =178 (100%) 

\-HCN 

C1130 

cil, 

m/z = 343 (11,5%) 

C1130 

C11 3 0 + 

C1130 ® CH3 0 

C 11 

30 

CI13 0 

m/z= 135 (5,5%) CH30 ® -NH' 

C,130 

Nil 

m/z = 328 (68%) 

® NIL 

m/z = 190 (5,2%) m/z =192 (1,8%) 

-H 

C H30 

/NH' 

CH30 

C H3 

m/z = 342 (6,8%) 

C1130 m/z = 312 (6,3%) 

Esquema 2 . Fragmentaciones propuestas para la tetrahidroisoquinolina 50 . 

78 

1 - 

. 

H 

m/z = 313 (2%)

xU 

o 

U 

x 

z Ú 

U U i 

(V) 3)NVllIWSNVyj 


79

x 

o z x 

x U 

U 


80 

Q 

Q 

Q 

Q 

N 

8 

M 

Q 

w 

Q 

CD 

Q

) 

x 

o z x 

U 

o o 

r) 

x x 

r) 

U U 

0 

(': .) 31Np1 WÇWV&L 


81 

r 

8 

m 

v 

ó 

E 

Z 

g3 

8 

8 

1 

8 

o$

x 

ó z x 

U 

o o 

f, t 1 

x x 

U U 


82 

N 

(D 

m 

H 

H 

H 

N 

N 

C1 

H 

In 

H 

r 

m 

M 

m 

m 

H 

m

4 .3 cis- y trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3- 

-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 52d y 53d y 

cis- y trans-N-(2-etilendioxietil)-1-metil-6,7-dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas, 52e y $3e 


Como cabía esperar, los espectros IR de los derivados del título no 

muestran ninguna banda en la región 3 .500-3 .300 (atribuible a la carencia de 

enlaces del tipo N-H) . Por lo demás, únicamente citar como bandas agudas de 

intensidad destacable las que aparecen entre 1 .610 y 1 .580 cm-1 debidas a la 

vibración de tensión de los enlaces C-C aromáticos . 

4 .3.2 Espectroscopia de RMN 1H. 

La asignación de las señales del espectro de resonancia magnética 

nuclear de protón se ha llevado a cabo por comparación con los de las 

tetrahidroisoquinolinas de partida (particularmente en el caso de los protones 

aromáticos) y mediante experimentos de desacoplamiento homonuclear, 

suponiendo en todo caso que, puesto que el centro de reactividad es el nitrógeno, 

la configuración de los dos carbonos asimétricos C-1 y C-3 se mantiene análoga a 

la del producto inicial. Esta suposición se documenta bibliográficamente128 y 

además se confirmará más adelante cuando se analicen los derivados 

protoberberínicos obtenidos . Los datos espectroscópicos y las asignaciones se 

resumen en las Tablas 7 y 8 . 

cH3o 

cH30 

QV 

C H 30 

N 

OCH3 

52d : R =~ CH3 52e : R = - CH3 

R'= Et 

R'-R'= -CH2-CH 2 - 

/ 

OR' 53d : R= = I CH3 53e : R= i I CH3 

OR' R' =Et R'-R'= -CH 2-CH 2 - 

83

Tabla 7 . Datos de RMN 1 H de los derivados 52d y 53d . 

Proto- 52d 53 

nes S Int . Multa i S Int . Mult . J 

CH2-CH3 1,06 3H t 7,0 

1,15 3H t 7,0 

CH-CH3 1,41 3H d 6,9 

H-4eb 2,68 1H dd JAX =3,8 

JAB =15,3 

H-4ab 2,83 1H dd JBX=11,2 

0,99 3H t 7,0 

1,14 3H t 7,0 

1,59 3H d 6,8 

2,59 1H dd JAX =3,9 

JAB =16,1 

3,17 1H dd JBX =12,5 

JAB =16,5 

2,38 1H dd JAX=4,8 

JAB= 13,7 

2,75 1H dd JBX=5,6 

CH2-CH3 3,36 3H m 3,16 2H m 

3,59 1H m 3,38 1H m 

3,60 1H m 

OCH3 3,82 3H s 3,85 3H s 

3,86 3H s 3,88 6H s 

3,87 3H s 3,97 3H s 

3,88 3H s 

JAB=14,6 

N-CH2 2,72 2H d 5,2 

JAB= 13,7 

H-1 4,14 1H q 6,7 4,15 1H q 6,8 

H-3 4,26 1H dd JAX=3,8 4,84 1H dd JAX =3,8 

JBX =11,2 JBX =11,4 

CH(OEt)2 4,45 1H t 5,1 4,34 1H t 5,1 

H-5 6,62 1H s 6,58 1H s 

H-8 6,67 1H s 6,60 1H s 

H-4' 6,81 1H dd Jo=8,0 6,88 1H d 7,8 

Jm=1,1 

H-5' 7,07 1H t 8,0 7,06 1H t 7,8 

H-6' 7,31 1H dd J o=7,9 6,98 1H d 7,5 

Jm 1,1 

a s :singlete ; d :doblete ; dd :doble doblete ; t :triplete ; q :cuadruplete 

b e :pseudoecuatorial ; a :pseudoaxial 

84

Lo primero que observamos, a campo alto, es la aparición de dos 

tripletes diferenciados para los metilos de los grupos etoxilo, en lugar de una única 

señal . Ello significa que no se trata de protones equivalentes, lo cual a su vez 

implica que la libre rotación del sustituyente en el nitrógeno está claramente 

restringida en disolución . En cuanto a los grupos metileno en los etoxilo, tampoco 

los protones de cada radical resuenan a la misma frecuencia, pero esto es algo 

perfectamente predecible puesto que se trata de protones diastereotópicos . 

En segundo lugar, es interesante destacar el diferente comportamiento 

espectroscópico de los protones metilénicos en a al nitrógeno : mientras en el 

epímero cis (52g) resuenan como un doblete centrado a 2,72 ppm, en el 

correspondiente derivado trans 53d) lo hacen como dos dobles dobletes, uno para 

cada protón, centrados a 2,38 y 2,75 ppm, es decir, en este último caso se 

comportan como protones diastereotópicos . Con objeto de valorar la influencia del 

disolvente utilizado (CDC13 en ambos casos) en este comportamiento, se registró el 

espectro en CD3COCD3 con un resultado similar . 

Finalmente resulta interesante observar el desplazamiento químico del 

protón angular en C-3 : en el isómero cis resuena a campo significativamente más 

alto (4,26 ppm) que en el isómero trans (4,84 ppm) . El mismo comportamiento se 

observa en el caso de los derivados 52e y 53e (ver Tabla 8) y, también, aunque en 

este caso la diferencia sea menor, en las dos tetrahidroisoquinolinas de partida 50 y 

51, todo lo cual, junto con precedentes bibliográficos, 128 puede ser de utilidad 

para asignar la estereoquímica de pares de diastereoisómeros de 1-alquil-3- 

ariltetrahidroisoqui-nolinas con o sin sustitución en el nitrógeno heterocíclico . 

Los espectros correspondientes a los derivados etilenacetálicos 52e y 

53e son, a simple vista, más sencillos que los de los correspondientes derivados 

etilacetálicos puesto que a la ausencia de los tripletes metilicos hay que añadir el 

solapamiento de las señales de los metilenos del ciclo acetálico por los grupos 

metoxilo . Sin embargo, en ambos registros los protones metilénicos contiguos al 

nitrógeno se muestran como diastereotópicos (Tabla 8), aunque en el caso de 52e 

existan solapamientos parciales que dificultan la determinación de las constantes de 

acoplamiento . 

85

Tabla 8 . Datos de RMN 1 H de los derivados 52e y 53e . 

Protones 52e 53e 

S Int. Mult. J S Int . Mult . J 

CH-CH3 1,44 3H da 6,7 1,57 3H d 6,7 

H-4eb 2,69 1H dd JAX=3,9 2,65 1H dd JAX =4,2 

JAB =15,0 JAB =16,1 

H-4ab 2,77 1H m 3,13 1H dd JBX=11,2 

JAB=16,2 

N-CH2 2,77 1H m 2,47 1H dd JAX=5,2 

JAB =13,7 

2,83 1H dd JAX=3,7 2,76 1H dd JBX =3,7 

JAB =14,3 JAB= 13,8 

CH2-CH2 3,83 4H m 3,78 4H m 

OCH3 3,80 3H s 3,84 3H s 

3,86 3H s 3,87 6H s 

3,87 3H s 3,92 3H s 

3,88 3H s 

H-1 4,15 1H q 6,6 4,28 1H q 6,8 

H-3 4,26 1 H dd JAX=3,9 4,81 1 H dd JAX=4,1 

JBX =10,8 JBX=11,4 

CH(OCH2)2 4,92 1H dd JAX=4,0 4,78 1H d 4,7 

JBX =4,7 

H-5 6,62 1H s 6,57 1H s 

H-8 6,69 1H s 6,63 1H s 

H-4' 6,81 1H dd J o=8,1 6,86 1H d 7,8 

Jm=1,4 

H-5' 7,08 1H t 8,0 7,04 1H t 7,8 

H-6' 7,30 1H dd J o=7,9 6,95 1H d 7,1 

Jm=1,4 

a s :singlete; d :doblete ; dd :doble doblete ; t :triplete ; q :cuadruplete 

b e :pseudoecuatorial ; a :pseudoaxial 

Respecto a los protones aromáticos, la asignación se ha llevado a cabo por 

comparación con las tetrahidroisoquinolinas de partida, experimentos de doble 

resonancia y análisis de las constantes de acoplamiento . 

86

4 .3 .3 Espectroscopia de RMN de 13C. 

Tabla 9 . Datos de RMN 13 C de los compuestos 52d, 53d, 52e y 53e . 

Carbono 52d 53d 52e 53e 

CH2-CH 3 15,23 15,10 _ 

15,28 15,20 

£:H2-CH 3 61,70 59,81 _ 

62,65 62,51 

CH2-CH 2 - - 64,38 64,36 

64,66 64,65 

CH-CH3 26,76 21,64 26,92 20,89 

N-CH2 57,62 49,80 57,27 50,48 

CH(OR')2 102,76 102,78 104,06 105,51 

C-1 57,58a 49,11 57,75a 49,30 

C-3 58,92a 57,92 58,47a 57,19 

C-4 37,24 28,37 37,33 29,66 

C-4a 127,74b 126,49a 127,68b 126,27a 

C-5 110,69c 111,3 lb 110,57c 111,27b 

C-6 147,07d 147,23c 147,05d 147,27c 

C-7 146,98d 147,14c 146,93d 147,20c 

C-8 110,46c 111,31b 110,40c 111,27b 

C-8a 133,48b 131,58a 133,03b 131,72a 

C-1' 138,78b 136,25a 138,61b 136,13a 

C-2' 147,36d 148,00c 147,34d 147,91C 

C-3' 152,45d 153,O1c 152,46d 152,96c 

C-4' 109,82C 110,40b 109,74C 110,33b 

C-5' 123,85c 123,42b 124,OOc 123,61b 

C-6' 120,53c 119,94b 120,1Oc 119,92b 

OCH3 55,68 55,69 55,62 55,65 

55,90 55,78 55,87 55,79 

56,01 55,89 56,00 55,89 

60,86 61,11 60,74 61,13 

a,b,c,d Señales intercambiables en un mismo compuesto 

87

La Tabla 9 presenta los datos espectroscópicos de los derivados Nalquilados 

y las asignaciones llevadas a cabo con ayuda de experimentos DEPT. 

Tal como se ha comentado para las tetrahidroisoquinolinas 5Q y 51, el 

desplazamiento químico de los carbonos C-1 y C-3 es útil también en el caso de los 

derivados N-alquilados para deducir la estereoquímica relativa . En efecto, para las 

cis-tetrahidroisoquinolinas N-alquiladas la diferencia entre los desplazamientos es 

inferior a 2 ppm, y para los compuestos trans es del orden de 7-8 ppm . En 

cualquier caso, los carbonos C-1 y C-3 resuenan a campo más bajo que en las 

tetrahidroisoquinolinas de partida, mientras que la señal del metilo en 1 se desplaza 

a campo más bajo en los cis-isómeros (22,22 vs 26,76 y 26,92 ppm), y la 

correspondiente a C-4 lo hace hacia campo alto en los trans-isómeros (35,35 vs 

28,37 y 29,66 ppm) (Ver Figura 2) . Estas variaciones originan diferencias 

significativas en los desplazamientos de C-4 y CH3 en cada par de compuestos de 

modo que podrían ser utilizadas para determinar la estereoquímica relativa . 

Ucis) 

C-4 CH3 

51(trans) 

C-4 CH3 

1 1 1 1 1 1 

40 30 20 40 30 20 

ppm 

52d(cis) 53d(trans) 

I C-4 

ppm 

I I I 

CH3 C-4 CH 3 

I I 1 I I I 

40 30 20 40 30 20 

ppm ppm 

;-2 g{cis) 53e(trans) 

C-4 CH3 C-4 CH3 

I 

I I I 

40 30 20 40 30 20 

ppm ppm 

Figura 2 . Comparación de desplazamientos químicos de señales seleccionadas en 

espectroscopia de RMN 13C. 

88 

I I


Entre los espectros de masas de cada par de epímeros no se observa 

ninguna diferencia significativa, como cabía esperar . En todos los casos la señal 

correspondiente al ión molecular es poco intensa, y el pico resultante de la 

fragmentación retro Diels-Alder, que en tetrahidroisoquinolinas es normalmente el 

pico base, 156 presenta intensidades relativas inferiores al 20%, disminuyendo 

además las intensidades de las señales debidas a la pérdida del metilo en C-1 . 

Además, el pico base aparece a un valor de m/z = 356 y corresponde a una 

fragmentación en R del sustituyente del nitrógeno . 158 

CH30 CH3 0 

CH30 CH 3 0 

CH 30 ® CH 30 

CH 3 0 

® N` 

CHZ 

OEt 

® N ` ~ 

CH 30 v 'OEt 

CH30 

CH3 CH 3 

m/z = 356 (100%) 

CH30 

® OEt 

CH30 Et 

m/z = 444 (19,5%) 

CH 30 

89 

m/z=459 (1,1%) 

Retro Diels-Alder 

CH3 0 

CH3 0 \ 

C H3 

m/z= 178 (13%) 

CH30 CH30 CH30 \ 

/NH + ® N'H + / H+ 

CH 3 0 CH30 CH30 

m/z = 328 (9%) m/z = 192 (1,5%) m/z =190 (6,3%) 

H • 1 -H# 

m/z = 327 (35,4%) m/z = 189 (23,3%) 

Esquema 3 . Fragmentaciones propuestas para el compuesto 52d .

.) 3DNVLIjWÇNYbI 

Espectro de IR del compuesto 52d . 

90

• o 

• OF 

• o 

-= 

- 

Espectro de~ IH del compuesto 5M .

m 2 4 R 

f/ .) 3)NV!1IWSNVy1 

Espectro de IR del compuesto 5,3dd . 

92 

Q 

. 3 

ov 

Z

O O 

x x 

U U 

Espectro de RMN 1H del compuesto 53d . 

93 

J 

0 

`n 

un 

o 

w 

un

x 

U 

o 

r 

o x 

x U 

U 

o o 

n n 

x x 

U U 

/•) rNY1llwSNVa1 

Espectro de IR del compuesto j2_e . 

94 

I- 

S 

n

o o 

h n 

x x 

U U 

Espectro de RMN 1 H del compuesto5. 

95 

L

Q 3)NV11IWSNM 

Espectro de IR del compuesto 53e . 

96

o z x 

x .,, U 

U 

o o 

x x 

U U 

Espectro de RMN 1H del compuesto 5339. 

97 

E O 

o 

o 

O 

- CD

4 .4 5-a-Hidroxi-8-R-metil -, 5-R-hidroxi-8-R-metil -, 5-a-hidroxi-8- 

a-metil- y 5-R-hidroxi-8-a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5,6, 

13,14-a-tetrahidroprotoberberinas 5, 55, 5£ . y 5 y 5-a- 

hidroxi- y 5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5,6,13,14-a- 

tetrahidroprotoberberinas ~1, y Szh 

R2 

R1 3 4 5 

\ B 

CH30 2 1 14 c 8 

R 

6 N 

R3 

13 """ 9 

ol 

10 

12\ 11 OCH3 

CH30 

4 .4.1 Espectroscopia IR . 

L4 : R=OCH 3 , R 1=H, R2= - -' Il OH, R 3=-CH3 

55 : R=OCH 3 , R 1=H, R2=- OH, R 3=-CH3 

56 : R=0CH 3 , R'-H, R2= • 1 11 OH, R3= CH3 

51 : R=OCH 3 , R 1=H, R2=- OH, R3= i I CH3 

fila : R=R3=H, R'=OCH3, R2=-«M OH 

61b : R=R 3=H, R 1 =OCH3, R2= . 111 OH 

Uno de los aspectos más característicos de los espectros IR de sistemas 

quinolizínicos como los de las protoberberinas objeto de estudio es la presencia o 

ausencia de bandas debidas a la interacción entre el par electrónico del nitrógeno y 

al menos, dos hidrógenos axiales situados en carbonos adyacentes al nitrógeno . 57 

Estas absorciones se conocen como bandas de Bohlmann 55 y su aparición (entre 

2 .800 y 2.700 cm -1 ) se atribuye a una fusión de anillos de quinolizina trans, 

mientras que su ausencia sería indicativa de fusión cis de dichos anillos (B y C) . 

Sin embargo, como ya se ha señalado en la introducción a este trabajo, se han 

notificado varias excepciones lo que unido al hecho de que el fundamento teórico 

de estas vibraciones características permanece poco claro, hace que el criterio de 

las bandas de Bohlmann deba emplearse con cautela en muchos casos como por 

ejemplo en el de 8-metiltetrahidroprotoberberinas . 58b Un comportamiento similar 

ha sido observado en sistemas quinolizínicos 4-sustituídos . 57 a 

En ninguno de los espectros de los compuestos 54-57 se observa la 

presencia de bandas en el intervalo 2 .800-2 .700 cm -1 , cuando se registraron tanto 

en fase sólida (KBr) como en disolución clorofórmica . En consecuencia, este dato 

98

fue de escaso valor identificativo ya que la ausencia de tales absorciones en ese 

intervalo no debe significar necesariamente que la fusión de anillos sea cis . En el 

espectro del compuesto 61a, sin embargo, sí se observan bandas de Bolhmann, 

por lo que es posible que la fusión de anillos B/C sea trans . En cuanto al epímero 

61b la existencia de una banda de absorción ancha en la zona 2 .800-2 .700 cm-1 

impide afirmar o negar la existencia de bandas de Bolhmann y extraer 

conclusiones en uno u otro sentido . 

Por otro lado, tanto en KBr como en disolución se observa, como era 

de esperar, una banda ancha centrada en torno a 3 .500-3 .450 cm - 1 

correspondiente a la vibración de tensión del enlace O-H asociado por enlace de 

hidrógeno . Para conocer el tipo de asociación (inter o intramolecular) se 

registraron los espectros en disolución a diferentes concentraciones observándose 

que para los derivados 4-51 la absorción hidroxílica es independiente de la 

concentración, lo cual está de acuerdo con un enlace de hidrógeno N-HO 

intramolecular . Esta unión intramolecular representa un factor determinante de la 

conformación de la molécula al estabilizarl 45 d bien la fusión B/C cis, bien la trans, 

en función de la configuración del carbono unido al grupo OH . 

4 .4.2 Espectroscopia de RMN 1H . 

Esta técnica y especialmente el uso de experimentos NOE diferencia 152 

constituye la base de la asignación conformacional de protoberberinas . La primera 

conclusión que se obtiene de la observación de los espectros de RMN 1H es que 

ha tenido lugar la ciclación, ya que además de un protón aromático menos, se ha 

simplificado la multiplicidad de las señales en esa zona apareciendo, junto con los 

dos singletes debidos a los protones del anillo aromático D, dos dobletes 

correspondientes a los protones 3 y 4 en el anillo A en los derivados 4- 551, y 

otros dos singletes asignables a los protones en 1 y 4 en los compuestos 61a y 

Del análisis de los valores de desplazamiento químico y de las 

constantes de acoplamiento es posible obtener datos importantes sobre la 

estereoquímica del compuesto . En efecto, si se observan las Tablas 10 y 10bis se 

deduce, por ejemplo, que en todos los compuestos el carbono angular C-14 

presenta la misma configuración relativa que el carbono 3 en los productos de 

partida, las tetrahidroisoquinolinas, ya que H-13 y H-14 aparecen como un 

99

sistema ABX con constantes de acoplamiento que revelan una relación axial-axial 

entre H-14 y uno de los hidrógenos H-13 . 

En cuanto al metilo en C-8 (derivados 54-,51), en la bibliografía se 

propone que en el isómero a resuena a campo más alto que en el isómero R,29 de 

modo que, dando por válido dicho criterio se concluye que el metilo se encuentra 

en posición pseudoecuatorial en los compuestos 54 y 55 (8 = 1,62 y 1,58 

respectivamente) y pseudoaxial en 56 y 51 (8 = 1,55 y 1,42) . En definitiva, se 

puede proponer que la configuración del anillo C de las protoberberinas 54-5Z es 

la misma que la de las correspondientes tetrahidroisoquinolinas de partida 50 y 51 . 

Tabla 10 . Selección de datos de RMN 1H de los compuestos 54, 55, 56 y 57. 

Protones 54 55 56 

CH 3 1,62 . 1,58 1,55 1,42 

(d,J=7,0) (d,J=6 .3) (d,J=7,0) (d,J=6,8) 

H-13 2,80 2,74 2,71 2,66 

(dd,J=11,2, 17,2) (m) (dd,J=11,3, 17,1) (dd,J=11,0, 16,1) 

H-6 2,83 2,74 2,83 2,96 

(dd,J=2,1, 12,2) (m) (dd,J=1,9, 12,2) (dd,J=4,2, 11,2) 

H-6 2,98 3,28 3,29 3,04 

(dd,J=2,1, 12,3) (dd,J=4,4, 11,4) (dd,J=2,2, 12,2) (dd,J=2,6, 11,2) 

H-13 3,09 3,55 2,96 3,47 

(dd,J=5,6, 17,2) (dd,J=2,7, 15,7) (dd,J=5,3, 17,2) (dd,J=3,8, 16,2) 

H-8 4,41 4,02 3,82 4,10 

(q,J=6,8) (m) (q,J=6,9) (q,J=6,7) 

H-14 4,54 3,93 4,62 4,40 

(dd,J=6,0,10,9) (dd,J=2,7,12,7) (dd,J=5,3, 11,3) (dd,J=3,7, 10,9) 

H-5 4 .55 4,55 4,52 4,65 

(m) (sa) (d .J=9,2) (sa) 

100

Tabla 10bis . Selección de datos de RMN 1H de los compuestos 61a y 61k. 

Protones 61a 61b 

H-6 2,59 (dd, J=7,5, 11,0) 

2,82 (m) 

H-13 2,80 (dd, J=11,6, 16,0) 

H-13 3,10 (dd, J=4,2, 16,2) 

3,25 (m) 

H-6 3,35 (dd, J=4,6, 11,1) 

H-14 3,58 (dd, J=3,6, 11,3) 3,79 (dd, J=4 .2, 11 .3) 

H-8 3,74 (d, J=14.8) 

H-8 3,93 (m) 

3,88 (m) 

H-5 4,53 (sa) 4,86 (dd, J=6,8, 4,9) 

Hasom 6,61 (s) 6,58 (s) 

6,69 (s) 6,63 (s) 

6,76 (s) 6,69 (s) 

6,88 (s) 7,08 (s) 

Sin embargo el establecimiento preciso de la estereoquímica del anillo C 

así como la del B sólo es posible mediante el uso de experimentos NOE diferencia . 

Excepto en el caso del compuesto 55, donde el solapamiento de señales 

significativas impidió llevar a cabo el experimento, los demás fueron irradiados 

obteniéndose los resultados que se representan en las Figuras 3 y 3bis, junto con 

las asignaciones estereoquímicas correspondientes . 

101

CH 3O 

H 

H 

H CH30 

CH30 H 

H 

OCH3 

H 

H OH 

Figura 3 . NOEs característicos para las protoberberinas 54, 56 y 57 . 

102 

54 

56 

57

Así, mientras en el compuesto ~4 sólo se observa NOE entre H-14 y 

H-8 y no se detecta NOE entre H-14 y los protones del metilo pseudoecuatorial, 

en el caso de los estereoisómeros 51 y 57 no se aprecia NOE entre H-14 y H-8 

observándose dicho efecto entre H-14 y los protones del metilo en C-8 . Todo ello 

confirma definitivamente las configuraciones propuestas para los anillos C en cada 

caso . 

El derivado ,5J presenta una fusión de anillos B/C cis de acuerdo con 

los datos siguientes : se observa NOE entre los protones axiales H-13 y H-6, pero 

no se observa dicho efecto entre el grupo metilo y los protones en C-6 . En el 

compuesto ,51 por el contrario, se puede distinguir efecto NOE entre el grupo 

metilo y H-6 axial (a), así como entre H-8 y ambos protones H-6, no 

observándose efecto análogo entre H-13 axial (R) y H-6 ecuatorial ((3), de lo cual 

se deduce una fusión B/C trans tal y como se representa en la Figura 3 . 

El caso del compuesto 54 no es tan claro puesto que solapamientos de 

algunas señales determinates (empleando tanto CDC13 como CD 3 COCD 3 como 

disolventes) no permiten extraer conclusiones de algunas de las irradiaciones . Sin 

embargo, la existencia de NOE entre el metilo y uno sólo de los hidrógenos en C-6 

y la ausencia de NOE entre H-8 y ambos protones H-6 permiten proponer una 

fusión B/C cis para este caso . 

Los desplazamientos químicos de H-13 ecuatorial y H-14 (Tabla 10) 

confirman en cada caso las fusiones asignadas ya que cuando éstas son trans el 

grupo metoxilo en 1 debe estar más próximo a H-13ec y genera un 

desapantallamiento mayor que cuando la fusión es cis, en cuyo caso H-13ec 

resuena a campo más alto . Cuando la fusión es cis el protón H-14 por su parte está 

más proximo al metoxilo que cuando es trans y en consecuencia resuena a campo 

más bajo . 

En lo que se refiere a las configuraciones relativas de los carbonos en 

posición 5 en los tres diastereoisómeros investigados, 54, 56 y 57, la existencia de 

NOE entre H-5 y ambos H-6 así como valores de constantes de acoplamiento H- 

5/H-6 en el intervalo 1,9-4,2 Hz son consistentes con una posición 

pseudoecuatorial para H-5 en todos los casos . Se debe mencionar aquí de nuevo 

que la información obtenida de los espectros de IR, esto es, la existencia de una 

banda ancha de absorción hidroxílica hacia 3 .500 cm -1 independiente de la 

103

concentración, está plenamente de acuerdo con lo establecido anteriormente, de 

modo que el grupo OH se halla en posición pseudoaxial con el H unido al N por 

enlace de hidrógeno intramolecular tanto en la fusión B/C cis como en la trans, 

aspecto que recoge la representación de la Figura 3 . 

Por otro lado, teniendo en cuenta el proceso de síntesis de las 

protoberberinas , ,5i y ,57 y la estereoquímica, se puede extrapolar que el 

derivado 55 presentará una estructura caracterizada por una configuración del 

anillo C análoga a la del compuesto 54, con el metilo en posición 

pseudoecuatorial, la fusión de anillos B/C posiblemente trans y el OH en posición 

pseudoaxial . Esta propuesta se ve ratificada por los datos de RMN 13C que se 

analizan a continuación . 

CH 3O 

CH3O H 

C H3 0 

lI H 

H 

55 

H 

1 

N 

C H3 

0 C 113 

La estereoquímica del par de epímeros 6la y 61b se estableció con 

ayuda de experimentos NOE diferencia . El compuesto 61a presenta fusión de 

anillos B/C trans tal y como se deduce de la existencia de NOE entre H-14 y uno 

de los H-6 y entre el otro H-6 y H-8 pseudoecuatorial, y como cabía esperar de la 

observación de bandas de Bolhmann en el espectro IR . Los valores de las 

constantes de acoplamiento H-5/H-6 en CD3COCD3 son de 2,2 y 2,3 Hz, es 

decir, consistentes con una configuración relativa para C-5 según la cual el grupo 

hidroxilo se encuentra en posición pseudoaxial y el H-5 en pseudoecuatorial . Esta 

deducción se ve ratificada con la presencia en el espectro IR de una banda ancha de 

absorción hidroxffica independiente de la concentración atribuible a un enlace de H 

104 

H 

H 

OH 

H

intramolecular entre el OH pseudoaxial y el par electrónico del N, ambos en 

posiciones relativas cis . 

C H30 

105 

CH30 OCH3 

Figura 3bis . Desplazamientos químicos, constantes de acoplamiento (entre 

paréntesis) y NOEs característicos para el compuesto 61a (en CD3COCD3) . 

En el caso del epímero 6l b debido a solapamientos de algunas señales 

sólo se ha contado con datos de desplazamiento químico y de constantes de 

acoplamiento para asignar la fusión de anillos . En la Tabla 10bis se puede 

observar que las constantes de acoplamiento H-5/H-6 son de 4,6 y 7,5 Hz, lo cual 

significa que H-5 debe encontrarse en posición pseudoaxial y, en consecuencia, el 

grupo OH estará orientado pseudoecuatorialmente . 

La observación de NOEs de muy diferente intensidad entre H-5 y cada 

H-6 confirma esta configuración relativa para C-5 . Por otro lado, el hecho de que 

exista un protón aromático excesivamente desapantallado en el compuesto 6l b 

respecto a su epímero confirma que el hidroxilo se halla en posición 

pseudoecuatorial de modo que causa un desplazamiento hacia campo más bajo del 

protón aromático próximo H-4, como se observa en benzo[a]quinolizinas 

análogas . 159 Teniendo en cuenta que se trata del epímero en 5 de la protoberberina 

61a y de acuerdo con las observaciones anteriores, la única estructura posible . para 

el compuesto 61b es la que incluye una fusión de anillos B/C trans, similar a la 

propuesta para el derivado 6l a, pero con H-5 pseudoaxial .

4.4.3 Espectroscopia de RMN 13C. 

Gracias a los avances en las técnicas espectroscópicas cada vez es 

mayor la utilización de la resonancia de C-13 para analizar moléculas orgánicas y 

especialmente alcaloides con fines identificativos . 68 Ello permite la comparación 

de los datos y posibilita el establecimiento de criterios válidos que contribuyan a 

determinar la estereoquímica de los compuestos orgánicos . Con ese objetivo se 

registraron los espectros de RMN 13C de las seis hidroxiprotoberberinas y se 

asignaron, con ayuda de experimentos DEPT, algunas de las señales tal y como se 

recoge en la Tabla 11 . 

Tabla 11 . Datós de RMN 13C de las tetrahidroprotoberberinas 54-57 y 61a-b . 

Carbono ~4 55 ,5~ 57 61a 61b 

CH3 18,08 21,44 23,94 17,57 _ _ 

C-1 147,59a 147,48a 147,44a 147,65a 111,22a 109,51a 

C-2 151,79a 152,13a 151,74a 152,07a 147,89b 148,05b 

C-3 108,72b 109,43b 109,89b 109,79b 148,90 148,53b 

C-4 125,60b 124,41b 125,53b 124,28b 111,78a 111,29a 

C-4a 129,45c 130,27c 129,59c 130,95c 128,75c 129,78c 

C-5 66,54 66,69 66,92 67,17 66,48 66,76 

C-6 43,91 34,91 53,97 54,32 58,63d 57,53d 

C-8 54,20 56,90d 46,56 48,47 57,65d 57,14d 

C-8a 133,75c 131,93c 133,16c 132,22c 128,87c 130,47c 

C-9 111,20b 111,28b 111,17b 111,3 lb 107,79a 107,96a 

C-10 144,50a 146,01a 144,75a 146,lla 147,41b 147,53b 

C-11 147,38a 146,01a 147,36a 147,34a 147,62b 147,67b 

C-12 111,30b 111,37b 111,35b 111,45b 108,80a 108,95a 

C-12a 129,71c 130,84c 130,09c 131,55c 125,97 125,62c 

C-13 28,51 29,69 26,91 34,34 36,25 34,20 

C-14 56,03d 57,96d 60,20d 58,92 59,38 58,48 

C-14a 126,82c 127,58c 125,20c 126,37c 125,79c 125,72c 

OCH3 55,50d 55,85 55,74 55,85 55,75 55,89 

55,76d 55,85 55,74 55,87 55,84 55,92 

55,85d 56,08 55,99 56,08 55,90 55,99 

60,60 60,39 60,55d 60,36 55,94 


106

Paradójicamente, la resonancia del carbono en la posición 13 es la única 

que permite plantear un criterio en relación a la conformación del núcleo de 

quinolizina . En efecto, en cada pareja de epímeros X55, 5iL el carbono 13 

resuena a campo más alto en el cisómero B/C cis que en el correspondiente B/C 

trans, siendo especialmente importante esta diferencia en el caso de los isómeros 

con el metilo en posición pseudoaxial 5J y ,57 . En este último caso es también 

significativa la diferencia de desplazamiento químico de los carbonos metilicos 

(23,94 vs 17,57 ppm) . El hecho de que dicho átomo de carbono del compuesto ,57 

resuene a campo tan alto posiblemente sea debido a su localización en a respecto al 

nitrógeno y orientado en anti en relación al par electrónico de éste, tal y como se ha 

observado en derivados quinolizínicos 67a,160 y decahidroisoquinolínicos, 67 b así 

como en 8-metiltetrahidroprotoberberinas . Por ejemplo, en la figura siguiente se 

observan los desplazamientos del carbono metffico en los alcaloides coralidina 4 y 

O-metilcoritenquirina 63 : 16 1 

R 

N 4 R = CH 3 , R'= H SMē 21,3 ppm 

CH3O H ~.• -11/RI 

Iq 

CH3O 

OCH3 

63 R = H, R'= CH3 SMē 17,7 ppm 

Teniendo en cuenta que ambos compuestos presentan conformación 

B/C trans, el metilo en el caso del derivado 63 está en anti respecto al par 

electrónico del nitrógeno de lo cual derivaría un desplazamiento de la resonancia 

hacia campo alto, como así ocurre . Un comportamiento similar se observa en las 

protoberberinas con conformación B/C trans 55 y ,51: en el compuesto 55, análogo 

a coralidina 4, el carbono metilico resuena a 21,4 ppm mientras que en el derivado 

,51, similar a O-metilcoritenquirina 53, el mismo átomo resuena a 17,6 ppm . Todo 

ello proporciona un soporte adicional a la propuesta estereoquímica efectuada 

fundamentalmente en base a los datos de RMN 1 H . 

107

4 .4 .4 Espectrometra de masas . 

El pico de máxima intensidad relativa de los derivados 

protoberberínicos 54_-,57, corresponde a una fragmentación del tipo retro Diels- 

Alder detectada también, aunque en menor intensidad, en todos los derivados 

tetrahidroisoquinolínicos previamente analizados . 

Se ha propuesto que la presencia de sustituyentes en las posiciones 8 

y/o 13 origina que la fragmentación tipo retro Diels-Alder proporcione el pico 

base 30,46 mientras que la ausencia de dicha sustitución implica que el ión 

molecular sea el pico base . 7 e ,145 d Algunas excepciones a esta observación se 

registran cuando la sustitución en C-13 es de tipo hidroximetílica, en cuyo caso el 

pico base es el ión molecular ; 145d así mismo el espectro de masas de la 12-bromo- 

5-hidroxi-2,3,9,10-tetrametoxi-5,6,13,14-tetrahidroprotoberberina mostró un pico 

base correspondiente a una pérdida de metilo 49 

Los picos más importantes observados en las protoberberinas 

estudiadas son los siguientes : 

- el ión molecular, con una intensidad relativa inferior al 3%, 

- el correspondiente a la pérdida de metilo en C-8, análogamente a como 

ocurre con 1-metiltetrahidroisoquinolinas, 156 con una intensidad del orden 

del 30-40% ; en efecto, se trata del sustituyente en C-8 puesto que aquellas 

tetrahidroprotoberberinas que teniendo grupos metoxilo no poseen 

sustitución en ese carbono, no dan el pico M+-15, 14 5d 

- el pico base, procedente de la fragmentación retro Diels-Alder (m/z = 

178), 

- el que se origina por la pérdida de metilo del pico base (m/z = 163, 

=10%) . 

En los epímeros ,56 y ,57 aparece un pico bastante intenso (60-68%) de 

masa 149 que no se observa en el otro par de diastereoisómeros, debido 

probablemente a la pérdida de dos grupos metilo del pico base, constituyendo ésta 

la diferencia más significativa entre los espectros de masas de las 

tetrahidroprotoberberinas estudiadas . A continuación se representa el esquema de 

fragmentaciones posibles para el compuesto 54 . 

108

CH30 

CH30 

OH 

CH30 

m/z = 370 (40,7%) 

OCH3 

C= O + / 

~- 

CH30 CH 3 0 

CH30 

CH30 

CH3 0 

OH 

m/z = 179 (17,5%) m/z= 180 (1,9%) 

109 

5 N 

CH 30 

m/z = 135 (5,9%) 

OH 

C 11 3 

CH 3 0 

m/z = 385 (1,5%) 

Retro 

Diels-Alder 

CO 

CH30 

C H3 

OCH3 

m/z = 178 (100%) 

m/z = 163 (11,4%) 

Esquema 4. Fragmentaciones propuestas para la tetrahidroprotoberberina 54 .

CM nNYUMS~ 

Espectro de IR del compuesto 54 

110

x z 

O n 

x 

U 

U 

t 

n 

1 1 

l 

1 

Espectro de RMN 1 H del compuesto 54 . 

111 

N 

0 

N 

n 

r 

.r 

J 

l

2 

z z 

o 

® U O 


112 

8w 

V 

IY 

m 

Z 

g 3 

0 

S 

$ ~ o o < 

r/.) 3)NY11IWSNY41 

8 

s 

8 

2

x 

U 

r. o 

U U 

ir o 

o n 

x 

U 


113 

Ln 

N 

N 

O 

o, 

u, 

m 

0 

u, 

U) 

0 

m 

0 

n 

u, 

n

-z 


114 

t, 

w

x z 

o,, . . 

n 

x 

U 

x o 

U 

oM x 

U 

x U 

o 

Espectro de R N 1H del compuesto 56 . 

115 

i 

(52 

Q 

Q 

Q 

N 

Q 

U) 

Q 

r

m 

11 

r 

$ s a 

n/J 37NVL WS~ 

s pectro de IR del compuesto 5 . 

11

o 

x 

U 

spectro de R N 1 del compuesto 5 . 

11 

1 

m 

m 

m 

N 

m 

m 

(D

spectro de R del compuesto 1 a . 

118

• o n 

• 

ü U O 

spectro de R N 1 del compuesto 1a. 

119 

N 

N d a 

n 

--C 

n 

el 

n 

n 

h 

O 

n 

n 

0

ó 

spectro de R del compuesto

spectro de R N 1 del compuesto 1 b . 

121

SOQU NO ONAS

1 . NTRO U ON

as isoquinolonas son un grupo de alcaloides presentes en los géneros 

Thalictrum (Ranunculaceae), ernandia ( ernandiaciae), oryphora 

( onimiaceae) y assia ( eguminosae) que se clasifican 1 en dos categorías : 

- isoquinolonas aromáticas, como talactamina 2, 1 dorianina 3, 1 

siamina4 1 0 y dorifornina 5 . 1 1 

- 3,4dihidroisoquinolonas, tales como talflavina , 1 talifolina 1 2 0 

noroxihidrastina . 1 2 

R 2 R1 

R 3 R 1 R 2 

11-, 

1* N\ 

R4 

R 5 O O 

2 R2=R3 R 4 O 3 ; R 3 R 1 R 5 R 1 O 3 R 3 R2+R3 O 2O 

3 R 1 R 2 R5 R3+R4 O 2O R 3 R2 O 3 R 3 O R 3 , R 1 

4 R R2 R 4 R 3 R5 O R 1 3 R R 1 R 2+R 3 O 2O 

5 R 1 R2 R 5 R 3 O 3 R4 O R 3 

125 

N

n relación a la nomenclatura, si bien según las directrices de la 

.U .P . . . 11 el nombre correcto de los esqueletos y 0 es el de 3,4-dihidro- 

1(2 )-isoquinolinona y 1(2 )-isoquinolinona respectivamente, es frecuente 

encontrar en la bibliografía otros formas de denominación . 

N N 

o o 

Una de ellas, poco utilizada en realidad, supone el empleo del prefijo oxo- de modo 

que el compuesto recibiría el nombre de 1-oxoisoquinolina . simismo es 

habitual el uso de la expresión "isoquinolona" empleada como terminología 

genérica en lugar de la correcta "isoquinolinona" . sta es, sin duda, la sistemática 

más utilizada por lo que en este trabajo emplearemos el término "isoquinolinona" 

para nombrar las sustancias de forma completa, y el término "isoquinolona" para 

referirnos a ellas en un sentido más general . Por otra parte, es frecuente, 

especialmente en aplicaciones industriales y patentes, la utilización del término 

"isocarbostirilo" para denominar al esqueleto básico 0 . 

unque no existen estudios biogenéticos completos relativos a este 

grupo de compuestos, es muy probable que los alcaloides isoquinolónicos se 

originen en las plantas por oxidación de bencilisoquinolinas . 3 n Berberis 

baluchistanica, por ejemplo, se han aislado las bisbencilisoquinolinas 1 y 2, 

junto con baluchistanamina _3, un alcaloide mixto isoquinolona- 

bencilisoquinolina, y la isoquinolona coridaldina 4, 1 3a todo lo cual constituye un 

soporte importante a dicha propuesta biogenética . 

12 

0

3 

~ 

N 

1* 

O 3 3O 

O 3 O 

O RO * 

O 3 3O 

3 ~N O 3 O 

3O 

30 

O 

sí mismo, se ha demostrado que la oxidación in vitro de compuestos 

del tipo 1 y Z transcurre en condiciones suaves (temperatura ambiente, K nO4 

diluído) para proporcionar dímeros como baluchistanamina 11.1 3 nálogamente 

se han obtenido isoquinolonas a partir de simples bencilisoquinolinas . 1 4 

N 

4 

N 

N 

'~ 

pesar de su escasa proliferación en la naturaleza, las isoquinolonas han 

despertado el interés de numerosos investigadores debido a su amplia actividad 

biológica . n el esquema de las páginas siguientes se resumen algunas de las 

acciones fisiológicas más características de determinadas isoquinolonas 

(incluyendo 3-arilisoquinolonas) y compuestos relacionados . 

12 

O 

O 

3 

3 

1 R 

2 R 3 

3

ompuesto ctividad Referencia 

O„R 1 

O 2 (O ) 2NRR 1 

11.1 

o 

o 

Ph 

o 

N 3 

(S 3) R 1 R 2 

NR 

N R 

O RR 1 O2 

o 

o 

N 

0 2 

nalgésica y antiinflamatoria 1 5 

ntiarrítmica y (3-simpaticolítica 1 a 

nticonvulsiva y sedante 1 b 

nticonvulsiva, analgésica 

y anestésica local 

1 c 

ntiinflamatoria, analgésica 

y antitrombótica 

ntiinflamatoria 1 a 

12 

1

R 

ompuesto ctividad Referencia 

o 

R 1 R 2 

z 

N 

11% 

( 2 )n 

O 

RO O 

RO 

N nticonvulsiva 1 a 

N O 2N 2 3 

3 3 

O 

b 

N R 1 epresora de la presión 

sanguínea 

1 

OR 

ü OR 

R N"N OR2 

o 

O 

R 1 

nalgésica y antiinflamatoria 1 b 

N 2 2 S(O)„R nticonvulsiva 1 c 

nticonvulsiva, tranquilizante, 

analgésica, antipirética y 

depresora del sistema nervioso 

central 

12 

1 0

1 .1 Síntesis 

Uno de los métodos clásicos de síntesis de isoquinolonas implica el 

tratamiento de isocumarinas con derivados nitrogenados, con vistas a la sustitución 

del átomo de oxígeno heterocíclico -O- por el grupo >N-R . 1 1 

O 

R 1 R 1 

R2 

O o 

5 

parte del método arriba mencionado, la bibliografía consultada ha 

mostrado una proliferación de vías de acceso al heterociclo en cuestión, por lo que 

vamos a clasificarlas en cuatro grupos según la reacción más característica 

implicada 

1 .1 .1 ondensaciones . 

1 .1 .2 iclaciones . 

1 .1 .3 Oxidaciones . 

1 .1 .4 Reagrupamientos . 

130 

11~ 

N 

R 2

1 .1 .1 ondensaciones . 

1 .1 .1 .1 ondensaciones con iminas . 

as ¡minas condensan con ftaluros, con anhídrido homoftálico, ésteres 

de ácido homoftálico y con amidas para rendir regioselectivamente las 

correspondientes isoquinolonas . 

l empleo de especies reactivas derivadas de ftaluros proporciona 

mezclas de isoquinolonas 3,4-cis y 3,4-trans sustituidas en una relación 

aproximada 2 1,30 y permite, mediante la adecuada elección de la imina, la 

introducción de una gran variedad de sustituyentes en las posiciones 2 y 3 del 

esqueleto isoquinolónico . Parece ser que la reacción transcurre por ataque inicial 

del anión ftaluro al átomo de carbono de la imina con transferencia de carga al 

nitrógeno, el cual ataca al carbono carbonílico generando un intermedio tetrahédrico 

que se abre para formar la isoquinolona .1 2 

n lo que se refiere a la condensación con anhídridos homoftálicos hay 

que destacar la influencia del disolvente sobre la estereoselectividad de la reacción . 

131 

R'

¡-o 

3O O O 

30 

o 

O + 

' 3 

O-\ O~ 

o o 

O2 02 

30 

3O Qui N 

3 

30 

3O 

N 

' 3 

O o 

Gis 

Traes 

n efecto, cuando se utilizan disolventes polares como cloroformo 

predomina ligeramente el isómero cis (relación 1 .2 1), 1 3 mientras que el empleo 

de disolventes menos polares como benceno a temperatura ambiente proporciona 

únicamente el diastereoisómero trans con rendimientos del 0 5% . 1 4 

a reacción de ¡minas con ésteres de ácido homoftálico ha mostrado así 

mismo un alto grado de diastereoselectividad proporcionando exclusivamente el 

derivado 3,4-trans disustituído . 1 5 

Recientemente se ha descrito la utilización de amidas lisiadas y, aunque el 

rendimiento en este caso sólo sea moderado ofrece la posibilidad de introducir 

diastereoselectivamente diversos sustituyentes en posición 4 . 1 

ü N t2 

o 

o~ 

2 i ü + 

+ 

132 

ü 

N O 

3 

N \ 

o-1 o 

3

1 .1 .1 .2 ondensaciones con ácidos homoftálicos . 

l ácido homoftálico reacciona con dimetilformamida/oxicloruro de 

fósforo (reactivo de Vilsmeier) para proporcionar las correspondientes 

isoquinolonas via intermedios enamínicos 1 

OON 

OON pp l 

N e2 

o 

O \ 

N~ 3 

Por otra parte, los ácidos homoftálicos pueden reaccionar con aminas 

para dar simples isoquinolonas 1 y con diaminas para formar sistemas 

isoquinolónicos condensados como los representados a continuación . 1 

133 

o o 

OO

1 .1 .1 .3 ondensaciones con amidas . 

Narashimhan et al . han descrito recientemente la reacción entre la 2- 

bencilbenzamida representada a continuación y la dimetilformamida como vía de 

acceso a derivados del tipo 3-hidroxiisoquinolona . 10 

30 

o 0 

N 3 O N 3 

ü + "N o 3 

3O 

-[3 

1 .1 .2 iclaciones . 

O 3 O 3 

l tratamiento de R-ariletilisocianatos y R-ariletiluretanos con 

oxicloruro de fósforo seguido de tetracloruro de estaño (modificación de la 

reacción de ischler-Napieralski), proporciona las correspondientes 3,4- 

dihidroisoquinolonas con rendimientos satisfactorios . 1 1 

R 

R N O 

R N O2 e 

1 . PO 1 3 O 

3O 

3O 

2 . Sn 14 N 

O 

aciendo reaccionar amidas aromáticas alilsustituídas con el complejo de 

paladio Pd 12( 3 N)2/Na se obtienen los derivados isoquinolónicos 

correspondientes ( 1 %) .1 2 l mecanismo más plausible parece ser el siguiente 

134 

O 

O

0 

ON e ON e 

1 .1 .3 Oxidaciones . 

+ Pd 12 ( 3 N) 2 

O 

e 

/ 

O 

N 

Pd 

N om 

e 

Finalmente hay que citar que diversos derivados amídicos como S- 

hidroxi- y S-cetoamidas aromáticas, 0 y! 1 respectivamente, tratadas en 

condiciones adecuadas experimentan reacciones de ciclación intramolecular con el 

mismo objetivo sintético . 1 3,1 4 

O O 

N R N R' 

Ph O O R 3 

a preparación de derivados isoquinolónicos por oxidación implica la 

obtención previa del adecuado sustrato isoquinolínico para lo cual existen 

numerosos métodos de síntesis (ver el primer capítulo de este trabajo) . la hora de 

describir los diversos procedimientos de oxidación vamos a diferenciar los que se 

135 

R 2

efieren a esqueletos 3,4-dihidroisoquinolínicos y los que afectan a 1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolinas . 

1 .1 .3 .1 Oxidación con SO/ . 

Ruchirawat et al . describen la oxidación regioselectiva de sales de 3,4dihidroisoquinolina 

con dimetilsulfóxido y ácido clorhídrico concentrado . 1 5 

3O 

/ N+ S 

N, 

3O 3 30 3 

1 .1 .3 .2 Oxidación con oxígeno molecular . 

uando una disolución de una sal de ¡minio se trata con O a 

temperatura ambiente y a continuación se burbujea oxígeno, se aisla la 

correspondiente amida . 1 

1 .1 .3 .3 Oxidación con ferricianuro potásico . 

13 

1 

30 

Oxidación 

Unos de los agentes más utilizados para la oxidación de derivados 

isoquinolínicos es, sin duda alguna, el ferricianuro potásico en medio alcalino, 1 

en una reacción cuyo mecanismo ha sido ampliamente estudiado por unting et 

al . . 1 stos autores proponen que en la etapa determinante de la reacción tiene 

lugar el ataque del ión ferricianuro sobre el alcóxido de la pseudobase derivada del 

compuesto de partida, con la subsiguiente abstracción de hidrógeno y nueva 

transferencia de un electrón a un segundo ión ferricianuro para proporcionar la 

isoquinolona . 

o 

o

ü 

N 

/N` 3 

N 

N 

\ 

3 

20 

ü N N 

O 

~ 3 

ü NN 

, 3 

+ e( N) 4- 

+ + 

O O- 

1 .1 .3 .4 Oxidación de derivados 1-cianoisoquinolínicos . 

ste procedimiento, parte de sustratos benzofenantridínicos y se basa en 

la preparación del adecuado carbanión susceptible de experimentar oxidación 

aérea . 1 

N 

•N ] 

•N ` 3 

•N 

2 

N 

n efecto, en presencia de una base fuerte como el hidruro sódico tiene lugar la 

desprotonación del a-aminonitrilo 2, previamente obtenido por adición del ión 

cianuro al doble enlace carbono-nitrógeno, y su posterior oxidación a la lactama . 

13 

Na 

- 

ü 

o - O- o - 

ire 

l~ 

e( N) 3- 

N \ + e( N 4- 

3

1 .1 .3 .5 Oxidación con derivados de manganeso . 

l ión permanganato es uno de los agentes de oxidación más interesantes 

debido a los distintos estados de oxidación a los cuales puede ser reducido, que 

dependen de las condiciones de reacción, fundamentalmente de la acidez del 

medio . 200 ste reactivo exhibe una gran versatilidad siendo capaz de oxidar una 

amplia variedad de compuestos entre los que cabe citar los derivados nitrogenados . 

sí, las tetrahidroisoquinolinas se convierten . fácilmente en las correspondientes 

3,4-dihidroisoquinolonas por tratamiento con permanganato potásico tanto en 

disolución de acetona 1 3b como en disolución acuosa, 201 con rendimientos que 

van desde el 35% 202 hasta el 5% . 203 

30 

30 

300 

N, 3 

O 3 

300 

3 

O 3 

3O N " 3 

O 

0 Ref. 204 

Por otra parte yke et al. describen el empleo del dióxido de manganeso 

como agente de oxidación de 1,2-dihidroisoquinolinas . l uso de este reactivo 

requiere condiciones suaves de reacción y proporciona los isocarbostirilos 

correspondientes con elevados rendimientos, en los casos mencionados por estos 

autores . 205 

1 .1 .3 . Oxidación con Q 

a 2,3-dicloro-5, -dicianobenzoquinona ( Q) muestra una extensa 

aplicación sintética como oxidante en Química Orgánica . l mecanismo 

generalmente aceptado para la oxidación de arilalcanos con Q transcurre por 

abstracción inicial de hidruro de un carbono bencilico para generar el carbocatión 

intermedio que, una vez atrapado por reacción con agua, proporcionará el alcohol 

bencilico correspondiente cuya ulterior reacción con Q rinde la esperada aril 

cetona . 20 a aplicación de este método de oxidación bencílica a sistemas 

tetrahidroisoquinolínicos promueve reacciones secundarias principalmente de 

13 

3

deshidrogenación y transposición por lo que queda en cuestión la bondad del 

método que ha sido desestimado como vía de preparación de isoquinolonas . 20 

1 .1 .3 . Oxidación con yodosobenceno 

Recientemente se ha descrito el empleo de yodosobenceno, (Ph O) n , 

como agente de oxidación/deshidrogenación de aminas cíclicas . 20 Por aplicación 

de este método a aminas secundarias de tipo tetrahidroisoquinolina se ha obtenido 

la lactama correspondiente a una oxidación bencílica, si bien por los bajos 

rendimientos su aplicación sintética parece limitada . 

1 .1 .4 Reagrupamientos 

(ph,o)n 

N Ta ambiente ,.oN N 

eterminados tipos de isoquinolonas pueden obtenerse mediante una 

típica transposición de eckmann de la adecuada oxima que transcurre bajo 

catálisis ácida y de forma altamente regioselectiva . 20 

*1* - N ,O 

sí mismo, las nitronas 3 reaccionan con derivados de ácido 

proporcionando las correspondientes amidas 4 a través de un reagrupamiento tipo 

eckmann . 210 l resultado se puede explicar en base al mecanismo propuesto por 

arton et al . para nitronas exocíclicas . 211 

13 

N 

O 

o

Ts 

4 

/N + \OTs 

R 

O 

N 

140 

O - 

N ~~ 

~OTs 

R O

2. O TO Y P N TR O

la vista del interés que en los últimos tiempos han despertado las 

isoquinolonas tanto desde el punto de vista sintético como farmacológico y 

teniendo en cuenta la escasez de investigaciones referidas a derivados 3-aril 

sustituidos, decidimos abordar la síntesis de una serie de 3-arilisoquinolonas con 

objeto de, una vez puestos a punto los métodos de síntesis mas adecuados, 

estudiar sus propiedades químicas así como su estructura y comportamiento 

espectroscópicos . 

Para llevar a cabo la síntesis de los compuestos heterocíclicos en 

cuestión, y una vez evaluados los diferentes métodos expuestos en el apartado 

anterior, optamos por la oxidación directa de los adecuados sustratos 3- 

arilisoquinolínicos, cuya preparación se ha optimizado en nuestros laboratorios en 

los últimos años . , ,212 

nsayos preliminares con diferentes agentes de oxidación ( n02, Q 

y O /t- uO /aire) no proporcionaron resultados positivos, 20 por lo que 

decidimos explorar vías alternativas para la consecución de nuestro objetivo 

sintético . os tipos de sustratos fueron elegidos para efectuar los ensayos de 

oxidación sistemas tetrahidroisoquinolínicos (oxidante n04) y sales de tipo 

3,4-dihidroisoquinolinio (oxidantes SO/ , 3 e( N) / O ) así como 

derivaciones de las mismas (conversión en el correspondiente ciano derivado y 

oxidación aérea) . n la página siguiente se muestra el esquema general del trabajo a 

realizar . 

143

N, 

3O R 3O R 

R 1 

5 R X 1 

$¢ R 3 X 

R 1 R3 , R2 O 3 

R 1 R 2 , R 3 O 3 

ç R2 , R 1 R3 O 3 

30 

R Z 

N 

30 3 

R 1 O 

SQU N R 

144 

O 3 

3 

R 

$$ R 3 

O 3 

O 3 

Una vez puesta a punto la síntesis de 3-arilisoquinolonas por oxidación 

de 3-arilisoquinolinas, pensamos aplicar los resultados obtenidos a la preparación 

de -oxoprotoberberinas, via oxidación de la adecuada N-alquil-3-arilisoquinolina .

3 . R SU T OS Y S US ON

omo ya se ha mencionado, los métodos de preparación de derivados 

isoquinolínicos están reseñados en la bibliografía, por ello aquí nos limitaremos 

únicamente a describir aquellas reacciones de ciclación conducentes a nuevos 

compuestos, así como las reacciones de N-metilación de dichos sustratos y, 

fundamentalmente, las reacciones de oxidación . 

3 .1 Oxidación de derivados 3,4-dihidroisoquinolínicos 

os clorhidratos de isoquinolinio 5a-ç fueron preparados partiendo de 

las adecuadas desoxibenzoínas . 4 stos sustratos tras aminación reductiva de 

euckart seguida de reacción de ciclación en condiciones clásicas ischler- 

Napieralski, empleando P 1 5 como reactivo de ciclodeshidratación, 

proporcionaron las mencionadas sales 5 . 

3 .1 .1 N- etilación de clorhidratos de 3,4-dihidroisoquinolinio . 

n general, los clorhidratos $5 no se aislaron sino que tal como se 

obtuvieron fueron sometidos a reacción de N-metilación con yoduro de metilo en 

medio básico, siendo éste el método más frecuentemente empleado para llevar a 

cabo esta conversión sobre sales de ¡minio . Siguiendo procedimientos 

bibliográficos 213 las reacciones se llevaron a cabo utilizando una mezcla 2 1 de 

metanol-éter como disolvente y bicarbonato sódico como base, lo que proporcionó 

los correspondientes derivados N-metilados con excelentes rendimientos (Ver 

la Tabla 12) . 

1 4

as condiciones inicialmente utilizadas fueron sensiblemente mejoradas 

empleando como disolvente de la reacción acetonitrilo . 214 ste modus operandi 

permitió rebajar tanto los tiempos de reacción como el consumo de reactivo, 

proporcionando rendimientos superiores en el producto objetivo . 

Tabla 12 . atos sintéticos de los yoduros de N-metilisoquinolinio . 

Producto Tiempo reacción Relación molar Rto . P . . (° ) 

(días) 3 /sustrato (%) (disolvente) 

a 50 115 (descompone) 

b 5 40 4 203-205a 

(metanol) 

c 15 0 5 205 (descompone) 

a ibliografía 213 204-205° 

(acetonitrilo) 

Todos los yoduros de N-metilisoquinolinio se han identificado en 

base a sus datos espectroscópicos (ver Tabla 13) . n el espectro R cabe destacar 

la banda aguda en torno a 1 . 50 cm-1 correspondiente a la vibración de tensión del 

enlace doble -N en sales de iminio. 

l espectro de R N de 1 es, sin embargo, el que más información 

aporta para determinar la estructura de los compuestos . sí, es interesante señalar 

que el conjunto de señales entre , y ,0 ppm permite confirmar el patrón de 

sustitución de los anillos aromáticos . l protón imínico -1 resuena entre ,3 y 

10,5 ppm tal y como corresponde a este tipo de sistemas 120 y, por otro lado, el 

protón - resuena a campo bajo ( , 0 ppm) respecto al resto de hidrógenos 

aromáticos probablemente debido al efecto de la función iminio ( N+) contigua, 

ya que en sustratos tetrahidroisoquinolínicos semejantes no se observa esta 

diferencia . a 

n los espectros de R N de 13 únicamente merece ser subrayado el 

desplazamiento correspondiente a la señal del carbono unido por enlace doble al 

nitrógeno, que es del orden de 1 3-1 5 ppm . 

14

Tabla 13 . atos espectroscópicos de los yoduros de N-metilisoquinolinio _ . 

Pro- R v R N 1 a R N 13 

ducto ( N+) 5, S 

a 1 . 50b 3,2 (1 , dd, pX 4,2, 1 ,2, 32, ( -4), 4 ,0 

-4ec),3, (3 , s, N 3 ), 3, 0 (N 3), 55, 2 ( 3O), 

(1 , dd, X , , 1 ,2, 5 , 2 ( 3 O), 5 , 0 

-4ac), 3, 2 (3 , s, 3 O), 3, ( 3O), 5 , ( 3 O), 

(3 , s, 3O), 3, (3 , s, 1,34 ( 3O), 111,10 

3O), 4,00 (3 , s, 3O), 113, 1, 115, , 11 ,03 

5,52 (1 , dd, pX 4,2, X ,5, 11 ,0 ( -4', -5', 

-3), , 2 (1 , dd, m 1, , - ', -5 y/o - ), 

o ,5, -4'), , (1 , s, -5), 124, , 12 ,3 , 130,55 

, 5 (1 , dd, m 1, , o ,1, ( -4a, - a y/o -1'), 

- '), ,00 (1 , t, , , -5'), 14 ,24, 14 , 3, 152, , 

, 0 (1 , s, - ), 10,5 (1 , 15 , 4 ( - , - , -2' 

s, -1) y/o -3'), 1 5,5 ( -1) 

b 1 . 55b 3,25 (1 , dd, pX 4,0, 33, ( -4), 45, 2 (N 3) 

1 , , -4e), 3, 2 (3 , 55, 5 ( 30), 5 ,15 

s, N 3 ), 3, , ( , s, 3O), ( 3 O), 5 ,5 ( 3O), 

3, 0 (1 , m, -4a), 3, (3 , 5 , ( 3O), 3,1 ( -3) 

s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 10 , 1, 110, , 111,55 

5,13 (1 , sa, -3), , (1 , 115, , 11 , , ( -2', 

s, -5), , 2 (2 , m, - ', -5, - , -5 y/o - ), 

-2'), , (1 , d, ,1, 11 ,22, 12 , 2, 12 , 5 

-5'), , (1 , s, - ), 10,4 ( -4a, - a y/o -1'), 

(1 , s, -1) 14 , 2, 14 , 4, 150,15 

15 ,5 ( - , - , -3' y/o 

-4'), 1 ,20 ( -1) 

c 1 . 40 3,2 (1 , dd, X 4, , 1 ,2, 34,3 ( -4), 4 , (N 3) 

-4ec), 3, 0 (3 , s, N 3 ), 3, 5 55, ( 3O), 5 ,42 

( , s, 3 O), 3, (3 , s, ( 3 O), 5 , 1 ( 3 O), 

3O), 3, (3 , s, 3O), 3, 1,13 ( 3 O), 2,4 , 

(1 , dd, X ,1, 1 ,2, 2, ( 3O y/o -3), 

-4ax), 4,24 (3 , s, 3O), 10 ,2 , 110,41, 111,34, 

5,4 (1 , dd, pX 4, , X ,1, 11 , 1 ( -2', -5', - 

-3), , 0 (1 , s, -5), , 3 y/o -5), 111,0 , 12 , , 

(1 , dd, m 1, , o ,3, - '), 133,1 ( -4a, - a y/o 

, (1 , d, ,3, -5'), , -1'), 13 ,5 , 14 ,50, 

(1 , d, 1, , -2'), ,30 (1 , 14 , 0 (x 2), 155,22 ( - , 

s, -1) - , - , -3' y/o -4'), 

1 3,11 ( -1) 

a s singlete sa singlete ancho d doblete dd doble doblete t triplete q cuadruplete 

b Registrado en disolución de 13 

c a pseudoaxial e pseudoecuatorial 

1 4

3 .1 .2 Oxidación con SO/ . 

Siguiendo la metodología propuesta por Ruchirawat et al . 1 5 se sometió 

al yoduro de N-metil-3-arilisoquinolinio b a reacción de oxidación con 

dimetilsulfóxido en ácido clorhídrico concentrado . Sin embargo, a pesar de que los 

autores afirman obtener un 4% de rendimiento en la isoquinolona, en nuestras 

manos la mencionada reacción no proporcionó sino mezclas complejas de 

productos polares por lo que no se consideró oportuno proceder a su aislamiento . 

3 .1 .3 Oxidación con ferricianuro . 

a oxidación con ferricianuro en medio básico se aplicó sobre los tres 

derivados isoquinolínicos á-ç. os sustratos á y b_ proporcionaron en cada 

caso mezcla de dos isoquinolonas, la 3,4-dihidroisoquinolona esperada ( a y b 

respectivamente) junto con la correspondiente isoquinolona aromática 0, 

minoritaria (ver Tabla 1 , pág . 1 2) . 

/N 1- 

30 3 

30 

30 

R 1 

N ,, 3 

O 3 

R 2 

O á R1 0 3 , R2 

O R3 

a R1 0 3, R2 R1 R2 

b R' , R2 O 3 

30 ~ 

ü 

N \ 

30 3 

b R 1 , R2 O 3 

2Qa R1 0 3,R2 

o b R 1 , R2 0 3 

a formación de este producto de deshidrogenación puede justificarse por la 

consecución de una estructura altamente estabilizada por conjugación, siendo 

además un hecho conocido que determinados procesos de aromatización se ven 

asistidos por bases fuertes del tipo alcóxido . 215 

1 5 0

Por otro lado, cuando el yoduro de N-metilisoquinolinio c se sometió 

a análogas condiciones de reacción, no se obtuvo sino el producto aromatizado 21, 

es decir, la única transformación fue la eliminación de hidrógeno de las posiciones 

3 y 4 . 

30 

3O ~N "' 3 

O 3 

O 3 

O 3 

a escasa reactividad observada de cara a la oxidación en -1 puede venir 

justificada por el impedimento estético del sustituyente metoxulico en el carbono . 

Un comportamiento similar se ha detectado cuando el sustituyente del nitrógeno es 

especialmente voluminoso como por ejemplo isopropilo . 1 

os productos obtenidos tras separación cromatográfica y cristalización 

se han identificado mediante las técnicas habituales . n el espectro de R de las 

isoquinolonas $g y QQ destaca la señal debida a la vibración de tensión del enlace 

0 a 1 . 45 cm-1 , típica de -lactamas aromáticas sustituidas . 

n el espectro de R N de 1 podemos subrayar en primer lugar la 

desaparición de la señal correspondiente al protón imínico (que en los 

yodometilatos de partida resuena entre ,30 y 10,50 ppm), lo cual es indicativo de 

la oxidación experimentada en -1 . También es característico, en el caso de las 

3,4-dihidroisoquinolonas a yb (Tabla 14), el sistema X constituido por los 

protones metilénicos en -4 y el protón metínico en -3 de las constantes de 

acoplamiento se puede deducir que la conformación favorecida es aquella en la que 

el grupo arilo ocupa una posición ecuatorial en la semisilla adoptada por el anillo 

heterocíclico, análogamente a como sucede en los compuestos de partida . 

n efecto, para el derivado a, por ejemplo, aparece centrada a 2, 

ppm ( X 2,3, 15, z) la señal del protón pseudoecuatorial en -4, a 3, 2 

ppm ( X ,5, 15, z) resuena el protón pseudoaxial en -4, y a 5,13 

ppm aparece otro doble doblete correspondiente al protón -3 cuyas constantes de 

acoplamiento ( X 2,3, X ,2 z) corresponden a relaciones axial-ecuatorial y 

1 5 1 

1

axial-axial con los hidrógenos -4, lo que implica que este protón metínico 

presenta disposición axial. 

Tabla 14 . atos de R N de 1 de las isoquinolonas a y b . 

a b 

Protones S nt . ulta i S nt . ult . 

-4eb 2, 1 dd pX 2,3 2, 1 dd pX 3,0 

13 15, 15, 

N - 13 3,10 3 s 3,05 3 s 

-4ab 3, 2 1 dd X ,5 3 .5 1 dd X , 

15, 15, 

O 3 3, 1 3 s 3, 4 3 s 

3, 3 3 s 3, 0 3 s 

3, s 3, 2 3 s 

3, 1 3 s 

-3 5,13 1 dd X 2,3 4, 5 1 dd X 3,0 

X ,2 X , 

-2' , 2 1 d ,0 

-4' ,45 1 dd o ,4 - - _ 

m 1,2 

-5 ,4 1 s ,4 1 s 

- ' , 1 1 dd o ,4 

-5' , 3 1 t ,5 

m 1, , 0 2 m 

- , 0 1 s , 3 1 s 

a s singlete d doblete dd doble doblete t triplete 

b e pseudoecuatorial a pseudoaxial 

l hecho de que el valor de estas constantes, y en especial el de las 

correspondientes al acoplamiento axial-axial, sea inferior al descrito en 

monografías como la de Silverstein para protones geminales en ciclohexanos ( axaz 

-14 z)21 o al resultante en sistemas tetrahidroisoquinolínicos semejantes no 

oxidados (ver compuestos 50 y 51, con ax-ax~10 z) tiene precedentes en los 

1 5 2

trabajos de ushman et al . 1 3b por ejemplo, y es indicativo de un mayor grado de 

planaridad de la semisilla isoquinolónica, justificable por la presencia de un 

carbono carbonílico con hibridación sp 2 . n lo que se refiere a la isoquinolina 

aromática 0a lo más característico es la presencia de una señal adicional a campo 

bajo ( ,44 ppm) correspondiente al protón en -4. 

n todos los casos se detecta la resonancia del grupo metilo unido al 

nitrógeno entre 3,10 y 3,40 ppm, y la del protón aromático - ( , 0- , 0) a un 

valor de campo sensiblemente inferior al del resto de los hidrógenos aromáticos 

debido al efecto desapantallante de la función carbonílica próxima . Todas estas 

asignaciones y, en particular la correspondiente al hidrógeno en posición , son 

coherentes con las descritas en la bibliografía tal y como puede observarse en la 

figura siguiente 

3O 

3O 

30 

30 

3O 

30 

O2 e 

, 2 ` 

5,10 

O-\ 

O 

N " 3 

, 5 3,10 

O 

,00 

, 0 

O 

O 

O 3 

4, 5 

N 

%% 3 

3,0 

0\ 

O 

0 0,53 4, 2 

N 

%. 

3 

, 2 

3,05 

0 

1 5 3 

O 3 

Ref . 1 4, 203 

Ref. 30 

Ref . 1 3a

a separación cromatográfica de las isoquinolonas b y 0b no 

proporcionó material suficiente para llevar a cabo el espectro de R N de 13 del 

derivado 0b . Para los compuestos a, b y 0a, sin embargo, sí se pudieron 

obtener los espectros y en ellos cabe destacar la señal que aparece a campo bajo 

(1 2-1 5 ppm) corrrespondiente al carbono carbonflico . omo era de esperar, la 

única diferencia significativa entre los espectros de ambos tipos de compuestos, 

y 00, (Tabla 15) es la variación de los desplazamientos químicos de los carbonos 

-3 y -4, ya que en un caso se trata de carbonos alifáticos que resuenan en tomo 

a 35 ppm ( -4) y 1 ppm ( -3), y en el otro de carbonos aromáticos . as 

asignaciones se han llevado a cabo con ayuda de experimentos PT . 

Tabla 15 . atos de R N de 13 de los compuestos a, b y 0a . 

arbono a b 0a 

N 3 34,40 34,05 33,20 

-1 1 5,50 1 4, 1 2,34 

-3 1,30a 1, 0 11 ,03a 

-4 34,20 35,42 124,35a 

-4a 122,20b 132,54a 13 , 0b 

-5 111,30c 10 ,31b 10 , 2a 

- 152,50d 14 , 5c 153,45c 

- 14 , 0d 14 ,3 c 14 , 1c 

- 112,10c 11 ,4 b 10 , 4a 

- a 12 ,50b 121, 2a 131, 0b 

-1' 133, 0b 12 , 2a 130, 0b 

-2' 14 ,20' 10 , 2b 14 ,23c 

-3' 152,20d 151, 4c 152, c 

-4' 111,10e 14 , c 105, 2a 

-5' 11 , 0c 110, 5b 113,55a 

- ' 124,20c 110,01 b 122,34a 

O 3 5 ,00 55, 1 55, 

5 ,20 55, 2 5 ,25 

5 , 0 55, 5 ,2 

1,20a 55, 0, 


154

os espectros de masas de las isoquinolonas sintetizadas presentan el 

perfil característico descrito en la bibliografía para este tipo de compuestos . 1 ,1 2 

n las dihidroisoquinolonas $_a y $ el ion molecular aparece con una intensidad 

relativa importante pudiendo ser empleado con fines identificativos . Sin embargo, . 

el pico más característico (en el caso de b es el pico base) es el originado por una 

fragmentación retro iels- lder, típica de estos derivados . ste fragmento pierde 

fácilmente monóxido de carbono proporcionando el pico base en el caso de la 

isoquinolona a. 

n las isoquinolonas aromáticas 211 yb el ion molecular es el pico 

base 21 mientras que la abundancia relativa del pico a m/z 1 (originado en la 

retro iels- lder) es en este caso pequeña . continuación se presentan las 

fragmentaciones propuestas para la N-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)- - 

3,4-dihidro-1(2 )-isoquinolinona $ a . 

m/z 32 (124'0) 

3O ~ "O 

m/z 1 ( 2%) 

m/z 150 (100%) 

-O 

3 

Retro 

iets- lder 

+. 

30 

3O 

o 

m/z 35 ( 2%) 

1 5 5 

. 

O 3 

3O 3O 

3 

- 3 

ü N* ü h 

30 1. 3 3 O " 3 

o o 

m/z 220 (3 %) m/z 355 (5%) 

m/z 342 ( %) 

squema 5 . ragmentaciones propuestas para la isoquinolona a . 

O 3 + •

3 .1 .4 Oxidación a través de 1-ciano derivados . 

shii et al . aplican con éxito esta metodología a derivados 

benzofenantridínicos, 21 por lo que teniendo en cuenta su similitud estructural con 

las 3-arilisoquinolinas llevamos a cabo la reacción siguiendo el procedimiento 

indicado con lo que se obtuvieron y aislaron los 1-ciano derivados 2 de los 

sustratos isoquinolínicos a-ç con rendimientos aceptables (Tabla 1 ) . 

30 

O 3 

R 2 R 3 

2 á Rt R3 , R O 3 

30 N~ 3 b R t R2 , R3 O 3 

R 1 N ç R2 , R t R3 O 3 

Tabla 1 . atos sintéticos de los derivados 1-cianoisoquinolínicos 2a-ç. 

Produc- Tiempo Rto . P . . (° ) 

to reacción (h) (%) (disolvente) 

2a 0 2 1 2 (descompone) 

2b 50 5 214-21 

( eO / l3) 

2c 30 11 -121 

os tres compuestos fueron plenamente identificados mediante los datos 

espectroscópicos que se resumen a continuación . 

1 5

a presencia de una función nitrilo N se detecta en el espectro R 

como una señal aguda poco intensa a 2 .200 cm-1 . l espectro de R N de 1 

(Tabla 1 ) confirma la transformación del protón imínico que resuena a unos 10 

ppm en el producto de partida, en un protón alifático que aparece a 

aproximadamente 5 ppm . a prueba de que no ha tenido lugar la eliminación de los 

hidrógenos en -3 y -4 la constituye la presencia, en todos los casos, del 

correspondiente sistema X. 

Tabla 1 . atos seleccionados de R N de 1 para los compuestos 2a-c . 

Protón 2a 2b 2c 

N 3 2,32 2,2 2,30 

(s) (s) (s) 

-4ea 2, 2, 2 2, 0 

(dd, 4, , 1 , ) (dd, 5,3, 1 ,5) (dd, 4,4, 1 ,0) 

-4aa 3.02 3 .0 3 .0 

(dd, 10,3, 1 ,5) (dd, 10,1, 1 ,5) (dd, 10, , 1 , ) 

-3 4,3 3, 4 3, 1 

(dd, 4, , 10,2) (dd, 5,3, 10,1) (dd, 4,4, 10, ) 

-1 4, 4, 5,0 

a e pseudoecuatorial a pseudoaxial 

(s) (s) (s) 

l protón -3 en 2a resuena a campo más bajo que en los derivados 

2b-c debido probablemente a la proximidad del grupo metoxilo en posición 2 del 

arilo geminal . sto significa que, análogamente a como se ha observado mediante 

difracción de rayos X para 3-ariltetrahidroisoquinolinas semejantes en estado 

cristalino, 144 dicho sustituyente aromático se dispondría en solución de modo 

perpendicular al plano de la isoquinolina con los grupos metoxilo orientados en la 

misma dirección que -3 . 

1 5

a aparición de un nuevo centro quiral en la molécula ( -1) podría dar 

lugar a la obtención de mezclas de diastereoisómeros, sin embargo, en cada caso 

sólo se detecta y aisla un único compuesto cuya estereoquímica relativa se puede 

proponer con ayuda de la resonancia magnética nuclear de protón . Utilizando la 

técnica de NO diferencia, 153 se ha llegado a la conclusión de que el grupo ciano 

en -1 se encuentra en posición pseudoaxial, ya que en caso contrario el 

hidrógeno geminal debería mostrar efecto NO con el protón axial en -3, lo cual 

no se ha detectado en ningún caso . Sí se ha observado, sin embargo, que -1 

presenta efecto NO al irradiar tanto - como el metilo unido al nitrógeno y a la 

inversa, es decir, - y el mismo grupo metilo muestran efecto NO cuando se 

irradia el protón en -1 . 

a única disposición acorde con estos datos es aquella en la que el 

grupo ciano se encuentra en pseudoaxial y el metilo contiguo en ecuatorial tal y 

como se representa en la igura 4. 

igura 4 . xperimentos NO sobre 1-ciano derivados 2a y b . 

a diastereoselectividad observada podría explicarse asumiendo que la 

presencia de sustituyentes voluminosos con orientaciones ecuatoriales en las 

posiciones 2 y 3 supone una dificultad estérica importante para la incorporación de 

nuevos sustituyentes al plano ecuatorial, lo que viene a justificar que la disposición 

más estable sea aquella que incorpora el grupo ciano orientado axialmente en la 

semisilla isoquinolínica . sta argumentación ha sido utilizada con anterioridad en 

sistemas similares, 1 4 pero además, la teoría estereoelectrónica también permite 

1 5

explicar la diastereoselectividad de la reacción . n efecto, puesto que el ataque del 

nucleófilo sobre el ión ¡minio 22 implica el desarrollo simultáneo del par 

electrónico del nitrógeno de modo antiperiplanar, 123 el acercamiento de dicho 

nucleófilo por la cara superior originará la formación del compuesto , mientras 

que el ataque por la cara inferior proporcionará el compuesto . ebido a que en el 

diastereoisómero el sustituyente del átomo de nitrógeno ocupa una posición axial 

en el estado de transición, y teniendo en cuenta la propuesta de ook y col . 123 

para casos similares, éste será menos estable que el isómero que se formará 

preferentemente, lo cual está de acuerdo con los resultados obtenidos en este 

trabajo . 

' • . 

N- 

15 

44,1 

r 

N *- 3 

n la Tabla 1 se presentan los datos de R N de 13 correspondientes 

a estos compuestos . a ausencia de señal a campo bajo ( 1 0 ppm) asignable al 

carbono imínico en la dihidroisoquinolina de partida constituye una prueba más de 

que la reacción ha tenido lugar . parecen, además, dos señales características, la 

correspondiente al carbono del gupo ciano hacia 11 ppm, y la del -l, unido al 

anterior, en la zona de 53-5 ppm . 

N 

N 

r 

3

Tabla 1 . atos de R N de 13 de los compuestos 22 . 

arbono 2a 2b 2c 

N 11 , 4 11 , 0 11 , 5a 

N 3 40, 0 40, 2 40, 1 

-1 54,04 55, 0a 53,4 

-3 5 , a 5 ,00b 0, b 

-4 3 , 3 ,3 3 , 2 

-4a 121,15b 121,01c 115, a 

-5 110, e 110,34d 10 ,2 c 

- 14 , 4d 14 , e 14 , 4 

- 14 ,23d 14 , 2e 13 , d 

- 10 ,01 10 ,04d 14 ,2 d 

- a 12 , 2b 12 , 0c 130,1 e 

-1' 134, 3b 133, 3c 133, 5e 

-2' 14 ,24d 110,34d 110,33c 

-3' 152, 2d 14 ,2 e 14 , 4 

-4' 110, 3c 14 ,42e 154,0 4 

-5' 124,40e 120,43d 120,45c 

- ' 11 , e 110, 0d 110, 5c 

O 3 55,5 55, 0(x2)a 55, 

55, 1 5 ,05 55, 1 

55, 1, b 55, 4 

0, 3a 0, 3b 

a,b,c,d,e Señales intercambiables en un mismo compuesto 

1, 5b 

os espectros de masas de los tres derivados ratifican la estructura 

propuesta porque además del ión molecular se detectan varios fragmentos típicos 

como el resultante de la pérdida de nitrilo ( +-2 ) o el procedente de la 

fragmentación retro iels- lder característica de derivados 3- 

ariltetrahidroisoquinolínicos . 15 omo se puede ver en el esquema siguiente, el 

pico base para 2a así como para 2b corresponde probablemente a la pérdida del 

nitrilo en 1 y del sustituyente arilo en 3 de modo que se genera la isoquinolina 

1 0

totalmente aromatizada, mientras en el caso de 2c procede de la ruptura retro 

iels- lder . 

30 

11 30 

30 

N+ 

30 / 3 

m/z 342 (10,5%) 

l 

ü N 

N 

m/z 3 (13,2%) 

a O 3 

0 

3O 

3 O 

O 3 

,,, N' 

3 0 ' 3 3 0 

m/z 340 ( ,2%) 

0 O 

1 1 

O 3 

3 

3 

O 3 + . 

O 3 

Retro 

iels- lder 

30 

30 

m/z 204 (100%) 

squema . ragmentaciones propuestas para el derivado 2b . 

Una vez aislados e identificados los derivados 1-cianoisoquinolínicos 

2, se sometieron a tratamiento con Na para proporcionar directamente las 

isoquinolonas a, b y 1 con rendimientos entre el y el %. Si bien los 

derivados a y b han sido obtenidos por oxidación con ferricianuro, la 

isoquinolona c se ha obtenido por primera vez gracias a esta ruta sintética y su 

identificación ha sido posible mediante las técnicas espectroscópicas habituales, las 

cuales han proporcionado datos coherentes con los descritos para las 

isoquinolonas a y b, tal como se puede comprobar en la Parte xperimental . 

3 

N 

m/z 1 (55,3%) 

m/z 341 (3 , %)

Tabla 1 . atos sintéticos de las isoquinolonas 2 y 0. 

Producto Ruta a Ruta b 

Tiempo T- Rto . Tiempo 'r- Rto .c P . . (° ) 

(h) (° ) (%) (h) (° ) (%) (disolvente) 

a 20 0 0 2 20 55 12 -12 

( eO ) 

0a 20 0 25 151-153 

( eO ) 

b 4 0 52 20 0 115-11 

( eO ) 

0b 4 0 22 aceite 

c 32 20 132-134 

( eO ) 

a Ruta oxidación con ferricianuro potásico . 

b Ruta oxidación via ciano derivados . 

c Rendimiento global de las dos etapas de la reacción 

n la Tabla 1 se presentan resumidos los datos sintéticos 

correspondientes a las isoquinolonas obtenidas mediante las dos rutas descritas, 

pudiéndose destacar lo siguiente 

Por lo general el empleo de ferricianuro potásico proporciona mayores 

rendimientos en los derivados isoquinolónicos aunque siempre acompañados 

de cantidades minoritarias de las isoquinolonas aromáticas 0, excepto cuando el 

sustrato presenta sustitución en posición , en cuyo caso se aisla únicamente la 

isoquinolina aromática correspondiente 1 . 

a ruta que transcurre a través de derivados 1-cianoisoquinolínicos proporciona las 

isoquinolonas con rendimientos globales ligeramente inferiores debido a la 

necesidad de una etapa sintética adicional, pero evita la obtención de productos 

secundarios como son las isoquinolonas aromáticas ya que las condiciones de 

reacción son más suaves . Por otra parte, el uso de 1-ciano derivados de 

isoquinolina proporciona una vía de acceso a la isoquinolona c, que no puede 

ser preparada por oxidación directa con ferricianuro potásico . 

1 2

$ $ $ + 

r/i 3~~11~wsNVYi 

o 

U 

spectro de R del compuesto $á . 

1 3 

o 

U 

o

x 

U 

o 

U 

O 

5 

U 

O 

1 4 

a 

v 

o 

~n 

spectro de R N 1 del compuesto S a .

-~ 

1 5 

z 

o É~ 

spectro de R del compuesto b 

---12 a ~~~ .

l 

xv 

O 

U 

~ o ~ 

x 

o 

U 

N z 

O 

r 

n 

.4 

O 

r 

1 

U U 

spectro de R N 1 del compuesto b . 

O 

n 

N 

n 

N 

S 

n 

r 

n 

O

U 

U 

O 

Z 

n 

µ. 

U 

O O 

O 

ü O 

/.) 3 rrvumsnviu 

spectro de R del compuesto c . 

1 

U 

l 

R 

i 

3 

o1

0 

U 

O 

U 

z 

O o 

x x 

U U 

o 

1 

N 

N 

a 

m a 

.a 

to 

o 

w 

spectro de R N 1 del compuesto c . 

É 

a - 

O 

n 

o 

_o N 

o 

u, 

u, 

u,

spectro de R del compuesto 0a . 

1

ó / z 

x o 

U 

o o 

x x 

U U 

1 0 

l 

spectro de R N 1 del compuesto 0a . 

1

spectro de R del compuesto 2a 

1 1

O 

m 

v 

O ü ^ U 

i 

• z 

• 

• O 

• U 

. .,lu 

spectro de R N 1 del compuesto 2a. 

1 2 

4*

$ 

x 

U 

O O 

Ú Ú 

S S r 

r/.) i r+`!U WSNVtt 

1 3 

' - - 

spectro de R del compuesto 2b . 

3

x 

U 

O 

z 

O O 

x x 

U U 

."lu 

spectro de R N 1 del compuesto 2b . 

1 4

x0 

O 

ü O 

O O 

x 

o o 

Ú 

/ 3vl WÚNV~1 

spectro de R del compuesto 2c . 

1 5 

40

z 

U 

o o 

x x 

u U 

. .[lu 

1 

N 

V) Saa 

r, 

w 

1, 

spectro de R N 1 del compuesto 2c . 

0 

0 

o 

n 

0 

- N 

h 

m 

o 

p- 

n

3 .2 Oxidación de la N-metil- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-l, 

2,3,4 -tetrahidroisoquinolina 

omo se ha descrito en la ntroducción, el reactivo más empleado para 

llevar a cabo oxidaciones sobre derivados tetrahidroisoquinolínicos es el ión 

permanganato, obteniéndose los mejores resultados cuando se utiliza en una 

mezcla 2 1 de acetona-agua . 203 

a isoquinolona del título se preparó a partir de la correspondiente 

desoxibenzoína, a y se procedió a su oxidación a temperatura ambiente . a 

reacción se dió por terminada al cabo de 15 minutos de agitación, obteniéndose una 

mezcla cuya separación cromatográfica proporcionó mayoritariamente la 

isoquinolona b ( 5%) idéntica en todas sus propiedades (P . ., R, R N, ) 

a una muestra auténtica . unto con el producto objetivo se aislaron además dos 

productos de deshidrogenación de la isoquinolina de partida la sal de isoquinolinio 

aromatica 23 y el derivado 3,4-dihidroisoquinolínico 4 . 

O 3 

3O ü nO4 30 

ü O 3 

3 0 N ` 3 30 

1 

N, 

3O 3 

(o 

O 

1*~ 

~1 ~" 3 

+ 

3O 3 

O 3 

O 3 

O 3 

O 3 

b ( 5%) 

3 (15%) 

4 (5%)

3 .3 iscusión de los resultados 

l análisis de los resultados obtenidos en la preparación de 3- 

arilisoquinolonas por los procedimientos descritos nos permite exponer las 

siguientes consideraciones 

- a oxidación con ferricinauro potásico en medio básico transcurre con buen 

rendimiento pero se obtienen mezclas de separación cromatográfica 

compleja bajo condiciones de reacción bastante duras . 

- l método que transcurre a través de intermedios 1-cianoisoquinolínicos, 

sin embargo, tiene lugar en condiciones más suaves, pero requiere tiempos 

de reacción prolongados puesto que el proceso global transcurre en dos 

etapas, la primera de ellas especialmente lenta . pesar de ello, se obtiene 

un producto único y los rendimientos globales son sólo ligeramente 

inferiores a los obtenidos en la ruta anterior . l bruto de reacción debe ser 

cromatografiado para eliminar completamente el disolvente ( P ) 

utilizado en la segunda etapa . 

- Por último, la oxidación con permanganato proporciona rápidamente en 

condiciones suaves el derivado isoquinolónico objetivo con rendimientos 

competitivos . Por otra parte, aunque se obtienen pequeñas cantidades de 

productos secundarios muy polares, la isoquinolona, mucho menos polar, 

puede ser fácilmente purificada por cromatografía . 

n consecuencia, proponemos que la oxidación de sistemas 

tetrahidroisoquinolínicos con permanganato es la vía más adecuada para la 

obtención de 3-arilisoquinolonas . 

1

3 .4 plicación a la obtención de -oxoprotoberberinas 

as -oxoprotoberberinas son un pequeño grupo de alcaloides aislados 

principalmente a partir de determinadas especies del género Papayer . modo de 

ejemplo en la figura se representan dos de estos compuestos oxigenados , la 

oxiberberina 21 (Thalictum rugosum) y la (S)-(-)-oxotetrahidropalmatina 3 220 

( nemirta coccolus) . 

O 

O 

1* N 

5 

O N O 

30 

, • 

•% 

O 3 O 3 

O 3 O 3 

a nomenclatura de este tipo de compuestos es la misma de las 

protoberberinas de modo que el compuesto por ejemplo se nombrará como 2,3- 

metilendioxi- ,10-dimetoxi-5, ,13,14-tetrahidro- -dibenzo[a,g]quinolizin- -ona 

o bien como 2,3-metilendioxi- ,10-dimetoxi-5, ,13,14-tetrahidroprotoberberin- - 

ona. n la bibliografía sin embargo, es frecuente encontrar otras denominaciones 

para estos derivados tales como -oxiberbina o -oxotetrahidroprotoberberina, 

sistemática esta última que utilizaremos en este trabajo . 

Si bien se conocen numerosos métodos de síntesis de - 

oxoprotoberberinas, 30,221 sin embargo, ninguno de ellos transcurre por 

oxidación/ciclación de precursores 3-arilisoquinolínicos . Por ello y teniendo en 

cuenta la experiencia alcanzada en este campo, se ha diseñado un perfil sintético 

que partiendo de 3-ariltetrahidroisoquinolinas via N-alquilación seguida de 

oxidación/ciclación permita un acceso sencillo a sistemas -oxoprotoberber nicos 

tal como se recoge en el esquema de la página siguiente . 

1

3O 

30 

30 

100 

N 

O 

0 3 

O 3 

ü 30 

O 3 O 3 

30 

N O 3O 

O 3 

O 3 

1 0 

30 

N ` O t 

O t 

N~O t 

O O t 

O 3 

O 3 

n este apartado se describen las diferentes etapas de la síntesis y se 

discuten los resultados obtenidos . 

a tetrahidroisoquinolina se preparó según el método de yke 2a con 

modificaciones en las condiciones de reacción que sirvieron para mejorar los 

rendimientos bibliográfcos . a 2a 

a inserción de la cadena adecuadamente funcionalizada se llevó a cabo 

mediante N-alquilación con bromoacetaldehído dietilacetal ( ) en dioxano a 

reflujo y usando Na como base . 4b ,5 b sí se obtuvo el derivado N-alquilado 

con buen rendimiento ( 5%), tras varios días de reacción y con un gran consumo 

de agente alquilante . on objeto de mejorar las condiciones de reacción se ensayó 

el empleo de O / SO, 222 lo cual proporcionó el mismo producto de 

alquilación con excelente rendimiento ( %) . 

a etapa crítica de la síntesis es la reacción de oxidación del sustrato 

alquilado puesto que el oxidante podría afectar a la función acetal presente en la 

molécula. Sin embargo, el tratamiento con n04 rindió la isoquinolona cuya 

estructura se estableció en base a sus datos espectroscópicos . o más significativo 

en el espectro de R N de 1 (ver Tabla 20) es el desplazamiento químico de uno 

de los hidrógenos del carbono metilénico unido al átomo de nitrógeno que aparece

a 4,2 ppm, mientras el otro resuena a 2, 4 ppm, es decir, 1,55 ppm menos 

desapantallado . ste comportamiento se ha detectado también en los protones en 

- (contiguo al átomo de nitrógeno) de las protoberberinonas obtenidas tras la 

ciclación, y se atribuye al efecto de desapantallamiento asociado con la anisotropía 

del grupo carbonilo, que afecta a los protones situados en el plano del grupo 

carbonilo y próximos al átomo de oxígeno . 223 stos datos, junto con la 

observación de un triplete diferenciado para cada uno de los metilos del acetal, 

indican que la movilidad del resto carbonado unido al nitrógeno está estéricamente 

restringida . 

Tabla 20 . atos de R N 1 de la isoquinolona . 

5 nt . ulta i Protones 

1,22 3 t , 3- 2 

1,2 3 t ,0 3- 2 

2, 4 1 dd X ,0 N 2 

2, 0 1 dd X 1,5 -4eb 

3, 1 5 m -4ab 

3, 4 3 s O 3 

3, 0 3 s O 3 

3, 4 3 s O 3 

3, 3 3 s O 3 

4,2 1 dd X 2, N 2 

13, 

15, 

13, 

3- 2 (x2) 

4, 1 1 dd X , (O t)2 

X 2, 

4, 1 m -3 

,4 1 s -5 

,5 2 m - ', -5' 

, 0 1 d , -2' 

, 4 1 s - 

a s singlete d doblete dd doble doblete tariplete m multiplete 


1 1

inalmente, la reacción de ciclación del derivado se llevó a cabo por 

tratamiento con l 3 a temperatura ambiente durante 5 horas al cabo de las 

cuales se observó la presencia de dos productos en relación 1,1 1 que fueron 

identificados como las -oxoprotoberberinas epiméricas 100a-b_ buscadas . 

R 1 R 2 

N O 100 R 1 O , R2 

30 _b R 1 -, R2 O 

O 3 

O 3 

uando se utilizó ácido más concentrado ( ) no se detectó la presencia de las 

protoberberinonas 100 sino una compleja mezcla de productos en cantidades 

demasiado pequeñas para proceder a su aislamiento . 

l análisis de los datos espectroscópicos, en particular los de 

R N de 1 , hizo posible el conocimiento de la constitución y estereoquímica 

relativa de ambos productos . n primer lugar se observa que en ambos casos en la 

zona de protones aromáticos (ver Tabla 21) sólo existen cuatro singletes, lo cual 

indica que se ha producido la ciclación para proporcionar el anillo del esqueleto 

protoberberínico . Una de dichas señales, la correspondiente a - , aparece a 

campo bajo ( , 0 ppm) indicando así la presencia del grupo carbonilo en la 

molécula, tal como se deduce también de la banda aguda a 1 . 30 cm-1 en el R y de 

la señal a 1 5-1 ppm en el espectro de R N de 13 . 

n segundo lugar es significativo, en ambos compuestos, el 

desplazamiento a campo bajo de la señal de uno de los protones - , de modo 

similar a como ocurre en otras -oxoprotoberberinas 145c ,224 o en el caso ya citado 

del precursor isoquinolónico N-alquilado . Puesto que está establecido que los 

protones próximos a un grupo carbonilo y en el mismo plano experimentan un 

desapantallamiento importante, 223 y dado que únicamente existe algún hidrógeno 

- coplanar con el grupo carbonilo si la fusión de anillos / es trans, la 

conformación de ambos derivados -oxoprotoberberínicos debe ser trans . a 

1 2

ausencia de efecto NO entre -13 axial y cualquiera de los hidrógenos en - 

confirma esta propuesta . 

Tabla 21 . atos de R N de 1 de las -oxoprotoberberinas 100a y 100b . 

100a 1 OOb 

Protones nt . ult.a nt . ult . 

- 2, 1 dd pX 10,3 

3,03 2 m 12,0 

-13ab 2, 3 1 d 14,1 

-13eb 3,1 1 dd pX 4,2 3,1 1 dd pX 3, 

15, 15, 

O 3 3, 1 s 3, 2 3 s 

-5 

3, 2 s 3, 3 3 s 

3, 5 s 

4, 1 2 m 4, 2 m 

-14 

- 5,0 1 dd pX 

2,1 5,15 1 dd X 4, 

13, 12,1 

-1 , 5 1 s , 1 1 s 

-12 , 1 1 s , 2 1 s 

-4 , 2 1 s ,25 1 s 

- ,5 1 s , 3 1 s 

a s singlete d doblete dd doble doblete m multiplete 


Por otro lado, las constantes de acoplamiento - / -5 (4, y 10,3 z) 

en el derivado 100b, son consistentes con una disposición pseudoaxial para el 

hidrógeno en 5 y por tanto el grupo O estará orientado ecuatorialmente . n el 

epímero 100a el valor de dichas constantes de acoplamiento no es conocido por el 

solapamiento de algunas señales, pero el desplazamiento de la resonancia del 

1 3

protón aromático -4 hacia campo alto indica que el grupo O en este caso debe 

ser pseudoaxial puesto que de ese modo se aleja más de -4 lo que se traduce en 

un desapantallamiento menor que cuando es pseudoecuatorial como ocurre en 10% 

( , 2 vs ,25) . 15 

inalmente es interesante destacar en el espectro de R en disolución 

clorofórmica del epímero 100a la presencia de una banda de absorción asignable al 

grupo O . a observación de que dicha banda ancha es independiente de la 

concentración indica la presencia de un enlace de hidrógeno intramolecular con 

participación del grupo O y el par electrónico del nitrógeno . No se ha observado 

un comportamiento semejante en el espectro de R del diastereoisómero 100b 

registrado en idénticas condiciones . 

l análisis de los datos comentados nos permite asignar para los 

epímeros 100a y 100b las estructuras representadas a continuación . 

3O im 

3O 

O 3 

io 

N 

O 

100a 

30 

a N 

O 

O 

O 3 

O 3 

1% 

O 3 

100b 

O 

n conclusión, se ha puesto a punto la síntesis de las - 

oxoprotoberberinas epímeras 100a y b por alquilación/oxidación/ciclación de la 3- 

ariltetrahidroisoquinolina con un rendimiento global del 40% . 

1 4

e R 

]aN lWS Ydi 

spectro de R del compuesto Q_ . 

1 5 

z 

a

O 

z 

U 

O n 

z 

U 

N y 

N 

N 

e 

N ]c aa 

O 

N 

spectro de R N 1 del compuesto Q . 

1 

e 

0 

0 

e 

n 

0 

n

` 

spectro de R del compuesto 2 . 

1 

.

o o 

x "^ 

U Ú 

Y 

Y 

0 

h 

T 

spectro de R N 1 del compuesto . 

1 

0 

N 

1! 

n 

Y 

n 

0 

O 

O 

n

1 

. 

or' 

! 

z 

o o 

m U U 

U 

o 

O ü 

r/ 2 NV W NY 1 

1 

o 

U 

O 

spectro de R del compuesto 100a .

0 0 

x x 

U U 

spectro de R N 1 del compuesto 100a . 

1 0

a S ~ .. 

f~ 3 NY W r4YY 

1 1 

U 

O . 

O S -i 

- O i 

O O _- 

U Ú 

T - W 

spectro de R del compuesto 100b . 

i 

r 

i 

3

spectro de R N 1 del compuesto 100b . 

1 2 

0

P RT XP R NT

l material de vidrio utilizado en cada reacción se secó a 150° durante 

toda la noche, se montó en caliente y se dejó enfriar con una corriente de argón 

seco antes de iniciar el trabajo . as transferencias de disolventes o disoluciones se 

hicieron mediante jeringa o via cannula. 1 2 

a purificación y secado de los disolventes utilizados se realizaron 

según se indica el éter etílico, el 1,4-dioxano y el tetrahidrofurano se destilaron de 

Na-benzofenona bajo atmósfera inerte de argón seco el cloruro de metileno y el 

cloroformo se agitaron con ácido sulfúrico durante 0 horas y tras decantar, lavar 

con agua y disolución saturada de bicarbonato sódico, secar sobre cloruro de calcio 

y filtrar, se destilaron de pentóxido de fósforo inmediatamente antes de su uso la 

dimetilformamida ( ) se mezcló con benceno y se sometió dos veces a 

destilación fraccionada, a continuación se destiló de hidruro de calcio a vacío otras 

dos veces, recogiéndose el último destilado sobre tamices moleculares de 4 el 

metanol se destiló de polvo de magnesio . l resto de los disolventes se purificaron 

según los métodos descritos por Perrin et al ., 1 3 o bien se utilizaron tal y como 

fueron suministrados por el fabricante dependiendo de su grado de pureza . 

as reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina (ccf) 

con cromatofolios de gel de sílice erck 0 254 y lugram S /UV254 y de 

alúmina erck 0 254 de 0,2 mm de espesor, utilizando luz UV ( 1 254 rim) y 

reactivo de ragendorff, 14 como reveladores . 

Para las separaciones cromatográficas en columna bajo presión 1 5 se 

utilizó como adsorbente gel de sílice erck o Scharlau 0 (230-400 mesh ST ) . 

1 3

as evaporaciones de disolvente a vacío se llevaron a cabo en un 

rotavapor eidolph VV 0. 

corregidos . 

os puntos de fusión se midieron en un aparato üchi y no están 

os espectros de R se registraron en un espectrofotómetro Pye Unicam 

SP 1000 y en un Perkin- lmer R-1430 . as muestras sólidas se prepararon en 

pastilla de r y las líquidas como película o en disolución clorofórmica con 

ventanas de r. n cada caso únicamente se citan las bandas más características . 

os espectros de R N se registraron en aparatos Perkin- lmer R-12 y R-24 ( 0 

z para 1 ), en sendos ruker W -250 y -250 (250 z para 1 y 

2, 3 z para 13 )) y en un Varian XR-300 (300 z para 1 y 4,5 z 

para 13 ) . os desplazamientos químicos se expresan en ppm y las constantes de 

acoplamiento en z . Para todos los espectros de R N registrados los disolventes 

empleados fueron cloroformo y, ocasionalmente, acetona y metanol deuterados, y 

como referencia interna se utilizó tetrametilsilano . 

os espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros marca 

ewlett-Packard 5 30 y 5 , en sendos aparatos . . .- ratos modelos 

S30 y S 02 y en un ratos S50 . 

modelo 240 . 

os análisis elementales se llevaron a cabo con un aparato Perkin- lmer 

1 4

1 .- 3,4- imetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 4 a 

1 .1 3 .4- imetoxinitrobenceno . Sobre un matraz conteniendo 3 ml de 1,2- 

dimetoxibenceno (22,5 mmol) y 3 ml de ácido acético enfriado a 0° 

se añadió 

gota a gota, con agitación magnética, una mezcla compuesta por 2 ml (44 mmol) de 

ácido nítrico y otros 2 ml de ácido acético . ntes de finalizar la adición precipitó un 

sólido amarillo y cuando a los treinta minutos se dió por terminada la reacción, el 

contenido del matraz se vertió sobre agua-hielo y se filtró, proporcionando un 

sólido amarillo cromatográficamente puro (cloroformo/metanol 1) . as aguas del 

filtrado se extrajeron con cloroformo, las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 

anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite color 

caramelo que, junto con el sólido filtrado previamente, se cristalizó de agua-etanol 

originando agujas amarillas correspondientes al 3,4-dimetoxinitrobenceno . 

Rendimiento 3% 

P . fusión - ° ( 20- tO ) ( ibliografía 1 ° ) 

1 .2 nsayos de acilación del 3 .4-dimetoxinitrobenceno . n un matraz 

conteniendo 2 g de ácido 3,4-dimetoxifenilacético (ácido homoverátrico) (10 

mmol) disueltos en tolueno seco se añadieron 1,45 ml de SO 12 (20 mmol) . Tras 

mantener la mezcla en reposo durante 40 minutos, se calentó a reflujo durante 3 

horas al cabo de las . cuales se observó en el R la desaparición de la banda 

correspondiente al enlace O de ácido a 1 . 10 cm-1 , y la aparición de una nueva 

banda a 1 . 0 cm-1 asignable al grupo carbonilo de haluros de ácido . l disolvente 

y el exceso de SO 12 se eliminaron en rotavapor previamente homogeneizado con 

tolueno seco . l sirupo pardo así obtenido se utilizó inmediatamente y sin ulterior 

purificación en la siguiente reacción de acilación . 

Una disolución formada por 1, g (10 mmol) de 3,4-dimetoxinitrobenceno en 20 

ml de diclorometano seco se añadió sobre el cloruro del ácido homoverátrico recién 

obtenido, junto con 1,45 g (11 mmol) de 1 13 . l conjunto se mantuvo en reposo 

durante 5 minutos tras lo cual se calentó a reflujo . l cabo de 24 horas no se 

observó por cromatografía en capa fina (ccf) el más mínimo avance de la reacción 

por lo cual se intentó de nuevo utilizando cloroformo, nitrobenceno y nitrometano 

como disolventes y Sn 14 y Zn 12 como catalizadores, con resultado igualmente 

negativo . 

1 5

1 .3 2- romo-4 .5-dimetoxibenzaldehído 42b . n un matraz de dos bocas provisto 

de refrigerante de reflujo y embudo de adición, se dispuso una disolución formada 

por 10 g ( 0,2 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldehído 42a en 0 ml de cloroformo 

seco. Sobre la disolución magnéticamente agitada y a temperatura ambiente se 

adicionaron gota a gota 3 ml (5 mmol) de bromo y a continuación el sistema se 

calentó a 40° durante horas hasta que se observó por ccf (diclorometano) la 

desaparición del producto de partida y la presencia de un único productoo de 

reacción . Se eliminó el disolvente, se lavó varias veces con cloroformo para 

eliminar el exceso de bromo y los extractos orgánicos resultantes se lavaron con 

NaO al 10% (4 x 40 ml) y con 2O (4 x 35 ml) con objeto de neutralizar el ácido 

bromhídrico resultante de la reacción . os extractos orgánicos secos (Na2SO4 

anh .) se concentraron en rotavapor obteniéndose un sólido blanco que cristalizó de 

metanol rindiendo 13,2 g de un producto blanco algodonoso cuya estructura 

corresponde al derivado bromado 4_2h buscado 


P . fusión 150-152° ( eO ) 

R v (cm-1 ) 1 . 5 ( 0) 

R N 1 (ppm) 3, (3 , s, 3O), 3, 1 (3 , s, 3O), , 

(1 , s, -3), ,2 (1 , s, - ), 10,12 (1 , s, O) 

1 .4 2- romo-4,5-dimetoxibencil alcohol43b . un balón provisto de agitación 

magnética se añadió una disolución de 10, 0 g (44 mmol) de 2-bromo-4,5- 

dimetoxibenzaldehído 42b en 40 ml de una mezcla 1 1 de cloroformo y metanol . 

Sobre la disolución mantenida bajo agitación magnética en baño de agua-hielo se 

adicionaron en porciones 1, g (22 mmol) de Na 4 . l conjunto se mantuvo a 

temperatura ambiente y bajo agitación hasta que se detectó por ccf la presencia de 

un nuevo compuesto (diclorometano/acetato de etilo , 0,3) (aproximadamente 

una hora) . Se añadió agua para eliminar el exceso de Na 4 , se concentró el 

disolvente orgánico y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 40 ml) . os 

extractos orgánicos secos (Na2SO4 anh .) se concentraron en rotavapor para rendir 

el derivado 43b como un sólido blanco que cristalizó de éter etílico . 


P. fusión 4- ° ( t20) 

R v (cm-1 ) 3.530 (O ) 

R N 1 (ppm) 2, (1 , m, O , intercambia con 20), 3, 2 

( , s, 3O), 4, 4 (2 , m, 2-O ), ,00 (2 , s, -3, - ) 

1

1 .5 3 .4- imetoxibencil alcohol 43a . Sobre una suspensión de 0, g (21 mmol) 

de i 1 4 en 0 ml de éter etílico seco colocada en un matraz con agitación 

magnética, se añadió lentamente una disolución de ,0 g (4 ,2 mmol) de 3,4- 

dimetoxibenzaldehído 42a en 100 ml de éter etílico seco . l conjunto se mantuvo 

bajo agitación a temperatura ambiente durante unas tres horas al cabo de las cuales 

se observó por ccf (cloroformo) la total desaparición del producto de partida y la 

aparición de un nuevo compuesto . Se añadió agua, se eliminó el disolvente 

orgánico y la fase acuosa se extrajo en continuo con cloroformo . os extractos 

orgánicos secos (Na2SO4 anh .) se concentraron para dar el alcohol 43a como un 

líquido aceitoso de color amarillo pálido . 


P . fusión aceite 

R v (cm -1 ) 3.500 (O ) 

R N 1 11 (ppm) 3,20 (1 , sa, O , intercambia con 20), 3, 

( , s, 3O), 4,4 (2 , s, 2-O ), , (3 , m, -2, -5, - ) 

1 . loruro de 3,4-dimetoxibencilo 44a .Procedimiento típico . Sobre una 

disolución de , g (45 mmol) de 3,4-dimetoxibencil alcohol 43a en 0 ml de 

cloroformo seco colocada en un matraz de dos bocas con refrigerante de reflujo y 

embudo de adición, agitada magnéticamente y mantenida en baño de hielo, se 

añadieron gota a gota 4,4 ml ( 0.4 mmol) de SO 12 . a mezcla, que tomó 

inmediatamente color verde, se calentó a reflujo hasta que se observó por ccf 

(cloroformo/metanol 1) la total desaparición del producto de partida y la 

presencia de un único producto de reacción . Tras eliminar el disolvente, el sólido 

obtenido se cristalizó de éter de petróleo proporcionando cristales blancos de 

aspecto algodonoso, correspondientes al cloruro 44a . 


P . fusión 4 -50° ( ter de petróleo 40- 0° ) 

R N 1 11 (ppm) 3, ( , s, 3O), 4,55 (2 , s, 2- 1), , 

(3 , m, -2, -5, - ) 

e modo análogo se obtuvo el cloruro de 2-bromo-4,5-dimetoxibencilo 44b . 


P . fusión 3- 5° ( ter de petróleo 40- 0° ) 

R N 1 11 (ppm) 3, 5 ( , s, 3 O), 4, 5 (2 , s, 2 - l), , 4 

(1 , s, arom), ,01 (1 , s, arom) 

1

1 . 2-(N,N- imetilamino)-2-(2,3-dimetoxifenil)acetonitrilo 4 b .Procedimiento 

típico . Una disolución de cloruro de dimetilamonio ( , g, 10 mmol) y Na N 

(3,1 g, 5 mmol) en agua (20 ml) se añadió lentamente a una disolución de 2,3- 

dimetoxibenzaldehído ( ,5 g, 3 mmol) comercial en metanol (45 ml) . a 

disolución se agitó magnéticamente durante toda la noche a temperatura ambiente, 

el disolvente se evaporó en rotavapor, se añadió agua y se extrajo con éter etílico (4 

x 15 ml) . os extractos se lavaron con agua (3 x 10 ml), disolución saturada de 

metabisulfito sódico (5 x 10 ml) y nuevamente agua (3 x 10 ml) . os extractos 

orgánicos secos (Na2SO4 anh .) se concentraron para proporcionar el derivado 4 b 

como un aceite amarillento cromatográficamente puro (cloroformo) que se secó a 

vacío y se utilizó sin mayor elaboración . 



R u (cm -1 ) 2 .220 ( N) 

R N 1 (ppm) 2,32 ( , s, N 3 ), 3, 5 (3 , s, 3O), 3, (3 , 

s, 3O), 5,10 (1 , s, - N), ,02 (3 , ni, arom) 

plicando la misma metodología se obtuvo, además del derivado 4 a ( %) 

previamente descrito en la bibliografía, 1c el 2-(N,N-dimetilamino)-2-(3,4- 

dimetoxifenil) acetonitrilo 4 d . 


P . fusión 0- 1° ( eO ) 

R u (cm -1 ) 2 .230 ( N) 

R N 1 (ppm) 2,30 ( , s, N 3 ), 3, 5 ( , s, 3O), 4, 0 (1 , s, 

- N), , 5- ,01 (3 , m, arom) 

1 . 3 .4- imetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 4 a.Procedimiento típico . 

Sobre 2,05 g (suspensión del 0% en parafina, ,2 mmol) de hidruro sódico 

previamente lavados con n-hexano (3 x 10 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió 

dimetilformamida seca (3 ml) y el conjunto se enfrió en baño de hielo . Operando 

en condiciones escrupulosamente anhidras, sobre la suspensión agitada bajo 

atmósfera de argón, se añadió vía jeringa una disolución del acetonitrilo 4 b ( ,5 

g, 34,1 mmol) en 15 ml de dimetilformamida, se agitó 1 hora, a continuación se 

añadió lentamente una disolución del cloruro de 3,4-dimetoxibencilo 44a ( ,3 g, 

34,1 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y la suspensión resultante se mantuvo 

agitada toda la noche bajo argón a temperatura ambiente . l exceso de hidruro 

sódico se destruyó mediante adición de metanol y el disolvente se eliminó en 

1

otavapor a 2 mm de presión y 0° durante 3 horas . l sólido marrón que se 

obtuvo se trató con 13 ( 0 ml) a reflujo hasta que se observó la formación de 

un único producto (ccf, diclorometano/acetato de etilo , 0,4) . a mezcla se 

diluyó con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 15 ml), 

los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de Na O3 (3 x 15 ml) y 

agua (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4 anh .) y se evaporaron rindiendo un aceite 

( ,4 g) que cristalizó de metanol para proporcionar el compuesto 4 a como un 

sólido blanco . 

Rendimiento % 

P . fusión 41-43° ( eO ) 

R v (cm -1 ) 1 . 5 ( 0) 

R N 1 (ppm) 3, 4 ( , s, 3O), 3, ( , s, 3 O), 4,22 (2 , 

s, 2), , (3 , m, -2, -5, - ), ,0 (3 , m, -4', -5', - ) 

R N 13 (ppm) 4 ,01 ( 3O), 55, 4 ( 3O, 2), 55, 0 ( 3O), 

1,40 ( 3O), 112,20,112, ( -2 y/o -5), 115,44 ( -4'), 120, , 

121, 4, 123, ( - , -5 y/o - '), 12 ,1 ( -1), 133, ( -1'), 14 , 4 

( -2', -3'), 14 , 0, 152, 1 ( -3 y/o -4), 201,03 ( 0) 

Para la síntesis de la cetona 4 b se procedió de modo análogo, a partir del cloruro 

44b y de los acetonitrilos 4 a y 4 b, aunque el sirupo marrón obtenido según la 

metodología descrita en el procedimiento típico mostró cromatográficamente 

(diclorometano/acetato de etilo , 0,2) la presencia de numerosos productos . sí, 

cuando se usó el dietilacetonitrilo 4 la separación de la mezcla de reacción 

mediante cromatografía bajo presión eluyendo inicialmente con diclorometano y 

polarizando progresivamente hasta diclorometano/acetato de etilo 1 1 permitió 

aislar e identificar los siguientes compuestos por orden de elución 

2- romo-4,5-dimetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 4 b 


P . fusión - 0° ( eO ) 

R v (cm-1 ) 1 . 0 ( O) 

R N 1 (ppm) 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, 5 (3 , s, 3O), 3, 0 

(3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 4, 3 (2 ,s, 2 ), , (1 , s, - 

), ,04 (1 , s, -3), ,10 (2 , m, -5, -4'), ,23 (1 , dd, o 2,1 y 

m ,2, - ') 

1

R N 13 (ppm) 4 , ( 3O), 55, ( 3O, 2 ), 5 ,00 ( 3O), 

1,42 ( 3O), 114,40, 115,11, 115,4 , 115, 1 ( -2, -3, - y/o -4'), 

120, 2, 124,05 ( -5' y/o - '), 12 ,10 ( -1'), 133, 2 ( -1), 14 ,0 ( - 

2'), 14 ,30, 14 ,5 ( -5 y/o -3'), 152, 4 ( -4), 1 ,41 ( O) 

N,N- ietil- 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(2'-bromo-4',5'-dimetoxifenil)etenil- 

amina , 2 

Rendimiento 2 % 


R u (cm-1 ) 1 .5 0 (N ) 

R N 1 (ppm) 1,14 ( , t, ,3, 2- 3), 3,15 (4 , q, ,3, 

2 - 3 ), 3,2 -3, 0 (12 , varios s, 3 O), 5,5 (1 , s, ), ,14 

(1 , s, - '), , 0 (4 , m, arora) 

m/z (%) 450 ( - ¡ - , 2), 44 (3 ), 43 (20), 435(22), 421(40), 41 (3 ), 

3 1( 0), 354(1 ), 32 (3 ), 324(15), 245(20), 243(22), 231(4 ), 22 (4 ), 

220(100), 221(1 ), 1 2(22), 1 4 (1 ) 

N,N- ietil-2,3-dimetoxibenzamida 5b 

Rendimiento % 


R u (cm-1 ) 1 . 40 ( O) 

R N 1 (ppm) 1,20 ( , m, 2 - 3 ), 3,20 (4 , m, 2 - 3 ), 

3, ( , s ancho, 3O), , 5- ,25 (3 , m, arom) 

m/z (%) 23 ( ++1, ), 23 ( +, 5 ), 23 ( ), 20 (20), 1 (2 ), 

1 5(100), 151(1 ), 150(15), 122(2 ), 121(11), 10 (14), (1 ) 

sí mismo, cuando se sintetizó la cetona 4 b a partir del dimetilacetonitrilo 4 b, 

además de la desoxibenzoína ( 0%), se aisló la N,N-dimetil-2,3- 

dimetoxibenzamida 5 a 



R u (cm-1 ) 1 . 45 ( O) 

R N 1 (ppm) 2, (3 , s, N 3 ), 3,2 (3 , s, N 3 ), 3, 5 (3 , 

s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), , 2 (1 ,dd, o , y m 1, , -4), , 3 

(1 , dd, o ,2 y m 1, , - ), ,0 (1 , dd, o , y o ' ,2, -5) 

200

R N 13 (ppm) 34, 3 (N 3), 3 ,2 (N 3), 55, ( 3O), 1,40 

( 3O), 112, 2 ( -4), 11 ,15 ( -5), 124, 0 ( - ), 131, 0 ( -1), 145,11 

( -3),152, ( -2), 1 ,10 ( O) 

m/z (%) 210( ++1, 3), 20 ( +, 2 ), 1 (23), 1 5(100), 1 4(54), 

150(1 ), 122(3 ), 121(11), 10 (13), (1 ) 

También se obtuvieron, por vez primera mediante esta vía, las desoxibenzoínas 

conocidas 4i 2a y 4 . 4 Véase la Tabla 1, de datos sintéticos, en la Parte Teórica 

(p . 40) . 

2.- cis- y trans-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolinas 5 y . 

2.1 N-1-(2,3- imetoxifenil)-2-(3 .4-dimetoxifenil)etilformamida 4 . n un matraz 

con cabeza de destilación, refrigerante y termómetro con vástago hasta el fondo del 

matraz, se calentó durante 3 horas a 1 5-1 0° una mezcla formada por 13, g 

(43,3 mmol) de 3,4-dimetoxibencil 2,3-dimetoxifenil cetona 4 a, 2 ,2 g (432, 

mmol) de formiato amónico, 4,2 ml (110, mmol) de ácido fórmico al % y 

4,2 m1 (10 , mmol) de formamida . l cabo de este tiempo se comprobó por ccf 

(diclorometano/acetato de etilo , 0,4) la desaparición del producto de partida, se 

dejó enfriar y el contenido se vertió sobre agua-hielo proporcionando un sólido 

gomoso. Se eliminó el agua por filtración y el material obtenido, 

cromatográficamente puro se cristalizó de etanol rindiendo 11, g de un sólido 

blanco cristalino cuyos datos espectroscópicos se corresponden con los del 

derivado del título . 


P . fusión 11 -11 ° ( tO ) 

R u (cm-1 ) 3 .300, 31 .00 (N ), 1 . 0-1 . 0 ( 0) 

R N 1 (ppm) 3,04 (2 , m, -2), 3, 2-3, (12 , s, 3O), 4, 

(0,25 , m, -1), 5,51 (0, 5 , m, -1), ,40- ,0 ( , m, arom Y N ), 

, (0,25 , d, 12, , O), ,11 (0, 5 , sa, O) ( ezcla de 

rotámeros en relación 3 1) 

R N 13 (ppm) 41, , 42, 2 ( -2), 50,1 , 54,2 ( -1), 55, 3- 0, 1 

( 3O), 111,00-124,14 ( -4', -5', - ', -2", -5" y - "), 12 , 1- 

134,50 ( -1' y -1"), 14 ,00-152, 3 ( -2', -3', -3" y -4"), 1 ,1 , 

1 4,00 ( O) ( spectro mezcla de dos rotámeros) . 

201

m/z (%) 345( +, 12), 300(25), 1 4( ), 1 (10), 151(45), 1(1 ) 

e las aguas de cristalización se pudo aislar mediante cromatografía bajo presión 

(diclorometano/acetato de etilo , 0,4) un producto que cristalizó de metanol en 

forma de sólido blanco cuyos datos espectroscópicos permitieron identificarlo 

como el 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4dimetoxifenil)eteno 0 


P . fusión 100-102° ( eO ) 

R v (cm-1 ) 0 ( - en trans-alquenos) 

R N 1 3 (ppm) 3, 4 (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 3, (3 , 

s, 3O), 3, 4 (3 , s, 3O), , 0- ,2 ( , m, arom, -1, -2) 

R N 13 S (ppm) 55, 4 ( 3O), 55, (2 x 3O), 0, ( 3O), 

10 ,00, 111,00, 111,15, 11 , , 11 , 0, 120, ( -4', -5', - ', -2", 

-5" y/o - "), 124,03, 12 , ( -1 y/o -2), 130, 5, 131, ( -l' y/o 

-1"), 14 , , 14 , , 14 ,04, 153,00 ( -2', -3', -3" y/o -4") . 

m/z (%) 300 ( +, 100), 25 ( ), 211(5), 14 (1 ), 121( ) 

2 .2 1-(2 .3- imetoxifenil)-2-(3 .4-dimetoxifenil)etilamina 4 . n un matraz se 

calentaron a reflujo 11, g (34,5 mmol) de formamida 4 , 150 ml de etanol y 5 

ml de NaO al 40% durante 5 horas al cabo de las cuales no se observó por ccf 

(diclorometano/metanol ,5 0,5) la presencia del producto de partida . l etanol se 

concentró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con diclorometano (4 x 

30 ml) . os extractos orgánicos secos (Na2SO4 anh .) se concentraron rindiendo la 

amina 44 como un aceite amarillo denso que tras purificación por cromatografía en 

columna bajo presión (diclorometano/acetato de etilo ,5 1,5) solidificó al cabo de 

varios días . 


P . fusión 0- 1° 

R u (cm-1 ) 3 .420, 3 .340 (N 2) 

R N 1 (ppm) 1, 1 (2 , sa intercambia con 20, N 2), 3, (3 , s, 

3O), 3, 0 (3 , s, 3O), 3, 4 (3 , s, 3O), 3, 5 (3 , s, 3O), 

2, 2 (1 , dd, 13,3, X 5,3, -2), 2, (1 , dd, 13,3, 

X 5,1, -2), 4,50 (1 , dd, X ,0, X -5,3, -1), , 4 (1 , s, 

-2'), , 5 (2 , m, arom ), , 2 (1 , dd, o , , m 1, , arom), .02 

(2 , m, arom)

R N 13 (ppm) 44,52 ( -2), 51,2 ( -1), 55,53 (2 x 3O), 55, 

( 3O), 0,50 ( 3O), 110, 2, 111,13, 112, 2 ( -2', -5' y/o -4"), 

11 ,50, 121,21, 123, 3 ( - ', -5" y/o - "), 131, 0, 13 ,0 ( -1' y/o 

-1"), 14 ,2 , 14 ,4 , 14 , 3, 152,4 ( -3', -4', -2" y/o -3") 

m/z (%) 315( +-2, 0, ), 1 (10,4), 1 (100), 1 5(5,3), 

151(1 ,5), 150(5,1), 13 ( ,2), 122( ,2) 

2 .3 Reacción de ciclación Pictet-Spengler . Síntesis de las tetrahidroisoquinolinas 

50 y 51 . n un matraz se agitaron 10 g (31,5 mmol) de la amina 44 en 150 ml de 

2SO4 3 hasta su total disolución . Sobre la mezcla se añadieron lentamente ml 

(10 ,2 mmol) de acetaldehído y se calentó a reflujo con agitación y bajo atmósfera 

de nitrógeno . a reacción se monitorizó por ccf (diclorometano/metanol ,5 0,5) 

mediante tomas periódicas de alícuotas del matraz de reacción, siendo necesaria la 

adición, a temperatura ambiente, de otros 2 ml de acetaldehído . l cabo de 20 

horas se enfrió, se extrajo con éter etílico (5 x 40 ml), se neutralizó con NaO al 

40% y se extrajo nuevamente con éter (4 x 0 ml) . as fracciones orgánicas de la 

última extracción se secaron (Na2SO4 anh .) y concentraron a presión reducida 

proporcionando un sólido blanco amarillento conteniendo dos compuestos que se 

separaron por cromatografía en columna bajo presión (acetato de etilo/hexano 2) 

para rendir, en orden de polaridad decreciente, los derivados siguientes 

cis-l- etil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquino- 

lina 50 

Rendimiento 4,2% 

P . fusión 12 -130° ( eO ) 

R u (cm -1 ) 3.330 (débil, N ) 

R N 1 (ppm) 1,51 (3 , d, ,5, 3- -1), 1, 0 (1 , sa, N ), 

2, (2 , m, -4), 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 

3O), 3, (3 , s, 3O), 4,2 (1 , d, ,4, -1), 4, 3 (1 , dd, 

X-4, , X 10,1, -3), ,5 (1 , d, -5), , 4 (1 , s, - ), , 5 

(1 , m, -5'), ,0 (2 , m, -4', - ') 

R N 13 (ppm) 22,22 ( 3), 3 , 5 ( -4), 52,43, 52, ( -1 y/o 

-3), 55,50 ( 3O), 55, 4 ( 3O), 55, 4 ( 3O), 0, 4 ( 3O), 

10 ,5 , 111,12, 111, 4, 11 ,42, 124,1 ( -5, - , -4', -5 y/o - '), 

12 ,45, 131, , 13 , 3 ( -4a, - a y/o -l'))14 ,3 , 14 ,30, 152,45 

( - , - , -2' y/o -3') 

203

m/z (%) 343( +, 11,5), 342( , ), 32 (14,2), 32 ( ), 312( ,3), 

1 0(5,2), 1 (15), 1 (100), 1 4( ), 1 3(11, ), 135(5,5), 1(10,3), 

(5,5), 4( , ), ( ,3) 

trans-l- etil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquino- 

lina 51 

Rendimiento 1 , % 

P . fusión - ° ( tO ) 

R v (cm -1 ) 3.340 (débil, N ) 

R N 1 (ppm) 1,53 (3 , d, , , 3- -1), 2,4 (1 , sa, N ), 

2, (2 , m, -4), 3, 4 (3 , s, 3O), 3, 5 (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 

3O), 3, (3 , s, 3O), 4,20 (1 , q, , , -1), 4, 3 (1 , dd, 

X 4, , X ,1, -3), ,5 (1 , s, -5), , 1 (1 , s, - ), , 4 (1 , 

dd, o , , m 1, , -4'), , (1 , dd, o , , m 1, , - '), ,04 

(1 , dd, o , , o ' , , -5') 

R N 13 (ppm) 23,3 ( 3 ), 35,35 ( -4), 45, ( -1), 50, ( -3), 

55,52 ( 113 0), 55, 4 ( 3O), 55, ( 3 O), 0, ( 113 0), 10 , , 

111,1 , 111,40, 11 , 2, 124,03 ( -5, - , -4', -5'y/o - '), 12 , 3, 

131, 5, 13 ,3 ,( -4, - a y/o -l')j 14 , , 14 ,24, 14 ,3 , 152,4 

( - , - , -2' y/o -3') 

m/z (%) 343( +, 3, ), 32 (11, ), 32 (52, ), 1 ( , ), 1 (54, ), 

1 3(5, ), (10,5), ( 4), 4(100), 4 (1 ), 4 (23) 

os resultados de los experimentos NO diferencia llevados a cabo para la 

asignación estereoquímica de estos compuestos se presentan en el capítulo 

dedicado al estudio espectroscópico, página 5 . 

3 .- Reacciones de N-alquilación 

3 .1 mpleo de hidroximetiloxirano . Una mezcla de la tetrahidroisoquinolina 50 

( 4 mg, 0,2 mmol) y glicidol (hidroximetiloxirano) (24 mg, 0,3 mmol) se calentó 

a 120° durante 2 horas . l cabo de ese tiempo se observó por ccf ( lumina, 

cloroformo) la desaparición del producto de partida y la formación de un 

compuesto de Rf inferior que no fue aislado para evitar su descomposición . Se 

añadieron 3 ml de agua y sobre la mezcla agitada enérgicamente se añadió gota a 

gota una disolución de Na1O4 ( mg, 0,45 mmol) en 4 ml de agua . inalizada la 

204

adición se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas al cabo de las cuales se 

decantó la fase orgánica, se extrajo la acuosa, y tras reunir los extractos orgánicos, 

se concentraron y se sometieron de inmediato a tratamiento con l . a 

mezcla de reacción se extrajo (cloroformo, 3 x 15 ml), la fase orgánica se trató con 

N 4O al 10%, de nuevo se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml) y el bruto así 

obtenido mostró ser una mezcla compleja de productos en cantidades tan pequeñas 

que no permitieron su identificación . l empleo de bromuro de tetrabutilamonio 

como catalizador de transferencia de fase en cantidades equimoleculares 

proporcionó igualmente una mezcla compleja de productos de reacción . 

a utilización de ácido acético o tolueno como disolvente en lugar de la mezcla 

cloroformo-agua y de Pb(O c)4 como oxidante tampoco rindió resultados 

positivos . 

3 .2 mpleo de 2-bromoetanol . Sobre una suspensión formada por 5 mg (0,3 

mmol) de cis-l-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqui - 

nolina 50, 0 mg (0, mmol) de Na2 O3 y 5 ml de etanol absoluto se añadieron 

gota a gota 0,04 ml (0, mmol) de 2-bromoetanol y se calentó a reflujo durante 

toda la noche . l cabo de este tiempo, se procedió a elaborar la reacción 

concentrando el disolvente, añadiendo agua y extrayendo con diclorometano (4 x 

15 ml) . Sin embargo, de los extractos secos (Na2SO4 anh .) se recuperó intacto el 

producto de partida . continuación se ensayó la reacción usando 

dimetilformamida como disolvente, calentando a 0- 0° y con dos variantes 

usando hidruro sódico como base o bien en ausencia de base . mbos 

experimentos proporcionaron el mismo resultado que el anterior . 

inalmente el uso de 1,4-dioxano, calentando a 100° y utilizando hidruro sódico 

sólo permitió, igualmente, aislar el producto de partida. 

3 .3 mpleo de bromoacetaldehído dietil acetal ( )y bromoacetaldehído 

etilen acetal ( S ) . Procedimiento general . Sobre un matraz seco y purgado con 

argón conteniendo 0, 5 g de hidruro sódico (suspensión del 0% en parafina, 25 

mmol) suspendidos en 10 ml de 1,4-dioxano seco, se añadió con agitación y a 

temperatura ambiente una disolución formada por 1, 2 g (5 mmol) de 1-metil- , - 

dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 50 ó 51 en 30 ml de 

dioxano seco, y se calentó a reflujo durante 2 horas . l cabo de este tiempo se 

añadieron, sobre la mezcla caliente y gota a gota, 5 mmoles de agente alquilante 

( o ) y se continuó el reflujo . a reacción se monitorizó por ccf 

(diclorometano/metanol ,5 0,5) haciéndose necesaria, en ocasiones, la adición de 

205

cantidades suplementarias de agente alquilante para conseguir su completa 

evolución . as cantidades de reactivo así como el tiempo de reacción para cada 

caso, se resumen en la Tabla 2, pág . 52 . inalizada la reacción se añadió metanol 

para destruir el exceso de hidruro sódico, se concentró el disolvente, se añadió 

agua al aceite marrón resultante y se extrajo con tolueno (5 x 40 ml) . os extractos 

secos (Na2SO4 anh .) se concentraron a presión reducida para proporcionar crudos 

de reacción que, en los casos de los N-(2-etilendioxietil) derivados 52e y 53e 

cristalizaron de eO para dar cristales cúbicos transparentes . os N-(2,2- 

Úetiiei dioxietil) derivados 52d y 53d, por otra parte, se aislaron por cromatografía 

en columna bajo presión (diclorometano/acetato de etilo ,5 0,5) resultando ser 

aceites amarillos que oscurecían fácilmente al permanecer cierto tiempo expuestos a 

la luz a temperatura ambiente . 

a cis-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina 52d es un aceite inestable pese a lo cual pudo ser 

identificado en base a los datos espectroscópicos resumidos a continuación . 

Rendimiento % 

R v (cm-1 ) 1 .2 0 (O 2) 

R N 1 (ppm) 1,0 (3 , t, ,0, 2- 3), 1,15 (3 , t, ,0, 

2 - 3 ), 1,41 (3 , d, , , - 3 ), 2, (1 , dd, X 3, , 

-15,3, -4ec), 2, 2 (2 , d, 5,2, N- 2), 2, 3 (1 , dd, 

X 11,2, 14, , -4ax), 3,3 (3 , m, 2 - 3 ), 3,5 (1 , m, 

2 - 3), 3, 2 (3 , s, 3 0), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 

3O), 3, (3 , s, 3O), 4,14 (1 , q, , , -1), 4,2 (1 , dd, 

X 3, , X 11,2, -3), 4,45 (1 , t, 5,1, (O t)2), , 2 (1 , s, 

-5), , (1 , s, - ), , 1 (1 , dd, o ,0, m 1,1, -4'), ,0 (1 , 

t, ,0, -5'), ,31 (1 , dd, o , , m 1,1, - ') 

R N 13 (ppm) 15,23 ( 2- 3), 15,2 ( 2- 3 ), 2 , 

( - 3), 3 ,24 ( -4), 55, ( 3 O), 55, 0 ( 3 O), 5 ,01 ( 3 O), 

5 , 2 (N- 2 ), 5 ,5 , 5 , 2 ( -1 y/o -3), 0, ( 3O), 1, 0 

( 2 - 3 ), 2, 5 (Ú 2- 3 ), 102, ( (O t)2), 10 , 2, 110,4 , 

110, , 120,53, 123, 5 ( -5, - , -4', -5 y/o - '), 12 , 4, 133,4 , 

13 , ( -4a, - a y/o -l'), 14 , , 14 ,0 , 14 ,3 , 152,45 ( - , - , 

-2'y/o -3') 

m/z (%) 45 ( +, 1,1), 445( ), 444(1 ,5), 414( ,4), 35 (23,5), 

35 (100), 32 ( ), 32 (35,4), 1 0( ,3), 1 (23,3), 1 (13), 1 5(5), 

151(1 ), 13 (5,2), 103(14,4), 1( ), 5(10) 

20

a trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina 53d, al igual que la anterior, fue purificada por 

cromatografía en columna a presión y resultó ser, asimismo, un aceite inestable 

Rendimiento % 

R v (cm-1 ) 1 .2 0 (O 2) 

R N 1 (ppm) 0, (3 , t, ,0, 2- 3), 1,14 (3 , t, ,0, 

2 - 3 ), 1,5 (3 , d, , , - 3 ), 2,3 (1 , dd, X 4, , 

13, , N- 2), 2,5 (1 , dd, X 3, , 1 ,1, -4ec), 2, 5 (1 , 

dd, X 5, , 13, , N- 2), 3,1 (2 , m, 2- 3), 3,1 (1 , dd, 

X 12,5, 1 ,5, -4ax), 3,3 (1 , m, 2- 3), 3, 0 (1 , m, 

112 - 3), 3, 5 (3 , s, 3 O), 3, ( , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 

4,15 (1 , q, , , -1), 4,34 (1 , t, 5,1, (O t)2), 4, 4 (1 , dd, 

X 3, , X 11,4, -3), ,5 (1 , s, -5), , 0 (1 , s, - ), , (1 , 

d, , , -4'), , (1 , d, ,5, - '), ,0 (1 , t, , , -5) 

R N 13 (ppm) 15,10 ( 2- 3 ), 15,20 ( 2- 3 ), 21, 4 

( -Ú 3), 2 , 3 ( -4), 4 ,11 ( -1), 4 , 0 (N- 2) 55, ( 3O), 

55, ( 3O), 55, ( 3O), 5 , 2, ( -3), 5 , 1 ( 2- 3) 1,11 

( 3O), 2,51 ( 2- 3), 102, ( (O t)2), 110,40, 111,31, 11 , 4, 

123,42 ( -5, - , -4', -5' y/o - '), 12 ,4 , 131,5 , 13 ,25 ( -4a, - 

a y/o -1'), 14 ,14, 14 ,23, 14 ,00, 153,01 ( - , - , -2' y/o -3') 

m/z (%) 45 ( +, 1), 445( , ), 444(20,2), 414( ,3), 5 (23, ), 

35 (100), 32 ( ,1), 32 (25,2), 301(10, ), 1 (1 ,4), 1 (1 , ), 

151(13,3), 10 ( , ), 103(22,2), 1( , ), 5(12,1) 

cis-N-(2- tilendioxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4tetrahi 

droisoquinolina 52 


P . fusión 10 -111° ( eO ) 

R v (cm -1 ) 1 .2 0 (O 2) 

R N 1 S (ppm) 1,44 (3 , d, , , - 3), 2, (1 , dd, 

X 3, , 15, -4ec), 2, (2 , m, -4ax, N- 2), 2, 3 (1 , dd, 

X 3, , 14,3, N- 2), 3, 0 (3 , s, 3 O), 3, 3 (4 , m, 

2 - 2), 3, (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 

4,15 (1 , q, , , -1), 4,2 (1 , dd, X 3, , X 10, , -3),4, 2 

(1 , dd, X 4,0, X 4, , (O 2)2), , 2 (1 , s, -5), , (1 , s, 

- ), , 1 (1 , dd, o ,1, m 1,4, -4'), ,0 (1 , t, ,0, -5'), 

,30 (1 , dd, o , , m 1,4, - ') 

20

R N 13 (ppm) 2 , 2 ( 3- -1), 3 ,33 ( -4), 55, 2 ( 3O), 55, 

( 3O), 5 ,00 ( 3O), 5 ,2 (N- 2), 5 , 5, 5 ,4 ( -1 y/o -3), 

0, 4 ( 3O), 4,3 (Ú 2- 2), 4, ( 2- 2 ), 104,0 

( (O 2)2), 10 , 4, 110,40, 110, 5, 120,10, 124,00 ( -5, - , -4', 

-5' y/o - '), 12 , , 133,03, 13 , 1 ( -4a, - a y/o -1'), 14 , 3, 

14 ,05, 14 ,34, 152,4 ( - , - , -2' y/o -3') 

m/z (%) 42 ( +, 0,4), 415( ), 414(3 ), 35 (23), 35 (100), 32 ( ,5), 

32 (30), 1 0( ), 1 (25,5), 1 (12,5), 151(13), 1(5), 3( ,5) 

trans-N-(2- tilendioxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetra- 

hidroisoquinolina 53e 


P . fusión 1 2-1 4° ( eO ) 

R v (cnr 1 ) 1 .2 0 (O 2) 

R N 1 (ppm) 1,5 (3 , d, , , - 3), 2,4 (1 , dd, 

X 5,2, 13, , N- 2), 2, 5 (1 , dd, X 4,2, 1 ,1, -4ec), 

2, (1 , dd, X 3, , 13, , N- 2) , 3,13 (1 , dd, X 11,2, 

1 ,2, -4ax) , 3, (4 , m, 2- 2), 3, 4 (3 , s, 3O), 3, 

( , s, 3 O), 3, 2 (3 , s, 3 O), 4,2 (1 , q, , , -1), 4, (1 , 

d, -4, , (O 2)2), 4, 1 (1 , dd, X 4,1, X 11,4, -3), ,5 

(1 , s, -5), , 3 (1 , s, - ), , (1 , d , , -4'), , 5 (1 , d, 

,1, - '), ,04 (1 , t, , , -5') 

R N 13 (ppm) 20, ( 3- -1), 2 , ( -4), 4 ,30 ( -1), 50,4 

(N- 2 ), 55, 5 ( 3 O), 55, ( 3O), 55, ( 3 O), 5 ,1 ( -3), 

1,13 ( 3O), 4,3 ( 2 - 2), 4, 5 ( 2- 2 ), 105,51 

(Ú (O 2)2), 110,33, 111,2 , 11 , 2, 123, 1 ( -5, - , -4' -5' y/o 

- '), 12 ,2 , 131, 2, 13 ,13 ( -4a, - a y/o -1'), 14 ,20, 14 ,2 , 

14 , 1, 152, ( - , - , -2' y/o -3') 

m/z (%) 430( ++1, 0, ), 42 ( +, 0,4), 415( , ), 414(2 , ), 400( ), 

35 (23), 35 (100), 32 ( , ), 32 (30, ), 301( , ), 1 0( ,1), 1 (25,4), 

1 (20), 1 5(5,3), 151(1 ,3), 13 (5,4), 110(11,3), 1( , ), 3(20,1) 

20

4 .- Reacciones de ciclación 

4 .1 iclación de derivados etil acetálicos52dy53d .Procedimiento típico . Una 

suspensión formada por 0,20 g (0,4 mmol) de la trans-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil- 

, -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 53d y 5 ml de 

1 se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del 

producto de partida (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5), generalmente unas 20 

horas . a fase acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 10 m1) se concentró y el 

residuo resultante se agitó durante 30 minutos con N 4O al 10% . Se extrajo con 

cloroformo (4 x 10 ml), y la fase grgánica se secó (Na2SO4 anh .) proporcionando, 

tras eliminación del disolvente, un sólido amarillento con aspecto espumoso en el 

que se distinguieron dos productos de Rf muy similar e inferior al del producto 

inicial . Su separación por cromatografía en columna bajo presión utilizando una 

mezcla diclorometano/metanol , 0,2 rindió, por orden de elución, los siguientes 

derivados 5-hidroxiprotoberberínicos como sólidos amarillos 

rel-5-a- idroxi- -a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidropro - 

toberberina 5 

Rendimiento 4 , % 

P . fusión 2° (funde con descomposición) 

R u (cm-1 ) 3 . 00-3 .300 (banda ancha, O asociado) 

R N 1 3 (ppm) 1,55 (3 , d, ,0, 3- - ), 2, 1 (1 , dd, 

X 11,3, 1 ,1, -13ax), 2, 3 (1 , dd, x 1, , 12,2, - 

ec), 2, (1 , dd, X 5,3, 1 ,2, -13ec), 3,20 (1 , sa, 

intercambia con 20, O ), 3,2 (1 ,dd, X 2,2, 12,2, - ax), 

3, 2 (1 , q, , , - ), 3, 4 (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 3, 

(3 , s, 3O), 3, 0 (3 , s, 3O), 4,52 (1 , d, ,2, -5), 4, 2 (1 , 

dd, X 11,3, X 5,3, -14), ,52 (1 , s, -12), ,5 (1 , s, - ), 

, 0 (1 , d, ,4, -3), ,1 (1 , d, ,4, -4) 

R N 13 (ppm) 23, 3 ( 3 - - ), 2 , 1 ( -13), 4 ,5 ( - ), 53, 

( - ), 55, 4 ( 3 O), 55, ( 3 O), 55, ( 113 0), 0,20, ,55 ( 3 O 

y/o -14), , 2 ( -5), 10 , , 111,1 , 111,35, 125,53 ( -3, -4, - 

y/o -12), 125,20, 12 ,5 , 130,0 , 133,1 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 

144, 5, 14 ,3 , 14 ,44, 151, 4 ( -1, -2, -10 y/o -11) 

20

m/z (%) 3 5 (W- , 2, ), 3 1( ,2), 3 0(30, ), 21 ( ,3), 1 1( ,2), 

1 (15,3), 1 (100), 1 (1 ,5), 1 (11, ), 1 (23,3), 1 4(1 , ), 

1 3(10,2), 14 ( 0), 131(31,1), 12 (1 , ), 120(11), 11 (2 ), 10 (12,4), 

105(2 , ), 104(12, ), 4( , ), 2(22, ), 1(5 ,1) 

rel-5-R- idroxi- -a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidropro - 

toberberina 5 

Rendimiento 22,3% 


R u (cm -1 ) 3 . 00-3.300 (banda ancha, O asociado) 

R N 1 3 (ppm) 1,42 (3 , d, , , 3- - ), 2, (1 , dd, 

X 11,0, 1 ,1, -13ax), 2, (1 , dd, X 4,2, 11,2, - 

ec), 3,04 (1 , dd, X 2, , 11,2, - ax), 3,20 (1 , sa, intercambia 

con 2O, O ), 3,4 (1 , dd, X 3, , 1 ,2, -13ec), 3, (3 , s, 

3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 

4,10 (1 , q, , , - ), 4,40 (1 , dd, X 11,0, X 3, , -14), 4, 5 

(1 , sa, -5), ,5 (1 , s, -12), , 0 (1 , s, - ), , (1 , d, ,4, 

-3), ,13 (1 , d, ,3, -4) 

R N 13 (ppm) 1 ,5 ( 3- - ), 34,34 ( -13), 4 ,4 ( - ), 54,32 

( - ), 55, 5 ( 3O), 55, ( 3O), 5 ,0 ( 3O), 5 , 2 ( -14), 0,3 

( 3O), ,1 ( -5), 10 , , 111,31, 111,45, 124,2 ( -3, -4, - y/o 

-12), 12 ,3 , 130, 5, 131,55, 132,22 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 

14 ,11, 14 ,34, 14 , 5, 152,0 ( -1, -2, -10 y/o -11) 

m/z (%) 3 5( +, 1,3), 3 1( , ), 3 0(3 , ), 205(5, ), 1 (15,1), 

1 (100), 1 (5,3), 1 3(10, ), 150( , ), 14 ( ,2), 135(5,2), 120(5,4), 

11 (5, ), 10 ( , ), 105(15, ), 104(5, ), 1(1 ,1), 5(5), 3( ), 2(5,4), 

( ), 1(10, ), 0( , ), ( , ) 

el mismo modo, a partir de la cis-N-(2,2-dietoxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 52d se obtuvo una mezcla que, tras 

cromatografía en columna a presión atmosférica con gel de sílice 230-400 mesh 

ST y diclorometano/metanol , 0,1, proporcionó las hidroxiprotoberberinas 

siguientes en orden de elución 

210

el-5- P - idroxi- -f3-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidropro- 

toberberina 55 

Rendimiento , % 


R u (cm-1 ) 3 . 00-3 .300 (banda ancha, O asociado) 

R N 1 (ppm) 1,5 (3 , d, ,3, 3 - - ), 2, 4 (2 , m, -13ax, 

- ), 3,2 (1 , dd, x 4,4, 11,4, - ), 3,55 (1 , dd, X 2, , 

15, , -13ec), 3, 1 (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , 

s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 3, 3 (1 , dd, X 2, , X 12, , - 

14), 4,02 (1 , m, - ), 4, 5 (1 , sa, -5), , 0 (1 , s, -12), , 1 (1 , 

s, - ), , (1 , d ,4, -3), ,1 (1 , d, ,3, -4) 

R N 13 (ppm) 21,44 ( 3- - ), 2 , ( -13), 3 , 1 ( - ), 55, 5 

(2 x 3O), 5 ,0 ( 3 O), 5 , 0, 5 , ( - y/o -14), 0,3 ( 3 O), 

, 5 ( -5), 10 ,43, 111,2 , 111,3 , 124,41 ( -3, -4, - y/o -12), 

12 ,5 , 130,2 , 130, 4, 131, 3 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,01, 

14 ,4 , 152,13 ( -1, -2, -10 y/o -11) 

m/z (%) 3 5( +, 1,4), 3 2(5), 3 1(10,2), 3 0(40, ), 35 (13,3), 

354( , ), 32 (5,1), 20 (5,1), 1 0(5,4), 1 (1 ,4), 1 (100), 1 3(10,2), 

1(5,5) 

rel-5-a-hidroxi- -j3-metil-1,2,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidropro- 

toberberina 

4 

Rendimiento ,3% 


R u (cm-1 ) 3 . 00-3.400 (banda ancha, O asociado) 

R N 1 (ppm) 1, 2 (3 , d, ,0, 3- - ), 2, 0(1 , dd, 

x 11 , 2 , 1 ,2, -13ax), 2, 3 (1 , dd, X 2,1, 12,2, - 

ax), 2, (1 , dd, X 2,1, 12,3, - ec), 3,0 (1 , dd, X 5, , 

1 ,2, -13ec), 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, ( , s, 3 O), 4,41 (1 , 

q, , , - ), 4,54 (1 , dd, pX 10, , X ,0, -14), 4,55 (1 , m, 

-5), ,54 (1 , s, -12), , 4 (1 , s, - ), , (1 , d, j ,4, -3), 

,1 (1 , d, ,4, -4) 

R N 13 (ppm) 1 ,0 ( 3- - ), 2 ,51 ( -13), 43, 1 ( - ), 54,20 

( - ), 55,50, 55, , 55, 5, 5 ,03 ( 3O y/ 0 -14), 0, 0 ( 3 O), ,54 

( -5), 10 , 2, 111,20, 111,30, 125, 0 ( -3, -4, - y/o -12), 12 , 2, 

12 ,45, 12 , 1, 133, 5 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,3 , 14 ,5 , 

151, ( -1, -2, -10 y/o -11) 

211

m/z(%) 3 5( +, 1,5), 3 1( , ), 3 0(40, ), 350(4, ), 20 (4, ), 

1 (1 ,5), 1 (100), 1 3(11,4), 135(5, ), 1(5, ) 

plicando un procedimiento similar a la N-(2,2-dietoxietil , -dimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (ver apartado .2) se obtuvieron 

dos productos de Rf muy similar cuya separación mediante columna 

cromatográfica a presión (diclorometano/metanol , 0,1) proporcionó por orden 

de elución los derivados protoberberínicos siguientes 

rel-5-R-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidroprotoberberina 


P . fusión ° (funde con descomposición) 

R u (cm -1 ) 3 .500-3.450 (banda ancha, O asociado), 2 . 0 ( olhmann) 

R N 1 (ppm) 2, 2 (2 , m, - y -13), 3,14 (1 , sa, intercambia 

con 20, O ), 3,25 (2 , m, - y -13), 3,5 (1 , dd, X 3, , 

11,3, -14), 3, 4 (1 , d, 14, , - ), 3, (3 , s, 30), 3, 

(3 , s, 3O), 3, 1 (3 , s, 3 O), 3, 2 (3 , s, 3 O), 3, 3 (1 , 

solapado, - ), 4,53 (1 , sa, -5), , 1 (1 , s, arom ), , (1 , s, 

arom), , (1 , s, mom ), , (1 , s, arom) 

R N 13 (ppm) 3 ,25 ( -13), 55, 5 ( 3O), 55, 4 ( 3O), 55, 0 

( 3 O), 55, 4 ( 3 O), 5 , 5, 5 , 3 ( - y/o - ), 5 ,3 ( -14), ,4 

( -5), 10 , , 10 , 0, 111,22, 111, ( -1, -4, - y/o -12), 125, , 

125, , 12 , 5, 12 , ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,41, 14 , 2, 

14 , , 14 , ( -2, -3, -10 y/o -11) 

rel-5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidroprotoberberina 

1b 



R u (cm-1 ) 3.500 (banda ancha, O asociado) 

R N 1 (ppm) 2,5 (1 , dd, X ,5, 11,0, - ax), 2, 0 (1 , 

dd, X 11, , 1 ,0, -13ax), 3,10 (1 , dd, X 4,2, 1 ,2, 

-13ec), 3,35 (1 , dd, X 4, , 11,1, - ec), 3, (1 , dd, 

X 4,2, X 11,3, -14), 3, (2 , m, - ), 3, (3 , s, 3O), 3, 

(3 , s, 3O), 3, 1 ( , s, 2 x 3O), 4, (1 , dd, X , , X 4, , 

-5), ,5 (1 , s, arom), , 3 (1 , s, arom), , (1 , s, arom ), ,0 

(1 , s, -4) 

212

R N 13 (ppm) 34,20 ( -13), 55, ( 3 O), 55, 2 ( 3 O), 55, 

( 3O), 5 ,14, 5 ,53 ( - y/o - ), 5 ,4 ( -14), , ( -5), 10 , , 

10 , 5, 10 ,51, 111,2 ( -1, -4, - y/o -12), 125, 2, 12 , , 130,4 

( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,53, 14 , , 14 ,05, 14 ,53 ( -2, -3, 

-10 y/o -11) 

as asignaciones se han efectuado con ayuda de experimentos NO diferencia 

cuyos resultados se analizan en el apartado dedicado al studio spectroscópico y 

nálisis onformacional ( iguras 3 y 3bis, págs . 102-105) . 

4.2 iclación de derivados etilenacetálicos . 

4 .2 .1 mpleo de ácido oxálico . n un matraz se colocaron 0,24 g (0, mmol) de 

la cis-N-(2-etilendioxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina 52e, 0,2 g (2,3 mmol) de ácido oxálico dihidratado y 10 ml 

de agua . l conjunto se calentó gradualmente hasta 0° llevándose a cabo 

adiciones periódicas de ácido oxálico mientras se observó la presencia del producto 

de partida (ccf, diclorometano/metanol , 0,2) . Tras nueve días de reacción 

siempre a 0° , se procedió a la elaboración mediante neutralización con NaO al 

40% seguida de extracción con diclorometano ( x 15 ml) para rendir un sólido 

oscuro que sometido a cromatografía en columna (diclorometano/acetato de etilo 

, 1,2) proporcionó un producto blanco cuyos datos espectroscópicos fueron 

coincidentes con los de la cis-l-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina 5Q . 

4 .2 .2 mpleo de ácido oxálicolgel de sílice. n un matraz provisto de agitación 

magnética, conteniendol,5 g de gel de sílice 0 ( 0-230 mesh ST ) y 4 ml de 

diclorometano se añadieron 0,15 ml de disolución acuosa al 10% de ácido oxálico 

(0,15 g, 1,1 mmol) y 10 mg (0,02 mmol) de la cis-N-(2-etilendioxietil)-1-metil- 

, -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 52e . a mezcla 

se agitó en baño de hielo durante 3 horas y a temperatura ambiente durante toda la 

noche, no observándose (ccf, diclorometano/metanol , 0,4) ninguna evolución . 

Se calentó entonces a reflujo otras 12 horas, pero la elaboración del bruto de 

reacción mostró la presencia del producto de partida inalterado . 

4 .2 .3 mpleo de ácido mineral . Procedimiento típico . un matraz conteniendo 

0,20 g (0,5 mmol) de la cis-N-(2-etilendioxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 52e se añadieron 5 ml de l . 

213

a suspensión se calentó a 50° hasta la desaparición del producto de partida (ccf, 

diclorometano/metanol , 0,4) . a mezcla se neutralizó con N 4O al 10%, se 

extrajo con diclorometano (5 x 20 ml) y las fases orgánicas se secaron (Na2SO4 

anh .) y concentraron en rotavapor para proporcionar una mezcla cuya separación 

cromatográfica (diclorometano/metanol , 0,1) permitió aislar las 

hidroxiprotoberberinas 54 (51,4%) y 55 ( , %) con un rendimiento inferior y 

diastereoselectividad similar a los obtenidos cuando se siguió el procedimiento 

previamente descrito para los derivados etilacetálicos . 

l empleo de r al 24%, proporcionó un resultado similar, si bien se observó la 

presencia de un mayor número de productos secundarios en el bruto de reacción, 

lo cual hizo más dificultosa la separación de las hidroxiprotoberberinas 

mayoritarias. 

ste mismo procedimiento aplicado al derivado N-alquilado 53e, supuso la 

formación de una compleja mezcla de productos de entre los que únicamente se 

pudo aislar e identificar la rel-5-a-hidroxi- -a-metil-1,2,10,11-tetrametoxi- 

5, ,13,14-tetrahidroprotoberberina 51 en una cantidad minoritaria ( %) . 

4 .2 .4 mpleo de trifluorometanosulfon ato de trimetilsililo . Sobre un matraz 

mantenido en atmósfera de argón y conteniendo una disolución formada por 0,1 g 

(0,42 mmol) de la cis-N-(2-etilendioxietil)-1-metil- , -dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 52e y 5 ml de diclorometano seco, se 

añadieron a temperatura ambiente y gota a gota, 0,0 ml (0,45 mmol) de 

trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (T SOTf) y se mantuvo bajo agitación a 

temperatura ambiente . l cabo de días se dió por finalizada la reacción y se 

procedió a su elaboración, para lo cual se neutralizó la disolución con 3 ml de 

N 4O al 10%, se extrajo con diclorometano (5 x 10 ml) y la fase orgánica 

obtenida se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró a presión reducida . Sin embargo, 

el bruto de reacción mostró la presencia de numerosos componentes que no se 

consideró oportuno aislar . 

214

5 .- Reacciones de oxidación 

5 .1 idrocloruro de la . -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidroiso- 

quinolina 5a . Sobre una disolución de ,10 g (20, 0 mmol) de la N-1-(2,3- 

dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilformamida 44 en 55 ml de diclorometano 

seco mantenida bajo agitación a 0 ° en atmósfera inerte, se añadieron 34,43 g 

(1 5,3 mmol) de pentacloruro de fósforo en porciones de 0,5 g . inalizada la 

adición, se mantuvo la agitación durante 15 minutos tras los cuales se observó por 

ccf (diclorometano/acetato de etilo 4) la desaparición del producto de partida y la 

presencia de un nuevo producto de reacción . Se añadió agua para destruir el exceso 

de pentacloruro de fósforo, se eliminó el disolvente a presión reducida y la fase 

acuosa se extrajo en continuo con cloroformo . os extractos orgánicos secos 

(Na2SO4 anh .) se concentraron a presión reducida proporcionando un sólido 

amarillo que cristalizó de acetona/metanol y cuyo comportamiento espectroscópico 

permite asignarle la estructura del título . 


P . fusión 1 0-1 2° ( e O e/ eO ) 

R v (cm-1 ) 3 . 00-3 .300 (N ), 1 30 ( N+) 

R N 1 (ppm) 3,4 (2 , m, -4), 3, (3 , s, 3O), 4,0 ( , s, 

3x 3O), 5, (1 , m, -3), , - ,1 (5 , m, m.om ), , (1 , s, - ), 

,5 (1 , sa, -1) 

l compuesto 55 se trató con NaO al 40% obteniéndose la imina libre como un 

producto sólido amarillo que cristalizó de metanol . 

P . fusión 52° ( eO ) (funde con descomposición) 

R ( 13) v (cm-1 ) 1 . 30 ( N) 

R N 1 (ppm) 2, (2 , m, -4), 3, -3, (1 , s, 4x 3O), 5,0 (1 , 

m -3), , - , (3 , m, -4', -5, - '), ,1 (1 , s, -5), ,2 (1 , s, 

- ), ,4 (1 , sa, -1) 

e modo análogo se obtuvieron los clorhidratos 5b y e con rendimientos 

respectivos del 0 y 3% resultando ser muy higroscópicos por lo cual se 

utilizaron de inmediato, sin ulterior purificación, en la siguiente reacción . 

5 .2 Yoduro de N-metil- . -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoquino- 

linio a.Procedimiento típico . Una mezcla formada por ,00 g (1 ,25 mmol) del 

clorhidrato 5a, 1,42 g (1 ,25 mmol) de bicarbonato sódico y 0 ml de 

215

acetonitrilo, se calentó a reflujo durante 5 minutos . continuación, sobre la 

disolución mantenida en baño de hielo se añadieron , gota a gota, , ml (154 

mmol) de yoduro de metilo y el sistema se calentó a reflujo hasta que al cabo de 24 

horas se observó (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5) la desaparición del producto 

de partida y la formación de un nuevo compuesto . Tras eliminar el disolvente en el 

rotavapor se añadió agua y se extrajo con cloroformo (4 x 30 ml) . a fase orgánica 

se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró a presión reducida proporcionando un 

sólido amarillo que cristalizó de acetonitrilo siendo identificado como el yoduro del 

título, a . 


P . fusión 115 ° ( e N) (funde con descomposición) 

el mismo modo se prepararó el yoduro de N-metil- , -dimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolinio b,, 

Rendimiento % 

P . fusión 203-205° ( eO ) ( ibliografía 4c 204-205° ) 

y el yoduro de N-metil- , , -trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoqui- 

nolinio c, 

Rendimiento % 

P. fusión 205° ( e N) (funde con descomposición) 

os datos espectroscópicos ( R y R N de 1 y 13 ) se presentan en la Tabla 13 

(página 14 ) . 

5 .3 Oxidación con ferricianuro . Procedimiento típico . Sobre una disolución de 

2,00 g (4,20 mmol) del yodometilato a, 5, 0 g (105 mmol) de O , 300 ml de 

agua y 300 ml de tetrahidrofurano calentada a reflujo, se añadió gota a gota la 

disolución formada por 13, 5 g (42,00 mmol) de ferricianuro potásico en 300 ml 

de agua y se mantuvo a reflujo hasta que se observó por ccf 

(diclorometano/metanol ,5 0,5) la total desparición del producto de partida (20 

horas) . Una vez eliminado el disolvente orgánico, la fase acuosa se extrajo en 

continuo con cloroformo y los extractos se secaron (Na2SO4 anh .) y concentraron 

para proporcionar un sirupo amarillo que mostró por ccf (diclorometano/acetato de 

etilo 2) la presencia de dos productos de reacción . Su separación se llevó a cabo 

por cromatografía en columna polarizando con diclorometano/acetato de etilo desde 

,5 0,5 hasta 4 . sí se obtuvieron por orden de elución las isoquinolonas 

siguientes 

21

N-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2 )-isoquinolino- 

na a 


P . fusión 12 -12 ° ( eO ) 

R v (cm-1 ) 1 . 50 ( O) 

R N 1 (ppm) 2, (1 , dd, pX 2,3, 15, , -4ec), 3,10 (3 , 

s, N 3 ), 3, 2 (1 , dd, X ,5, 15, , -4ax), 3, 1 (3 , s, 

3 O), 3, 3 (3 , s, 3 O), 3, ( , s, 2x 3O), 5,13 (1 , dd, 

pX 2,3, X ,2, -3), ,45 (1 , dd, O ,4, m 1,2, -4'), ,4 (1 , 

s, -5), , 1 (1 , dd, 0 ,4, m 1, , - '), , 3 (1 , t, ,5, -5'), 

, 0 (1 , s, - ) 

R N 13 (ppm) 34,20 ( -4), 34,40 (N 3), 5 ,00 ( 30), 5 ,20 

( 3 O), 5 , 0 ( 3O), 1,20, 1,30 ( -3 y/o 3 O), 111,10, 111,30, 

112,10, 11 , 0, 124,20 ( -5, - , -4', -5' y/o - '), 122,20, 12 ,50, 

133, 0 ( -4a, - a y/o -1'), 14 , 0, 14 ,20, 152,20, 152,50 ( _ , - , 

-2' y/o -3'), 1 5,50 ( -1) 

m/z (%) 35 ( +, 2), 355(5), 342( ), 220(3 ), 1 ( 2), 150(100), 

10 (22), 2(24) 

N-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil ) -1(2 )-isoquinolinona 20a 


P. fusión 151-153° ( eO ) 

R v (cm -1 ) 1 . 40 ( O) 

R N 1 (ppm) 3,42 (3 , s, N 3 ), 3, 0 (3 , s, 3O), 3, 5 (3 , 

s, 3O), 4,00 (3 , s, 3O), 4,05 (3 , s, 3 O), ,44 (1 , s, -4), 

, (1 , s, -5), , 0 (1 , dd, 0 ,1, m 1,5, -4'), ,0 (1 , dd, 

O ,5, m 1,5, - '), ,1 (1 , dd, 0 ,5, 0 ,2, -5'), , 0 (1 , s, 

- ) 

R N 13 (ppm) 33,20 (N 3), 55, ( 3O), 5 ,25 ( 3O), 5 ,2 

( 30), 0, ( 3 O), 105, 2, 10 , 2, 10 , 4, 113,55, 122,34, 124,35 

( -33, -4, -5, - , -4', -5' y/o - '), 11 ,03, 130, 0, 131, 0, 

13 , 0 ( -3, -4a, - a y/o -1'), 14 , 1, 14 ,23, 152, , 153,45 ( - , 

- , -2' y/o -3'), 1 2,34 ( -1) 

m/z (%) 355( +, 100), 340(25), 324(12), 1 ( ), 150(5) 

21

a misma reacción se llevó a cabo sobre el yoduro de N-metil- , -dimetoxi-3- 

(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolinio b proporcionando un sirupo que 

mostró la presencia de dos productos de reacción cuya separación por 

cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo desde 1 1 hasta 2 ) rindió por 

orden de elución las siguientes isoquinolonas 

N- metil - , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1(2 )-isoquinolinona 0b 



m/z (%) 355( +, 100), 340(2 ), 220( ), 1 (4 ), 150(2 ) 

N-metil- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2 )-isoquinolino- 

nabb 

Rendimiento % 

P. fusión 115-11 ° ( eO ) 

R u (cnr 1 ) 1 . 40 ( O) 

R N 1 (ppm) 2, (1 , dd, X 3,0, 15, , -4ec), 3,05 (3 , 

s, N 3), 3,5 (1 , dd, X , , 15, , -4ax), 3, 4 (3 , s, 

3O), 3, 0 (3 , s, 3 O), 3, 2 (3 , s, 3 O), 3, 1 (3 , s, 3 O), 

4, 5 (1 , dd, X 3,0, X , , -3), ,4 (1 , s, -5), , 0 (2 , m, 

-5', - '), , 2 (1 , d, ,0, -2'), , 3 (1 , s, - ) 

R N 13 (ppm) 34,05 (N 3), 35,42 ( -4), 55, 1 ( 3O), 55, 2 

( 3 O), 55, ( 3O), 55, ( 3 0), 1, 0 ( -3), 10 ,31, 10 , 2, 

110,01, 110, 5, 11 ,4 ( -5, - , -2', -5' y/o - '), 121, 2, 12 , 2, 

132,54 ( -4a, - a y/o -1'), 14 , 5, 14 ,3 , 14 , , 151, 4 ( - , - , 

-3' y/o -4'), 1 4, ( -1) 

m/z (%) 35 ( +, 0), 355(21), 340( ), 220(11), 1 (100), 150(5 ) 

uando la reacción se aplicó sobre el yoduro de N-metil- , , -dimetoxi-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolinio c se obtuvo, tras la elaboración habitual, 

un sólido blanco a partir del cual mediante cromatografía en columna bajo presión 

(diclorometano/metanol ,5 0,5) se aisló únicamente la sal de N-metil- , , - 

trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)isoquinolinio 1 . 


P. fusión 200-202° 

R u (cm -1 ) 1 . 40 ( N+) 

21

R N 1 (ppm) 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , 

s, 3 O), 3, (3 , s, 3O), 4,21, 4,25 ( , 2s, 3O, N 3 ), , 2 

(1 , d, ,2, -5'ó - '), , 5 (1 , d, ,2, -5'ó - '), . 1 (1 , s, 

arom ), ,02 (1 , s, aron,), ,4 (1 , s, -1) 

R N 13 (ppm) 4 , (N 3), 55, ( 3O), 5 , 3 ( 3O), 5 , 0 

( 3O), 1,5 ( 3O), 2, 1 ( 3O), 101,33, 111,04, 112, 1, 122,3 , 

124,55 ( -4, -5, -2', -5' y/o - '), 11 , , 124,01, 13 ,52, 142,41 

( -3, -4a, - a y/o -1'), 144, 4, 145, , 14 ,21 (2x), 150, 5 ( - , 

- , - , -3' y/o -4'), 1 2, ( -1) 

5 .4 Oxidación a través de 1-ciano derivados . 

5 .4 .1 trans-N- etil-1-ciano- . -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1 .2 .3 .4-tetrahi- 

droisoquinolina 2a.Procedimiento tipico . Sobre una disolución de 2,00 g (4,20 

mmol) del yoduro de N-metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolinio 

a en 50 ml de metanol acuoso (2 1) mantenida bajo agitación a 

temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución saturada de cianuro 

potásico (4,0 g, 3,00 mmol) . Se mantuvo la agitación hasta que al cabo de 0 

horas aproximadamente se observó (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5) la 

desaparición del producto de partida y la presencia de un nuevo producto de Rf 

inferior. Tras eliminar el metanol a presión reducida el sólido formado se filtró y 

purificó mediante cromatografía en columna con diclorometano polarizando 

progresivamente con metanol hasta una relación ,5 1,5 . os datos 

espectroscópicos que se presentan a continuación permiten asignar al sólido 

obtenido la estructura del producto del título . 


P . fusión 1 2° (funde con descomposición) 

R u (cm-1 ) 2.220 ( -N) 

R N 1 (ppm) 2,32 (3 , s, N 3 ), 2, (1 , dd, X 4, , 

1 , , -4ec), 3,02 (1 , dd, X 10,3, 1 ,5, -4ax), 3, 3 (3 , 

s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, ( , s, 3 O), 4,3 (1 , dd, 

X 4, , X 10,2, -3), 4, (1 , s, -1), ,5 (1 , s, -5), , 1 

(1 , s, - ), , (1 , d, ,0, -4' ó - '), ,01 (1 , d, , , -4' 

ó - '), ,0 (1 , m, -5) 

21

R N 13 (ppm) 3 , ( -4), 40, 0 (N 3), 54,04 ( -1), 55,5 

( 3O), 55, 1 ( 3O), 55, ( 30), 5 , , 0, 3 ( -3, 3O), 

10 ,01, 110, , 110, 3, 11 , , 124,40 ( -5, - , -4', -5 y/o - '), 

11 , 4 ( N), 121,15, 12 , 2, 134, 3 ( -4a, - a y/o - V), 14 ,23, 

14 , 4, 14 ,24, 152, 2 ( - , - , -2' y/o -3') 

m/z (%) 3 ( +, 3), 343(1 ), 342(30), 341( 4), 340( ), 32 (1 ), 

324(1 ), 310(20), 205(35), 204(100), 1 (13), 1 (24), 1 5(2 ), 1 4( ), 

151(12) 

a obtención de la trans-N-metil-1-ciano- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2, 

3,4-tetrahidroisoquinolina 2b se llevó a cabo siguiendo el procedimiento típico 

descrito arriba con la novedad de que fue necesario calentar a reflujo la mezcla de 

reacción para conseguir la conversión total en un período de tiempo similar . 


P . fusión 214-21 ° ( eO / 13) 

R v (cm-1 ) 2.230 ( -N) 

R N 1 3 (ppm) 2,2 (3 , s, N 3 ), 2, 2 (1 , dd, X 5,3, 

1 ,5, -4ec), 3,0 (1 , dd, X 10,1, 1 ,5, -4ax), 3, 4 (1 , 

dd, X 5,3, X 10,1, -3), 3, 5 (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3O), 

3, (3 , s, 3 O), 3, 0 (3 , s, 3 O), 4, (1 , s, -1), , 5 (1 , s, 

-5), , 0 (1 , d, 1, , -2'), , (1 , d, ,4, -5'), , 3 (1 , s, 

- ), , 4 (1 , dd, o ,1, m 1, , - ') 

R N 13 S (ppm) 3 ,3 ( -4), 40, 2 (N 3), 55, 0 ( -1 y 2x 3O), 

5 ,05 ( 3O), 5 ,00, 1, ( -3 y/o 3O), 10 ,04, 110,34, 110, 0, 

120,43 ( -5, - , -2', -5 y/o - '), 11 , 0 ( N), 121,01, 12 , 0, 

133, 3 ( -4a, - a y/o -l'), 14 , 2, 14 , , 14 ,2 , 14 ,42 ( _ , - , 

-3' y/o -4') 

m/z (%) 3 ( +, 13), 342(10), 341(3 ), 340(53), 32 ( ),324(12), 

205(14), 104(100), 1 (55), 151(11) 

Siguiendo idéntico procedimiento al empleado para la preparación de la trans-N- 

metil-1-ciano- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 

2a se aisló, tras cromatografía en columna bajo presión (diclorometano/metanol 

,5 0,5), la trans-N-metil-l-ciano- , , -trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1, 2,3,4- 

tetrahidroisoquinolina 22c . 

Rendimiento % 

P . fusión 11 -121° 

220

R v (cm-1 ) 2.230 ( N) 

R N 1 (ppm) 2,30 (3 , s, N 3), 2, 0 (1 , dd, X 4,4, 

1 ,0, -4ec), 3,0 (1 , dd, X 10, , 1 , , -4ax), 3, 1 (1 , 

dd, X 4,4, X 10, , -3), 3, 4 (3 , s, 3O), 3, (3 , s, 3O), 

3, (3 , s, 3O), 3, 1 (3 , s, 3O), 4,0 (3 , s, 3O), 5,0 (1 , 

s, -1), ,3 (1 , s, -5), , (1 , d , , -5'ó - '), , 2 (1 , s, 

-2'), , 4 (1 , d, , , -5' ó - ') 

R N 13 (ppm) 3 , 2 ( -4), 40, 1 (N 3), 53,4 ( -1), 55, 

( 3 O), 55, 1 ( 3 O), 55, 4 ( 3 O), 0, , 0, 3, 1, 5 (2x 3O y 

-3), 10 ,2 , 110,33, 110, 5, 120,45 ( -5, -2', -5' y/o - '), 115, , 

11 , 5 ( -4a y/o N), 130,1 , 133, 5 ( - a, -1'), 13 , , 14 , , 

14 ,2 , 14 , , 154,0 ( - , - , - , -3' y/o -4') 

m/z (%) 3 ( +, 24), 3 1(31), 3 0(2 ), 35 (23), 35 (1 ), 234(53), 

220(1 ), 21 (100), 204( ), 1 4(43), 1 ( 1), 1 (32), 1 (31), 151( 0), 

14 (21), 133(23) 

n todos los casos la estereoquímica relativa se ha determinado con ayuda de 

experimentos NO diferencia . 

5 .4 .2 N- etil- . . -trimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2 )-isoqui-, 

nolinona c.Procedimiento típico . Sobre una disolución formada por 0,15g 

(0,3 mmol), de trans-N-metil-1-ciano- , , -trimetoxi-3-(3 ,4-dimetoxifenil)- 

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2c y 4 ml de hexametilfosforamida ( P ) 

mantenida bajo agitación a temperatura ambiente, se añadieron 0,03 g (1,13 mmol) 

de Na ( 0%) . las 3 horas se observó (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5) la 

finalización de la reacción por lo que se procedió a su elaboración añadiendo agua 

y extrayendo con diclorometano ( x10 ml) . os extractos orgánicos se lavaron con 

agua ( x20 ml), se secaron (Na2SO4 anh .) y, se purificaron mediante columna 

cromatográfica a presión (diclorometano/acetato de etilo 4) para eliminar restos 

de P rindiendo un sólido blanco que cristalizó de metanol y cuyos datos 

espectroscópicos permiten asignarle la estructura de la isoquinolona c . 


P . fusión 132-134° ( eO ) 

R v (cm-1 ) 1 . 35 ( 0) 

221

R N 1 S (ppm) 2, (1 , dd, x 2, , 15,5, -4ec), 3,0 (3 , 

s, N -13), 3,54 (1 , dd, X ,3, 15,5, -4ax), 3, 4 (3 , s, 

-130), 3, (3 , s, -130), 3, 1 (3 , s, -130), 3, (3 , s, -1 30), 

3, (3 , s, -13 0), 4, 1 (1 , dd, X 2, , X ,2, -3), ,2 (1 , s, 

-5), ,5 (1 , d, 1, , -2'), , 5 (1 , dd, m ,2, o 1, , - '), 

, 3 (1 , d, ,2, -5') 

R N 13 S (ppm) 34,01 (N -13), 3 , ( -4), 55, , 55, (3x 3O), 

0, , 1, 5 (2x 3O y/o -3), 10 ,45, 10 ,23, 110, 4, 11 ,5 ( -5, 

-2', -5y/o - '), 11 ,24, 132,0 , 132, 4 ( -4a, - a y/o -1'), 

142 .13, 14 ,32, 14 , 1, 154, 3, 155, 0 ( - , - , - , -3' y/o -4'), 

1 2, 1 ( O) 

m/z (%) 3 ( +, 2 ), 323(14), 20 ( 5), 1 3( ), 1 0(4 ), 1 (1 ), 

1 (33), 1 5(100), 1 2(45), 151(43), 150(33), 14 (21), 121( 2) 

déntico procedimiento se aplicó a la trans-N-metil- 1 -ciano- , -dimetoxi-3-(2,3- 

dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 22a y a la trans-N-metil-1-ciano- , - 

dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2b proporcionando 

las isoquinolonas a, y b, con rendimientos del y del % respectivamente . 

os datos físicos y espectroscópicos de estos compuestos son coincidentes con los 

de los compuestos previamente obtenidos por oxidación con ferricianuro potásico . 

5 .5 Oxidación con permanganato . Procedimiento típico . n un matraz provisto 

de agitación magnética se disolvieron 0,14 g (0,4 mmol) de la N-metil- , - 

dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a y 0,0 g (0, 

mmol) de sulfato de magnesio en 15 ml de una mezcla 2 1 de acetona y agua. Tras 

5 minutos de agitación se añadieron 0,11 g (0, mmol) de permanganato potásico 

y se mantuvo el sistema a temperatura ambiente hasta que al cabo de 15 minutos se 

observó (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5) la total desaparición del producto de 

partida. l precipitado marrón formado se separó por filtración y el filtrado se 

concentró a presión reducida proporcionando un residuo que se extrajo con 

diclorometano (5x15 ml) . a fase orgánica se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró 

para rendir un sólido amarillo del cual se aislaron mediante cromatografía en 

columna bajo presión (diclorometano/metanol ,5 0,5), los siguientes productos 

por orden de elución 

- N- etil- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2 )-isoquinolino- 

na b ( 5%) . 

222

- Salde N-metil- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)isoquinolinio 23 



R v (cm -1 ) 1 . 35 ( N +) 

R N 1 ( 3O ) (ppm) 3, (3 , s, 3O), 3, 3 (3 , s, 3 O), 

4,0 (3 , s, 3O), 4,11 (3 , s, 3O), 4,21 (3 , s, N 3), ,1 (2 , 

s, arom), ,21 (1 , s, arom ), , 1 (1 , s, arom ), , 0 (1 , s, arom ), 

,13 (1 , s, arom ), ,45 (1 , s, -1) 

- Sal de N-metil - , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4dihidroisoquinolinio 

24(5%) . 

.- Preparación de -oxoprotoberberinas 

.1 . - imetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-1 .2 .3 .4-tetrahidroisoquinolina . n un 

matraz mantenido bajo atmósfera de nitrógeno se agitaron 2,00 g ( ,30 mmol) de 

la bis- 1,2-(3,4dimetoxifenil)etilaminag 2a y 100 m1 de 1 1 a 50° hasta que se 

disolvió todo el sólido. Se añadieron 2,5 ml de formaldehído al 3 % y la agitación 

se mantuvo hasta la desaparición del producto de partida (ccf, 

diclorometano/metanol ,5 0,5) . a fase acuosa se extrajo con éter (5x10 m1), se 

basificó con NaO (40%) y se extrajo de nuevo con diclorometano (4x20 m1) . a 

fase orgánica de diclorometano se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró 

proporcionando un sólido blanco que cristalizó de metanol. 


P . fusión 104-105 ° ( ibliografía 2a - ° ) 

R N 1 (ppm) 2,01 (1 , sa, intercambia con 20, N ), 2, 5 (2 , 

m, -4), 3, ( , s, 2 x 3O), 3, (3 , s, 3 O), 3, 0 (3 , s, 

3O), 3, 4 (1 , m, -3), 4,0 (1 , d, 15,2, -1), 4,12 (1 , d, 

15,2, -1), ,5 , , 0 (2 , 2s, -5, - ), , (1 , d, ,1, -5'), 

, (1 , d, ,3, - '), ,03 (1 , s, -2') 

R N 1 3 (ppm) 3 ,20 ( -4), 4 , 4 ( -1), 55, (4 x 3 O), 5 ,3 

( -3), 10 ,01, 10 ,52, 110, 4, 111,5 , 11 ,5 ( -5, - , -2', -5 y/o 

- '), 12 ,5 , 13 , ( -4a, - a y/o -l'), 14 ,30, 14 ,4 , 14 ,1 , 

14 ,03 ( - , - , -3' y/o -4') 

223

.2 N-(2,2- ietoxietil)- . -dimetoxi-3-(( .4-dimetoxifenil)-1 .2 .3,4-tetrahidro- 

isoquinolina . n un balón de reacción se agitaron durante 5 minutos 1,21 g 

(21,2 mmol) de O recién triturado y 10 ml de SO y a continuación se 

añadieron 1, 5 g (5,32 mmol) de la , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3, 4- 

tetrahidroisoquinolina 2 y 4,11 ml (5,24 g, 2 , mmol) de bromoacetaldehído 

dietil acetal ( ) . l cabo de 4 horas de calentamiento a 0 ° se dió por 

terminada la reacción al observarse la presencia de un nuevo compuesto de Rf 

superior al del producto de partida (cc f, diclorometano/metanol , 0,3), se añadió 

agua y se extrajo con diclorometano (5x15 ml) . a fase orgánica se lavó con agua 

(5x15 ml), se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró para rendir un aceite que se 

purificó en columna cromatográfica a presión (diclorometano/acetato de etilo 

, 1,2) proporcionando el compuesto del título . 

Rendimiento % 

P . fusión 3- 5° 

R u (cm-1 ) 1 .2 0 (O 2) 

R N 1 (ppm) 1,15 (3 , t, , , 3- 2), 1,20 (3 , t, ,0, 

3- 2), 2,3 (1 , dd, X 5,1, 13,5, N 2), 2, 3 (1 , dd, 

X 5,3, 13,5, N 2), 2, 3 (1 , dd, X 5,0, 1 ,3, -4ec), 

3,04 (1 , dd, X , , 1 ,4, -4ax), 3, 5 ( , m, -1, -3, 2 x 

3 - 2), 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 3 O), 3, (3 , s, 

3O), 4,12 (1 , d 15,3, -1), 4, 1 (1 , t, 5,1, ( (O t)2), ,5 , 

,5 (2 , 2s, -5, - ), , 0 (1 , d, ,2, -5'), , (1 , dd, o ,2, 

m 1, , - '), , (1 , d, 1, , -2') 

R N 13 (ppm) 15,2 (2 x 3 - 2), 35, 5 ( -4), 55,1 (N 2 ), 

55, 4 ( 3 O), 55, 2 ( 3 O), 55, ( 3O), 55, ( 3 O), 1,32 ( -1), 

2,21, 2,24 (2 x 3- 2), 3, ( -3), 102,25 ( (O t)2), 10 ,15, 

110, , 110, 5, 110, 4, 120,14 ( -5, - , -2', -5' y/o - '), 12 ,05, 

12 ,4 , 135,15 ( -4a, - a y/o -l'), 14 ,30, 14 ,52, 14 ,10, 14 , 

( - , - , -3' y/o -4') 

m/z (%) 445( +, 3), 343(14), 342(1 ), 314(21), 313(100), 2 ( ), 

2 2(15), 1 5( ), 1 4(1 ), 151(11), 103( ) 

.3 N-(2.2- ietoxietil)- . -dimetoxi-3-(3 .4-dimetoxifenil)-3 .4-dihidro-1(2 )- 

isoquinolinona . Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de la 

isoquinolona b (apartado 5 .5) se hicieron reaccionar 1,50 g (3,3 mmol) de la 

N-(2,2- ietoxietil)- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquino- 

lina Q_ , 0, 5 g (5, 0 mmol) de sulfato de magnesio y 0, g (5, 0 mmol) de 

224

permanganato potásico en 125 ml de una mezcla de acetona-agua 2 1 . a reacción 

se dió por finalizada a los 20 minutos (ccf, diclorometano/metanol ,5 0,5) y una 

vez elaborada según los procedimientos habituales, el bruto obtenido se purificó en 

columna cromatográfica bajo presión (diclorometano/acetato de etilo 1) para 

proporcionar la isoquinolona del título . 



R u (cm -1 ) 1 . 50 ( O) 

R N 1 S (ppm) 1,22 (3 , t, , , 3- 2), 1,2 (3 , t, ,0, 

3- 2), 2, 4 (1 , dd, X ,0, 13, , N 2), 2, 0 (1 , dd, 

X 1,5, 15, , -4ec), 3, 1 (5 , m, -4ax, 2 x 3- 2), 3, 4 

(3 , s, 3O), 3, 0 (3 , s, 3 O), 3, 4 (3 , s, 3 O), 3, 3 (3 , s, 

3O), 4,2 (1 , dd, X 2, , 13, , N 2 ), 4, 1 (1 , dd, 

X , , X 2, , ( (O t)2), 4, (1 , m, -3), ,4 (1 , s, -5), 

,5 (2 , m, -5, - '), , 0 (1 , d, , , -2'), , 4 (1 , s, - ) 

R N 13 S (ppm) 15,3 ( 3 - 2), 15,4 ( 3- 2), 35,20 ( -4), 

4 , 0 (N 2), 55, ( 3O), 55, 1 ( 3O), 55, 3 ( 3O), 55, 5 

( 3O), 0,51 ( -3), 3,0 ( 3 - 2 ), 4,42 ( 3 - 2), 101, 

( (O t)2), 10 ,5 , 10 , 3, 10 , 3, 110, , 11 ,55 ( -5, _ , -2', 

-5 y/o - '), 121, , 12 , 1, 132, 0 ( -4a, - a y/o -1'), 14 , 0, 

14 ,2 , 14 , 2, 151, ( - , - , -3' y/o -4'), 1 2, 2 ( -1) 

m/z (%) 45 ( +, 3), 414( ), 344( ), 343(2 ), 32 (5), 32 (14), 

1 ( ), 151(31), 150( ), 104( ), 103(100) 

.4 5-l - idroxi- y 5-a-hidroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidro- 

protoberberin- -onas100ay100b . un matraz conteniendo 0, 5 g (1, 3 mmol) 

de N-(2,2-dietoxietil)- , -dimetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1(2 )-iso- 

quinolinona se añadieron 30 ml de 13 y la mezcla se agitó a temperatura 

ambiente durante 4 horas al cabo de las cuales se observó (ccf, 

diclorometano/acetato de etilo 1 1) la desaparición del producto de partida y la 

presencia de dos nuevos compuesto de Rf inferior y similar entre sí. Se extrajo con 

diclorometano (5x15 ml) y el extracto se mantuvo bajo agitación con N 4O al 

10% durante 3 horas . a fase acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano 

(5x15 ml), se secó (Na2SO4 anh .) y se concentró para proceder a la separación de 

los dos componentes mediante cromatografía en columna bajo presión 

(diclorometano/acetato de etilo 1 1) . sí se aislaron, por orden de elución, los 

derivados siguientes 

225

el- 5-a- idroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidroprotoberbe- 

rin- -ona 100b 


P . fusión 210-212° 

R u (cm-1 ) 3 .400 (O ), 1 . 35 ( O) 

R N 1 S (ppm) 2, (1 , dd, x 10,3, 12,0, - ),2, 3 (1 , 

m, -13ax), 3,1 (1 , dd, pX 3, , 15, , -13ec), 3, 2 (3 , s, 

3O), 3, 3 (3 , s, 3 O), 3, 5 ( , s, 2 x 3 O), 4, (2 , m, -5, 

-14), 5,15 (1 , dd, X 4, , 12,1, - ), , 1 (1 , s, -1), , 2 

(1 , s, -12), ,25 (1 , s, -4), , 3 (1 , s, - ) 

R N 13 S (ppm) 3 ,3 ( -13), 45, ( - ), 55,43 ( -14), 55, 

( 3O), 5 ,0 ( 3O), 5 ,11 ( 3O), 5 ,1 ( 3O), ,04 ( -5), 

10 , 5, 10 ,03, 10 ,20, 110, 3 ( -1, -4 - y/o -12), 121,2 , 12 ,3 , 

130, 4, 131,13 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,2 , 14 ,43, 14 , , 

152,11 ( -2, -3, -10 y/o -11), 1 4, 1 ( - ) 

m/z (%) 3 5( +, 23), 3 (15), 3 (51), 3 (14), 352(11), 342(11), 

20 (10), 205(23), 1 (1 ), 1 ( 0), 151(1 ), 150(100), 135(15), 10 (13), 

1(14), (10), (20) 

rel-5-R- idroxi-2,3,10,11-tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidroprotoberbe- 

rin- -ona 100a 


P . fusión 21 -21 ° 

R u (cm-1 ) 3.450 (O ), 1 . 30 ( O) 

R N 1 S (ppm) 3,03 (2 , m, - , -13ax), 3,1 (1 , dd, pX 4,2, 

15, , -13ec), 3, 1 ( , s, 2 x 3 O), 3, 2 ( , s, 2 x 3O), 

4, 1 (2 , m, -5, -14), 5,0 (1 , dd, pX 2,1, 13, , - ), , 5 

(1 , s, -1), , 1 (1 , s, -12), , 2 (1 , s, -4), ,5 (1 , s, - ) 

R N 13 S (ppm) 3 ,53 ( -13), 45,44 ( - ), 55,12 ( -14), 55, 4 

( 3O), 55, ( 3O), 5 ,0 ( 3O), 5 ,11 ,30 ( -5), 10 ,24, 

10 ,01, 110, 3, 112,01 ( -1, -4, - y/o -12), 121,33, 12 ,00, 

12 ,13, 131,02 ( -4a, - a, -12a y/o -14a), 14 ,0 , 14 ,33, 14 ,55, 

151, ( -2, -3, -10 y/o -11), 1 ,00 ( -1) 

m/z (%) 3 5( +, 30), 3 (20), 3 ( 2), 3 (14), 352(11), 342(1 ), 

1 (1 ), 1 ( 5), 151(1 ), 150(100), 135(15), 10 (12), 2(12), (13) 

22

ON US ON S

1 . Se ha puesto a punto un método para la síntesis de las desoxibenzoínas 4 a 

través del empleo de los dimetil derivados de los a-aminonitrilos 4 . os buenos 

rendimientos obtenidos ( 0%) ponen de manifiesto la utilidad sintética de esta 

nueva metodología . 

2 . a ciclación intramolecular de la 1-(2,3-dimetoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil) 

etilamina 4 obtenida via aminación reductiva de la 3,4-dimetoxibencil 2,3- 

dimetoxifenil cetona 4 a ha proporcionado el par de diastereoisómeros cis- y trans- 

1 -metil- , -dimetoxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 50 y 51 . 

as 3-arilisoquinolinas sintetizadas constituyen sintones para el acceso a los 

sistemas protoberberínicos objetivo . 

3 . Para abordar este objetivo sintético se ha llevado a cabo un estudio sobre las 

reacciones de N-alquilación de sustratos tetrahidroisoquinolínicos con reactivos 

adecuadamente funcionalizados . Nuestra conclusión es que los mejores agentes 

alquilantes son los derivados de bromoacetaldehído, y 

indistintamente . Por otra parte, la 3-ariltetrahidroisoquinolina 1,3-trans disustituída 

proporciona mejores rendimientos que la cis cuando fue sometida a la reacción 

indicada . 

22

4. Se ha optimizado la reacción de N-metilación de las sales 3-aril-3,4- 

dihidroisoquinolínicas 5 cuando se lleva a cabo empleando yoduro de metilo en 

acetonitrilo, en lugar de los disolventes alcohólicos habitualmente utilizados . 

5 . Se han experimentado diversos procedimientos para la oxidación de 

derivados 3-arilisoquinolínicos a las correspondientes isoquinolonas . Si bien la 

oxidación de sustratos 3,4-dihidroisoquinolínicos tanto con ferricianuro como a 

través de intermedios 1-cianoisoquinolínicos ha proporcionado las isoquinolonas 

correspondientes con rendimientos aceptables, sin embargo los mejores resultados 

y condiciones de reacción se han conseguido por tratamiento de sistemas 

tetrahidroisoquinolínicos con permanganato potásico . 

. os derivados 3-arilisoquinolínicos N-alquilados adecuadamente 

funcionalizados experimentan conversión total a las hidroxiprotoberberinas 

epímeras en -5 por acción del ácido clorhídrico . Por métodos cromatográficos se 

ha conseguido la separación de los diastereoisómeros, los cuales fueron 

identificados tanto desde el punto de vista estructural como estereoquímico . 

. Siguiendo una metodología similar, se ha desarrollado con éxito una nueva 

ruta de preparación de -oxoprotoberberinas via oxidación de sistemas 3- 

arilisoquinolínicos adecuadamente N-alquilados . Se ha puesto así a punto una 

estrategia sintética de fácil acceso a este tipo de sistemas tetracíclicos que nos ha 

permitido preparar por primera vez las 5-a-hidroxi y 5-R-hidroxi-2,3,10,11- 

tetrametoxi-5, ,13,14-a-tetrahidroprotoberberin- -onas 100a eta 100b . 

. a identificación de todos los compuestos preparados se ha realizado 

mediante un riguroso estudio de sus datos espectroscópicos . Por consiguiente se 

ha llevado a cabo una asignación completa de las señales de R N de 1 de los 

productos obtenidos y se ha establecido su estereoquímica mediante el análisis de 

las constantes de acoplamiento y del efecto nuclear Overhauser . sí mismo, se han 

asignado las señales de R N de 13 mediante experimentos PT . 

2 2

. l análisis de los datos de R N de la serie de tetrahidroisoquinolinas 

preparadas permite proponer los siguientes criterios para relacionar algunos 

desplazamientos químicos y la estereoquímica de los compuestos preparados 

n R N de 1 el hidrógeno en -3 en los isómeros 1,3-cis-sustituídos resuena a 

campo más bajo que en los isómeros trans . sta diferencia, 0,3 ppm, se acentúa en 

el caso de los correspondientes derivados N-alquilados (0, ppm) . 

n R N de 13 los desplazamientos químicos de los carbonos -1 y -3 en cis- 

tetrahidroisoquinolinas son superiores y más similares entre sí que en los 

correspondientes trans-diastereoisómeros (54,43, 52, ppm en cis vs 45, , 

50, ppm en trans, por ejemplo) . l igual que se observa en R N de 1 las 

diferencias son mayores para los compuestos N-alquilados correspondientes 

observándose en este caso además, que la señal del grupo metilo en -1 se 

desplaza de 5 a ppm a campo más bajo en los cis-isómeros mientras que la 

correspondiente a -4 lo hace hacia campo alto de a ppm en los trans-isómeros . 

10 . n cuanto a los derivados protoberber nicos las siguientes observaciones 

presentan un indudable valor identificativo siempre que se disponga en cada caso 

del par de diastereoisómeros 

n el espectro de R N de 1 de las 1,2-dimetoxiprotoberberinas sintetizadas se 

observa que el desplazamiento químico de -13ec es aproximadamente 0,5 ppm 

mayor para los compuestos con fusión de anillos / trans que para los cis, 

mientras que -14 resuena 0,2-0, ppm más desapantallado en los compuestos 

con fusión / cis que en los correspondientes trans . Por otra parte, en el espectro 

de 13 el carbono en posición 13 resuena a campo más alto (1- ppm) en las 

protoberberinas con fusión / cis respecto a las que presentan fusión trans de 

anillos . 

22

R R N S

1 .- . ukumoto, . hara, T. ametani, S .-T. u, T.- . Su, and . Ujiie, . 

hem . Soc ., Perkin Trans . 1, 3 (1 ) . 

2 .- R . . . anske, . m . hem . Soc ., 5, 4 2 (1 53) . 

3 .- a) R . . . anske, an . . Res ., 1 , 51 (1 3 ) b) . Tani, N . 

Nagakura, and . oriyama, . Pharm . Soc . apan, ,1 5 (1 ) 

c) . wasa and N . Takao, Phytochemistry, 21, 11(1 2) . 

4 .- a) . rossi, . ruderer, and . etzger, elv . him . cta, 5 , 

1 1 (1 5) b) . rossi, . ruderer, and . aly, ibid, 5 , 2 3 

(1 ) . 

5 .- a) . N . Nijland, Pharm . Weekbl ., , 40 (1 1), 55, 2 3 1h 

(1 1) b) Sobre la configuración . . bu Zarga and . Shamma, 

Tetrahedron ett ., 21, 3 3 (1 0) . 

.- . S . hakuni, S . upta, and S . ain, Tetrahedron, 3 , 4003 (1 3) . 

.- a) . Y . hen, . . ac ean, and R . . . anske, Tetrahedron ett., 

34 (1 ) b) . P . ava, . V . akshmikanthan, and . . itchell, . 

Org . hem ., 34, 2 5 (1 ) c) R. . . anske and . R . iller, an . 

. hem ., , 1 , 153 (1 3 )(aislamiento) y R . Suau, . Valpuesta, . V . 

Silva, and . Pedroso, Phytochemistry, 2 , 1 20 (1 ) (elucidación 

estructural) d) . . Yu, . . ac ean, R . . . Rodrigo, and R . . 

. anske, an . . hem ., 4 , 124 (1 1) e) . . Rothera, S . Wehrli, 

and . . ook, . Nat. Prod., 4 , 02 (1 5) . 

.- a) . . Schitthenner, and S . . Weinreb, . Org . hem ., 25, 33 2 

(1 0) b) . R . heng, .- . Wang, and Y .- . Wen, hung Ts'ao Yao, 

12, (1 1), 5, 1 5 2 z c) . S . hakuni and S . upta, oydia, 

45, 40 (1 2) d)S . anishefsky, . Taniyama, and R . R . Webb 

, 

Tetrahedron ett ., 24, 11 (1 3) . 

.- a) . kuta, . Syono, and T . uruya, Phytochemistry, 13, 215 (1 4) 

b) . . srailov, O . N . enisenko, . S . Yusunov, . . urareva, and 

S . Y . Yusunov, him . Prir. Soedin ., 4 4 (1 ) c) . Slavik, . Picka, 

. . Slavikova, . Taborska, and . Veznik, ollect . zech . hem . 

ommun .,45, 14 (1 0) d) . . ockwood, Phytochemistry, 20, 14 3 

(1 1) e) . . Phillipson, Phytochemistry, 21, 2441 (1 2) . 

10 .- a) R . . . anske, an . . Res., 1 , 0 (1 40) b) T . ametani, . 

hara, and T . onda, hem . omm ., 1301 (1 ) y . hem . Soc .( ), 

10 0 (1 0) c) T . ametani, . hara, and T. onda, . hem . Soc .( ), 

2342 (1 0) d) T . ametani, . hara, T . onda, . Shimanouchi, and 

Y . Sasada, ibid ., 2541 (1 1) . 

11 .- .U .P . . ., "Nomenclatura de la Química Orgánica . Secciones , , , , 

, y ", .S . . . y R .S . .Q., 1 . 

12 .- . R. ear and . . Spenser, an . . hem ., 41, 3 (1 3) . 

13 .- a) . laschke and . Scriba, Tetrahedron ett ., 24, 5 55 (1 3) b) R . 

Suau, . Valpuesta y . V . Silva, resultados sin publicar . 

23 1

14 .- N . . c orkindale, . S . agrill . . artin-Smith, and . . Stenlake, 

Tetrahedron ett ., 3 41 (1 4) . 

15 .- a) . R . attersby, . Stauton, . R . Wiltshire, R . . rancis, and R . 

Southgate, . hem . Soc ., Perkin Trans . , 114 (1 5) b) . S . hakuni, 

S . ain, and S . upta, Tetrahedron, 3 , 24 1 (1 0) . 

1 .- a) . . ahn and . iak, " ntibiotics", . ottlieb, P . . Shaw, and 

. W. orcoran ds ., Springer, New York, 1 5, vol. 3, p . 5 b) . . 

Petlichnaya, . S . Zimenkovskii, and . . ynka, arm . Zh .( iev), 

34 (1 1), 5, 43432w. 

1 .- . . ordell and N . R . arnsworth, eterocycles, 4, 3 3 (1 ) . 

1 .- a) . Y . Zee- heng, . . Paul, and . . heng, . ed. hem ., 1 , 

34 (1 4) b) . . Shed, Phytochemistry, 24, 44 (1 5) . 

1 .- W . Nowicky, P T nt ppl ., W0 300, 4 (1 3), , 10 g . 

20 .- S . Tanaka and . Ueda, apan okai Tokkyo, .130 . (1 ), 0, 

13 0 5t. 

21 .- N . R . arnsworth, . S . ingel, . . ordell, . . rane, and . . S . 

ong, . . Pharm . Sci ., 4, 535 (1 5) . 

22 .- . . Stambach, . Ottmann, . ung, . eitz, . Shott, and . . 

Stoclet, Planta ed., 3 , 23 (1 0) . 

23 .- . Ulrichova, . Walterova, V. Preininger, and V . Simanek, Planta ed ., 

4 , 1 4 (1 3) . 

24 .- a) . Shamma, "The soquinoline lkaloids hemistry and 

Pharmacology", cademic Press, New York, 1 2, p . 2 2 b) . Shamma 

and . . oniot, " soquinoline lkaloids Research 1 2-1 ", Plenum 

Press, New York, 1 , p . 210. 

25 .- . . Pandey and . P . Tiwari, eterocycles, 14, 5 (1 0) . 

2 .- . . remmer, . . rowne, . . ngelhardt, . S . ames, and . . 

White, ust. . hem ., 41, 111 (1 ) . 

2 .- S . Yasuda, T . irisawa, and . anaoka, Tetrahedron ett ., 2 , 23 

(1 ) . 

2 .- . hatterjee and S . hosh, Synthesis, 1 (1 1) . 

2 .- R . S . ali, S . . Patil, and S . . Patil, Tetrahedron, 42, 20 5 (1 ) . 

30 .- R . arsden and . . ac ean, an . . hem ., 2, 13 2 (1 4) . 

31 .- a) . S . ho, . Pin, and P . S . ariano, Tetrahedron ett ., 30, 

(1 ) b) . ai- o and P . S . ariano, . Org . hem ., 53, 5113 

(1 ) y 52, 04 (1 ) . 

2 32

32 .- S . Takano, . Numata, and . Ogasawara, . hem . Soc ., hem . 

ommun ., (1 2) . 

33 .- S . Takano, . Numata, and . Ogasawara, eterocycles, 20, 41 (1 3) . 

34 .- . R . . ryant, . . oyle, . . halliner, and . . aws, Tetrahedron 

ett., 25, 10 (1 4) . 

35 .- Z. iparissides, R . . ichtner, . Poplawski, . . Nalliah, and . . 

ac ean, an . . hem ., 5 , 2 0 (1 0) . 

3 .- a) . R . enz, . Org . hem ., 42, 111 (1 ) b) . Ninomiya and T . 

Naito, eterocycles, 15, 114 (1 1) . 

3 .- T . ametani, N . Tagaki, . Toyota, T . onda, and . ukumoto, . 

hem . Soc ., Perkin Trans . , 2 30 (1 1) . 

3 .- a) . . ickman and . . eyers, Tetrahedron ett., 2 , 32 1 (1 5) 

b) . . eyers, ldrichimica cta, 1 , 5 (1 5) . 

3 .- . . eyers, . oes, and . . ickman, ngew. hem . nt. d . 

ngl ., 23, 45 (1 4) . 

40.- . S . Trifonov and . S . Orahovats, Tetrahedron ett., 2 , 315 (1 5) . 

41 .- ste es et camino propuesto para algunas rutas biosintéticas ver, por 

ejemplo, la ref. . 

42.- T. Shono, . amaguchi, . Sasaki, S . ujita, and . Nagami, . Org . 

hem ., 4 , 1 21 (1 3) . 

43 .- T. ametani, . Yukawa, Y . Suzuki, R . Yamaguchi, and T. onda, 

eterocycles, 22, 10 (1 4) . 

44 .- R. . illard , . . Paenell, and . P . . Vollhardt, Tetrahedron, 3 , 

05 (1 3) . 

45 .- P . . aird, . lagg, S . . avies, and . . Sutton, Tetrahedron, 44, 

1 1 (1 ) . 

4 .- . Slavikova and . Slavik, ollect . zech . hem . ommun ., 3 , 23 5 

(1 1) . 

4 .- a) W. . Richter and . rochmann- anssen, elv . him . cta, 5 , 

203 (1 5) b) .- . hiang and . rochmann- anssen, . Org . hem ., 

42, 31 0 (1 ) . 

4 .- . rochmann- anssen and .- . hiang, . Org . hem ., 42, 35 

(1 ) . 

4 .- a) . adia, . omínguez, and . riondo, . eterocyclic hem ., 23, 

15 (1 ) b) . adia, . omínguez, . ete, . . Villa, . astedo, 

and . omínguez, eterocycles, 2 , (1 ) . 

233

50 .- a) . rossi, . ocella, and S . Teitel, elv . him . cta, 55, 15( 1 2) 

b) . adia, . omínguez, and . riondo, ull. Soc . him . elg ., 5, 

20 (1 ) . 

51 .- . P. adhusudanan, S . upta, and . S . hakuni, ndian . hem ., 

22 , 12 (1 3) . 

52 .- . ruban, . Santavy, and S . egerova, ollect. zech . hem . 

ommun ., 35, 3420 (1 0) . 

53 .- . Santavy, eterocycles, 14, 115 (1 0) . 

54 .- . S . aron and . P . erguson, Tetrahedron ett ., 1 1 (1 ) . 

55 .- . ohlmann, ngew . hem ., , 541 (1 5 ) . 

5 .- V . . olb and . Stefanovic, Tetrahedron, 30, 2223 (1 4) . 

5 .- a) Una revisión sobre estereoquímica de quinolizinas . . ohnson, R . . 

Y. ones, . R . atritzky, . R . Palmer, . Schofield, and R . . Wells, . 

hem . Soc., (1 5) b) Una revisión sobre la estereoquímica de 

compuestos conteniendo nitrógeno cabeza de puente T. . rabb, 

R . . 

Newton, and . ackson, hemical Reviews, 1, 10 (1 1) . 

5 .- a) . . Sircar and . . eyers, . Org . hem ., 32, 124 (1 ) 

b) . omínguez, . . adía, . astedo, and . omínguez, 

Tetrahedron, 44, 203 (1 ) . 

5 .- N. Takao and . wasa, hem. Pharm . ull ., 24, 31 5 (1 ) . 

0 .- Un artículo sobre los requerimientos conformacionales para la existencia de 

bandas de ohlmann en derivados quinolizínicos . W. rible and R . . 

Nelson, . Org . hem ., 3 , 2 31 (1 3) . 

1 .- a) . P. amlow, S . Okuda, and N. Nakagawa, Tetrahedron ett ., 

2553 (1 4) b) . ohlmann, . Schumann, and . Schulz, ibid ., 1 3 

(1 5) c) Ver también referencia 53 . 

2 .- a) . Uskokovic, . ruderer, . von Planta, T . Williams, and . rossi, 

. m . hem . Soc ., , 33 4 (1 4) b) . ruderer, . aumann, . 

Uskokovic, and . rossi, elv . him . cta, 4 , 1 52 (1 4) . 

3 .- a) T. ametani, . ukumoto, . hara, . jiie, and . oizumi, . Org . 

hem ., 40, 32 0 (1 5) b) . ajpal, P. Scheiber, and . Nádor, agn . 

Reson . hem ., 25, 0 (1 ) . 

4.- . R . Pai, . Nagarajan, . Suguna, and S . Natarajan, eterocycles, , 

12 (1 ) . 

5 .- a) . . Yu, . . ac ean, R. . . Rodrigo, and R . . . anske, 

an . . hem ., 4 , 3 (1 0) b) T . R. ovindachari, . Nagarajan, R. 

harubala, . R . Pai, and P. S . Suboramanian, ndian . hem ., , 

(1 0) . 

23 4

.- . . Ohiri, R . Verpoorte, and . . Svendson, Plant ed., 4 , 1 2 

(1 3) . 

.- a) . Sugiura and Y. Sasaki, hem . Pharm . ull., 22, 2 (1 ) 

b) . . Vierhapper, . . liel, and . Zúñiga, . Org . hem ., 45, 4 44 

(1 0) . 

.- a) Una revisión sobre 13 R N de alcaloides T . . roadbent and . . 

Paul, eterocycles, 20, 3 (1 3) b) Ver también Y . Saiga, . lijima, . 

shida, T . iyagishima, N . Takamura, T . Oh-ishi, . atsumoto, and Y . 

atsuoka, hem . Pharm . ull ., 35, 3 05 (1 ) . 

.- a) . wasa and . ushman, . Org . hem ., 4 , 545 (1 2) 

b) . wasa, . Sugiura, and N . Takao, ibid ., 4 , 42 5 (1 2) . 

0 .- a) N . Takao, . wasa, . amigauchi, and . Sugiura, hem . Pharm . 

ull ., 25, 142 (1 ) b) . Sugiura, N . Takao, . wasa, and Y . 

Sasaki, ibid ., 2 , 11 (1 ) . 

1 .- . van inst and . Tourwe, eterocycles, 1, 25 (1 3) . 

2 .- a) . Shimanouchi, Y . Sasada, . hara, and T. ametani, cta ryst., 

25, 1310 (1 ) b) . Shimanouchi, Y . Sasada, T . ametani, and . 

hara, bid ., 2 , 0 (1 0) . 

3 .- T . ametani, . hara, T. onda, . Shimanouchi, and Y. Sasada, . 

hem . Soc . ( ), 2541 (1 1) . 

4.- a) Z. Taira and W. . Watson, ryst. Struct. ommun ., , 1 (1 ), 

, 1 0 1 q b) . Rogers, . lkinson, . . Williams, . S . Waight, . 

R . Pai, . Nagarajan, S . Natarajan, . Suguna, S . Rajeswari, S . 

handrasekaran, R. Rajaraman, and . anikumar, ndian . hem ., 

21 , 0 (1 2) . 

5 .- . . heng R . . Y . Zee- heng, eterocycles, 15, 12 5 (1 1) . 

.- a) . omínguez and . ete, n. Quim ., 0 , 13( 1 4) b) . adía, . 

omínguez, . riondo, and . artínez de arigorta, eterocycles, 24, 

1 (1 ) c) Ver ref. 50b . 

.- . omínguez and . ete, eterocycles, 20, 124 (1 3) . 

.- . arcía, . ete, . . Villa, . omínguez and . . adia, 

Tetrahedron, 44, 1 (1 ) . 

.- a) N . . utta, . S . Wadia, and . . indra, ndian . hem ., , 

52 (1 ) b) Ver ref. . 

0 .- a) T . R . ovindachari, . R . Pai, . Suguna, and . S . Premila, 

eterocycles, , 1 11 (1 ) b) V . . Ognyanov, . . aimova, and N . 

. ollov, ibid ., 1 , 10 (1 2) . 

2 3 5

1 .- a) . Ramírez and N . . esai, . m . hem . Soc ., 2, 2 25 (1 0) 

b) . Pisova and . Soucek, ollect . zech . hem . ommun ., 3 , 3 

(1 3) c) S . . yke, . P. Tiley, . W. . White and . P . ale, 

Tetrahedron, 31, 121 (1 5) d) . . endrikson and P . Skipper, 

ibid . 32, 1 2 (1 ) e) . Zimmer and . . Nene, himia, 31, 

330 (1 ) f) . . all and . R . isler, . Org . hem ., 42, 1133 

(1 ) g) P . . Seemuth and . Zimmer, ibid ., 43, 30 3 (1 ) 

h) T. Sato, . Naruse, . nokiya, and T . ujisawa, hem. ett., 1135 

(1 1) i) . Yokoyama, . oshi, and T. mamoto, ibid ., 1 15 (1 2) 

j) . . lbright, Tetrahedron, 3 , 320 (1 3) k) . R . repski, S . . 

eilmann, . . Rasmussen, . . Tuney, and . . Smith , Synth. 

ommun ., 1 , 3 (1 ) 1) . . innie and R . . ill, . hem . 

Research (S), (1 ) . 

2 .- a) S . . yke, . W . rown, . Sainsbury, and . ardy, Tetrahedron, 

2 , 34 5 (1 1) b) . R . alton, S . . iller, . . alton, and . . 

relling, Tetrahedron ett ., 5 5 (1 1) c) . astedo, . riondo, . 

omínguez, . ete, and . . Villa, n. Quim ., 1 , 2 (1 5) . 

3 .- . omínguez, . ete, . . Villa, and . riondo, eterocycles, 22, 

121 (1 4) . 

4 .- . ntoniadov-Vyza, . ostakis, . Tsatsas, Prakt. kad . thenon, 54, 

3 3 (1 0) . 

5 .- a) R . . Sunberg, . mat, and . . ernando, . Org . hem ., 52, 

3151 (1 ) b) . Rubiralta, . iez, . alet, and . osch, 

Tetrahedron, 43, 3021 (1 ) . 

.- . W . rown, S . . yke, . ardy, and . Sainsbury, Tetrahedron 

ett ., 51 (1 ) . 

.- a) . allberg and . R. artin, . eterocyclic hem ., 1 , 1255 (1 1) 

b) . Sliwa, . loudean, and R . Rydzkowski, ibid ., 20, 1 13 (1 3) 

c) . ruchier, V . oragues, . Petrus, and . Petrus, ull . Soc . him . 

r ., 5- , 1 3 (1 4) . 

.- a) . . obbit, 

" dvances in eterocyclic hemistry", . R. atritzky 

and . . oulton ds ., cademic Press, New York, 1 3, vol . 15 . p . 

b) . . obbit 

and . . ourque, eterocycles, 25, 01 (1 ) . 

.- W . . ensler, Org . Reactions, , 1 1 (1 51) . 

0 .- a) S . . yke and . . llis, Tetrahedron, 2 , 2 03 (1 1) b) . Stork 

and . aldonado, . m . hem . Soc ., 3, 52 (1 1) . 

1 .- a) S . . yke and . P . Tiley, Tetrahedron, 31, 5 1 (1 5) b) Ver 

tambien ref . 4 y 5 b . 

2.- W . S . ohnson, Org . React ., 2, 114 (1 44) . 

23

3 .- a) . igi, . asiraghi, . asnati and . Sartori, . hem . Soc ., Perkin 

Trans . 1, 2 55 (1 4) b) . igi, . asiraghi, . asnati, S . archesi, 

and . Sartori, Tetrahedron, 40, 40 1(1 4) c) O . Piccolo, . ilippini, 

. Tinucci, . Valoti, and . itterio, ibid ., 42, 5(1 ) . 

4 .- . adia, . omínguez, . alarza, . ete, . artínez de arigorta and 

. . Villa, ull . Soc . him . elg ., , (1 ) . 

5 .- R . euckart, hem . er ., 1 , 2341 (1 5) . 

.- a) . W . ngersoll, Org . Syn ., oll . Vol . 2, 503 (1 43) 

b) . R . lexander and R . . Wildman, . m . hem . Soc ., 0, 1 

(1 4) . 

.- . S . rossley and . . oore, . Org . hem ., , 52 (1 44) . 

.- . irwe, . . arathe, S . S . ohorkar, . Ramdas and . . Singh, 

Tetrahedron, 42, 153 (1 ) . 

.- N . urrekoetxea, . adía y . omínguez, resultados sin publicar . 

100 .- . adía, . arrillo, . omínguez, . . ameno, . artínez de 

arigorta, and T . Vicente, eterocycles, enviado . 

101 .- a) . . ewin, . rucht, . V . . hen, . enedetti, and . i lasio, 

Tetrahedron, 31, 20 (1 5) b) . . ewin and R . lekel, . m . 

hem . Soc ., , 1 (1 ) c) . Volter and . elmchen, Tetrahedron 

ett., 1251 (1 ) d) R . enning, U . erch, . Urbach, Synthesis, 2 5 

(1 ) . 

102 .- a) . T . ill and . oer, . Org . hem ., 3 , 2102(1 3) 

b) .Srinivasan and . . Rampai, Tetrahedron ett ., 2 3 (1 4) . 

103 .- . . Villa, . omínguez, and . ete, eterocycles, 24, 1 43 (1 ) . 

104 .- R . . eWolfe and R . . Newcomb, . Org . hem ., 3 , 3 0 (1 1) . 

105 .- R. . c elland, . m . hem . Soc ., , 52 1 (1 5) . 

10 .- . avioud, .- . Quirion, . . Tate, . Tempé, and .-P. usson, 

eterocycles, 2 , 2423 (1 ) . 

10 .- a) . Pictet and T . Spengler, hem er ., 44, 2030 (1 11) 

b) W . . Whaley and T . R . ovindachari, Org . React ., , 151(1 51) . 

10 .- . ubo, N . Saito, N . awakami . Y . atsuyama, and T. iwa, 

Synthesis, 24 (1 ) . 

10 .- P . . ailey and S . P . ollinshead, . hem . Soc ., Perkin Trans . , 

3 (1 ) . 

110 .- . Vercauteren, . avand, . evy, and . assiot, . Org . hem ., 

4 , 22 (1 4) . 

2 3

111 .- a) . Soerens, . Saudrin, . Ungemach, P . orky, . S . Wu, . 

Yamanaka, . utchins, . i Pierro, and . . ook, . Org . hem ., 

44, 535 (1 ) b) . awdosink and . . ook, ibid ., 4 , 2 (1 4) . 

112 .- a) T . ametani, T . obari, and . ukumoto, . hem . Soc . , 1 

(1 1) b) T . ametani, . ukumoto, and . ujihara, hem . Pharm . 

ull., 20, 1 00 (1 1) c) R. . awley and . . Smith, Tetrahedron 

ett ., 2 , 301 (1 ) . 

113 .- a) . . Yu and . . ac ean, an . . hem ., 4 , 3025 (1 1) b) T . 

ametani, S . ibino, S . Shibuya, and S . Takano, . eterocyclic hem ., 

, 4 (1 2) c) S . c ean and . Whelan, an . . hem ., 51, 245 

(1 3) . 

114 .- T. ametani, . ukumoto, and . ujihara, hem . ommun ., 352 

(1 1) . 

115 .- a) T. ametani, T. onda, and . hara, . hem . Soc . , 331 (1 1) 

b) T . ametani, . Ujiie, . hara, . ukumoto, and S .-T. u, . hem . 

Soc ., Perkin Trans . 1, 121 (1 ) . 

11 .- . R. ryce and . . ardiner, Tetrahedron, 44, 5 (1 ) . 

11 .- O . Oshino, S . Sawaki, N . Shimamura, . Onodera, and . Umezawa, 

hem . Pharm . ull ., 35, 2 34 (1 ) . 

11 .- N . Valls, V . . Segarra, and . osch, eterocycles, 24, 43 (1 ) . 

11 .- a) . Ungemach and . . ook, eterocycles, , 10 (1 ) 

b) P . . ailey, . hem . Research (S), 202 (1 ) . 

120 .- T. ametani and . ukumoto, "The hemistry of eterocyclic 

ompounds", . rethe d ., Wiley nterscience, New York, 1 1, vol . 

3 , Part 1, p . 1 0-1 . 

121 .- . . ates, . agheri, and P . . Vertino, . Org . hem ., 51, 30 1 

(1 ) . 

122 .- P. . ailey, S . P . ollinshead, and N . R . c ay, Tetrahedron ett., 2 , 

51 (1 ) . 

123 .- . Ungemach, . iPierro, R . Weber, and . . ook, . Org . hem ., 

4 , 1 4 (1 1) . 

124 .- a) . assiot and T. ulamba, . hem . Soc ., hem . ommun ., 114 

(1 3) b) . . arrison and R . . Sharma, Tetrahedron ett ., 2 , 521 

(1 ) c) . Nakagawa, . ukushima, T . awate, . ongu, S . 

odato, T . Une, . Taniguchi, and T . ino, ibid ., 2 , 3235 (1 ) d) . 

Nakagawa, S . odato, . ongu, T. awate, and T . ino, ibid ., 2 , 

21 (1 ) e) S . odato, . Nakagawa, . ongu, T . awate, and T . 

ino, Tetrahedron, 44, 35 (1 ) . 

125 .- P . . ailey, Tetrahedron ett., 2 , 51 1 (1 ) . 

23

12 .- a) . . P . uber and . Seebach, elv . him . cta, 0, 1 44 (1 ) 

b) . Yamato, . ashigaki, S . shikawa, and N . Qais, Tetrahedron ett., 

2 , 4 (1 ) c) . . eyers, . oes, and . . ickman, Org . 

Syntheses, , 0 (1 ) . 

12 .- . . ates, . Org . hem ., 4 , 1 32 (1 3) . 

12 .- a) . omínguez, . ete, . adía, . . Villa, . astedo, and . 

omínguez, Tetrahedron, , 1 43 (1 ) b) . adía, . omínguez, and 

. aborra, ull . Soc . him . elg ., , (1 ) . 

12 .- . Reichert and W . offmann, rch. Pharm ., 2 4, 153 (1 3 ) . 

130 .- . . ancuso and . Swem, Synthesis, 1 5 (1 1) . 

131 .- a) R . riegee, "Oxidation in Organic hemistry", . . Wilberg d ., 

cademic Press, New York, 1 5, part , p . 2 -3 b) . . unton, 

ibid ., p . 3 -405 . 

132 .- a) Trióxido de cromo o bismutato de sodio . Uskokovic, . ut, . N . 

Trachtenberg, W . lyne, and R . . orfman, . m . hem . Soc ., 2, 

4 5 (1 0) b) cido Xénico . aselskis and S . Vas, ibid ., , 20 

(1 4) c) Sales de talio . c illop and R . . Raphael, . Org . hem., 

3 , 4204 (1 2) d) cido metacloroperbenzóico T. reibrokk, cta 

hem . Scand ., 2 , 33 5 (1 3) e) Ruptura anódica T. Shono, Y . 

atsumura, T . ashimoto, . bino, . amaguchi, and T . oki, . m . 

hem . Soc ., , 254 (1 5) f) Triacetato de iodo R. . ambie, . 

hambers, P . S . Rutledge, and P . . Woodgate, . hem . Soc ., Perkin 

Trans . , 14 3 (1 ) g) N-iodosuccinimida T . R . eebe, R . . dkins, 

. W. Ng, and . . Weens, . Org . hem ., 4 , 1 2 (1 1) h) Sales de 

plata . umar, . m . hem . Soc., 103, 51 (1 1) i) ipoclorito 

cálcico S . O. Nwankwa and . . eehn, Tetrahedron ett., 23, 3135 

(1 2) . 

133 .- R . erranz, n. Quim ., 3 , 31 (1 ) . 

134 .- a) S . 

. 

. Telang and . 

obbit, 

. . Roy, 

. 

. 

radsher, . Org . 

archand, and 

hem ., 30, 52(1 5) b) 

. W . llen, ibid ., 32, 2225 

. 

(1 

S . 

) c) 

ariano, 

. 

. 

. radsher and T . . Wallis, ibid ., 43, 3 1 (1 ) d) P . 

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(1 ) e) P. van ikeren, ibid ., 45, 4 41 (1 0) . 

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241

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1 3 n b) . obayashi, apan okai Tokkyo oho 11 (1 ), 

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1 .- . Nakagawa and T . Nishi, apan okai Tokkyo oho 0 2 (1 ), 

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1 .- a) . ubo, N. to, . Sozu, Y . somura, and . omma, apan okai 

Tokkyo oho 2 (1 ), 2, 11103 k b) . omma, T . 

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24 3

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40 (1 ) e) . S . 'Sa and . . eodhar, ndian . hem ., 1 , 

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aimova, and N . . ollov, eterocycles, 1 , 10 (1 2) h) T . Shono, 

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hem ., 42, 1111(1 ) . 

24 4

3-Arilisokinolinen erabilera sintetikoak - Euskara

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