2008 - Factores de crecimiento hematopoyético-Dr. A. Biete - GICOR

FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMATOPOIETICOS
Albert Biete
Hospital Clínic i Provincial
Universitat de Barcelona

FACTORES ESTIMULANTES HEMATOPOIETICOS
• Son glucoproteinas que estimulan la proliferación de las
células progenitoras de la médula ósea y su maduración
en células sanguíneas diferenciadas
• G-CSF CSF: : Factor estimulante de colonias de granulocitos
• GM-CSF GM CSF: : Factor estimulante de granulocitos y
macrófagos
• Factores bien tolerados que reducen la intensidad y
duración de la neutropenia y el riesgo de infección

FACTORES A CONSIDERAR EN LA PRESCRIPCION
DE FACTORES ESTIMULANTES
HEMATOPOYETICOS

PRINCIPALES FACTORES COMERCIALIZADOS
• FILGASTRIM. FILGASTRIM.
G-CSF. G CSF. (Neupogen ( Neupogen)
• PEG-FILGASTRIM
PEG FILGASTRIM. . G-CSF G CSF (Neulasta ( Neulasta)
• LENOGASTRIM. LENOGASTRIM.
G-CSF G CSF (Granocyte ( Granocyte 13 y 34)
• MOLGRAMOSTRIM. GM-CSF GM CSF (Leucomax ( Leucomax 150-300 150 300-400) 400)

MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECAS1 MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECAS 1
El 39% de los pacientes con cáncer son
ANÉMICOS (Hb

% Pacientes
¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN
NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?
100
90
80
70
NECESIDAD DE
UN CONSENSO
60
UN 50CONSENSO
40
30
20
10
0
Sólo
transfusión
Sólo hierro Sólo Epo Transf +EPO Transf +
Hierro
Más de la mitad de los
pacientes Anémicos (Hb ( (Hb Hb <
12 g/dL g/ g/dL) dL) ) no recibieron
tratamiento durante el
estudio
Hierro + Epo Transf +EPO
+ Hierro
Sin
tratamiento
nº = 783 366 401 232 129 397 141 2798
% = 14.9 6.9 7.6 4.4 2.5 7.6 2.7 53.3

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing ( (Timing) Timing)
GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:
− ASCO/ASH: Hb < 10 g/dL g/ g/dL dL o 10-12 10 10-12 12
g/dL g/ g/dL dL según clínica
− COCHRANE: Hb < 10 g/dL g/ g/dL dL
− EORTC: Hb 9-11 11 g/dL g/ g/dL dL según
sintomatología
− NCCN: Hb < 11 g/dL g/ g/dL dL
¿Y EL INTERVALO DE
Hb 11-13 11 13 g/dL?

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing ( (Timing) Timing)
Muñoz et al. Epoetin-Alfa Epoetin Epoetin-Alfa Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI
semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por
Quimioterapia.
Quimioterapia
Quimioterapia. . SEOM SEOM SEOM Junio Junio Junio 2005 2005 2005
N=310
30.000 U
tiw
Inicio 40.000 Inicio 40.000 con
U
Hb qw Hb qw <
11gr/dL 11gr/ dL
Inicio (N=103 Inicio N=103) con
Hb ≥ 11
gr/dL
(N=207 N=207)
Hb
Media
durante
tto EPO
10.7 g/dL
12 g/dL
T. medio
para Hb >
12 g/dL
8.5 sem
5 sem
%
respuest
a
53.5
76.4
Tasa
transfusió
n
25,5%
7,6%
Nº sem
de tto
con EPO
8 sem
6 sem
%
Doblaje
dosis
37,4%
17,2%
p

ERITROPOYETINAS: Dosis
Dosis Dosis Dosis ajustadas ajustadas ajustadas al al al peso: peso: peso:
− r-HuEPO HuEPO 150 IU/Kg IU/ IU/Kg Kg tiw o r-HuEPO rr-HuEPO
HuEPO 450
IU/Kg IU/ IU/Kg Kg qw
− Darbepoetin alfa 2.25 µg/ µg/Kg g/Kg Kg qw
Dosis Dosis Dosis Fijas: Fijas: Fijas:
– EPO alfa o beta 10.000 U tiw
– EPO beta 30.000 U qw
– EPO alfa 40.000 U qw
– Darbepoetin alfa 150 µg/w
g/w

DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.
Cambio medio en Hb (gr/dL)
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0 20,000 30,000 40,000 60,000
Dosis semanal (UI)
*Dose equivalencies are given for a patient weighting 70 kg
150 UI/kg tiw
Zagari EHA (2003)
Cheung, W. Eur J Clin Pharmacol 2001

DOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/peso
Resultados en el global de la muestra:
N= 310
EPO
10.000 IU
tiw
EPO
40.000 IU
qw
Hb Media
durante
tto
11.4 g/dL
11.7 g/dL
p= 0.076
%
Respuesta
s
70.5 %
71.1 %
p= 0.521
Nº sem
EPO total/
dosis
doble
7 / 2 sem
6 / 0,2 sem
p= 0.168
P

Corrección de la Anemia en RT
Evolución de los niveles de Hb durante el
estudio
Hb media (g/dl)
15
14,5
14
13,5
13
12,5
12
11,5
11
P

Corrección de la Anemia en RT
Evolución de los niveles de Hb según el momento de
inicio de tratamiento con rHuEPOα rHuEPO
15
14,5
14
13,5
13
12,5
12
11,5
11
11,34
12,69
12,29
11,72
13,96 13,97
inicioEPO inicioRT inicio EPO finRT fin EPO
14,68
14,28
antes RT
después RT
Los Los cambios cambios en en
los los niveles niveles de de Hb Hb
son son significativos
significativos
(p

Evolución de Hb en anémicos de inicio
Tratados con EPO vs no tratados I
13,5
13
12,5
12
11,5
11
10,5
10
9,5
Hb inicio
tto EPO
Hb inicio
Rt
Hb fin Rt
Anémicos/ EPO
Anémicos / no EPO

► Expresión de EPO y de receptor- EPO en el
cerebro
EPO producida por astrocitos y neuronas; glicosilación distinta
comparada a la EPO sérica (menos ácidos siálicos)
EPO-R expresado en neuronas
Modo de acción Paracrina; prevención de apoptosis
Interacción de EPO y EPO receptor en el cerebro
juega un papel de sistema neuroprotector endógeno
1992: Tan et al. Am. J. Physiol 263(3 PT 2), F474-F481
1993: Masuda et al. J. Biol. Chem. 268, 11208-11216
1994: Masuda et al. J. Biol. Chem. 269, 19488-19493
1999: Juul et al. Pediatric & Developmental Pathology 2, 148-158

EPO-receptor en células endoteliales
EPO como factor angiogénico
Células endoteliales immortalizadas Embrión de pollo CAM
control
EPO 1U/ml
Ribatti et al. 1999: Blood, 93, 2627-2636
control
EPO 10 U/ml

Expresión del
Receptor de la
Eritropoyetina en
Células Normales y
Neoplásicas

Receptor-EPO
Expresión de EPO-R y ligando de EPO en células
HELA
EPO-R EPO
Roche data, 2003
200U/ml for 30mins.

EPO-R en carcinoma de mama
La tinción de
•
EPOR es
significativamente
mayor en tumores
de grado
histológico alto,
necrosis, invasión,
metástasis
n=184 biopsias
Acs et al. 2002

¿Tiene el sistema EPO-EPO-R alguna función
fisiológica aparte de la hematopoyética?
La mayoría de estudios in vitro sugieren un papel antiapoptótico
general del sistema EPO/EPO-R, e.g.
pro angiogenic
protección contra el insulto isquemia-reperfusión
¿Es realmente necesario este sistema?
Ratones mutados que expresan exclusivamente EPO-R en
el linaje hematopoyético se desarrollan normalmente y son
fértiles: 2002 Sasaki et al. Blood, 100, 2279-2288
Estos resultados cuestionan un papel del sistema EPO-R/EPO fuera del sistema
hematopoyético por lo menos en lo que concierne a desarrollo y fertilidad

Señalización EPO/EPO-R en la supervivencia
hipoxica de las células cancerosas
Hipoxia
Muerte celular
O 2 sensor
(HIF-1α et al.)
Genes de respuesta
a la hipoxia
EPO
EPO-R
VEGF
GLUT1
LDH-A
NOS
Tumor
agresivo

La Oxigenación Máxima Tumoral se
encuentra entre una Hb de 12.2 - 14.4
g/dL
Hb (g/dL)
18
16
14
12
10
Henke (2003)
H & N
EPO
Placebo
0 2 4 6 8 10
Time (weeks)
18
16
14
12
10
Becker (2000)
Vaupel (2002)
SCC
0 4 8 12 16 20
Median pO2 (mm Hg)

Ensayos “de alerta” con
ARE
BEST (EPO-INT-76)
EPO alfa, 40.000 UI/semana
QT
Hb < 13
Placebo (dob le ciego)
N = 939, cáncer ncer de mama, mama en 139
centros de 20 países
Obj etiv oprimario: superv ivencia 1 año
Henke M, et al. Lancet 2003
• EPO acorta el ILP
• Graves defectos de método
Leyland-Jones, Lancet 2003
• EPO empeora la supervivencia
• Disbalance pronóstico
Multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, en cabeza y cuello
N = 351, con RT + placebo ó +
EPO beta

Estudio BEST: BEST:
Comentario del
Autor Principal
Dr. Brian Leyland-Jones
Leyland Jones:
…”los …”los hallazgos hallazgos del del estudio estudio no no apoyan apoyan el el
uso uso de de la la eritropoyetina eritropoyetina en en pacientes pacientes no no
anémicos… anémicos… (pero) (pero) …sus …sus beneficios beneficios están están
bien bien establecidos establecidos en en las las indicaciones
indicaciones
aprobadas”.
aprobadas”.

Conclusiones:
• No existen en la actualidad datos
convincentes que demuestren un
riesgo a una hipotética estimulación
del tumor ni a un aumento de la
progresión tumoral.
• La mayoría de estudios han sido
negativos
• Aquellos estudios que han sugerido un
efecto promotor de ↑ tumoral lo han
hecho a dosis de 10 y 100 veces
superiores a las concentraciones que
se alcanzan en humanos tratados con
ARE (incluso a dosis altas)

EPO-R en carcinoma de mama
Hipoxia induce expresión de EPO- R en carcinoma de mama humano
Cultivo celular
carcinoma ductal (mama)
EPOR=marrón
H = 1% O 2 por 8h
TUNEL=marrón;
EPOR=rojo
Área viable
Vasculatura tumoral
Área necrótica
EPO-R en zona
de transición
entre necrosis y
área viable en
donde el estrés
hipoxico es alto
Acs et al.: EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research, 61, 3561-3565,2001

EPO-R en cáncer
La expresión de EPOR se correlaciona con el grado histopatológico
en el cáncer gástrico
normal gastric mucosa gastric cancer
EPOR EPOR
n=40
Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma
vaso
tumoral
Tinción
mayoritariamente
citoplásmica?

¿Juega el sistema EPO/EPO-R
un papel vital en el crecimiento
tumoral?

¿Cómo interpretar los datos publicados?
Tumores hipóxicos pueden establecer un circuito EPO/EPO-R
autocrino/paracrino estimulador de crecimiento asociado con
cáncer, invasión y neovascularización
► Además de la vía EPO/EPO-R, muchas otras vías de señalización están
sobre-expresadas en condiciones de hipóxia; la contribución de la vía
EPO/EPO-R no es del todo conocida
► Los datos publicados sobre el efecto de vascularización de la EPO
parecen convincentes – pero ¿es esta vía más importante que otras
(e.g.VEGF)?
► Todos los estudios inmunohistoquímicos que analizaron la prevalencia
de la expresión de EPO-R usaron el mismo anticuerpo (C-20 de Santa
Cruz) y mostraron un patrón de tinción mayoritariamente
citoplasmático –¿validez? – ¿controles pobres ?? –
► La inhibición de la señalización EPO (anticuerpo anti-EPO y sEPO-R
neutralizante) retrasa el crecimiento tumoral, la vascularización e
induce muerte celular in vitro e in vivo – sólo en muy pocas
publicaciones y de tan sólo dos grupos

Hecho
RECEPTORES DE EPO EN
CÉLULAS TUMORALES (I)
Estudios recientes señalan la presencia de receptores de EPO en
células
de cáncer de mama humano y ausencia en tejido normal o
Hecho fibroquístico
Suposición
Estos receptores se expresan más en las zonas hipóxicas del tumor
Insinúan que la EPO y los receptores de EPO pueden jugar
un papel
en la carcinogénesis y/o en la promoción tumoral
NOTA
En estos estudios solo se estudia la presencia de Acs et al Cancer
Research 2001
receptores y no el impacto de su estimulación Acs et al Cancer

RECEPTORES DE EPO EN
CÉLULAS TUMORALES (II)
• Westphal
Westphal et al. (Tumori ( Tumori, , 2002) demuestran la
expresión de
EPO-Re EPO Re en numerosas líneas celulares de tumores
humanos,
pero, la administración de EPO no modula ni altera
el creci-
miento tumoral. tumoral
• Estudios de laboratorio en ratones y tumores
humanos trans-
plantados demuestran claramente que la EPO por sí
misma

Resumen de los experimentos en células
tumorales
EPO no estimuló el crecimiento de las líneas celulares
analizadas, independientemente de la presencia del
receptor de la EPO
Sólo células,como las UT-7 que son EPO-dependientes,
muestran proliferación relacionada a EPO
►UT-7 son muy usadas como modelo in-vitro para
evaluar la actividad de EPO
►La detección de EPO-R no significa automáticamente
que se utilicen las vías de señalización del receptor de la
EPO, incluso cuando la EPO está presente

d o i : 1 0 . 1 0 3 8 / n m 1 2 0 3 - 1 4 3 9
D e c e m b e r 2 0 0 3 V o l u m e 9 N u m b e r 1 2 p 1 4 3 9
E r y t h r o p o i e t i n m a y i m p a i r ,
n o t i m p r o v e , c a n c e r s u r v i v a l
V i c k i B r o w e r
N e w Y o r k
E r y t h r o p o ie t in ( E P O ) , a d r u g c o m m o n ly g iv e n t o c a n c e r
p a t ie n t s to a lle v ia t e f a t ig u e , m a y s h o r t e n s u r v iv a l in c a n c e r
p a t ie n t s a n d m ig h t in fa c t f u e l t u m o r g r o w t h , a g r o w in g b o d y
o f e v id e n c e s u g g e s t s . R e s u lt s f r o m t w o c lin ic a l t r ia ls a n d
v a r io u s o t h e r s tu d ie s c o u ld r a d ic a lly t r a n s f o r m t h e c u r r e n t
p r a c t ic e o f p r e s c r ib in g t h e b lo c k b u s t e r d r u g f o r c a n c e r - r e la t e d
a n e m ia .
S u sa n W o lsb o rn

Relative increase of mortality in
anaemic patients with cancer
Mean increase in
mortality risk (%)
150
125
100
75
50
25
0
19%
Lung
47%
67%
75%
Prostate Lymphoma Head &
neck
65%
Overall
Systematic review of 60 studies Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21

Anemia en el paciente oncológico
Influencia sobre el control tumoral
Anemia ⇒ Hipoxia ⇒ Peor control de la enfermedad
El riesgo relativo de la muerte aumenta:
- Cáncer de pulmón: 19%
- Cáncer de cabeza y cuello: 75%
- Cáncer de prostata: 47%
- Linfomas: 67%
El incremento global
estimado en el riesgo
fue del 65% para
pacientes anémicos
con cáncer
Caro J. et al. Cancer 2001

Influye el nivel de Hb en el
resultado de la RDT?
Localización Nº estudios Si No
Ca. cérvix 22 6948 (93%) 512 (7%)
Ca. cabeza y cuello 17 4646 (75%) 1560 (25%)
Ca. pulmón 5 1109 (94%) 65 (6%)
Ca. vejiga 6 1781 (100%) --
Ca. próstata * 1 -- 656 (100%)
Total 51 14482 (84%) 2793 (16%)
* No se valora control local, sólo supervivencia

¿ES ÚTIL LA EPO EN LA
REDUCCIÓN DE LA HIPOXIA
TUMORAL?
DIVISIÓN DE OPINIONES
• La corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce la
hipoxia de forma significativa
• Existe, en el modelo estudiado, un impacto significativo de la
anemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO en
la radiosensibilidad de los tumores.
2003
Kelleher et al. Cancer Res, 1996
Kelleher et al. Acta Oncol, Oncol,
1995
Stüben, Stüben,
Vaupel, Vaupel,
et al
Int. J. Radiat. Radiat.
Oncology, Oncology,

Anemia en el paciente oncológico.
Influencia sobre el control tumoral.
Stüben et al. Int.J. Radiation Biol. Phys, 2003; 55: 1358-1362

CONCLUSIONES DEL ESTUDIO
HCP (Casas et al)
• EPO tiene un impacto beneficioso
EPO tiene un impacto beneficioso en la
mejora
de KPS y Hb
• La Hb basal y la mejora en la Hb
final son
factores pronósticos de
supervivencia

Anemia en el paciente oncológico
Influencia sobre la calidad de vida
El tratamiento con Epo mejora la
calidad de vida de los pacientes con
cáncer, con independencia de la
respuesta tumoral
Glaspy, et al. Journal of Clinical Oncology 1997

Reduced transfusions in anaemic patients
with solid and lymphoid tumours
Patients requiring
transfusion (%)
60
50
40
30
20
10
0
*
22%
43%
Weeks 4–12
Epoetin beta (n=133)
Standard therapy (n=129)
*
32%
52%
Weeks 1–12
*p≤0.001 vs standard therapy Boogaerts et al. Br J Cancer 2003; 88: 988–95

Quimioradioterapia ± epoetin alfa en
c. de la cavidad oral
Epoetin alfa No epoetin alfa p
Numero de pacientes 30 30
Pacientes transfundidos 0 6 (20%) 0.02
Días con Hb ≤ ≤
12.5g/dL 12.5g/ dL 13 23

COMENTARIOS EORTC-GUIDELINES
EORTC GUIDELINES
A DIVERSOS ESTUDIOS
1. Henke et al. ORL. Señalan diversas irregularidades
y que los datos han suscitado controversia y
amplias discusiones (cartas cartas al director, etc.).
Lancet
2. Bokkel et al. (1998). Ovario. Ovario.
13% progresión
(brazo brazo EPO) vs 6% (control). “This was thought to
reflect the higher proportion of patients with stage
II rather than stage III/IV disease in the control
group”. Med. Oncol. Oncol
3. Leyland-Jones Leyland Jones et al (2003) Mama M 1 en QT. Se
interrumpe por mortalidad en brazo EPO. (6% vs
3%).
”The authors comment that this study suffered
problems in design, conduct and post-trial post trial analysis,

u n s e r v i c i o d e e l m u n d o . e s M i é r c o l e s , 2 4 d e M a r z o d e 2 0 0 4 A c t u a l i z a d o a l a s 1 4 : 0 1 h
O N C O L O G Í A
P R O D U C T O S E U R O P E O S
E E U U v a l o r a e l r i e s g o d e c á n c e r
d e r i v a d o d e f á r m a c o s c o n t r a l a
a n e m i a
R E U T E R S
L a s a u t o r i d a d e s e s t a d o u n i d e n s e s
e s t á n v a l o r a n d o s i e x i s t e a l g u n a
r e l a c i ó n e n t r e d o s f á r m a c o s c o n t r a
l a a n e m i a q u e s e a d m i n i s t r a n a l o s
p a c i e n t e s o n c o l ó g i c o s y l a
p o s i b i l i d a d d e q u e é s t o s p u e d a n
l l e g a r a e s t i m u l a r e l c r e c i m i e n t o
d e l t u m o r . L a p r e o c u p a c i ó n y a h a
A D E M Á S . . .
> > > e n la R e d
L a p á g in a d e l
c á n c e r
N O T I C I A S
R E L A C I O N A D A S
s u r g i d o c o n p r o d u c t o s s i m i l a r e s q u e s e v e n d e n e n E u r o p a .
L a F D A , e l m á x i m o o r g a n i s m o e n c a r g a d o d e l a r e g u l a c i ó n
d e l m e r c a d o d e f á r m a c o s y a l i m e n t o s e n E E U U , h a p u e s t o
f e c h a a l a r e u n i ó n d e e x p e r t o s q u e d e b e n v a l o r a r e s t e
r i e s g o . S e r á e l p r ó x i m o 4 d e m a y o .
A u n q u e d e m o m e n t o m a n t i e n e n q u e l o s p r o d u c t o s
( c o m e r c i a l i z a d o s c o m o ' A r a n e s p ' y ' P r o c r i t ' ) s o n s e g u r o s , l a
F D A q u i e r e r e c a b a r l a o p i n i ó n d e u n p a n e l d e e x p e r t o s a n t e s
d e p r o n u n c i a r s e d e f i n i t i v a m e n t e .
A m b o s m e d i c a m e n t o s s e e m p l e a n c o m o a l t e r n a t i v a a l a s
t r a n s f u s i o n e s d e s a n g r e e n t r e p a c i e n t e s e n f e r m o s d e c á n c e r
q u e p a d e c e n a n e m i a . S e t r a t a d e d o s v e r s i o n e s a r t i f i c i a l e s
d e u n a h o r m o n a n a t u r a l q u e p r o d u c e e l o r g a n i s m o h u m a n o ,
l a e r i t r o p o y e t i n a , u n a s u s t a n c i a c a p a z d e e s t i m u l a r l a
p r o d u c c i ó n d e g l ó b u l o s r o j o s .

CONTROLLED MULTICENTRE STUDY OF THE INFLUENCE
OF SC-EPO SC EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION
DEPENDENCY IN PATIENTS WITH OVARIAN CARCINOMA
TREATED WITH PLATINUM BASED CH-T. CH
T.(II) (II)
Conclusión: Conclusión Efectivo y puede recomendarse EPO
Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor
frecuencia de progresión de la enfermedad (11 ( 11% % vs 6.1%) 6.1%)
Revisados los estadíos se advierte una mayor proporción de E
II en realación a los III/IV en el brazo control sin EPO.
Bukkel et al.
Netherlands Cancer Inst. Amterdam
Med. Med.
Oncol (1998)

PERIOPERATIVE EPO IN PATIENTS WITH
GASTROINTESTINAL TRACT CANCER
Objetivo: Objetivo Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de
transfusiones
31 : Ci+EPO+Fe iv. (desde 7 días pre-Ci) pre Ci)
M y M: M:
n: 63 ALEAT
Resultados
32 : Ci
Resultados: Hb media a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dl
significativo de Hb en grupo EPO y necesidades
transfusionales
complicaciones postquirúrgicas en brazo EPO y
E media en brazo control
SV a 1 año: 80.6% 80.6%
brazo Ci + EPO
59.3% 59. 3% brazo control p: : 0.04
Kosmadakis et al
University of Athens
Annals of Surgery, Surgery,
2003

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO
TERMINATED UNEXPECTEDLY (I)
Objetivo: Ensayo multicéntrico para averiguar si el uso de EPO
era útil en la prevención de anemia en pacientes con
ca. ca.
de mama metastásico en QT de 1ª ª línea y valorar el
efecto en SV a 1 año
M y M: M
: 939
Evolución:
Evolución
939 casos en 139 centros de 20 países (Europa, Canadá,
Sudáfrica y Australia)
: El estudio se cerró prematuramente por recomen-
dación del Independent Data Monitoring Committee
por exceso de mortalidad en el grupo de EPO-alfa. EPO alfa.
SV a 1 año: 76% 76%
control (QT)
70% 70 QT + EPO p: 0.011
SV a 19 meses: Similar
El incremento de mortalidad era solo en los primeros
4 meses

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO
TERMINATED UNEXPECTEDLY (II)
Comentarios:
Comentarios
: (del investigador principal: B. Leyland-Jones
Leyland Jones)
* El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente
todos los factores pronósticos
* Los resultados deben ser interpretados con cautela por el
disbalance de factores de riesgo entre ambos grupos
* Un grupo independiente de investigadores sugieren que el
grupo de EPO tiene un % mayor de factores de riesgo (PS,edad,
enfermedad más avanzada, etc.). Los dos grupos no son
equivalentes
* También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de
riesgo para accidentes tromboembólicos
* El incremento de morbilidad se debe a progresión de la
enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a
la EPO
* Los resultados no pueden ser considerados concluyentes
Leyland-Jones
Leyland Jones (BEST BEST Iv.St. Iv.St.
Group) Group
Lancet Oncology, Oncology,
2003

EORTC Guidelines for the use of EPO
in anaemia patients with cancer (I)
* En pacientes oncológicos que reciben QT y/o RDT,
sintomáticos, sintomáticos,
EPO si Hb: Hb:
9-11 9 11 gr. (A)
* En pacientes oncológicos sin QT o RDT, sintomáticos
EPO si Hb: Hb:
9-11 9 11 gr. (B)
* EPO preventiva en QT/RDT si Hb 9-11 11 gr. (D)
* EPO además de transfusión, transfusión,
en casos candidatos a ella
(D)
* No se recomienda EPO preventiva en QT/RDT si Hb
normal al inicio (B)
* El objetivo debe ser Hb: Hb:
12 a 13 gr. (B)
* Los dos grandes objetivos del tto con EPO deben ser:
Mejorar la calidad de vida y prevenir transfusiones
(A)

EPO
in anaemia patients with cancer
(II)
* La indicación de EPO para mejorar los resultados del
tto o la
SV no se recomienda ya que no hay evidencia que
demuestre
este objetivo (A). (A) . Se necesitan ulteriores estudios
* La escalada de dosis no se recomienda de forma
sistemática (B)
* Cuando se use EPO debe asumirse un ligero
incremento del
riesgo de episodios tromboembólicos.
tromboembólicos.
Sin embargo se
hallan

EPO Y SUPERVIVENCIA
No hay evidencia (nivel I) que el tto. tto.
con EPO
mejores la supervivencia.
Doce estudios (n: 2741) y un metaanálisis
(n: 3284) reportan datos con no diferencias en
SV o una tendencia a mejor SV en los grupos
de pacientes tratados con EPO
EORTC Guidelines for EPO in anaemia
Europ. Europ.
J. Cancer 40 (2004) 2001-16 2001 16

Overall, epoetin treatment shows a trend
towards an improvement in survival
Study
Abels 1993
Cascinu 1994
Case 1993
Cazzola 1995
Coiffier 2001
Dammacco 2001
Del Maestro 1997
Dunphy 1999
Henry 1995
Kurz 1997
Littlewood 2001
Oberhoff 1998
Rose 1994
Ten Bokkel Huinink 1998
Thatcher 1999a
Thatcher 1999b
Thompson 2000
Throuvalas 2000
Österborg 1996
Österborg 1996
Österborg 2002
TOTAL (OR = 0.81)
Test for heterogeneity
chi-square=14.49: df=18 p=0.6966
Test for overall effect= –2.07 p=0.04
Odds ratio (OR) (95% CI)
Favours epoetin Favours control
0.01 0.1 1 10 100
Risk ratio
Not including
Hedenus 2002,
Hedenus 2003,
Kotasek 2003,
Vansteenkiste 2002,
Lleyland-Jones 2003,
and Henke 2003
Bohlius et al. Cochrane Database
Syst Rev. 2004; (3): CD003407
Also JNCI 2005

Outcomes of epoetin-treated epoetin treated cancer
patients: independent meta-analysis
meta analysis
• A total of 27 randomised trials included
3287 patients
• Epoetin significantly reduced risk of RBC
transfusions (relative risk = 0.67, 95% CI
0.62–0.73)
0.62 0.73)
• Epoetin significantly improved
haematological response (relative risk =
3.60, 95% CI 3.07–4.23)
3.07 4.23)
• Epoetin shows a trend towards improved
overall survival (hazard ratio = 0.81; 95%
CI 0.67–0.99)
0.67 0.99)
Bohlius et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003407
Also JNCI 2005

CONCLUSIONES
• Eficaz para tratar la anemia en el paciente
oncológico
• Eficaz en prevención de anemia en
radioquimioterapia
• Eficaz en el tratamiento de la astenia en
Oncología
• Eficaz en la mejora de la calidad de vida
• Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de
mama
(efecto beneficioso en SNC?)
• Mejora la hipoxia tumoral?

CONCLUSIONES
Seguridad y efectividad en indicaciones aprobadas
Importancia de la metodología en los estudios
Riesgo de conclusiones discutibles
Riesgo de incrementar la Hb a niveles excesivos

Epoetin improves quality of life
in patients with cancer
Change in score
10
5
0
-5
-10
n=227
7.84
-5.81
n=108
Energy
p

Survival with epoetin
Studies inconclusive as
• Most not designed for survival
• Most not powered for survival
• Some have methodological issues
• BRAVE study

Results from the BEST study
should be interpreted with
caution
• Imbalance of risk factors
– epoetin alfa patients were older, had lower PS, more
advanced disease and more thrombotic risk factors
• Mortality imbalance mostly caused by disease progression
within first 4 months – unlikely to be related to epoetin
• Unusual features of the study population
– a high number of early deaths in both groups
– small difference in Hb levels between groups
– a high proportion of patients in the placebo group did not
become anaemic
• Problems in design, conduct and analysis complicate
interpretation
Leyland-Jones et al. Lancet Oncol 2003; 4: 459–60

“ The characteristics of the patients in
the intention-to
intention to treat population were
similar in the two treatment groups at
baseline, baseline,
with the exception of a higher
proportion in the epoetin beta group of
smokers and of patients with relapsed
cancer” cancer
Henke et al. Lancet 2003; 362: 1255–60

Conclusion of ENHANCE study
• A great media success
– ENHANCE study Henke’s Henke s study
– 1: Lancet. Lancet.
2003 Oct 18;362(9392):1255–60
18;362(9392):1255 60
Comment in:
• Curr Hematol Rep. Rep.
2004 Mar; Mar;
3(2): 83–4 83
• Lancet. Lancet.
2004 Jan 3; 363(9402): 78-9; 78 9; author
• Lancet. Lancet.
2004 Jan 3; 363(9402): 79-80; 79
author reply 81–2 81
80; author reply 81– 81
2
Lancet. . 2004 Jan 3; 363(9402): 80-1; 80 1; author reply 81–2 81
Lancet. . 2004 Jan 3; 363(9402): 80; author reply 81–2 81
Lancet. . 2004 Jan 3; 363(9402): 81; author reply 81–2 81
Lancet. . 2004 Jan 3; 363(9402): 82
Lancet. . 2004 Mar 20; 363(9413): 992-3; 992 3; author reply
993
Lancet. . 2004 Mar 20; 363(9413): 992; author reply 993
Lancet. . 2004 Mar 20; 363(9413): 993–4
993
• Lancet
• Lancet
• Lancet
• Lancet
• Lancet
• Lancet
• Lancet

ENHANCE study results are
inconsistent with other epoetin
studies in oncology

Tumor response
Complete response: fixed effects
Study Epoetin
n/H
Cascres 1994
Cazzola 1995
Cazzola 1995
Dammacco 2001
Littlewood 2001
Throuvalaz 2000
Ten Bokkel 1995
Ten Bokkel
Osterborg 2002
Total (95% CI)
Test for heterogeneity
chi-square=10.97: a=8
p=0.2
Test for overall effect
z=2.53 p=0.01
2/50
2/20
2/22
15/64
46/251
22/28
23/40
18/34
9/154
Control
n/H
1/50
1/13
0/12
10/63
10/124
10/26
10/15
9/15
0/167
RR
(95%CI fixed)
Weight
%
1.3
1.7
0.0
13.1
17.4
24.7
18.9
16.2
6.3
RR
(95%CI fixed)
2.00(0.19,1.36)
1.00(0.10,10.04)
2.71(0.14,52.20)
1.40(0.72,2.04)
2.27(1.19,4.35)
1.10(0.82,1.56)
0.00(0.55,1.35)
0.00(0.52,1.49)
1.09(0.65,5.52)
100/670 64/450 100.0 1.38(1.07,1.72)
0.1 1 1 50 100
Favours control Favours epoetin
Bohlius et al. Proc ASH 2003

Cervical cancer Phase III
trial
EPO beta
30 000 IU weekly
Radiochemotherapy R
n=74 Standard supportive
care
No significant differences
- in time to progression or death (RR : 1,00 ; CI : 0,57– 0,57
1,75, p=0,99)
- in overall survival (RR : 1,16 ; CI : 0,69–1,94 0,69 1,94 ;
p=0,57)
- or disease progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62–1,87 0,62 1,87 ;
p=0,79)
From STRAUSS HG, abst 5121, ASCO 2005

Breast cancer Phase III trial
EPO alpa
Adjuvant chemotherapy R
(high high dose or conventional) conventional
-
n=1284
Epoietin α significantly reduced the number of RBC
transfusion and prevented a decline of the median Hb
value without influence or DFS and OS
From MICHAEL U, abst 613, ASCO 2005

High dose recombinant human
erythropoietin use is associated with
increased overall survival in patients with
mutipe myeloma
• High dose, long term erythropoietin use is
associated with longer survival in patients with
multiple myeloma and anemia. anemia
• The findings can be explained by a direct or
indirect anti-myeloma
anti myeloma effect of human
erythropoietin.
erythropoietin
• A randomized controlled trials is needed to
corroborate these findings. findings
From BAZ R, abst 6621, ASCO 2005

Summary
• Anaemia is a negative prognostic factor for
survival
• Two studies suggest epoetin may worsen
prognosis
– these data should be interpreted with caution
• Large majority of existing data shows that
epoetin beta does not adversely affect tumor
progression or survival in cancer patients
• Meta-analysis
Meta analysis shows NeoRecormon
– does not increase thromboembolic mortality

Estudio BEST: BEST:
Análisis
Posterior
• Las pacientes que recibieron ARE también recibieron
menos dosis de QT y por menos tiempo
• Las curvas de supervivencia se separan al inicio (máx.
diferencia a los cuatro meses), mostrando convergencia a
los 19 meses no sugiere que se deba a la acción acci n de la
EPO
• El grupo de pacientes en el grupo de EPO tenía ten a más s
factores pronósticos pron sticos adversos
• Edad avanzada, peor PS
• Mayor extensión extensi n de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir
enfermedad tromboembólica
tromboemb lica
• El diseño dise o del estudio no contemplaba la definición definici n de la
zona metastática
metast tica afectada, de respuesta tumoral,
duración duraci n y dosis de quimioterapia
• El 45% de las pacientes no recibió recibi una 2ª línea nea de QT

Estudio RTOG 99-03 99 03
(RT ± EPO en CCC estadios I-IV I IV ± QT
(estadios III y IV)
Machtay Machtay M, M, Pajak Pajak T, T, Suntharalingam M, M, et et al. al. 46th 46th ASTRO ASTRO Annual Annual Meeting Meeting
2004; 2004; ##55

Nature Medicine 9: 1439, 2003