Nota de prensa - Fero

COMUNICADO DE PRENSA DE VHIO
HALLADOS NUEVOS MECANISMOS DE RESISTENCIA AL TRATAMIENTO ANTI-HER2 EN
CÁNCER DE MAMA
Investigadores del VHIO y del MD Anderson (Huston, USA) descubren un nuevo
mecanismo implicado en la resistencia de los tumores de mama metastáticos
Los investigadores del VHIO y del MSKCC han comprobado que los inibidores de
HSP90 reducen la producción y la actividad de p95-HER2
Barcelona, 1 de diciembre de 2009- Actualmente, entre un 20% y un 30% de las mujeres con
cáncer de mama tienen tumores mamarios HER2 positivos. Aunque el cáncer de mama HER2
positivo es particularmente agresivo, en la actualidad existen fármacos dirigidos capaces de
golpearlo de manera específica. Sin embargo, muchos pacientes con este tipo de cáncer de
mama desarrollan resistencias a los tratamientos contra el HER2.
Una investigación colaborativa entre el grupo de Terapias Experimentales del VHIO (Vall
d Hebron Institut d Oncologia) de Barcelona, dirigido por Josep Baselga, y otro del MD
Anderson (Huston, EEUU) dirigido por Ana González-Angulo, ha permitido identificar un nuevo
mecanismo de resistencia de los tratamientos antitumorales que se administran al subgrupo
de pacientes con cáncer de mama con tumores HER2 positivos.
En concreto este estudio, publicado recientemente en la revista Clinical Cancer Research
(2009), ha demostrado, tanto en modelos experimentales como en pacientes tratados con
trastuzumab, que a veces el tumor pierde la sobreexpresion de HER2 convertiéndose en
resistente a la terapia. Prácticamente es como si se quitara la diana a una flecha; aunque el
tirador sea muy bueno no hay donde tirar ilustra el Dr. Scaltriti, uno de los investigadores. La
identificación sistemática de estas pérdidas de HER2, identificable mediante una simple
biopsia, permitirá ofrecer a estas pacientes una alternativa terapéutica eficaz de manera
inmediata, ahorrándoles la administración de fármacos anti HER2.
Paralelamente, investigadores dirigidos por el Dr. Baselga, en colaboración con el grupo de
Neal Rosen (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC), han descubierto que
determinados compuestos, los inhibidores de la proteína HSP90, son capaces de bloquear la
resistencia al tratamiento con Trastuzumab provocada por la presencia de una forma truncada
de HER2, el p95HER2.
El HSP90 es una proteína que contribuye a la maduración tanto de HER2 como de su forma
truncada p95-HER2. Inhibir la HSP90 significa suprimir el crecimiento de los tumores p95HER2
positivos. El efecto de la inhibición de esta proteína se ha comprobado con dos inhibidores
distintos (que aún no se utilizan en la práctica clínica) y según Maurizio Scaltriti, uno de los
autores de la investigación, el resultado es un efecto antiproliferativo de las células in vitro y
antitumoral en animales .
El estudio se ha publicado en la edición online de la revista Oncogene (2009) 1-10. Cuenta
como primer firmante con S. Chandarlapaty, del MSKCC, y es fruto de la colaboración de los
investigadores del VHIO Maurizio Scaltriti, Pier Davide Angelini, Marta Guzmán, Joaquín
Arribas y Josep Baselga, así como de los científicos Q. Ye, CA Hudis, L. Norton, DB Solit y N.
Rosen, todos ellos del MSKCC.

Los hallazgos del estudio respaldan la potencial utilidad de la inhibición de HSP90 como una
estrategia racional para el tratamiento de los tumores de mama en los que la resistencia al
Trastuzumab es debida a la expresión de p95-HER2. En la actualidad, hay varios inhibidores de
HSP90 en fase de investigación. Según Scaltriti aunque todavía no sabemos si estas moléculas
van a funcionar en combinación con Trastuzumab en la clínica, las pruebas preclínicas en el
laboratorio son prometedoras .
El trabajo forma parte de las líneas de investigación del grupo de Terapias Experimentales del
VHIO que incluyen tanto la identificación de mecanismos de resistencia a las terapias anti-
HER2 como la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para superar o prevenir estas
resistencias.
El objetivo del Programa de Terapias Experimentales del VHIO, con un claro enfoque
translacional, es buscar nuevas estrategias terapéuticas en fases preclínicas, y testar los
medicamentos del futuro. Cuando los resultados de laboratorio son positivos se plantea
probarlas en estudios en fases clínicas.
Antecedentes
El estudio de los inhibidores de la proteína HSP90 es la continuación de trabajos anteriores del
Dr. Scaltriti y otros miembros del VHIO. Hace dos años, este grupo de investigación publicó en
Journal of the National Cancer Institute, un trabajo donde se describió, por primera vez, que la
presencia de p95HER2 en cáncer de mama HER2 positivo era asociada a una resistencia al
Trastuzumab.
Los tumores que expresan p95-HER2 se comportan de forma más agresiva, son resistentes a la
terapia convencional y, por lo tanto, requieren una estrategia adicional contra el HER2.
Esta conclusión condujo al grupo de Baselga y Scaltriti a investigar el efecto de otros fármacos
anti HER2 con mecanismo de acción diferente, en concreto el Lapatinib. El Lapatinib se ha
demostrado capaz de apagar el estimulo de HER2 y de p95HER2 en modelos in vitro y
animales y datos preliminares sugieren que este fármaco podría ser eficaz tanto en pacientes
p95HER2 negativos como en los p95HER2 positivos.
El Lapatinib ha sido estudiado también en combinación con el Trastuzumab y se ha visto que
juntos se potencian con el resultado de golpear más y mejor a la célula tumoral. Hemos
descrito un mecanismo de acción distinto y que puede tener repercusiones relevantes para los
ensayos clínicos que se están llevando a cabo en este momento , explica el Dr. Scaltriti.
Uno de los aspectos destacables del trabajo es que ha comprobado in vitro que la combinación
de Trastuzumab y Lapatinib aumenta el efecto inmunitario sobre las células tumorales.
Ambos compuestos se administran por separado en la práctica clínica. Nuestro estudio in
vitro apoyaría las conclusiones de un ensayo clínico de fase II, que ha obtenido buenos
resultados con la combinación de Trastuzumab y Lapatinib en pacientes previamente tratados
con solo Trastuzumab. Ahora, estamos pendientes de los resultados de un ensayo clínico de
fase III en pacientes con tumores de mama que antes no han sido tratadas , declara el Dr.
Scaltriti.
Otra de las ventajas que demuestra esta combinación es su menor toxicidad comparada con la
quimioterapia y por ello adquiere mayor trascendencia comprobar si efectivamente, en un
futuro, podría llegar a sustituir el tratamiento convencional.

Tras esta secuencia de estudios, los investigadores del VHIO van a investigar otros mecanismos
de resistencia (ya se han identificado algunos, pero seguramente hay otros) y a probar
opciones terapéuticas que se utilizarán o no en función de los resultados que se obtengan en
las fases preclínicas- en los próximos cinco años.
Según Scaltriti, los resultados que se obtengan servirán para definir mejor la estrategia
terapéutica en distintos subgrupos de pacientes (las mujeres con tumores HER2 positivos) que
no responden a los tratamientos actuales basados en terapias dirigidas contra esta diana. Los
estudios de posibles alternativas terapéuticas en fases preclínicas permitirán no perder tiempo
en su búsqueda, sino ganarlo, y ayudar a identificar nuevas formas de prevenir, combatir o
retrasar la resistencia tumoral.
Información elaborada a partir de las siguientes fuentes:
Artículos publicados:
Loss of HER2 Amplification Following Trastuzumab-Based Neoadjuvant Systemic Therapy
and Survival Outcomes
Elizabeth A. Mittendorf, Yun Wu,Maurizio Scaltriti, Funda Meric-Bernstam, Kelly K. Hunt,
Shaheenah Dawood, Francisco J. Esteva, Aman U. Buzdar, Huiqin Chen, Sameena Eksambi,
Gabriel N. Hortobagyi, Jose Baselga, and Ana M. Gonzalez-Angulo
Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009
Inhibitors of HSP90 block p95-HER2 signaling in Trastuzumab-resistant
tumors and suppress their growth
S Chandarlapaty, M Scaltriti, P Angelini, Q Ye, M Guzman, CA Hudis, L Norton,
DB Solit,, J Arribas, J Baselga and N Rosen
Oncogene advance online publication 26 October 2009
Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and
accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell
cytotoxicity
M Scaltriti, C Verma, M Guzman, J Jimenez, JL Parra, K Pedersen, DJ Smith, S Landolfi,
S Ramon yCajal , J Arribas and J Baselga
Oncogene (2009) 28, 803-814
Dr. Maurizio Scaltriti. Investigador del Laboratorio de Terapias Experimentales del Vall
d Hebron Instituto Oncológico (VHIO)
Dr. Javier Cortés. Oncólogo. Jefe de la Unidad de Cáncer de Mama del Vall d Hebron Instituto
Oncológico.