Sistemas de liberación modificada de drogas (DDS) FA7:

Sistemas de liberación modificada
de drogas (DDS) FA8:
• Son productos que permiten la liberación
del principio con una velocidad
predeterminada durante períodos de
tiempo prolongados. Se han desarrollado
sistemas de liberación para distintas vías
de administración, algunos de los cuales
se describen a continuación
(transdérmico, ocular, intrauterino,
apósitos).

FC de una ff convencional
a dosis única:
cp
A: administración intravenosa
B: extravascular
A
B

Fig. 1
FC de ff convencional en dosis
repetidas a intervalos regulares:
Theoretical drug concentration profile following multiple dosing of a drug as an
immediate-release form every 8 hours (†•) and as an extended-release form once every
24 hours (---).

Clasificación de sistemas de
liberación modificada:
• En relación al aspecto temporal el
medicamento de liberación modificada
puede ser de acción:
– sostenida, prolongada o extendida
– repetida o por pulsos
– retardada o diferida
• En relación al aspecto espacial el
medicamento de liberación modificada
puede ser de acción:
– dirigida.

Comprimido de liberación
prolongada (FA8):
Se formulan de tal manera que la liberación del
principio activo se produzca durante un período
prolongado de tiempo después de la
administración. Las expresiones como liberación
extendida, acción prolongada, acción repetida y
liberación sostenida también se emplean para
describir tales formas farmacéuticas. Sin
embargo, el término liberación prolongada se
aplica para los fines farmacopeicos y los
requisitos para la liberación de los principios
activos se especifican en las monografías
correspondientes.

Cápsulas de liberación prolongada
(FA8):
Se formulan de tal manera que la liberación del
principio activo se produzca durante un tiempo
prolongado después de su administración. Las
expresiones como acción prolongada, acción
extendida y liberación sostenida también se han
empleado para describir tales formas
farmacéuticas. Sin embargo, para los fines
farmacopeicos y requisitos para la liberación de
principios activos se emplea el término
liberación prolongada.

Ventajas y desventajas:
• Ventajas:
– Efecto terapéutico se mantiene durante más tiempo
– Menor frecuencia de dosis (evita olvidos, tomas nocturnas),
mayor aceptación y mejor cumplimiento de los tratamientos.
– Menor cantidad de droga administrada en el tratamiento total
con menores efectos secundarios (evita picos y valles) y menor
costo
– Nivel plasmático controlado, predecible, constante.
– Disminución de trastornos asociados a intolerancia gástrica.
• Desventajas:
– Peligro de sobredosificación con efectos tóxicos
– Difícil interrumpir tratamiento si aparecen efectos colaterales
– Variaciones individuales no contempladas

Reflexión:
Pese a las ventajas mencionadas, no debe
perderse de vista que el grupo de drogas para
las cuales se han demostrado ventajas clínicas
significativas por el uso de sistemas de
liberación prolongada es limitado. Tanto los
prescriptores como los farmacéuticos deben
tener conciencia de los costos de estos
productos y seleccionarlos para grupos de
pacientes para los que se justifiquen. A veces
estas presentaciones sirven más a objetivos de
marketing que a los clínicos.

Requisitos:
• Responder al perfil de liberación deseado. Primero se
consideró ideal mantener un nivel constante. Con el
conocimiento de cronofarmacología se vio que en
muchos casos se deberían acompañar los ritmos
circadianos. Hoy se piensa en sistemas inteligentes que
respondan a demanda.
• Atóxico, no antigénico y biocompatible
• Que alcance el estado estacionario en el tiempo
deseado
• Buena conservación hasta su uso (se debe mantener la
funcionalidad)
• Tecnológica y económicamente accesible.

Otras clasificaciones de sistemas
de liberación:
• Por vía de administración:
– Vía oral
– Vía parenteral
– Percutánea
– Ocular
– Vaginal
– Bucal
– Nasal
• Por estructura del sistema:
– Monolíticos o matriciales
– Reservorio

Reservorios:
Pueden ser pequeños como
microcápsulas o grandes como
comprimidos.
Membrana
polimérica que
regula la liberación
p.a. en exceso

Cinética de liberación:
• Se consigue una liberación de orden cero con
velocidad constante pues dentro del sistema se
mantiene una solución saturada. La expresión
matemática de la velocidad de liberación es:
dMt = y = A . D . K . dc
dt
dx
Velocidad de
liberación
liberación inicial
cte
agotamiento del sistema
tiempo

Reservorios:
• Exteriormente puede poseer una película de
recubrimiento con la dosis inicial o de ataque.
• La membrana polimérica que regula la liberación es una
cubierta fílmica o recubrimiento por compresión.
• Material: gelatina, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
polihidroximetacrilato, PVP, ceras, poliuretano, quitosano.
• Si el material de cobertura es soluble la liberación será
por disolución como en el caso de los Spansule, cápsulas
conteniendo microcápsulas revestidas con distintos
espesores de cubierta.
• Los sistemas osmóticos pueden considerarse sistemas
de reservorio. También los comprimidos con cubierta
entérica.

Matrices:
Matriz polimérica
p.a. homogéneamente
disperso

Cinética de liberación:
• La droga se lixivia de la matriz, se va
agotando la droga superficial y la interfase
avanza hacia adentro como un frente.
Velocidad
De liberac.
La liberación depende de:
- la geometría del sistema
- tipo de polímero
- PM del p.a.
tiempo

Clasificación:
Según el polímero y su interacción con el
medio fisiológico tenemos matrices:
• Inertes
• Erosionables
• Hidrofílicas
• Lipídicas

1. Matrices intertes:
• Sistema Gradumet de Abbott.
• Resinas de intercambio iónico en las que va
fijada la droga. La liberación posterior depende
del medio iónico (pH y composición
electrolítica), grado de reticulación (mayor o
menor resistencia a la difusión) y del tamaño de
las partículas (superficie de difusión). Puede
haber un recubrimiento exterior para mayor
control de liberación. Generalmente resinas con
grupos sulfónicos que intercambian drogas
catiónicas.

2. Matrices erosionables:
• Combinan difusión y degradación del polímero. Son sistemas
controlados químicamente por hidrólisis o mediación enzimática.
Mecanismos de liberación:
– p.a. unido al polímero, se libera por hidrólisis dejando como residuo
fragmentos pequeños del polímero.
– Hay una membrana externa que colabora en el control de la liberación:
Erosión completa
– Sin membrana controladora externa, con erosión posterior o simultánea
con la liberación.

3. Matrices hidrofílicas (hidrogeles):
• Aumentan de volumen por hinchamiento controlado en contacto con
el medio fisiológico, el p.a. difunde, el polímero es biodegradable.
Volumen
Tiempo
• El polímero posee grupos lábiles (policarbonato, poliéster, poliamida,
poliuretano, etc.) que sufre degradación hidrolítica o enzimática.
• Tipos de polímero:
– Naturales o semisintéticos: agar, alginatos, quitosano, almidón
modificado.
– Esteres de celulosa (de mayor uso): el más usado es HPMC
– Derivados del ácido acrílico: Carbopol.
• El tiempo de degradación del polímero debe ser mayor que el de
liberación de la droga. Está condicionado por el PM del polímero y el
grado de entrecruzamiento.

4. Matrices lipídicas:
• Base grasa erosionable. Problemas de estabilidad por
aparición de formas polimórficas duras que liberan el
principio activo a menor velocidad. La liberación
depende de la composición del fluido gastrointestinal.
Para hacerla más predecible se adiciona lipasa
pancreática y carbonato de calcio como promotor de la
acción de la lipasa. También se pueden incorporar
tensioactivos y polímeros hidrofílicos para facilitar la
incorporación de agua. Como excipiente principal se
emplean grasas y aceites naturales hidrogenados
comestibles de distinto punto de fusión.

Otra clasificación:
3. Por el tamaño:
• Sistemas grandes
• Sistemas particulados:
– Micropartículas:
– Microesferas
– Microcápsulas
– Nanopartículas:
– Nanoesferas
– Nanocápsulas

Sistemas osmóticos
• SISTEMA OROS (Oral Release Osmotic System):
Comprimido desarrollado por la firma Alza, constituido por
un núcleo que contiene un fármaco osmóticamente activo
(p.a. + electrolitos: cloruro de sodio, de potasio o manitol) y
revestido de una membrana semipermeable (ej. Acetato de
celulosa, alcohol polivinílico, poliésteres). La membrana
permite solo el pasaje de agua. En medio acuoso el sistema
incorpora agua, independientemente del pH y de la
composición del jugo digestivo. Si la membrana es rígida, el
aumento de presión hidrostática dentro del comprimido hace
que salga la solución saturada de p.a. por un poro o
microorificio practicado en su revestimiento por medio de un
láser. Utilizado para indometacina (fue el 1º en aparecer en
la década del ´80 pero se retiró del mercado por efectos
secundarios), nifedipina (Adalat OROS: la dosis es 1 por día
mientras que las cápsulas se administran cada 8 horas),
fenilpropanolamina, salbutamol, etc.

Sistemas osmóticos
• Hay dispositivos bicamerales separados por una
barrera elástica o móvil. En una cámara se aloja el
p.a., finamente disperso en un hidrogel que en
contacto con el agua se fluidifica y puede salir
fácilmente por el orificio. En la otra cámara hay una
solución osmóticamente activa. La presión que se
genera dentro de la cámara osmótica empuja la
membrana y fuerza la salida de principio activo de
la otra cámara. Este sistema también se puede
adaptar para liberar simultáneamente 2 principios
activos. Se excreta el sistema agotado.

Sistemas osmóticos
• Algunos laboratorios crearon un sistema de
autoproducción de poros: el revestimiento exterior
contiene partículas que al contacto con el agua o a
determinados valores de pH se disuelven y dejan en su
lugar minúsculos orificios.
• Se deben seleccionar sales de la droga de solubilidad
adecuada ya que:
– si la solubilidad es demasiado baja la presión
osmótica resulta insuficiente para originar un flujo
efectivo.
– Si la solubilidad es demasiado alta la fase de
liberación es muy corta.
• No se debe obstruir el orificio por precipitación de la
droga.

Sistemas de liberación continua
con tránsito GI retardado
• Dada la velocidad de vaciado gástrico y la
motilidad gastrointestinal, los sistemas
convencionales no pueden programar la
liberación para más de 12 horas. Esta es
una línea que tiende a aumentar el tiempo
de permanencia en el tracto
gastrointestinal.
– BIOADHESIVOS
– FLOTANTES
– EXPANDIBLES

Sistemas bioadhesivos
• Objetivo: aumentar el tiempo de permanencia en el lugar
de absorción y lograr mayor BD.
• Material del sistema (derivados celulósicos: CMC, HPC,
MC, metacrilatos, gelatina, goma tragacanto, goma karaya,
goma guar, alginato de sodio, quitosano, carbopol)
interacciona con la mucina de la mucosa y forma enlaces
que proveen la adhesión. Son polianiones a bajos valores
de pH y forman puentes hidrógeno y a altos pH son
policationes capaces de interaccionar electrostáticamente.
• Sitios potenciales para la adhesión: todo el tracto GI, la
mucosa rectal, bucal, nasal, respiratoria, ocular y vaginal.
• Configuración: el sistema puede tener la forma de un
comprimido, puede estar constituido por partículas
pequeñas (micro y nanopartículas) o películas.

Sistemas bioadhesivos
• El mucus que tapiza las mucosas está constituido en un
95% por agua, entre 0,5 y 5% de proteínas, entre ellas
la mucina (glicoproteína de alto PM de naturaleza
aniónica a pH neutro) y sales inorgánicas (1%). Esta
composición varía según la localización y el estado
fisiopatológico.
• Lubrica y protege la mucosa y está en constante
renovación. Hay que tener en cuenta: la posibilidad de
ejercer presión para favorecer la adhesión, la motilidad
gástrica que puede producir desprendimiento, las
variaciones de pH, la renovación de la mucina.
• Son sistemas interesantes para acción local y para
principios activos poco solubles. La adhesión colónica
puede ser útil para la administración de fármacos
protéicos.

Sistemas flotantes
• Los sistemas, generalmente cápsulas, flotan por
tener baja densidad (a base de hidrocoloides como
HPC) o por formación in situ de microreservorios de
aire o gas.
• La posición horizontal del cuerpo favorece el
vaciado gástrico y por lo tanto influye en la
permanencia.
• También influye la presencia de alimento.
• Útil para principios activos que deben actuar
localmente en el estómago, que son inestables a pH
intestinal o cuya ventana de absorción está situada
en la primer porción del intestino.

Sistemas expandibles e
hinchables

Sistemas de acción repetida o
pulsátiles (Repetab)

Comprimidos con cubierta entérica
(FA8):
• Cuando el principio activo puede destruirse o
inactivarse por el jugo gástrico o cuando
puede irritar la mucosa gástrica se indica el
empleo de los revestimientos entéricos. Estos
revestimientos están destinados a retardar la
liberación del principio activo hasta que el
comprimido haya pasado a través del
estómago. En esta Farmacopea se emplea el
término “liberación retardada” y las
monografías correspondientes incluyen
ensayos y especificaciones para la liberación
del principio activo.

Cápsulas con cubierta entérica
(FA8):
• Las cápsulas o los gránulos encapsulados
pueden recubrirse para resistir la liberación del
principio activo en el fluido gástrico cuando es
importante evitar problemas potenciales de
inactivación del principio activo o la irritación
de la mucosa gástrica. El término liberación
retardada se emplea en las monografías para
las cápsulas y los gránulos con cubierta
entérica que están destinados a retardar la
liberación del principio activo hasta que las
cápsulas y gránulos encapsulados hayan
pasado a través del estómago.

Pulsincap
• Un tipo de sistema diferido es el Pulsincap.
Consiste en una cápsula de gelatina recubierta
de un polímero insoluble, por lo que pasa en
forma inalterada por el estómago. El cuerpo es
insoluble y está obturado por un tapón de
hidrogel que se pone en contacto con el fluido
intestinal al disolverse la tapa de la cápsula. Al
alcanzar cierto grado de hinchamiento el tapón
es expulsado y el contenido de la cápsula se
libera.

Sistemas inteligentes:
• El sistema cuenta con un biosensor para controlar la
liberación según la respuesta terapéutica.
Sistema sensible a
cambios en el medio.

Sistemas de suministro dirigido
(vectorización):
• Sistemas marcados con moléculas que reconocen el tejido blanco.
Los sistemas transportadores pueden ser liposomas o
nanopartículas.

Liposomas:
• Estructuras vesiculares constituidas por uno o más
bicapas lipídicas concéntricas que encierran
compartimientos acuosos. Se clasifican en:
• MLV
• UV: SUV y LUV
• Las membranas están constituidas por fosfolípidos y
colesterol. Se preparan disolviendo en un solvente
orgánico (cloroformo) y evaporando a presión
reducida en un evaporador rotatorio. De esta
manera se forma una película sobre la pared del
balón. Se hidrata con solución acuosa tamponada
con agitación y se obtienen MLV que por sonicación
pueden dar origen a SUV. Los liposomas se
incorporan a las células por endocitosis, adsorción
superficial, fusión con la membrana plasmática.
Pueden asociarse a anticuerpos monoclonales para
lograr un direccionamiento específico.

Clasificación de partículas poliméricas
transportadoras de drogas:
ESTRUCTURA
TAMAÑO
> 1 m
RESERVORIO
O CÁPSULA
Microcápsulas
MONOLÍTICO
MATRIZ O
ESFERA
Microesferas
< 1 m
Nanocápsulas
Nanoesferas

Según la incorporación del
principio activo:
• Adsorbido en la superficie
• Encapsulado

Controles
• de la forma farmacéutica
• de cesión del principio activo en función
del tiempo in vivo e in Vitro (válido cuando
se establece la correlación con los
ensayos in vivo).
• Biocompatibilidad y toxicidad del polímero.

Variables a considerar en el
diseño:
• Características de la vía de administración
• Forma farmacéutica
• Patología a tratar
• Propiedades del principio activo
• Niveles de dosis y duración del
tratamiento
• Excipientes y métodos de obtención
• Propiedades del producto elaborado