Neisseria meningitidis - Sabin Vaccine Institute

Desafíos en la prevención de la
enfermedad meningococcica tipo
B
Wilfrido Coronell R.
First Regional Meningococcal Symposium
Buenos Aires , Marzo 20 de 2012
Instituto Sabin

Barrio Olaya Herrera

Ingresó 28 Febrero de 2012
Ingresó 1:45 pm Fallece 3:20 pm

Contacto epidemiológico
Noción de contagio:
• Antecedente de prima que falleció el lunes 27/02/12
por cuadro compatible con meningitis bacteriana
HINFP
• Contacto con un niño residente del mismo barrio que
falleció aparentemente el día anterior por cuadro
compatible con meningitis.

Brote Meningococo Serogrupo B
• 3 niños fallecidos en forma fulminante.
• 1 Meningitis
• 1 meningococcemia
• 1 ?
• 2 Pacientes hospitalizados por bacteriemia.
• 18-20 contactos en seguimiento

Tres Bacterias que causan la Mayoria de
los casos de Meningitis y Septicemia en
niños
Haemophilus influenzae
type b 1
Streptococcus
pneumoniae 1
Neisseria
meningitidis 2
1. Courtesy of CDC. Public Health Image Library (PHIL); 2. Courtesy of Swiss Tropical Institute.

Los programas de Vacunacion han sido exitosos
Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus
pneumoniae
Estas Vacunas han reducido sustancialmente la enfermedad a través
De la proteccion directa y los efectos de la inmunidad de rebaño
Hib* 1
PCV7* 3
Casos por
100,000 niños
18meses
Niños >de 2meses
50
40
30
PCV7 PCV7 licensed licenciada
Serotipos Vacunales
Vaccine serotypes
20
20
10
10
0
1987 1991 1995 1999
0
1999-
2000
2000-
2001
2001-
2002
2002-
2003
2003-
2004
2004-
2005
Año
Año †
*In the United States; † Each data point represents the 12-month period from April through March of years noted.
PC7=pneumococcal 7-valent conjugal vaccine.
1. Watt JP, et al. J Pediatr. 2003;143(6 suppl):S163-S187; 2. Adams WG, et al. JAMA. 1993;269:221-226; 3. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J.
2007;26:771-777.

Neisseria meningitidis
•NEJM 2001
•Nature rev Microbiol 2012:10:178
13

Enfermedad Meningococcica tiene una
evolución rápida y exacerbación acelerada
en niños
•Desde el inicio de
los sintomas a la
muerte pasan 24
horas
•24
•0hr
•Sintomas NO ESPECIFICOS
•Primeros Sintomas: Fiebre,
irritabilidad
•1 hora: Inapetencia , nausea/vomitio
•2 horas:
Coriza
•4 horas: Somnoliento
•5 horas: Diarrea, color
anormal de la piel,
dificultad respiratoria.
•15 horas:
Perdida de conciencia,
fontanela abombada ,
• sintomas clasicos de
meningitis
•13 horas:
•12hr
•Tiempo promedio para la
hospitalizacion
•8 horas: Hipotonia, rash
Tiempo promedio de consulta
medica
•9 horas: Manos y pies frios ;
dolores generales
Mortalidad del 5-15% aun con
antibiótico
•Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.
14

Tipos de vacunas
antimeningocócicas disponibles
• Vacunas polisacáridas
– Polisacárido capsular de Neisseria meningitidis
• Vacunas conjugadas
– Polisacárido capsular unido a proteínas
altamente inmunogénicas
• Vacunas de vesículas de membrana
externa (OMV)
– Enfoque no capsular
15

Vacunas no conjugadas
• Vacuna polisacárido capsular:
A,C,Y,W135.
• Poco inmunogenica en lactantes.
• Hiporespuesta.
• Serogrupo B poco inmunogenico.
16

Composición de vacunas conjugadas
meningococo C
Fabricante Vacuna Constituyente active Adyuvante
Wyeth Vaccines Meningitec 10 μg O-acetylated grupo C
Oligosacárido conjugado a 11–25
μg CRM 197
AlPO 4
Novartis Vaccines Menjugate®
10 μg O-acetylated grupo C
Oligosacárido conjugado a 11–25
μg CRM 197
Al(OH) 3
Baxter
Bioscience
NeisVac- C
10 μg de-O-acetylated group C
Oligosacárido conjugado a 10–20
μg toxoide tetánico
Al(OH) 3
GSK Menitorix 5 μg Hib polisacárido & 5 μg group
C polisacárido cada uno conjugado
a ~17.5 μg of toxoide tetánico
Ninguno
Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein
WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.
17

Efectividad de la vacuna conjugada meningococo C
Reino Unido
3000
2500
Introducción
Reducción 93%
en enfermedad
serogroup C
B
C
2000
W-135
Número
de casos*
1500
Y
A
1000
500
0
-54%
-49%
-42%
-47%
1998/99 1999/00 2000/01 2001/02 2002/03 2003/04
X
Gray SJ, et al. J Med Microbiol. 2006;55:887-896.
18

19
Composición de vacunas meningocócicas
cuadrivalentes conjugadas
Fabricante Vacuna Constituyente activo Adyuvante
Sanofi
Pasteur
Menactra ® 4 μg de polisacárido A, C, Y and W-
135 conjugado a toxoide diftérico
ninguna
Novartis
Vaccines
Menveo
10 μg de polisacárido de
ninguna
serogurpo A & 5 μg de serogrupos
C, W-135 and Y conjugados CRM 197

Distribución mundial del serogrupo B
1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine.
2009;27(Suppl 2):B51-63.
2. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis.
Lancet. 2007;369(9580):2196-2210.

Serogrupo B
• Es ahora la causa mas seria de enfermedad
meningococcica en Europa y el resto del mundo.
• UK. 1999-2006. el 19% de los casos
enfermedad invasiva por serogrupo B, fueron
fatales¹.
• 30% enfermedad en todos los grupos etareos².
• Costo: $29,000 USD costo médicos directos por
caso³.
*www.lancet.com. Vol 379, February 18. 2012
1. European Union Invasive Bacterial Infections Surveillance
Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006. http://
www.hpa-bioinformatics.org.uk/euibis/documents/2006_meningo.
pdf (accessed Dec 9, 2011).
2. Vaccine 29 (2011) 4739– 4744
3. Ortega-Sanchez IR, Meltzer MI, Shepard C, et al. Economics of an adolescent
meningococcal conjugate vaccination catch-up campaign in the United States. Clin
Infect Dis. 2008;46(1):1-13.

Outbreaks
• Europa, Cuba, Chile, Oregon, NZ.
• NZ. Pico de incidencia 17.4/100.000.
(NZ98/254)
1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease.
Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63.
2. Caron F, Parent du Châlet I, Leroy J-P. From tailor-made to ready-to-wear
meningococcal B vaccines: longitudinal study of a clonal meningococcal B outbreak.
Lancet Infect Dis. 2011;11:455-463.

Porcentaje de casos de Enfermedad
meningococcica por serogrupo B en paises de
América y Europa
1.PHAC.Update on the invasive meningococcal disease and meningococcal vaccine
conjugate recommendations.Canada Communicable Diseases Report (CCDR). 2009;36:1-40.
2. ECDC. Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. Stockholm:
European Centre for Disease Prevention and Control; 2011.
3. Chiavetta L, Chavez E, Ruzic A, Mollerach M, Regueira M. [Surveillance of Neisseria
meningitidis in Argentina, 1993-2005: distribution of serogroups, serotypes and
serosubtypes isolated from invasive disease]. Rev Argent Microbiol. 2007;39(1):21-27.
4. CDC. Active Bacterial Core Sureillance Report. Emerging Infections Program Network.
2010.

Incidencia de la enfermedad meningococcica
en menores de 1 año
1.Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease
epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of
meningococcal disease. Clin Infect Dis. 2010;50(2):184-191.
2. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease.
Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63.

Serogrupo B
• USA. Prevalencia de los serogrupos B, C, Y
son silimares¹.
• Es el mas prevalente en Latinoamérica y el
cono sur.
• 60% enfermedad meningococcica en
Chile².
www.lancet.com. Vol 379, February 18. 2012
1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology
of meningococcal disease. Vaccine 2009; 27 (suppl 3): B51–63.
2. Ministerio de Salud, Gobierno de Chile. http://epi.minsal.cl/epi/
html/bolets/reportes/Meningitis/meningitis.pdf (accessed
Dec 9, 2011).

SIREVA II, 2000 – 2005
SIREVA II, 2006-2010
Aislamientos invasores
Neisseria meningitidis

País 2000-2005 2006-2010
Argentina 593 604
Bolivia 3 2
Brasil 4.147 3.296
CAREC 18 8
Chile 1.285 340
Colombia 167 127
Neisseria meningitidis
Total de aislamientos invasores
por país y por periodo de
vigilancia
Costa Rica 92 37
Cuba 38 33
Ecuador 21 20
El Salvador 3 25
Guatemala 0
Honduras 4 3
México 62 53
Nicaragua 40 5
Panamá 22 66
Paraguay 20 49
Perú 19 3
República Dominicana 60 45
Uruguay 298 160
Venezuela 63 114
Total 6.995 4.990
SIREVA II, 2006-2010

Neisseria meningitidis
Evolución de los serogrupos en Brasil
2000-2005 y 2006-2010
%
Serogrupos
SIREVA II, 2006-2010

Neisseria meningitidis
Evolución de los serogrupos en Argentina
2000-2005 y 2006-2010
%
Serogrupos
SIREVA II, 2006-2010

Neisseria meningitidis
Evolución de los serogrupos en Uruguay
2000-2005 y 2006-2010
%
Serogrupos
SIREVA II, 2006-2010

Neisseria meningitidis
Evolución de los serogrupos en Chile
%
Serogrupos
SIREVA II, 2006-2010

Neisseria meningitidis
Evolución de los serogrupos en Colombia
2000-2005 y 2006-2010
%
Serogrupos
SIREVA II, 2006-2009

Mecanismo de variación genética
• Cambios genéticos rápidos.
• Evade el sistema inmune.
• Trasferencia horizontal de genes.
• Unión y toma de DNA y conversión de
genes. (variación genética).
• Todos estos cambios. Sobrevida cepa,
nuevos clones, cambio epidemiológico.
Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev.
2006;19(1):142-164.

Retos para protección y prevención
por serogrupo B
Proteínas de membrana
Citoplásmica
Membrana citoplásmica
Espacio periplásmico
Membrana externa
Lipooligosacárido
Pilus
Cápsula polisacárida
(serogrupo)
Fosfolípidos
Proteínas externas de membrana
(B)(serotipo/serosubtipo)
1. Modificado de Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
2.Finne J, Bitter-Suermann D, Goridis C, Finne U. An IgG monoclonal antibody to group B meningococci cross-reacts with
developmentally regulated polysialic acid units of glycoproteins in neural and extraneural tissues. J immunol.1987;138(12):4402-
4407.

• Serogrupo B
• Polisacárido capsular (poly-α-2,8 acido sialico)
(poco antigénico)
• Inmunológicamente se parece a la superficie de las
moléculas de adhesión de las células neuronales.
• Anticuerpos autoinmunes.
Vaccine 29 (2011) 4739– 4744
35

Vacunologia reversa “El mayor reto”
1. Tettelin H, Saunders NJ, Heidelberg J, et al. Complete genome sequence of Neisseria meningitidis serogroup B
strain MC58. Science. 2000;287(5459):1809-1815.
2.Cantini F, Veggi D, Dragonetti S, et al. Solution structure of the factor H-binding protein, a survival factor and
protective antigen of Neisseria meningitidis. J Biol Chem. 2009;284(14):9022-9026.
3. Madico G, Welsch JA, Lewis LA, et al. The meningococcal vaccine candidate GNA1870 binds the complement
regulatory protein factor H and enhances serum resistance. J Immunol. 2006;177(1):501-510.
4. Fletcher LD, Bernfield L, Barniak V, Farley JE, Howell A, Knauf M, et al. Vaccine
potential of the Neisseria meningitidis 2086 lipoprotein. Infection and Immunity
2004;72(4):2088–100.
5. Pillai S, Howell A, Alexander K, Bentley BE, Jiang HQ, Ambrose K, et al. Outer
membrane protein (OMP) based vaccine for Neisseria meningitidis serogroup B.
Vaccine 2005;23(17–18):2206–9.
6. Pizza M, Scarlato V, Masignani V, Giuliani MM, Arico B, Comanducci M,
et al. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus
by whole-genome sequencing. Science (New York, NY) 2000;287(5459):
1816–20.

Retos para protección y prevención
por serogrupo B
Giuliani MM, Adu-Bobie J, Comanducci M, et al. A universal vaccine for serogroup B meningococcus.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(29):10834-10839.

Mecanismos de evasión del meningococo
•Lo, H., C. M. Tang, et al. Lancet Infect Dis 2009; 9: 418-427
•Imágenes de Am J Clin Pathol 2004
38

Activación del complemento por microorganismos:
la vía alternativa se vuelve continua
•Factor H hace una downregulación
del complemento.
•Fh se liga especificamente al
meningococo a través de una
lipoproteína conocida como
proteína ligadora de factor H
(Fhbp) y aumenta su resistencia al
suero bactericida.
•Tomado de Mims et al. Medical Microbiology,
•Mosby, 3rd ed, 2003
39

• Serogrupo B
• Proteínas:
• FHBP : (lipoproteína) Se une al Factor H y bloquea la lisis
mediada por el complemento.
• NaDA: (OMP) Adhesión e invasión.
• NHBA: (lipoproteína) Resistencia a la lisis por la hABS.
1. Masignani V, Comanducci M, Giuliani MM, Bambini S, Adu-Bobie J, Arico B, et al. Vaccination against Neisseria
meningitidis using three variants of the lipoprotein GNA1870. The Journal of Experimental Medicine
2003;197(6):789–99.
2. Murphy E, Andrew L, Lee KL, Dilts DA, Nunez L, Fink PS, et al. Sequence diversity of the factor H binding
protein vaccine candidate in epidemiologically relevant strains of serogroup B Neisseria meningitidis. The
Journal of Infectious Diseases 2009;200(3):379–89.
3. Schneider MC, Exley RM, Chan H, Feavers I, Kang YH, Sim RB, et al. Functional significance of factor H
binding to Neisseria meningitidis. The Journal of Immunology 2006;176(12):7566–75.
40

• FHBP (mas de 300 variantes)
• 3 variantes: 1 (65%), 2 (25%), 3
(10%)
• www.ScienceTranslationalMedicine.org 13 July 2011 Vol 3 Issue 9191 ps29
41

www.ScienceTranslationalMedicine.org
13 July 2011 Vol 3 Issue 9191 ps29
42

* X. Wang et al. / Vaccine 29 (2011) 4739– 4744

408 aislamientos - 30 diferentes
secuencias de FHBP
J.W Marsh et al/ Vaccine 29 (2011) 6049-6058

Complejos clónales ST-32, ST-35, ST-
162 y ST-269 (Linaje genético
• Portador
• Formas
Invasivas
Serogrupo B)
*V2/SubA
J.W Marsh et al/ Vaccine 29 (2011) 6049-6058

• USA. ABCs, CDC. 2000 - 2008
• 1724 casos Enf. Meningococcica (40% B)(23%C) y
(26% Y)
• www.cdc,gov/ncidod/DBMD/abcs/

Subvariantes
X. Wang et al. / Vaccine 29 (2011) 4739– 4744

X. Wang et al. / Vaccine 29 (2011) 4739– 4744

X. Wang et al. / Vaccine 29 (2011) 4739– 4744
• 1. USA: 59% B/V1
• 2. Europa: 65-77% B/V1

• Estudio RCT fase 2b/3. 2008-2010
• 12 sitios Santiago de Chile, Valparaíso.
• 1631 (1378) adolescentes (11-17 años)
Vacuna Multicomponente.
*44/76 NFBP.
*5/99 aDA.
*98/254 NZ (OMPv)
*NHBA (ELISA)
* (4CMenB)
www.lancet.com. Vol 379, February 18. 2012

www.lancet.com. Vol 379, February 18. 2012

• 73 – 87% de las cepas circulantes del
Serogrupo B en 5 paises de Europa, podrían
ser cubiertas por esta vacuna.
Boccadifuoco G, et al. Estimating the potencial strain coverage in Europa of a multicomponent
vaccine targeting serogroup B meningococci. Meningitis and septicemia in children and adults.
Conference 2011. London, UK;Nov 8-9, 2011- Abstract V36

Conclusiones e interrogantes?
• 1. Cual será la cobertura de las vacunas MB de acuerdo a las Proteínas expresadas?
• 2. Hay que conocer la distribución de estas proteínas (o antígenos), diversidad de
secuencia, expresión antigénica, y su capacidad de inducir suficiente hSBA.
• 3. Decisión, Cual será la población objeto de vacuna?
• 4. Los menores de 1 año (aunque es una muestra pequeña) tienen mayor proporción
de FHBP A/V2-3 y los adolescentes mas FHBP B/V1.
• 5. De las dos vacunas en investigación, una tiene solo FHPB B/V1, y la otra vacuna
B/V1 y A/V2-3
• 6. FHPB, NaDA, NHBA, están en todos los serogrupos, por lo tanto estas vacunas
darían la protección para todos los serogrupos y no específicamente para el
serogrupo B. Es el tiempo de las vacunas de multicomponentes?
• 7. Debido a la complejidad de las proteínas, cual serán los verdaderos títulos
protectores hSBA, cual será su duración, cuantas dosis.
• 8. Incluir en el sistema de vigilancia no solo el serogrupo, el genotipo, sino también
las variantes antigénicas de las proteínas.
• 9. Mejorar el Diagnostico (PCR)
• 10. Fortalecer la vigilancia epidemiológica. Impacto vacuna en portación nasofaringea
• 11. Estudios de costo de la enfermedad.
• 12. No olvidemos el serogrupo X.

59
“El impacto de la vacunación sobre la salud de los
pueblos del mundo es difícil de exagerar. A
excepción del agua potable, no hay otra
modalidad, ni siquiera los antibióticos, que hayan
tenido un efecto tan importante en la reducción
de la mortalidad y crecimiento de la población,
como es el uso de las vacunas”
•Stanley A. Plotkin

Gracias
60