Resúmenes de Ponencias - Sociedad Española de OncologÃa Médica
Resúmenes de Ponencias - Sociedad Española de OncologÃa Médica
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RESÚMENES<br />
DE PONENCIAS<br />
IX<br />
Congreso<br />
SEOM<br />
IXSEOM<br />
Tenerife Sur<br />
20 al 23 <strong>de</strong> junio <strong>de</strong> 2003<br />
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA
RESÚMENES<br />
DE PONENCIAS<br />
Congreso<br />
IXSEOM
I N D I C E<br />
DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA Y<br />
ORIGEN DESCONOCIDO<br />
Dr. Ferrán Losa Gaspá<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> la Creu Roja. Barcelona<br />
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO<br />
José Ignacio Mayordomo Cámara<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza<br />
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN<br />
TODAVÍA ABIERTA<br />
Javier Cassinello Espinosa<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitario <strong>de</strong> Guadalajara. Guadalajara<br />
MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO<br />
COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE<br />
Alfredo Moyano Jato<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ramón y Cajal. Madrid<br />
MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA RADIOTERAPIA<br />
Y LA QUIMIOTERAPIA<br />
Manuel <strong>de</strong> las Heras González<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Radioterápica<br />
Hospital Virgen <strong>de</strong> la Arrixaca. Murcia<br />
QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX<br />
Dionisio González González<br />
Departamento <strong>de</strong> Radioterapia<br />
Aca<strong>de</strong>mia Medical Centre. Ámsterdam<br />
QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA Y<br />
CUELLO<br />
Ricard Mesia Nin<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet <strong>de</strong> Llobregat.<br />
Barcelona<br />
QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES<br />
DIGESTIVOS<br />
Javier Sastre Valera<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid<br />
CHEMOTERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA<br />
René Olivier Mirimanoff<br />
Department of Radiation Oncology<br />
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland<br />
11<br />
16<br />
18<br />
25<br />
27<br />
29<br />
31<br />
34<br />
40
FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN CÁNCER DE OVARIO<br />
Antonio González Martín<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid<br />
ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES<br />
MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO<br />
Ángeles Arcusa Lanza<br />
Servivicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Consorcio Sanitario <strong>de</strong> Terrassa. Barcelona<br />
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE UTILIDAD CLÍNICA<br />
Pilar García Alfonso<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Gregorio Marañón. Madrid<br />
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON<br />
Alfredo Carrato Mena<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario <strong>de</strong> Elche. Elche<br />
QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO<br />
Albert Abad Esteve<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona<br />
SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO<br />
Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ciudad <strong>de</strong> Jaén. Jaén<br />
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL<br />
CÁNCER DE COLON Y RECTO<br />
Jaime Feliu Batlle<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital La Paz. Madrid<br />
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA<br />
José Baselga Torres<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona<br />
SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN ONCOLOGÍA<br />
Joan Carrulla Torrent<br />
Unidad <strong>de</strong> Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación <strong>de</strong> Oncología<br />
Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona<br />
EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE<br />
BURN-OUT EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA<br />
Francisco L. Gil Moncayo<br />
Unidad <strong>de</strong> Psico-Oncología<br />
Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona<br />
ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN<br />
PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS EN<br />
CATALUÑA<br />
Josefa Mª Pérez Lianes<br />
Unidad <strong>de</strong> Soporte y Cuidados Paliativos<br />
Coordinación <strong>de</strong> Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona<br />
41<br />
46<br />
48<br />
51<br />
56<br />
58<br />
61<br />
64<br />
67<br />
70<br />
72
ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA<br />
Antonio Llombart Cussac<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Instituto Valenciano <strong>de</strong> Oncología. Valencia<br />
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA<br />
Miguel Martín Jiménez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid<br />
TERAPIA NEOADYUVANTE<br />
Ignacio Tusquets Trías <strong>de</strong> Bes<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong>l Mar. Barcelona<br />
TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA<br />
METASTÁSICO<br />
Ana Lluch Hernán<strong>de</strong>z<br />
Servicio <strong>de</strong> Hematología y Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario <strong>de</strong> Valencia. Valencia<br />
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA<br />
METASTÁSICO<br />
Emilio Alba Conejo<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Virgen <strong>de</strong> la Victoria. Málaga<br />
NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC<br />
BLADDER CANCER<br />
Joaquim Bellmunt Molins<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona<br />
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y NEOADYUVANTE<br />
EN EL CÁNCER DE VEJIGA<br />
Luis Paz-Ares Rodríguez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Doce <strong>de</strong> Octubre. Madrid<br />
SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO?<br />
Enrique Murillo Capitán<br />
Jefe <strong>de</strong> Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital V. Macarena. Sevilla<br />
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA ESTÁ<br />
SERVIDA<br />
José Aguiar Morales<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas <strong>de</strong> Gran Canaria<br />
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL<br />
Juan Antonio Virizuela<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> Jerez. Jerez<br />
ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA<br />
Dolores Isla Casado<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza<br />
74<br />
80<br />
81<br />
83<br />
87<br />
90<br />
97<br />
101<br />
102<br />
105<br />
109
ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO<br />
Enriqueta Felip Font<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona<br />
ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL<br />
TRATAMIENTO ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA<br />
Pilar Lianes Barragán<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología y Cuidados Paliativos<br />
Hospital <strong>de</strong> Mataró. Barcelona<br />
ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL<br />
PACIENTE CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO<br />
Richard J. Gralla<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Universidad <strong>de</strong> Columbia. Nueva York<br />
ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE CALIDAD<br />
DE VIDA?<br />
José Andrés Moreno Nogueira<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Virgen <strong>de</strong>l Rocío. Sevilla<br />
EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA<br />
Vicente Alberola Can<strong>de</strong>l<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Arnau <strong>de</strong> Vilanova. Valencia<br />
NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS<br />
FORMULACIONES DE LOS MISMOS<br />
Agustí Barnadas i Molins<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català<br />
d’Oncología. Badalona<br />
RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR<br />
IRRUPTIVO<br />
Amalio Ordóñez Gallego<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital U. “La Paz”. Madrid<br />
INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR<br />
PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO<br />
Manuel Morales González<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ntra. Sra. <strong>de</strong> la Can<strong>de</strong>laria. Santa Cruz <strong>de</strong> Tenerife<br />
TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO EVITAR<br />
TOXICIDADES GRAVES<br />
Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Central <strong>de</strong> Asturias. Asturias<br />
PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL<br />
CÁNCER<br />
Joán L. Borrás Balada<br />
Área <strong>de</strong> Oncología<br />
Hospital Universitario Sant Joan. Reus<br />
114<br />
116<br />
123<br />
126<br />
129<br />
131<br />
133<br />
135<br />
137<br />
140
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX<br />
Nubia Muñoz<br />
Científica Emérita <strong>de</strong> la International Agency for Research on Cancer (IARC).<br />
Lyon, Francia<br />
TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS<br />
Antonio López Pousa<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> Sant Pau. Barcelona<br />
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN SARCOMAS DE<br />
EXTREMIDADES<br />
Javier Martín Broto<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Son Dureta. Palma <strong>de</strong> Mallorca<br />
NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS<br />
Y UNIDADES DE GESTIÓN<br />
Eduardo Díaz-Rubio García<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico San Carlos. Madrid<br />
ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS HOSPITALES<br />
MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL MODELO DEL<br />
INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA<br />
José Ramón Germá Lluch<br />
Director <strong>de</strong>l Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica. Director <strong>de</strong> Desarrollo y Proyectos<br />
<strong>de</strong>l ICO Corporativo<br />
Hospital Durán i Reynals. Barcelona<br />
PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA<br />
MÉDICA<br />
Carlos Camps Herrero<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología Médica <strong>de</strong>l Consorcio<br />
Hospital General Universitario <strong>de</strong> Valencia. Valencia<br />
DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA<br />
Juan Jesús Cruz Hernán<strong>de</strong>z<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico <strong>de</strong> Salamanca. Salamanca<br />
ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA<br />
José Baselga Torres<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona<br />
CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER<br />
Shirley Hodgson<br />
Professor of Cancer Genetic<br />
St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer.<br />
Longres, Inglaterra<br />
CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y<br />
DIAGNÓSTICO<br />
Orlando Díez Gibert<br />
Servicio <strong>de</strong> Genética<br />
Hospital <strong>de</strong> la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona<br />
142<br />
145<br />
154<br />
158<br />
161<br />
164<br />
171<br />
174<br />
176<br />
178
SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO<br />
Jesús García-Foncillas López<br />
Laboratorio <strong>de</strong> Biotecnología y Farmacogenómica<br />
Clínica Universitaria. Facultad <strong>de</strong> Medicina. U. <strong>de</strong> Navarra. Pamplona<br />
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL<br />
HEREDITARIO<br />
Trinidad Caldés Llopis<br />
Jefe <strong>de</strong>l Laboratorio <strong>de</strong> Oncología Molecular<br />
Hospital Clínico San Carlos. Madrid<br />
CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)<br />
Gemma Llort Pursals<br />
Unidad <strong>de</strong> Consejo Genético. Servicio <strong>de</strong> Prevención y Control <strong>de</strong>l Cáncer<br />
Instituto Catalán <strong>de</strong> Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona<br />
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA<br />
José Manuel López Vega<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario “Marqués <strong>de</strong> Val<strong>de</strong>cilla”. Santan<strong>de</strong>r<br />
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA (PET):<br />
PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO<br />
Manuel Constenla Figueiras<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Complejo Hospitalario Provincial <strong>de</strong> Pontevedra. Pontevedra<br />
LINFOMA DE HODGKIN<br />
Antonio Rueda Domínguez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario. Málaga<br />
LINFOMAS B<br />
Francisco Lobo Samper<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Fundación Jiménez Díaz. Clínica <strong>de</strong> la Concepción. Madrid<br />
LINFOMAS T PERIFÉRICOS<br />
Marta LLanos Muñoz<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario <strong>de</strong> Canarias. Sta. Cruz <strong>de</strong> Tenerife<br />
LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR<br />
José Gómez Codina<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario La Fe. Valencia<br />
ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE<br />
Eduardo Flores Sañudo<br />
Unidad <strong>de</strong> Onco-Hematología. Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid<br />
CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD<br />
José Lizón Giner<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Sant Joan D’Alicant. Alicante<br />
LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL<br />
Vicente Valentín Maganto<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario 12 <strong>de</strong> Octubre. Madrid<br />
180<br />
184<br />
190<br />
194<br />
197<br />
198<br />
202<br />
209<br />
211<br />
214<br />
216<br />
219
RESÚMENES<br />
DE PONENCIAS
DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA<br />
Y ORIGEN DESCONOCIDO<br />
Dr. Ferrán Losa Gaspá<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> la Creu Roja. Barcelona<br />
El cáncer metastásico <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>sconocido (CMOD) se <strong>de</strong>fine como un grupo heterogéneo <strong>de</strong> tumores, que<br />
se presentan inicialmente con metástasis, y para los cuales un estudio básico no es capaz <strong>de</strong> i<strong>de</strong>ntificar la<br />
localización original <strong>de</strong> la neoplasia (1-3) .<br />
Esta entidad, <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong> la <strong>de</strong>finición utilizada y la exhaustividad <strong>de</strong> los procedimientos diagnósticos,<br />
pue<strong>de</strong> representar entre un 2 y un 9% <strong>de</strong> todos los pacientes con cáncer, y supone en números absolutos el<br />
8º diagnóstico en cuanto a inci<strong>de</strong>ncia (3-6) .<br />
En los últimos años, varios consensos y guías clínicas internacionales, han tratado <strong>de</strong> <strong>de</strong>finir con mayor claridad<br />
cual <strong>de</strong>be ser el estudio diagnóstico básico antes <strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rar un paciente como tal. El National Cancer<br />
Institute <strong>de</strong> Norteamérica, la National Comprehensive Cancer Network y la European Society Medical Oncology<br />
han publicado las recomendaciones mínimas sobre esta materia y recuerdan que cualquier paciente que <strong>de</strong>buta<br />
con un cáncer <strong>de</strong> presentación metastásica <strong>de</strong>be pasar por una evaluación inicial antes <strong>de</strong> ser consi<strong>de</strong>rado<br />
como un CMOD (3,7,8) .<br />
El estudio básico que plantean establece como requisito indispensable la evaluación histológica <strong>de</strong> las metástasis,<br />
que permite por un lado una aproximación diagnóstica hacia ciertos tumores concretos como linfomas,<br />
melanomas, sarcomas, tiroi<strong>de</strong>s o tumores germinales, y por otro, la agrupación <strong>de</strong>l resto <strong>de</strong> pacientes en cuatro<br />
gran<strong>de</strong>s categorías histopatológicas que serán el punto <strong>de</strong> partida para el <strong>de</strong>sarrollo diagnóstico posterior.<br />
Estas cuatro gran<strong>de</strong>s categorías son el a<strong>de</strong>nocarcinoma bien y mo<strong>de</strong>radamente diferenciado, el carcinoma<br />
indiferenciado y el a<strong>de</strong>nocarcinoma mal diferenciado, el carcinoma escamoso, y el carcinoma <strong>de</strong> célula<br />
pequeña y neuroendocrino (3,7) .<br />
Junto al estudio diagnóstico anatomopatológico, es necesaria también la realización <strong>de</strong> un conjunto <strong>de</strong><br />
exploraciones consi<strong>de</strong>radas básicas. Estas exploraciones son la exploración física completa, la analítica <strong>de</strong><br />
sangre y orina convencionales, un test <strong>de</strong> sangre oculta en heces y una radiografía <strong>de</strong> tórax, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la<br />
<strong>de</strong>terminación sérica <strong>de</strong> la AFP y la BHCG en los varones para <strong>de</strong>scartar tumores <strong>de</strong> células germinales extragonadales<br />
potencialmente curables, y el PSA en todos los pacientes mayores <strong>de</strong> 40 años.<br />
La realización <strong>de</strong> una TAC abdómino-pélvica, y una mamografía en mujeres, son igualmente necesarias en esta<br />
fase. Estas exploraciones pue<strong>de</strong>n ayudar a i<strong>de</strong>ntificar algunos tumores primarios como el cáncer <strong>de</strong> ovario o<br />
el <strong>de</strong> mama, candidatos a un tratamiento específico y claramente beneficioso incluso en un estadio avanzado<br />
<strong>de</strong> la enfermedad.<br />
Existen por último, algunas formas <strong>de</strong> presentación ligadas a <strong>de</strong>terminados tipos histológicos cuyo tumor primario<br />
subyacente dispone <strong>de</strong> tratamiento específico. Así, por ejemplo, las mujeres que <strong>de</strong>butan con una ascitis<br />
maligna o una carcinomatosis peritoneal, la <strong>de</strong>terminación sérica <strong>de</strong>l CA125 pue<strong>de</strong> contribuir al diagnóstico<br />
<strong>de</strong> un a<strong>de</strong>nocarcinoma <strong>de</strong> ovario, o en el caso <strong>de</strong> las a<strong>de</strong>nopatías laterocervicales altas o medias con citología<br />
<strong>de</strong> carcinoma escamoso, la posibilidad <strong>de</strong> tratarse <strong>de</strong> una neoplasia <strong>de</strong>l área otorrinolaringológica resulta<br />
muy elevada, y por tanto <strong>de</strong>be realizarse una panendoscopia y una TAC cérvico-torácica.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
11
En <strong>de</strong>finitiva, el criterio para <strong>de</strong>finir qué exploraciones son recomendables en primer lugar, y por tanto ligadas<br />
a la propia <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> CMOD, <strong>de</strong>be ser cuando se consi<strong>de</strong>ra que con ellas se han <strong>de</strong>scartado todos aquellos<br />
tumores primarios con posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> un tratamiento específico y eficaz. En este sentido, la exhaustividad<br />
y el número <strong>de</strong> exploraciones podrán ir cambiando en función <strong>de</strong> los avances en materia <strong>de</strong> diagnóstico<br />
y tratamiento.<br />
A partir <strong>de</strong> aquí, y una vez i<strong>de</strong>ntificado el paciente como afecto <strong>de</strong> un CMOD, no parece apropiado seguir realizando<br />
baterías amplias <strong>de</strong> exploraciones complementarias con el objeto <strong>de</strong> conseguir por todos los medios<br />
la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong>l tumor primario. Las mayores series en las que se realizaron estudios diagnósticos exhaustivos<br />
<strong>de</strong>muestran que únicamente en un 8-15% <strong>de</strong> los casos será posible alcanzar el diagnóstico, y solamente<br />
en un número muy reducido <strong>de</strong> pacientes existirá un tratamiento específico con un impacto significativo<br />
en la supervivencia (2-4,9-11) . En conjunto estamos ante un cáncer metastásico, cuyo pronóstico es generalmente<br />
malo, con una mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 3-4 meses, y una supervivencia al año y a los 5 años <strong>de</strong>l 20%<br />
y 5% respectivamente (4,12,13) .<br />
Los esfuerzos actuales se centran en la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> subgrupos <strong>de</strong> pacientes cuya localización metastásica,<br />
tipo histológico o parámetros pronósticos se relacionan con aceptables niveles <strong>de</strong> respuesta y supervivencia<br />
cuando son i<strong>de</strong>ntificados y tratados a<strong>de</strong>cuadamente y por otro, en la aplicación <strong>de</strong> los nuevos conocimientos<br />
sobre biología molecular e inmunohistoquímica que facilitarán una orientación cada vez más dirigida<br />
hacia la estirpe celular <strong>de</strong>l tumor primario oculto que se trate (5,12,14-21) .<br />
Reconocer algunas situaciones, en las que la combinación <strong>de</strong> factores clínicos, histológicos o moleculares puedan<br />
orientar <strong>de</strong> forma directa hacia un posible tumor primario tratable, resulta <strong>de</strong> enorme interés. La afectación<br />
ganglionar laterocervical por carcinoma escamoso especialmente en fumadores (22,23) , la afectación ganglionar<br />
axilar por a<strong>de</strong>nocarcinoma en mujeres (16,24,25) o la carcinomatosis peritoneal por a<strong>de</strong>nocarcinoma también<br />
en mujeres (15,26,27) respon<strong>de</strong>n a esta situación. En estos casos, aunque el origen no sea i<strong>de</strong>ntificado, el planteamiento<br />
terapéutico será superponible al establecido para el cáncer <strong>de</strong> cabeza y cuello, <strong>de</strong> mama o <strong>de</strong> ovario<br />
respectivamente. Asimismo, existen <strong>de</strong>terminados diagnósticos anatomopatológicos como el carcinoma o a<strong>de</strong>nocarcinoma<br />
indiferenciado, especialmente en pacientes jóvenes con afectación fundamentalmente <strong>de</strong> la línea<br />
media y ciertos tipos histológicos como el carcinoma <strong>de</strong> célula pequeña o el tumor neuroectodérmico, que<br />
merecen una consi<strong>de</strong>ración aparte por su elevada sensibilidad a los tratamientos con quimioterapia (3,12,18,28-32) .<br />
Con respecto a la aplicación <strong>de</strong> las técnicas inmunohistoquímocas en el diagnóstico anatomopatológico <strong>de</strong><br />
cualquier neoplasia, supone una práctica cada vez más extendida. Actualmente representa un campo <strong>de</strong> estudio<br />
fundamental, sobre todo tras el <strong>de</strong>scubrimiento <strong>de</strong> diferentes tipos <strong>de</strong> citoqueratinas y a su vez su relación<br />
con ciertos tumores primarios. Los estudios más avanzados se basan en la relación entre las citoqueratinas<br />
7 y 20, con o sin vimentina, y las neoplasias <strong>de</strong> pulmón no célula pequeña, ovario y colon (33-38) . Estudios<br />
similares incluyen las citoqueratinas 7 y 20, CEA, CA199 y AFP para estudiar el hepatocarcinoma, colangiocarcinoma<br />
o las metástasis hepáticas <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon, o para este mismo diagnóstico diferencial pero utilizando<br />
la AFP, citoqueratinas (AE1/AE3 y CAM 5.2), Leu M1, HMGP-2, B72.3, Ber EPA, BCA-225 y CEA (39,40) .<br />
Destaca también la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong>l PSA en los pacientes varones para confirmar el diagnóstico <strong>de</strong> un tumor<br />
primario <strong>de</strong> próstata, o los estudios con anticuerpos contra la proteína <strong>de</strong>l receptor estrogénico, para distinguir<br />
un tumor primario <strong>de</strong> mama, <strong>de</strong> un cáncer <strong>de</strong> pulmón no célula pequeña, un carcinoi<strong>de</strong> bronquial o cualquier<br />
tumor <strong>de</strong> diferenciación mulleriana. Todos ellos pue<strong>de</strong>n expresar positividad para este receptor, y por<br />
tanto la utilización conjunta <strong>de</strong> otros marcadores como el CEA, S-100 o el GCDFP-15, pue<strong>de</strong>n ayudar al diagnóstico<br />
(41-44) .<br />
Durante los últimos años han surgido algunos intentos <strong>de</strong> confeccionar paneles <strong>de</strong> anticuerpos que faciliten<br />
una primera orientación ante un paciente con CMOD. DeYoung publicó los resultados <strong>de</strong> un estudio interesante<br />
basado en el valor predictivo <strong>de</strong> 14 marcadores inmunohistoquímicos para la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong>l tumor primario<br />
12<br />
Congreso<br />
IXSEOM
subyacente (45) . El algoritmo propuesto obtenía una tasa <strong>de</strong> fiabilidad en la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong>l tumor primario <strong>de</strong>l<br />
67%, confirmándose estos mismos resultados con otras baterías similares <strong>de</strong> marcadores inmunohistoquímicos<br />
como las realizadas por Brown y Gamble algunos años antes (46,47) . El propio Netto, ponente <strong>de</strong> la sesión educacional<br />
sobre CMOD <strong>de</strong>l último congreso <strong>de</strong> la American Society Clinical Oncology, al tratar sobre este tema recomendaba,<br />
al igual que estos otros autores, un estudio inmunohistoquímico progresivo en función <strong>de</strong> los resultados<br />
obtenidos con los marcadores prece<strong>de</strong>ntes (48) . Todos ellos recomiendan como punto <strong>de</strong> partida una inmunotinción<br />
con una mezcla <strong>de</strong> anticuerpos monoclonales contra diversas citoqueratinas, que incluyen AE1/AE3,<br />
CAM 5.2, MAK-6, Ker-20 y CK20, y como consecuencia <strong>de</strong> la elevada sensibilidad <strong>de</strong>mostrada por la mayoría <strong>de</strong><br />
tumores primarios, dirigir el resto <strong>de</strong> marcadores inmunohistoquímicos a partir <strong>de</strong> aquí.<br />
Por último, aunque todavía son pocos, disponemos actualmente <strong>de</strong> algunos marcadores inmunohistoquímicos<br />
realmente específicos y claramente relacionados con un tumor primario tratable como el PSA, TGB, PLAP, y<br />
los RE ó RP (33,46) , y con el tiempo se irán incorporando nuevos agentes como el CD30 para tumores germinales,<br />
el CD117 ó c-kit en el GIST o la TTF-1 en el carcinoma <strong>de</strong> tiroi<strong>de</strong>s (49-52) .<br />
Finalmente, con la aplicación <strong>de</strong> los nuevos conocimientos sobre genética y biología molecular, y especialmente<br />
con el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> los micro-arrays, po<strong>de</strong>mos estar a las puertas <strong>de</strong> una nueva revolución en materia<br />
<strong>de</strong> diagnóstico, y especialmente en aquellos tumores <strong>de</strong> diagnóstico difícil como es precisamente el CMOD.<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
15
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO<br />
José Ignacio Mayordomo Cámara<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza<br />
El tratamiento <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>sconocido, como correspon<strong>de</strong> a una entidad heterogénea con pronóstico<br />
generalmente <strong>de</strong>sfavorable, <strong>de</strong>be ser individualizado. En un importante grupo <strong>de</strong> pacientes, el estudio<br />
diagnóstico bien enfocado nos habrá proporcionado datos para guiar el tratamiento. En otros muchos, no<br />
encuadrables en un grupo específico, habremos <strong>de</strong> seleccionar una estrategia <strong>de</strong> tratamiento empírico.<br />
Los trabajos <strong>de</strong> Greco y Hainsworth <strong>de</strong>finieron claramente unos grupos específicos <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los pacientes<br />
con cáncer <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>sconocido que se benefician <strong>de</strong> estrategias terapéuticas <strong>de</strong>finidas. A pesar <strong>de</strong> que se<br />
ha señalado posteriormente que la frecuencia <strong>de</strong> esas entida<strong>de</strong>s pue<strong>de</strong> no ser tan alta como se indicó originalmente,<br />
quizá por haberse enviado a centros <strong>de</strong> referencia a pacientes seleccionados, el hecho es que estos<br />
grupos existen en la práctica clínica.<br />
De entre los pacientes con a<strong>de</strong>nocarcinoma <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>sconocido, y aceptando <strong>de</strong> entrada que en los varones<br />
con a<strong>de</strong>nocarcinoma diseminado y PSA significativamente elevado (valores superiores a 40) está indicado<br />
el tratamiento hormonal <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> próstata, existen otros dos grupos especiales. Las mujeres con a<strong>de</strong>nopatías<br />
axilares y todas aquellas en cuyo tejido tumoral se puedan <strong>de</strong>tectar receptores estrogénicos por<br />
inmunohistoquímica, <strong>de</strong>ben ser tratadas como carcinomas <strong>de</strong> mama ocultos, tanto si el tumor está limitado<br />
a la axila, en cuyo caso estará indicada una estrategia <strong>de</strong> tratamiento locoregional y adyuvante sistémico<br />
similar a la <strong>de</strong>l carcinoma <strong>de</strong> mama con afectación axilar como si existen metástasis a distancia, en cuyo caso<br />
los tratamientos paliativos hormonales y/o citotóxicos <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama diseminado son muy activos. Por<br />
último, las mujeres con carcinomatosis peritoneal por a<strong>de</strong>nocarcinoma pue<strong>de</strong>n ser tratadas con las pautas <strong>de</strong><br />
quimioterapia indicadas en cáncer <strong>de</strong> ovario (generalmente, paclitaxel en combinación con un <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong>l<br />
platino), y pue<strong>de</strong> tenerse en cuenta la posibilidad <strong>de</strong> combinar dicho tratamiento con citoreducción quirúrgica.<br />
La elevación <strong>de</strong>l marcador CA12.5 en suero ayuda a tomar esa <strong>de</strong>cisión. Es importante conocer el concepto<br />
<strong>de</strong> carcinoma seroso peritoneal primario para no excluir <strong>de</strong> este tratamiento, bastante activo, a una<br />
mujer porque no se haya evi<strong>de</strong>nciado un aumento <strong>de</strong> volumen <strong>de</strong> los ovarios en una prueba <strong>de</strong> imagen.<br />
Entre los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado (o a<strong>de</strong>nocarcinoma pobremente diferenciado),<br />
aquellos con sospecha clínica <strong>de</strong> tumor germinal extragonadal se benefician <strong>de</strong> las pautas <strong>de</strong> quimioterapia<br />
basadas en platino indicadas en el cáncer <strong>de</strong> testículo. En el caso <strong>de</strong> tumores con rasgos neuroendocrinos, la<br />
respuesta a las pautas <strong>de</strong> quimioterapia indicadas en carcinoma pulmonar microcítico es buena en un importante<br />
porcentaje <strong>de</strong> casos. Incluso en casos <strong>de</strong> carcinoma pobremente diferenciado sin rasgos <strong>de</strong> tumor germinal<br />
ni neuroendocrino, se aconseja iniciar un régimen <strong>de</strong> quimioterapia, por tratarse <strong>de</strong> tumores claramente<br />
quimiosensibles.<br />
En los pacientes con carcinoma escamoso, aquellos en que la enfermedad está confinada a ganglios cervicales,<br />
aun si un estudio exhaustivo no localiza el tumor primario, <strong>de</strong>ben ser tratados con terapia locoregional agresiva<br />
(vaciamiento ganglionar seguido <strong>de</strong> radioterapia amplia sobre ca<strong>de</strong>nas ganglionares y región otorrinolaringológica),<br />
en ocasiones complementada con quimioterapia. Un grupo infrecuente lo constituyen los pacientes<br />
con carcinoma escamoso limitado a ganglios inguinales. Si no se ha podido localizar el primario, se recomienda<br />
una estrategia similar a la <strong>de</strong>scrita para ganglios cervicales, con frecuentes supervivencias a largo plazo.<br />
16<br />
Congreso<br />
IXSEOM
El mayor dilema terapéutico se plantea en pacientes con a<strong>de</strong>nocarcinoma o carcinoma escamoso no encuadrables<br />
en ninguno <strong>de</strong> los grupos anteriores. Generalmente se acepta que la elección entre tratamiento activo<br />
con quimioterapia y tratamiento exclusivamente <strong>de</strong> soporte <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> la esperanza <strong>de</strong> vida. Múltiples<br />
estudios han analizado los factores pronósticos para la supervivencia en estos pacientes. Algunos <strong>de</strong> los que<br />
sistemáticamente han mostrado valor pronóstico en análisis multivariante son el estado general, la presencia<br />
<strong>de</strong> metástasis hepáticas y la concentración <strong>de</strong> LDH en suero. En un reciente estudio <strong>de</strong>l Grupo Francés <strong>de</strong><br />
Tumores <strong>de</strong> Origen Desconocido, el estado general (Estado Funcional 0-1 versus 2-4) y los niveles <strong>de</strong> LDH en<br />
suero (normales versus elevados) permiten diferenciar grupos con esperanza <strong>de</strong> vida mediana muy diferente:<br />
4 meses para pacientes con mal estado general y LDH elevada versus 12 meses para aquellos con buen estado<br />
general y LDH no elevada. Parece razonable ofrecer preferentemente quimioterapia al primer grupo y favorecer<br />
en general que los pacientes con mal estado general y LDH en suero elevado reciban tratamiento sintomático.<br />
Una vez tomada la <strong>de</strong>cisión <strong>de</strong> indicar tratamiento paliativo, existen múltiples regímenes <strong>de</strong> quimioterapia<br />
activos. Por su amplio espectro <strong>de</strong> actividad antitumoral se han recomendado primero regímenes que combinan<br />
un <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong>l platino con etopósido y posteriormente combinaciones <strong>de</strong> <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong>l platino con<br />
paclitaxel. Un reciente estudio español ensaya una combinación con fármacos mejor tolerados (oxaliplatino<br />
+ raltitrexed).<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
17
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN<br />
TODAVÍA ABIERTA<br />
Javier Cassinello Espinosa<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitario <strong>de</strong> Guadalajara. Guadalajara<br />
I. INTRODUCCIÓN<br />
La inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> melanoma maligno ha aumentado notablemente a escala mundial en los últimos 30 años.<br />
El melanoma maligno es una enfermedad potencialmente fatal y <strong>de</strong>scansa su buena evolución en un diagnóstico<br />
precoz y en una a<strong>de</strong>cuada cirugía. La excisión quirúrgica <strong>de</strong>l tumor primario es suficiente para conseguir<br />
la curación <strong>de</strong>l 90% <strong>de</strong> los pacientes portadores <strong>de</strong> un tumor localizado y con poco espesor (estadio<br />
I); sin embargo las tasas <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong>scien<strong>de</strong>n conforme aumenta el nivel Breslow y, sobre todo, cuando<br />
están afectados los ganglios linfáticos locorregionales <strong>de</strong> drenaje. En estas situaciones el riesgo <strong>de</strong> recurrencia<br />
es alto, por lo que se necesita un tratamiento adyuvante a la cirugía que intente erradicar o prevenir<br />
el crecimiento <strong>de</strong> la enfermedad micrometastática.<br />
En el tratamiento adyuvante los resultados más interesantes se han obtenido con interferon alfa (INF) tanto<br />
en estadios II como en los estadios III. Existe consenso general en que el beneficio <strong>de</strong>l tratamiento adyuvante<br />
con interferon es mayor en la supervivencia libre <strong>de</strong> recurrencia que en la supervivencia global, don<strong>de</strong><br />
los resultados <strong>de</strong> los ensayos clínicos tienen, como luego veremos, una interpretación polémica.<br />
II. TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL MELANOMA: EL DEBATE DEL INTERFERON<br />
El tratamiento complementario a la cirugía <strong>de</strong>l melanoma maligno continúa siendo una cuestión controvertida.<br />
La polémica se centra, fundamentalmente, en la propia interpretación <strong>de</strong> los diferentes estudios clínicos<br />
realizados con INF en el tratamiento adyuvante. La base <strong>de</strong> esta acalorada controversia hay que buscarla en<br />
la esperanza inicial generada por los resultados positivos que se obtuvieron con INF en algunos estudios en<br />
relación a la supervivencia global y la posible frustración e impotencia posteriores que sintieron muchos<br />
oncólogos al fracasar, al menos parcialmente, el intento <strong>de</strong> encontrar un tratamiento eficaz y bien tolerado<br />
que consiguiera inequívocamente dicho beneficio.<br />
Por otra parte, la heterogeneidad y los resultados tan variables <strong>de</strong> los sucesivos estudios con INF en adyuvancia,<br />
no han hecho sino aumentar la confusión respecto a cuál sea la mejor actitud terapéutica tras la extirpación<br />
<strong>de</strong>l tumor primario.<br />
IIa. Resultados <strong>de</strong> los estudios por estadios <strong>de</strong> la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tablas 1-3)<br />
A) Estadio II <strong>de</strong> la AJCC (incluye Breslow 1.01-2.0 mm con ulceración, Breslow 2.01-4 mm sin ulceración<br />
(IIA); Breslow 2.01-4 mm con ulceración, Breslow > 4 mm sin ulceración (IIB); Breslow > 4 mm con ulceración<br />
(IIC).<br />
Estudios con altas dosis. El estudio ECOG 1684 (Kirkwood 1 et al) con altas dosis <strong>de</strong> INF para melanoma<br />
estadio II –31 pacientes únicamente <strong>de</strong> los 280 incluidos en el ensayo– no mostró un beneficio<br />
en la supervivencia global (SG) en este estadio, aunque sí en la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad<br />
(SLE). Los estudios E 1690 (Kirkwood 2 et al) y el North Cooperative Cancer Treatment Group-NCTTG<br />
(Creagan 3 et al) con altas dosis no mostraron, sin embargo, impacto sobre la SLE, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> no hacerlo<br />
sobre la SG.<br />
18<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Tabla 1: Resultados maduros <strong>de</strong> los estudios fase III<br />
en melanoma <strong>de</strong> alto riesgo (Estadios IIB-III) con<br />
INF frente a observación.<br />
ENSAYO N SLE SG<br />
Altas dosis<br />
NCCTG 102 NS NS<br />
E 1684 280 .005 0.46*<br />
E 1684 280
Cabe subrayar que en el estudio E 1684, el subgrupo en el que se <strong>de</strong>mostró un aumento inicial <strong>de</strong> la supervivencia<br />
global fue el grupo con metástasis linfáticas clínicamente evi<strong>de</strong>ntes (107 pacientes se beneficiaron<br />
<strong>de</strong> los 215 <strong>de</strong> este grupo): con una mediana <strong>de</strong> seguimiento <strong>de</strong> 7 años, la supervivencia a 5 años en<br />
el grupo tratado fue <strong>de</strong>l 37% frente al 26% en el grupo <strong>de</strong> observación. Lamentablemente no se realizó un<br />
análisis <strong>de</strong> supervivencia en relación al número <strong>de</strong> ganglios afectados que, como es sabido, constituye un<br />
factor pronóstico in<strong>de</strong>pendiente para la supervivencia en melanoma. A su vez, en el grupo con metástasis<br />
linfáticas subclínicas el tratamiento no produjo diferencias estadísticas en la supervivencia.<br />
Estos resultados negativos sobre la SG <strong>de</strong>l E 1690 y los beneficios solo transitorios <strong>de</strong>l E 1684, <strong>de</strong>ben<br />
hacernos ver con pru<strong>de</strong>ncia los resultados <strong>de</strong>l E 1694 , que compara las altas dosis con la vacunación con<br />
gangliósidos GM-2 y parece conseguir un impacto sobre la SLE y la SG.<br />
Los datos confusos sobre la SG, la toxicidad asociada y el elevado coste <strong>de</strong>l tratamiento explican que el<br />
régimen terapéutico con altas dosis haya producido escaso entusiasmo en muchos oncólogos, sobre todo<br />
en Europa.<br />
Estudios con dosis bajas e intermedias. La rama <strong>de</strong> bajas dosis <strong>de</strong>l E 1690 con INF 3 MU tres veces por<br />
semana durante dos años, no tuvo impacto sobre la SLE ni sobre la SG, confirmando el resultado <strong>de</strong>l estudio<br />
WHO-16 (Cascinelli 8 et al).<br />
El análisis interino <strong>de</strong>l estudio <strong>de</strong> la EORTC (Eggermont 9 et al) con dosis intermedias en pacientes <strong>de</strong> alto<br />
riesgo (IIB- III) muestra que es el brazo <strong>de</strong> las dosis <strong>de</strong> 5 MU sc durante 2 años el que ha mostrado por<br />
ahora un mayor tiempo libre <strong>de</strong> metástasis (p=0.0145), objetivo que es un subrogado <strong>de</strong> la supervivencia<br />
global. Dada la frustrante experiencia con los estudios positivos previos en el tratamiento adyuvante <strong>de</strong>l<br />
melanoma, se recomienda pru<strong>de</strong>ncia antes <strong>de</strong> dar estos resultados como <strong>de</strong>finitivos. Si, finalmente, el<br />
mayor tiempo libre <strong>de</strong> metástasis se traslada en un impacto similar en la SG, el tratamiento con dosis inter-<br />
Tabla 4: Estudios con altas dosis <strong>de</strong> INF alfa en pacientes con melanoma <strong>de</strong> alto riesgo.<br />
ENSAYO<br />
DOSIS INF<br />
SEGUIM.<br />
CONTROL N<br />
ALFA<br />
MEDIANO<br />
SLE S GLOBAL REFERENCIA<br />
NCCTG 20 MU/m 2 im<br />
83-7052 3/sem x 3 m<br />
Observación 262 6.1 años (-) + solo en N+ (-) 3<br />
20 MU/m 2 iv 6.9 años (+) a los 6.9 años (+) a los 6.9 años<br />
ECOG E 5d/sem x 4 sem;<br />
(p=0.0023) (p=0.0237)<br />
Observación 287<br />
1684 10 MU/m 2 sc 12.6 años (+) a los 12.6 años (-) a los 12.6 años<br />
1<br />
3d/sem x 48 sem (p=0.01) (p=0.09)<br />
20 MU/m 2 iv<br />
Observación<br />
Intergroup 5d/sem x4 sem;<br />
(+) (altas dosis)<br />
LDI (3 MU sc 642 6.2 años<br />
E1690 10 MU/m 2 sc<br />
p=0.054<br />
3 x semana)<br />
3d/sem x 48 sem<br />
(-) 2<br />
20 MU/m 2 iv<br />
Intergroup 5d/sem x 4 sem; Vacuna<br />
E 1694 10 MU/m 2 sc gangliósidos<br />
774 1.9 años (+) p=0.0025 (+) 7<br />
3d/sem x 48 sem<br />
20 MU/m 2 iv<br />
ECOG 10 5d/sem x 4 sem; Vacuna<br />
(+) p=0.016;<br />
107 2.0 años<br />
2696 10 MU/m 2 sc gangliósidos p=0.03<br />
(-) 10<br />
3d/sem x 48 sem<br />
20<br />
Congreso<br />
IXSEOM
medias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa para estos estadios, dada la escasa<br />
toxicidad que induce (grados 3-4 en el 10% <strong>de</strong> los pacientes).<br />
Repasemos brevemente los estudios más importantes:<br />
(I) ESTUDIOS CON DOSIS ALTAS DE INF<br />
1. Estudio E 1684 con dosis altas <strong>de</strong> INF alfa: el mayor seguimiento no confirma los resultados iniciales positivos<br />
sobre la SG<br />
Los resultados iniciales <strong>de</strong>l estudio ECOG E 1684 fueron los que suscitaron la esperanza sobre el aumento <strong>de</strong><br />
la supervivencia global en el tratamiento adyuvante <strong>de</strong>l melanoma. Este estudio utilizó altas dosis <strong>de</strong> INF<br />
en el melanoma resecado <strong>de</strong> alto riesgo e incluyó, predominantemente, a pacientes con estadios III (89%).<br />
Se incluyeron 287 pacientes estadios IIB o III (> 4 mm, cualquier N; cualquier T, pN1; recurrencia linfática<br />
regional). La mayor parte <strong>de</strong> los pacientes presentaban metástasis linfáticas clínicamente evi<strong>de</strong>ntes<br />
(n=215), que es el subgrupo que más se beneficia <strong>de</strong>l tratamiento. Se randomizaron los pacientes a recibir<br />
INF-alfa a altas dosis o a observación. En este estudio se obtuvo, a los 6.9 años <strong>de</strong> seguimiento, unas cifras<br />
<strong>de</strong> SLE y <strong>de</strong> SG superiores al grupo <strong>de</strong> observación: 1.72 años frente a 0.98 años (p=0.0023) y 3.82 años<br />
frente a 2.78 años (p=0.0237), respectivamente. Estos hallazgos iniciales <strong>de</strong> aumento <strong>de</strong> la SG en este ensayo<br />
llevó a la FDA a aprobar el tratamiento con altas dosis <strong>de</strong> INF-alfa como tratamiento adyuvante en el<br />
melanoma <strong>de</strong> alto riesgo.<br />
Los resultados positivos se mantuvieron en el seguimiento <strong>de</strong> los 12.6 años respecto a la SLE pero se han<br />
perdido en relación a la SG (p= 0.09).<br />
Es estudio ECOG E 1684 ha sido interpretado <strong>de</strong> forma distinta a ambos lados <strong>de</strong>l atlántico: en EEUU, como<br />
se ha dicho, ha servido para que el INF alfa a altas dosis sea aceptado como el tratamiento estándar mientras<br />
que, para muchos oncólogos europeos, analizando los mismos datos, no parecía recomendable el uso rutinario<br />
<strong>de</strong> INF fuera <strong>de</strong> un ensayo clínico.<br />
2. Estudio E 1690: no se reproducen los resultados <strong>de</strong>l estudio E 1684<br />
En este estudio 642 pacientes fueron randomizados tras excisión local amplia (no era imprescindible realizar<br />
disección linfática, uno <strong>de</strong> los problemas <strong>de</strong> este estudio, a diferencia <strong>de</strong>l E 1684) a recibir a) el mismo régimen<br />
<strong>de</strong> dosis altas <strong>de</strong> INF-alfa; b) 2 años <strong>de</strong> INF a bajas dosis 3MU sc 3 veces por semana; o c) observación.<br />
Con un seguimiento mediano <strong>de</strong> 52 meses, se obtuvo una ventaja en la SLE a 5 años <strong>de</strong> las altas dosis frente<br />
a observación (44% frente a 35%, p=0.054), ventaja no <strong>de</strong>mostrada para las bajas dosis. Sin embargo no<br />
se <strong>de</strong>mostró ventaja alguna en la SG ni con dosis altas (52%), ni con dosis bajas (53%) sobre la observación<br />
(55%). A los 74 meses, hubo 103 muertes en el brazo <strong>de</strong> las altas dosis y 103 en el brazo <strong>de</strong> observación.<br />
Se han barajado varias explicaciones a esta no reproducción <strong>de</strong> los resultados <strong>de</strong>l ensayo anterior E 1684: 1)<br />
los pacientes recidivados en el grupo <strong>de</strong> observación recibían INF como tratamiento <strong>de</strong> rescate: se trataría,<br />
por tanto, <strong>de</strong> una suerte <strong>de</strong> tratamiento secuencial; 2) la mejor cirugía y el más correcto estadiaje <strong>de</strong> los<br />
pacientes podría conseguir una mejor supervivencia en el grupo <strong>de</strong> observación en el estudio 1690 que en el<br />
1684, lo que explicaría la ausencia <strong>de</strong> diferencias; 3) el estudio 1684 exigía linfa<strong>de</strong>nectomía previa para<br />
<strong>de</strong>mostrar su positividad o negatividad, mientras que en el estudio E 1690 se admitían pacientes T4 cN0, lo<br />
que restaba especifidad y concreción a los resultados (si los verda<strong>de</strong>ros N0 eran mayoritarios era lógico no<br />
esperar beneficio en este subgrupo, tal y como evi<strong>de</strong>nció el E 1684).<br />
3. Estudio E 1694: cerrado por superioridad <strong>de</strong>l INF frente a la vacuna<br />
En este estudio se compararon las dosis altas <strong>de</strong> INF frente a una vacuna <strong>de</strong> gangliósidos experimetal GMK,<br />
en estadios IIB/III <strong>de</strong> melanoma resecado. Fueron elegibles 774 pacientes <strong>de</strong> los 880 incluidos. El ensayo fue<br />
cerrado tras un análisis interino al <strong>de</strong>tectarse una superioridad <strong>de</strong> la rama <strong>de</strong>l INF frente a la <strong>de</strong> la vacuna.<br />
Con un seguimiento <strong>de</strong> 16 meses, la SG en la rama <strong>de</strong>l INF era <strong>de</strong>78% frente al 73% <strong>de</strong> la <strong>de</strong> la vacuna (p=<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
21
0.009). La SLE a los dos años era <strong>de</strong>l 62% frente al 49% (p= 0.0015), respectivamente. El máximo beneficio<br />
se obtuvo en pacientes con ganglios negativos (SLE: hazard ratio 2.07; SG hazard ratio 2.71).<br />
4. Estudio ECOG 2696<br />
En este estudio pequeño se compararon dos combinación <strong>de</strong> altas dosis <strong>de</strong> INF con vacunas <strong>de</strong> gangliósidos<br />
frente a la vacuna sola. Se incluyeron 107 pacientes con melanoma <strong>de</strong> alto riesgo resecado (estadios IIB, III<br />
o IV). Se <strong>de</strong>mostró una ventaja en la SLE en el grupo <strong>de</strong> las altas dosis <strong>de</strong> INF frente a la rama <strong>de</strong> vacuna<br />
sola. No hubo beneficio en la SG.<br />
Meta-análisis <strong>de</strong> los estudios con altas dosis con la observación como brazo control<br />
El meta-análisis formal (Wheatley et al) que incluyó sólo los estudios que tenían la observación como brazo<br />
control y que excluía, por tanto, el estudio E 1694, no mostró efectos significativos sobre la SG <strong>de</strong>l INF a<br />
altas dosis (reducción <strong>de</strong>l 12% en el riesgo <strong>de</strong> mortalidad, 2p=0.1), aunque sí un efecto significativo sobre<br />
la SLE (reducción <strong>de</strong>l 24% en el riesgo <strong>de</strong> recurrencia, 2p=0.0009). La revisión <strong>de</strong> Lens tampoco muestra evi<strong>de</strong>ncia<br />
<strong>de</strong> mejoría en la SG en estos estudios, si bien es muy difícil realizar un meta-análisis riguroso dada la<br />
heterogeneidad <strong>de</strong> los ensayos analizados.<br />
Toxicidad <strong>de</strong>l tratamiento con INF a altas dosis<br />
Son frecuentes los efectos secundarios con el esquema <strong>de</strong> altas dosis <strong>de</strong> INF. En la fase <strong>de</strong> tratamiento<br />
intravenoso predominan los efectos pseudo-gripales con síndrome constitucional, fiebre, escalofríos, cefalea<br />
y mialgias. Esta toxicidad alcanzó un nivel G3-4 en un tercio <strong>de</strong> los pacientes, si bien cedía con rapi<strong>de</strong>z<br />
con la reducción o con la suspensión <strong>de</strong>l tratamiento. Se precisó reducción <strong>de</strong> dosis en el 33-58% <strong>de</strong><br />
los pacientes durante la fase <strong>de</strong> inducción y <strong>de</strong>l 38-59% durante la fase <strong>de</strong> mantenimiento en los estudios<br />
E1684, E1690 y E1694. Hay que subrayar que en los ensayos E1684 y E1690 la toxicidad fue calificada como<br />
severa por el 67.1 % y por 52.6%, respectivamente, durante una media <strong>de</strong> 7.3 meses. Sin embargo, en el<br />
ensayo E1694 más <strong>de</strong>l 80% <strong>de</strong> los pacientes pudieron completar el tratamiento con las apropiadas modificaciones.<br />
(II) ESTUDIOS CON DOSIS BAJAS E INTERMEDIAS DE INF<br />
Las dosis bajas e intermedias han sido utilizadas también como tratamiento adyuvante en el melanoma.<br />
Algunos ensayos han <strong>de</strong>mostrado un retraso en la recurrencia <strong>de</strong>l melanoma sin impacto sobre la supervivencia<br />
(estudios francés y austríaco, ya citados).<br />
1. Estudio francés<br />
Se incluyeron 489 pacientes con melanoma resecado estadio II, que fueron randomizaron a observación o a<br />
recibir INF 3 MU sc tres veces por semana durante 18 meses.<br />
El periodo libre <strong>de</strong> recaída fue superior en el grupo tratado que en el brazo <strong>de</strong> observación (p=0.038). A pesar<br />
<strong>de</strong> que los datos iniciales sugerían un impacto sobre la supervivencia global, la diferencia no fue significativa<br />
a 8 años <strong>de</strong> seguimiento.<br />
2. Estudio austríaco<br />
Se incluyeron 311 pacientes a recibir INF 3 MU sc al día durante tres semanas y luego 3 veces por semana<br />
durante 49 semanas o sólo observación. El tiempo libre <strong>de</strong> recaída fue superior en el brazo <strong>de</strong>l tratamiento<br />
que en el <strong>de</strong> observación (p
durante 2 años y un tercer brazo <strong>de</strong> sólo observación. Estas dosis suponen, aproximadamente, la mitad <strong>de</strong><br />
la dosis acumulada <strong>de</strong>l esquema <strong>de</strong> Kirwood a dosis altas. Este análisis preliminar mostró una mejoría en el<br />
tiempo <strong>de</strong> supervivencia libre <strong>de</strong> metástasis para el brazo <strong>de</strong> 2 años <strong>de</strong> tratamiento (p=0.0145) con aceptable<br />
toxicidad (solo el 10% <strong>de</strong> los pacientes presentaron toxicidad G3-G4). De confirmarse estos datos, el<br />
tratamiento con dosis intermedias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa por su buena<br />
tolerancia.<br />
IIb. Recomendaciones prácticas. Información al paciente <strong>de</strong>l beneficio real <strong>de</strong>l tratamiento 13<br />
¿Qué se le <strong>de</strong>be <strong>de</strong>cir a los pacientes con melanoma <strong>de</strong> alto riesgo (IIB-III) en relación al tratamiento<br />
adyuvante?<br />
1. Que no existe ningún tratamiento con INF que prolongue inequívocamente la SG.<br />
2. Que el tratamiento con INF parece prolongar la SLE en un 10% a 5 años con dosis altas e intermedias,<br />
pero no con dosis bajas.<br />
3. Que este beneficio en la SLE es mayor en pacientes con alto que con bajo riesgo <strong>de</strong> recaída. De hecho,<br />
con la evi<strong>de</strong>ncia actual cabe sugerir el tratamiento con INF adyuvante en aquellos pacientes con mayor<br />
riesgo <strong>de</strong> recaída, en especial aquellos con ganglios linfáticos clínicamente palpables al diagnóstico y con<br />
lesiones ulceradas y <strong>de</strong> alto grado.<br />
4. Que no existe evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> beneficio en la SG con INF en aquellos pacientes con afectación linfática subclínica<br />
o sin nódulos linfáticos afectados.<br />
5. Que los efectos tóxicos a corto y largo plazo pue<strong>de</strong>n ser importantes y que, en todo caso, el tratamiento<br />
con altas dosis se va a prolongar un año, con los efectos secundarios que ello acarrea.<br />
6. Que <strong>de</strong>be enfrentar en una balanza el beneficio <strong>de</strong>l tratamiento en la SLE y la toxicidad que conlleva, que<br />
pue<strong>de</strong> ser consi<strong>de</strong>rable y pue<strong>de</strong> alterar la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong>l paciente. Debe indicársele, por otra parte,<br />
que esta toxicidad es rápidamente reversible con la suspensión <strong>de</strong>l INF.<br />
7. Que lo mejor que pue<strong>de</strong> hacer todo paciente es ser incluido en estudios <strong>de</strong> investigación.<br />
Tras recibir toda esta información, será el paciente y sólo el quien <strong>de</strong>cida recibir o no el tratamiento 14 .<br />
Progresos en el tratamiento adyuvante <strong>de</strong>l melanoma con INF<br />
Un mejor estadiaje, el empleo <strong>de</strong> la biopsia <strong>de</strong>l ganglio centinela y la incorporación <strong>de</strong> la ulceración como<br />
factor pronóstico mejorará la estratificación <strong>de</strong> los pacientes en los estudios <strong>de</strong> adyuvancia.<br />
Se está investigando el empleo <strong>de</strong> INF pegilado alfa2b a dosis bajas una vez por semana durante 5 años frente<br />
a observación en melanoma estadio III resecado.<br />
El estudio <strong>de</strong>l Intergrupo E 1697 compara la fase <strong>de</strong> inducción <strong>de</strong> 1 mes con INF por vía intravenosa frente a<br />
observación en melanoma <strong>de</strong> riesgo intermedio (estadio II). Ello está justificado por la rápida separación <strong>de</strong><br />
las curvas tras este primer mes <strong>de</strong> tratamiento en los estudios E1684 y E 1690, así como por el fracaso <strong>de</strong> los<br />
estudios en los que no existe este componente <strong>de</strong> inducción.<br />
El estudio Sunbelt Melanoma Trial investiga el tratamiento con INF a altas dosis frente a observación en<br />
pacientes con metástasis linfáticas regionales aisladas tras linfa<strong>de</strong>nectomía y a observación frente a linfa<strong>de</strong>nectomía<br />
sola frente a linfa<strong>de</strong>nectomía con el tratamiento <strong>de</strong> inducción <strong>de</strong> un 1 mes en pacientes con PCR +<br />
en el ganglio centinela.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
23
CONCLUSIÓN<br />
Todos los pacientes con melanoma intervenido por riesgo alto-intermedio <strong>de</strong>berían entrar en estudios clínicos.<br />
El empleo <strong>de</strong> un brazo control <strong>de</strong> sólo observación está justificado y es ético, en lo que a SG se refiere;<br />
sin embargo a los pacientes con enfermedad <strong>de</strong> alto riesgo se les <strong>de</strong>be explicar los tratamiento <strong>de</strong> altas dosis<br />
en relación a los datos <strong>de</strong> SG y SL <strong>de</strong> recurrencia; <strong>de</strong>ben saber también que existe acuerdo general en que el<br />
tratamiento con altas dosis prolonga la SLE a 5 años en un 10% a expensas <strong>de</strong> 12 meses <strong>de</strong> elevada toxicidad;<br />
este impacto sobre la supervivencia libre <strong>de</strong> recaída solo se produce con una adherencia a<strong>de</strong>cuada al tratamiento<br />
y cuando es administrado por facultativos experimentados.<br />
Pregunta final: ¿Debe consi<strong>de</strong>rarse estándar el tratamiento adyuvante con INF en el melanoma <strong>de</strong> alto<br />
riesgo? La respuesta <strong>de</strong>be ser NO, dado que el objetivo principal <strong>de</strong>l tratamiento adyuvante es el<br />
AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA y esta no se consigue con los esquemas <strong>de</strong>scritos <strong>de</strong> INF adyuvante en<br />
los estudios analizados.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Kirkwood JM, Straw<strong>de</strong>man MH, Ernstoff MS et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous<br />
melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684. J Clin Oncol 1996: 14;7-17.<br />
2. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK et al. High and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis<br />
of Intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18:2444-2458.<br />
3. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL et al. Randomized surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-<br />
2a in selected patients with malignat melanoma. J Clin Oncol 1995; 13: 2776-2783.<br />
4. Grob JJ, Dreno B, <strong>de</strong> la Salmoniere, et al. Randomized trial of interferon alfa-2a as adjuvant therapy in resected primary<br />
melanoma thicker than 1.5 mm without clinically <strong>de</strong>tectable no<strong>de</strong> metastases. Lancet 1998; 351:1905-10.<br />
5. Pehamberger H, Soyer P, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous<br />
melanoma. J Clin Oncol 1998; 16:1425-9.<br />
6. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim JG, et al. Pooled analysis of four ECOG-Intergroup trials of high-dose interferon alfa-<br />
2b (HDI) in 1916 patients with high-risk resected cutaneous melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, 20:1395.<br />
7. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA et al. High dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapsed-free and overall<br />
survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of<br />
Intergroup E 1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001; 19:2370-2380.<br />
8. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet<br />
1994; 343:913-4.<br />
9. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer<br />
Melanoma Group trial with more than 2000 patients, evaluating adjuvant therapy with low or intermediate doses of<br />
interferon alpha-2b, in American Society of Clinical 2001 Educational Book. Alexandria, VA, ASCO 2001, pp88-93.<br />
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Lawson et al. High dose interferon alfa-2b does not disminish antibody response to GM2<br />
vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group<br />
phase II trial E 2696. J Clin Oncol 2001; 19:1430-1436.<br />
11. Wheatley K, Hancock B, Gore M et al. Interferon-alpha as adjuvant therapy for melanoma: a meta-analysis of the randomised<br />
trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20 #1394.<br />
12. Lens MB, Dawes M. Interferon alpha therapy for malignant melanoma: a systematic review of randomized clinical<br />
trials. J Clinical Oncol 2002; 20:1818-1825.<br />
13. Kefford RF. Adjuvant therapy of cutaneous melanoma: the interferon <strong>de</strong>bate. Ann Oncol 2003; 14:358-365.<br />
14. Spyros Retsas. Adjuvant therapy of malignant melanoma: is there a choice? Critical Reviews in Oncology/hematology<br />
2001; 40:187-193.<br />
24<br />
Congreso<br />
IXSEOM
MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO<br />
COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE<br />
Alfredo Moyano Jato<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ramón y Cajal. Madrid<br />
En los países occi<strong>de</strong>ntales el melanoma constituye un problema <strong>de</strong> salud pública, <strong>de</strong> manera que en <strong>de</strong>terminadas<br />
latitu<strong>de</strong>s supone un caso <strong>de</strong> cada 25 hombres y uno <strong>de</strong> cada 36 mujeres. Es el cuarto tumor más frecuente<br />
en hombres y el tercero en mujeres. De acuerdo a la nueva clasificación (AJCC) los pacientes con estadio<br />
I muestran un excelente pronóstico y no se les consi<strong>de</strong>ra candidatos para terapia adyuvante. A partir <strong>de</strong><br />
ahí se <strong>de</strong>finen estadios IIA, IIB y IIIA como enfermedad <strong>de</strong> riesgo intermedio mientras que los estadios IIC,<br />
IIIB y IIIC se estiman <strong>de</strong> alto riesgo.<br />
Los interferones son citokinas cuyo efecto va dirigido a la <strong>de</strong>fensa contra los virus y frente al tumor. Cuando<br />
se estimulan los genes <strong>de</strong> interferón se observa como se produce un efecto antitumoral directo, efectos antiangiogénicos,<br />
incremento <strong>de</strong> la expresión <strong>de</strong> MHC, antígenos específicos y moléculas <strong>de</strong> adhesión. Se ha comprobado<br />
un efecto estimulador <strong>de</strong> células T y B. El tratamiento con interferón se ha empleado <strong>de</strong> diversas formas:<br />
Dosis altas, intermedias y bajas. Únicamente las dosis altas han <strong>de</strong>mostrado un claro beneficio <strong>de</strong>rivado<br />
<strong>de</strong> su uso (Tabla 1).<br />
Tabla 1: Altas dosis <strong>de</strong> Interferon. Ensayos clínicos.<br />
ESTUDIO ESQUEMA ILE SUPERVIVENCIA<br />
NCCTG 83 7052<br />
ECOG E 1684<br />
Intergrupo E1690<br />
Intergrupo E1694<br />
ECOG 2696<br />
20 MU/m 2 x 3<br />
X 3 meses vs observación<br />
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem, a 12.6 años<br />
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem p=0,01<br />
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,<br />
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs Obs. vs Dosis bajas<br />
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,<br />
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK<br />
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,<br />
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK<br />
Años <strong>de</strong> seguimiento: * 6.2, ** 1.9, *** 2.<br />
favor. N+ -<br />
0.09<br />
*p=0.054 -<br />
**p= 0.0025 +<br />
***p= 0.016 -<br />
A la vista <strong>de</strong> los resultados que se reflejan en la Tabla anterior los resultados más favorables se reflejan en<br />
el ILE. Las toxicida<strong>de</strong>s supusieron una reducción <strong>de</strong> dosis entre 33 - 58% en el periodo <strong>de</strong> inducción y el 38<br />
- 59% en la fase <strong>de</strong> mantenimiento. Una <strong>de</strong> las conclusiones que se <strong>de</strong>ducen <strong>de</strong> la información anterior es<br />
que la vacuna GMK resulta inferior al tratamiento con interferón. (Kefford RF et al. Ann Oncol 2003; 14: 358<br />
- 365). Por otra parte se ha señalado que la vacuna tuviera un efecto negativo en supervivencia, algo que<br />
<strong>de</strong>bería ser <strong>de</strong>mostrado y que no se ha realizado. Sin embargo, otras vacunas han mostrado un efecto beneficioso<br />
para la supervivencia (Hsueh EC et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4549 - 4554).<br />
En relación a las dosis bajas e intermedias hay que señalar el estudio <strong>de</strong> EORTC 18952 en el que se compara<br />
terapia con interferón en tumor <strong>de</strong> alto riesgo un año <strong>de</strong> dosis intermedias/ altas versus 2 años <strong>de</strong> dosis inter-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
25
medias / bajas vs observación. Los últimos resultados disponibles reflejan un mayor tiempo hasta la aparición<br />
<strong>de</strong> metástasis en el brazo <strong>de</strong> 2 años <strong>de</strong> tratamiento. Estudios en marcha por parte <strong>de</strong> EORTC son: E 18961<br />
en el que se estudia la eficacia <strong>de</strong> la vacuna <strong>de</strong> origen gangliósido GM2-KLH/QS21 en la prolongación <strong>de</strong>l<br />
tiempo libre <strong>de</strong> enfermedad. El estudio reclutará pacientes hasta 2004. El estudio E 18991 estudia el efecto<br />
en materia <strong>de</strong> supervivencia tiene el PEG interferón. El reclutamiento <strong>de</strong> pacientes finalizará en junio <strong>de</strong> 2003<br />
(informes EORTC).<br />
Los resultados son favorables al empleo <strong>de</strong> una forma <strong>de</strong> terapia activa <strong>de</strong> las actualmente disponibles, sin<br />
embargo, los resultados se consi<strong>de</strong>ran insuficientes por lo que la búsqueda <strong>de</strong> una mejor terapia es necesaria<br />
pero, resulta muy laboriosa, aunque apasionante.<br />
26<br />
Congreso<br />
IXSEOM
MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA<br />
RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA<br />
Manuel <strong>de</strong> las Heras González<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Radioterápica<br />
Hospital Virgen <strong>de</strong> la Arrixaca. Murcia<br />
La combinación <strong>de</strong> la radioterapia y la quimioterapia administradas <strong>de</strong> forma simultánea ha conseguido limitados,<br />
aunque significativos avances en el tratamiento <strong>de</strong> los tumores sólidos malignos. Las ventajas teóricas<br />
<strong>de</strong> la administración <strong>de</strong> ambos tratamientos coinci<strong>de</strong>ntes en el tiempo sobre cada tratamiento administrado<br />
<strong>de</strong> forma única o secuencial son evi<strong>de</strong>ntes, al conseguir tratar a la vez el tumor primitivo y las micrometástasis<br />
y evitar el retraso <strong>de</strong> cada modalidad terapéutica. Se consigue así aplicar un tratamiento más<br />
intensivo, y evitar la selección <strong>de</strong> clones celulares resistentes al tratamiento administrado en último lugar,<br />
generalmente la radioterapia, que es por otra parte el más eficaz contra la mayoría <strong>de</strong> los tumores sólidos.<br />
Los avances conseguidos en los últimos años <strong>de</strong> la radioquimioterapia administrada <strong>de</strong> forma concurrente han<br />
significado mejoras terapéuticas en un gran número <strong>de</strong> localizaciones, como son los carcinomas <strong>de</strong> cabeza y cuello,<br />
pulmón no microcítico, esófago, estómago, cuello uterino etc, aunque este evi<strong>de</strong>nte beneficio <strong>de</strong>be ser contrarrestado<br />
con el aumento <strong>de</strong> las toxicida<strong>de</strong>s agudas y tardías. La interacción biológica entre ambos tratamientos<br />
ha sido investigada durante décadas con el objetivo <strong>de</strong> mejorar el llamado “índice terapéutico”, aunque<br />
la complejidad <strong>de</strong> la asociación terapeútica en tejidos sanos y tumorales es en muchos aspectos todavía<br />
<strong>de</strong>sconocida. La relación dosis-efecto en función <strong>de</strong>l nivel <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong>l tratamiento simultáneo ha llevado a <strong>de</strong>sarrollar<br />
metodos semi-cuantitativos para <strong>de</strong>terminar a nivel teórico los efectos producidos tanto a nivel tumoral<br />
como en tejidos sanos, aunque estos mo<strong>de</strong>los matemáticos no siempre se adaptan a la realidad clínica.<br />
En 1979 Steel y Peckham propusieron el marco teórico <strong>de</strong> la radioquimioterapia simultánea, <strong>de</strong>finiendo los términos<br />
<strong>de</strong> aditividad, en don<strong>de</strong> cada tratamiento se limita a producir logaritmos <strong>de</strong> muerte celular <strong>de</strong> forma<br />
individual sin un incremento importante <strong>de</strong>l beneficio terapeútico, supraaditividad o sinergismo, cuando la<br />
suma <strong>de</strong> la combinación terapeútica es mayor a la suma <strong>de</strong> cada uno <strong>de</strong> los tratamientos e infraaditividad o<br />
protección, en la que el efecto promedio <strong>de</strong> los dos tratamientos es menor que la suma <strong>de</strong> los efectos acumulativos<br />
<strong>de</strong> muerte celular <strong>de</strong> cada modalidad tomada <strong>de</strong> forma individual. El caso extremo es el llamado antagonismo<br />
o inhibición, en don<strong>de</strong> la suma <strong>de</strong> la combinación es menor que lo conseguido por cada modalidad<br />
individual. El término radiosensibilización (radiopotenciación), <strong>de</strong>bería ser reservardo exclusivamente cuando<br />
se utiliza una droga que no produce citotoxidad por sí misma o si la tiene es utilizada a dosis menores <strong>de</strong><br />
las necesarias para conseguir los efectos citotóxicos <strong>de</strong>seables, pero cuando es combinada con la radiación,<br />
potencia el efecto terapéutico <strong>de</strong> ésta. Este es el caso <strong>de</strong> algunos sensibilizadores <strong>de</strong> células hipóxicas, muchos<br />
agentes citotóxicos utilizados como monoterapia y <strong>de</strong> las nuevas dianas terapeúticas cuando se administran<br />
con la radioterapia. En el supuesto <strong>de</strong> utilizar quimioterapia simultánea con radioterapia se consigue el llamado<br />
“triple efecto”: el efecto <strong>de</strong> la quimioterapia, <strong>de</strong> la radioterapia y <strong>de</strong> la interacción entre ambas. Es lo<br />
que conocemos por supraaditividad, aunque su eficacia es siempre limitada, al mantener sólo la radioterapia a<br />
las dosis tumoricidas a expensas <strong>de</strong> una menor dosis <strong>de</strong> la quimioterapia. Este es un tratamiento muy eficaz a<br />
nivel local, pero limitado sistémicamente salvo en un mayor control <strong>de</strong> las oligometástasis.<br />
Existen numerosos mecanismos <strong>de</strong> interacción biológica en la radioquimioterapia como son la reparación <strong>de</strong>l<br />
daño en el ADN, los cambios en la distribución <strong>de</strong>l ciclo celular, la repoblación y reoxigenación <strong>de</strong>l tumor y<br />
<strong>de</strong> los tejidos sanos, la promoción <strong>de</strong> los factores inductores <strong>de</strong> la hipoxia y <strong>de</strong> la angiogénesis etc, que hace<br />
que la conducta <strong>de</strong>l tumor y <strong>de</strong> los tejidos sanos difiera radicalmente a la esperada cuando se utiliza radioterapia<br />
<strong>de</strong> forma exclusiva.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
27
Las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> mejora <strong>de</strong> la radioquimioterapia pue<strong>de</strong>n venir por una mejora <strong>de</strong> la administración <strong>de</strong><br />
radioterapia, con esquemas <strong>de</strong> radioterapia hiperfraccionada o acelerada, sobre todos en tumores con una<br />
rápida repoblación celular, y por supuesto las mejoras tecnológicas como son la radioterapia con intensidad<br />
modulada (IMRT), que va a permitir una escalada <strong>de</strong> dosis en el tumor y liberar <strong>de</strong> toxicidad a los tejidos<br />
sanos <strong>de</strong> alre<strong>de</strong>dor.<br />
Otra posibilidad <strong>de</strong> mejora es la llamada quimioterapia y radioterapia rápidamente alternante, la cual minimiza<br />
la toxicidad aguda <strong>de</strong> la quimioterapia concurrente y evita el excesivo retraso <strong>de</strong> ambas modalida<strong>de</strong>s terapeúticas.<br />
También se está investigando la cronotolerancia <strong>de</strong> los tejidos normales a la radioquimioterapia,<br />
basadas en las variaciones circadianas <strong>de</strong> la proliferación aguda <strong>de</strong> las mucosas y <strong>de</strong> los tejidos <strong>de</strong> un “turnover”<br />
rápido, con lo que pue<strong>de</strong> aminorarse las toxicida<strong>de</strong>s agudas, uno <strong>de</strong> los mayores problemas <strong>de</strong> la radioquimioterapia<br />
y que limita una mejor y más específica aplicación en la clínica.<br />
La llamada en radioterapia con alta intensidad <strong>de</strong> dosis (radioterapia acelerada) o alta <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> dosis (quimioterapia<br />
y radioterapia administradas <strong>de</strong> forma secuencial y en intervalos cortos <strong>de</strong> tiempo o radioquimioterapia<br />
simultánea).<br />
La radioquimioterapia concurrente ha <strong>de</strong>mostrado su enorme utilidad en el tratamiento oncológico en los últimos<br />
años en la mayoría <strong>de</strong> los tumores sólidos, con un nivel I <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia, aunque todavía existen enormes<br />
evi<strong>de</strong>ncias <strong>de</strong> mejora terapeútica. Los nuevos tratamientos <strong>de</strong> radioquimioterapia con nuevas drogas más eficaces<br />
y menos tóxicas, con esquemas <strong>de</strong> fraccionamiento alterados con radioterapia adaptados a la conducta<br />
clínica <strong>de</strong> cada tumor y los nuevos esquemas terapéuticos con dianas específicas asociadas a la radioquimioterapia,<br />
son una alta prioridad en la oncología clínica actual para po<strong>de</strong>r tratar más eficazmente la mayoría<br />
<strong>de</strong> los tumores sólidos <strong>de</strong> los adultos.<br />
El estudio <strong>de</strong>l perfil molecular <strong>de</strong> cada tumor y <strong>de</strong> los tejidos sanos <strong>de</strong> alre<strong>de</strong>dor, podrá seleccionar mejor cada<br />
tratamiento y adaptarlo para cada paciente <strong>de</strong> forma individual. La máxima oncológica <strong>de</strong> que: “Una mayor<br />
intensidad terapéutica no siempre es mejor para todos los pacientes” va a transformarse en “Tratamientos<br />
adaptados a cada tumor y a cada paciente”. La radioquimioterapia junto a las nuevas dianas terapeúticas van<br />
a ser motivo <strong>de</strong> un enorme estudio en los próximos años en esta excitante área <strong>de</strong> investigación clínica.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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10. J.J. Mazeron, J.P. Droz and M. Marty. Elsevier. Paris. 1999.<br />
28<br />
Congreso<br />
IXSEOM
QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX<br />
Dionisio González González<br />
Departamento <strong>de</strong> Radioterapia<br />
Aca<strong>de</strong>mia Medical Centre. Ámsterdam<br />
En el curso <strong>de</strong>l año 1999 fueron publicados los resultados <strong>de</strong> cinco estudios aleatorios* realizados por grupos<br />
<strong>de</strong> prestigio en USA. En todos ellos, el uso concomitante <strong>de</strong> quimioterapia y radioterapia resultó superior<br />
al tratamiento con radioterapia exclusiva. En cuatro estudios se incluyeron enfermas elegibles para tratamiento<br />
primario con radioterapia radical y en el quinto se incluyeron enfermas tratadas primariamente con<br />
cirugía y que fueron seleccionadas en relación cona factores pronósticos <strong>de</strong>sfavorables. Dos ensayos usaron<br />
cisplatino cada semana durante la irradiación y tres cisplatino y 5-fluorouracilo. Como consecuencia <strong>de</strong> estos<br />
resultados, el Instituto Nacional <strong>de</strong>l Cáncer publicó una advertencia recomendando consi<strong>de</strong>r seriamente la<br />
incorporación <strong>de</strong> quimioterapia, basada en cisplatino, concurrente con radioterapia en todas las mujeres que<br />
requieren radioterapia como tratamiento <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> cuello uterino. Estos estudios no han estado exentos<br />
<strong>de</strong> críticas <strong>de</strong>bido a que en algunos <strong>de</strong> ellos la radioterapia no fué administrada correctamente en lo que se<br />
refiere a dosis y tiempo, la selección <strong>de</strong> enfermas fue heterogénea, en los análisis <strong>de</strong> subgrupos la administración<br />
<strong>de</strong> quimioterapia no fue ventajosa en los estadios más avanzados, grados 3-4 <strong>de</strong> toxicidad fueron más<br />
frecuentes en las enfermas recibiendo quimioterapia y quizás lo más importante, dos estudios similares llevados<br />
a cabo en Canadá no <strong>de</strong>mostraron claramente beneficio con el tratamiento combinado**.<br />
Los resultados <strong>de</strong> una revision sistemática y meta-análisis <strong>de</strong> 19 estudios aleatorios efectuados durante el<br />
periodo 1981-2000 en los que se incluyeron 4.580 enfermas y don<strong>de</strong> se comparó quimioradioterapia con<br />
radioterapia fueron publicados por J.A. Green y col. en The Lancet (2001). Las conclusiones <strong>de</strong> esta revisión<br />
fueron en resumen las siguientes:<br />
• En lo que se refiere a supervivencia global, la quimioradioterapia reduce el riesgo <strong>de</strong> muerte en un 29%<br />
(HR=0.71) con un 12% <strong>de</strong> mejora absoluta <strong>de</strong> la supervivencia, <strong>de</strong>l 40% al 52%.<br />
• En los estudios en que se administró cisplatino la ventaja pareció mas evi<strong>de</strong>nte que cuando se utilizaron<br />
otros citostáticos aunque no se alcanzó significancia estadística (p=0.48).<br />
• El esquema <strong>de</strong> quimioterapia (concomitante vs concomitante más adyuvante), el uso <strong>de</strong> hydroxyurea en<br />
controles y la frecuencia <strong>de</strong> la quimioterapia (una vez por semana vs ciclos más largos) no afectan el efecto<br />
<strong>de</strong> la quimioradioterapia.<br />
• El efecto <strong>de</strong>l tratamiento combinado fue mayor en los estudios que incluyeron proporciones altas <strong>de</strong> estadios<br />
I-II ( 70%, p=0.009).<br />
• La mejora absoluta <strong>de</strong> la progresión libre <strong>de</strong> enfermedad fue <strong>de</strong>l 13%, aumentando <strong>de</strong>l 47% al 63%. Sin<br />
embargo la HR varió ampliamente <strong>de</strong> un estudio a otro, <strong>de</strong> 0.38 a 1.36 (heterogeneidad p=0.001).<br />
• Quimioradioterapia redujo significantemente la recurrencia local, OR=0.61.<br />
• Las metástasis a distancia se redujeron claramente con quimioradioterapia, OR=0.57. Esta conclusión <strong>de</strong>l<br />
meta-análisis es muy interesante ya que apunta la posibilidad <strong>de</strong> que la quimioterapia no solamente radiosensibiliza<br />
sino que tiene un efecto citotóxico directo.<br />
• La toxicidad hematológica y gastrointestinal aguda grado 3-4 fue más severa con quimioradioterapia (9%<br />
vs 4%). Seis muertes atribuidas a toxicidad con quimioradioterapia y una con radioterapia sola.<br />
• No hay evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> diferencias en toxicidad tardía aunque es necesario un seguimiento más largo.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
29
Es interesante tener en cuenta que una revisión similar <strong>de</strong> 21 estudios con quimioterapia neoadyuvante tambien<br />
ha sido llevada a cabo. El meta-análisis efectuado con una sistemática igual a la comentada más arriba<br />
fue incapaz <strong>de</strong> <strong>de</strong>mostrar beneficio alguno en la supervivencia global, OR=1.09, a pesar <strong>de</strong> comprobarse una<br />
reducción importante <strong>de</strong>l volumen tumoral tras la quimioterapia (Tierney y col., Eur. J. Cancer, 1999).<br />
En nuestro centro, quimioradioterapia (cisplatino semanalmente) es consi<strong>de</strong>rada en todas las enfermas con<br />
cáncer <strong>de</strong> cérvix con la excepción <strong>de</strong> los estadios Ib-IIa en que, <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> ser tratados con histerectomía<br />
radical y linfa<strong>de</strong>nectomia, el análisis exhaustivo <strong>de</strong> la pieza operatoria no <strong>de</strong>muestra invasión tumoral <strong>de</strong> los<br />
parametrios ni diseminación ganglionar microscópica. En este grupo <strong>de</strong> enfermas (alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 70% <strong>de</strong> los<br />
estadios Ib-IIa candidatos para cirugía) obtenemos una supervivencia <strong>de</strong>l 95% con cirugía sola.<br />
Antes <strong>de</strong> comenzar el tratamiento con quimioradioterapia es importante que las enfermas se encuentren en<br />
condiciones generales a<strong>de</strong>cuadas que les permitan tolerar el tratamiento sin dilación. En particular, corregir<br />
anemia (Hb:> 7.5mmol/l) con transfusiones o eventualmente el uso <strong>de</strong> eritropoyetina es una necesidad.<br />
Vigilancia estrecha durante el tratamiento para controlar vomitos y diarrea son igualmente una <strong>de</strong>manda.<br />
Estudios retrospectivos han estimado que la supervivencia disminuye un 1% por cada día que se prolongue<br />
la irradiación por encima <strong>de</strong> 55 días (Petereit y col., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phy., 1995).<br />
El tratamiento concomitante con quimioterapia y radioterapia ha mejorado significantemente el pronóstico<br />
<strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> cérvix. Actualmente es aceptado por la mayoría <strong>de</strong> los grupos oncológicos como el tratamiento<br />
estándar, si se exceptuan enfermas operables con factores pronósticos favorables. Sin embargo, aún<br />
quedan entre el 35%-40% <strong>de</strong> las enfermas en que el tratamiento falla con la consecuente aparición <strong>de</strong> una<br />
recurrencia local y/o metástasis a distancia. Estos fracasos soportan la necesidad <strong>de</strong> continuar la investigación<br />
clínica. En lo que se refiere a la quimioradioterapia se pue<strong>de</strong>n distinguir las siguientes direcciones<br />
<strong>de</strong> trabajo:<br />
• Papel <strong>de</strong> la anemia en enfermas tratadas con cisplatino/radioterapia concomitante. Dos estudios aleatorios<br />
estan abiertos, uno en USA/Canada (GOG) y otro en Europa (ROCHE) en los que el brazo experimental<br />
recibe eritropoyetina.<br />
• Incorporación <strong>de</strong> nuevos citostáticos:<br />
a) Estudios fase I/II en el que al tratamiento estándar con cisplatino/radioterapia concomitante se<br />
aña<strong>de</strong> paclitaxel. El estudio está diseñado <strong>de</strong> forma que las dosis <strong>de</strong> paclitaxel se van escalando hasta<br />
encontrar la MTD. Estos estudios los lleva a cabo el GOG en USA.<br />
b) Resultados <strong>de</strong> estudios que han sido ya efectuados pero estan pendientes <strong>de</strong> disponer <strong>de</strong> suficiente<br />
seguimiento: 1)Estudio fase 3 <strong>de</strong> tres brazos: radioterapia vs radioterapia /cisplatino vs radioterapia/5-fluorouracilo<br />
(GOG-165); 2) Estudio fase 3: radioterapia vs con radioterapia/CBDCA/5-FU<br />
(Dutch-9407).<br />
• Optimalizacion <strong>de</strong> la radioterapia externa y braquiterapia.<br />
• Evaluación <strong>de</strong> la respuesta al tratamiento: valor <strong>de</strong>l SCC-Ag (Squamous Cell Carcinoma antigen).<br />
• I<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> células hipóxicas con EF5 (2-nitroimidazole) y anticuerpos monoclonales.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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** Thomas y col., Gynecol. Oncol., 1998; Pearcey y col., J. Clin. Oncol., 2000.<br />
30<br />
Congreso<br />
IXSEOM
QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA<br />
Y CUELLO<br />
Ricard Mesia Nin<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet <strong>de</strong> Llobregat. Barcelona<br />
El tratamiento consi<strong>de</strong>rado estándar para el carcinoma escamoso localmente avanzado, no resecable o no operable,<br />
<strong>de</strong> cabeza y cuello fue la radioterapia (RT) exclusiva hasta finales <strong>de</strong> la década <strong>de</strong> los 90. Las tasas <strong>de</strong><br />
supervivencia obtenidas con RT normofraccionada son inferiores al 15% a 5 años, y la mayoría <strong>de</strong> los pacientes<br />
mueren por progresión loco-regional <strong>de</strong> su enfermedad. La <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> enfermedad irresecable es muy<br />
variable y <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> cada equipo quirúrgico. También <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> cada grupo el criterio <strong>de</strong> someter a un<br />
paciente con una enfermedad avanzada operable a un tratamiento quirúrgico.<br />
La quimioterapia (QMT) <strong>de</strong> inducción se inició con la intención <strong>de</strong> mejorar la tasa <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> estos<br />
pacientes y a<strong>de</strong>más para reducir la morbilidad funcional <strong>de</strong> una cirugía muy agresiva. Ningún estudio<br />
randomizado con QMT <strong>de</strong> inducción ha <strong>de</strong>mostrado incrementar la tasa global <strong>de</strong> supervivencia (1-5) , únicamente<br />
un estudio italiano (3) en el análisis <strong>de</strong>l subgrupo con enfermedad irresecable obtuvo que los pacientes<br />
que habían recibido QMT <strong>de</strong> inducción tuvieron una menor tasa <strong>de</strong> recurrencia local y metastásica, que<br />
se tradujo en un incremento <strong>de</strong> la supervivencia. La QMT <strong>de</strong> inducción permite la conservación <strong>de</strong> la laringe<br />
en pacientes con neoplasias localmente avanzadas <strong>de</strong> laringe e hipofaringe (4,5) sin reducción <strong>de</strong> la tasa<br />
<strong>de</strong> supervivencia.<br />
La QMT-RT concomitante se empezó a utilizar en la enfermedad irresecable, empleándose la monoQMT a dosis<br />
bajas, buscando un efecto radiosensibilizador para incrementar la tasa <strong>de</strong> muerte celular provocada por una<br />
fracción <strong>de</strong> RT. Los resultados <strong>de</strong> estos primeros estudios fueron contradictorios (6,7) . Posteriormente se <strong>de</strong>mostró<br />
la posibilidad <strong>de</strong> combinar poliQMT y RT, aunque la mayoría <strong>de</strong> los primeros estudios randomizados frente<br />
a RT sola o frente a QMT <strong>de</strong> inducción y RT tuvieron problemas metodológicos o emplearon citostáticos o<br />
esquemas <strong>de</strong> tratamiento poco activos frente a esta enfermedad (8-12) .<br />
Los 4 estudios randomizados que han comparado QMT <strong>de</strong> inducción seguido <strong>de</strong> RT versus QMT+RT no han respondido<br />
a la pregunta <strong>de</strong> que tratamiento es mejor, por problemas metodológicos (8-11) . Aunque en estos estudios<br />
el tratamiento concomitante <strong>de</strong>muestra aumentar el control loco-regional <strong>de</strong> la enfermedad, sólo en uno<br />
<strong>de</strong> estos estudios (11) se <strong>de</strong>muestra un incremento <strong>de</strong> supervivencia global. En 2 se incluyeron pocos pacientes<br />
para que el incremento en control local se tradujera en un incremento <strong>de</strong> supervivencia (9,10) y en otro (8) se<br />
<strong>de</strong>muestra un incremento <strong>de</strong> la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad pero no <strong>de</strong> supervivencia global, probablemente<br />
por una alta mortalidad tóxica tardía.<br />
Dos meta-análisis (13,14) que incluyen los estudios anteriores coinci<strong>de</strong>n en que la única combinación que incrementa<br />
la supervivencia respecto a RT exclusiva es la combinación <strong>de</strong> QMT+RT concomitante; ni el tratamiento<br />
neoadyuvante, ni el adyuvante obtienen mejoras significativas. Tras los meta-análisis se han publicado una<br />
serie <strong>de</strong> estudios (15-19) con QMT+RT concomitante que obtienen diferencias <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong><br />
un 20% cuando se comparan con RT sola, el factor común <strong>de</strong> estos estudios es que emplean citostáticos <strong>de</strong>rivados<br />
<strong>de</strong>l platino y a dosis plenas. Parece pues que la asociación <strong>de</strong> RT a dosis óptimas concomitante con<br />
QMT a dosis plenas, permite por primera vez en esta patología conseguir un salto cuantitativo sustancial en<br />
la ganancia <strong>de</strong> supervivencia en estadios avanzados.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
31
También en un tumor con alta sensibilidad a QMT y RT como el cáncer <strong>de</strong> nasofaringe se ha <strong>de</strong>mostrado la<br />
superioridad <strong>de</strong>l tratamiento concomitante (20,21) frente a la RT sola en estadios III y IVM0. En estos tumores<br />
cuando la QMT no se ha administrado <strong>de</strong> forma concomitante no se había conseguido incrementar la tasa <strong>de</strong><br />
supervivencia.<br />
Recientemente, se ha comparado la QMT+RT concomitante frente a QMT <strong>de</strong> inducción y frente a RT sola como<br />
tratamiento conservador <strong>de</strong> la laringe (22) . Aunque <strong>de</strong>bemos esperar a los resultados <strong>de</strong>finitivos, la QMT+RT<br />
incrementa el intervalo libre <strong>de</strong> laringuectomía y la tasa <strong>de</strong> preservación <strong>de</strong> la laringe, aunque no mejora la<br />
supervivencia global.<br />
La asociación <strong>de</strong> QMT al tratamiento habitual con RT complementaria en pacientes intervenidos con factores<br />
<strong>de</strong> mal pronóstico <strong>de</strong> recidiva local ha <strong>de</strong>mostrado también un mayor control local y una mejor supervivencia<br />
que la RT sola (23) , aunque un nuevo estudio en una población similar <strong>de</strong> pacientes sólo consiguió incrementar<br />
la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad (24) . Estos tratamientos incrementarán la toxicidad en pacientes postoperados.<br />
El análisis <strong>de</strong> la literatura actual sugiere que el tratamiento con QMT+RT concomitante es el tratamiento que<br />
<strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rarse estándar en el cáncer localmente avanzado <strong>de</strong> cabeza y cuello, aunque conlleva un incremento<br />
asociado <strong>de</strong> toxicidad para el que se precisa un buen equipo multidisciplinario <strong>de</strong> soporte. La QMT+RT<br />
concomitante es superior a la RT sola en los tumores irresecables en global y en el cáncer <strong>de</strong> orofaringe y<br />
nasofaringe en particular. Queda por <strong>de</strong>finir: cual es el mejor tratamiento concomitante y en qué indicaciones<br />
es tratamiento estándar. A<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>be establecerse cual es la aportación <strong>de</strong> la asociación <strong>de</strong> la QMT antes<br />
y/o <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l tratamiento concomitante. En los próximos años se <strong>de</strong>finirá el papel <strong>de</strong>l tratamiento concomitante<br />
en el cáncer <strong>de</strong> laringe frente al actual, QMT <strong>de</strong> inducción y tratamiento local según la respuesta<br />
obtenida. En los tumores <strong>de</strong> hipofaringe con intención conservadora la QMT <strong>de</strong> inducción <strong>de</strong>bería seguir siendo<br />
por el momento uno <strong>de</strong> los tratamientos estándar.<br />
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IXSEOM
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
33
QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES<br />
DIGESTIVOS<br />
Javier Sastre Valera<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid<br />
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER DE ESÓFAGO<br />
El tratamiento quirúrgico ha permanecido durante muchos años como terapia estándar <strong>de</strong>l carcinoma <strong>de</strong> esófago.<br />
A pesar <strong>de</strong> los avances en las técnicas diagnósticas y métodos <strong>de</strong> selección <strong>de</strong> los pacientes, así como<br />
<strong>de</strong> las técnicas <strong>de</strong> resección y reconstrucción y <strong>de</strong> las notables mejoras en el manejo perioperatorio <strong>de</strong> los<br />
enfermos, la supervivencia a largo plazo <strong>de</strong> los pacientes con cáncer <strong>de</strong> esófago apenas se ha modificado,<br />
manteniéndose supervivencias globales <strong>de</strong> alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 20% (1,2) .<br />
En pacientes con enfermedad locorregional avanzada, la radioterapia ha sido tradicionalmente la alternativa<br />
a la cirugía. El carcinoma <strong>de</strong> esófago es un tumor altamente sensible a la radiación, con respuestas en el 50-<br />
60% <strong>de</strong> los casos y beneficio paliativo para el paciente hasta en el 80% <strong>de</strong> los mismos. No obstante, la radioterapia<br />
aislada consigue supervivencias <strong>de</strong>l 10-15% a los 2 años y <strong>de</strong>l 5% a 5 años (3,4) .<br />
El <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la quimioterapia en el carcinoma <strong>de</strong> esófago y la posibilidad <strong>de</strong> realización <strong>de</strong> una modalidad<br />
<strong>de</strong> tratamiento combinado (quimio-radioterapia), ha llevado a la realización en los últimos años <strong>de</strong> múltiples<br />
ensayos terapéuticos con objeto <strong>de</strong> incrementar los pobres resultados obtenidos hasta el momento actual con<br />
las terapias aisladas, bien sea cirugía o radioterapia.<br />
Quimiorradioterapia concomitante preoperatoria<br />
Los principales estudios fase II <strong>de</strong> quimiorradioterapia preoperatoria se muestran en la tabla 1 (5-14) . La tasa<br />
<strong>de</strong> remisiones completas oscila entre 20-40% y la mediana <strong>de</strong> supervivencia entre los 10-20 meses. La supervivencia<br />
global a 2 años alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 20-30%. Mención especial merece el estudio <strong>de</strong> Forastiere y cols, en<br />
el cual con quimiorradioterapia neoadyuvante obtuvieron una mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 29 meses y el 34%<br />
<strong>de</strong> los pacientes estaban vivos y libres <strong>de</strong> enfermedad a los 5 años. Para el subgrupo <strong>de</strong> pacientes con respuesta<br />
completa histológica tras el tratamiento neoadyuvante (24%), la mediana <strong>de</strong> supervivencia fue <strong>de</strong> 70<br />
Tabla 1: Quimiorradioterapia preoperatoria en el cáncer <strong>de</strong> esófago.Estudios fase II.<br />
AUTORES TRATAMIENTO RT (GY) RC SUPERVIVENCIA<br />
Franklin 5-FU-MMC 50 NA 11m<br />
Leichmann CDDP-5FU 30 26.3 18m<br />
Campbell CDDP-5FU 30 20 NA<br />
Poplin CDDP-5FU 30 25.4 12m<br />
Richmond CDDP-5FU 30 26.7 13m<br />
Sey<strong>de</strong>l CDDP-5FU 30 29.6 13m<br />
Lackey CDDP-5FU 30 42.1 32m<br />
Forastiere CDDP-5FU-VBL 37-45 24 29m<br />
DePree CDDP-MMC-VDS 42 10 11m<br />
Coia 5-FU-MMC 60 20 17m<br />
34<br />
Congreso<br />
IXSEOM
meses, con un 60% <strong>de</strong> pacientes vivos a los 5 años. Con respecto a otros estudios, hay notables diferencias<br />
en el tratamiento neoadyuvante. En primer lugar la intensidad <strong>de</strong>l mismo, administrándose en 21 días 2 ciclos<br />
<strong>de</strong> cisplatino a dosis <strong>de</strong> 100 mg/m 2 + vinblastina 4 mg/m 2 + 5-Fluorouracilo en infusión continua durante los<br />
21 días, a dosis <strong>de</strong> 300 mg/m 2 /día. En segundo lugar, la forma <strong>de</strong> administración <strong>de</strong>l 5-Fluorouracilo y el cisplatino<br />
en infusión continua, lo que podría incrementar su potencial citotóxico. Por último, la dosis total <strong>de</strong><br />
radiación (37-45) Gy, es superior a la utilizada en la mayoría <strong>de</strong> los estudios previos (30 Gy), y en más <strong>de</strong> la<br />
mitad <strong>de</strong> los pacientes se realizó hiperfraccionamiento con 2 dosis diarias <strong>de</strong> 1.5 Gy.<br />
Tabla 2: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer <strong>de</strong> esófago. Ensayos aleatorios.<br />
AUTORES Nº PTS TRATAMIENTO SUP. % 3 AÑOS<br />
Nygaard 186<br />
Walsh 113<br />
Bosset 297<br />
Urba 100<br />
Cirugía vs 9<br />
CDDP-BLEO+35Gy 17<br />
Cirugía vs 6*<br />
CDDP-5FU+45Gy 32<br />
Cirugía vs 40<br />
CDDP+37Gy 43<br />
Cirugía vs 16<br />
CDDP-5FU-VBL+45Gy 30<br />
Cuatro estudios aleatorios han comparado la quimiorradioterapia preoperatoria frente a un grupo control con<br />
cirugía sola (Tabla 2). En 1992, Nygaard y cols (15) publicaron los resultados <strong>de</strong> un estudio aleatorio <strong>de</strong> 4 ramas<br />
entre las cuales se comparaba un esquema <strong>de</strong> quimiorradioterapia simultánea con cisplatino y bleomicina<br />
frente a cirugía. No observaron diferencias en supervivencia. En 1996 un estudio irlandés con 113 pacientes<br />
diagnosticados <strong>de</strong> a<strong>de</strong>nocarcinoma <strong>de</strong> esófago, mostró un incremento en la supervivencia a favor <strong>de</strong> los<br />
pacientes que recibieron tratamiento quimiorradioterápico preoperatorio (16) . Los pacientes recibieron aleatoriamente<br />
quimiorradioterapia preoperatoria con cisplatino y 5-fluorouracilo + 40 Gy ó cirugía. El 25% <strong>de</strong> los<br />
pacientes en la rama multimodal adquirieron respuesta completa histológica. La supervivencia a 3 años fue<br />
<strong>de</strong>l 32% para el tratamiento multimodal y <strong>de</strong>l 6% para la rama control con cirugía (p=0.01). La mediana <strong>de</strong><br />
supervivencia fue <strong>de</strong> 16 y 11 meses respectivamente, diferencia estadísticamente significativa (p=0.01).<br />
Llama la atención en este estudio, la ausencia <strong>de</strong> los datos referentes a la estadificación clínica pretratamiento,<br />
principal factor pronóstico en el cáncer <strong>de</strong> esófago, así como la escasa supervivencia obtenida con<br />
cirugía sola en comparación con controles históricos. En 1997, Bosset y cols (17) no encontraron diferencias en<br />
supervivencia aunque sí en supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad entre pacientes tratados con 2 ciclos <strong>de</strong> cisplatino<br />
80 mg/m 2 simultáneo con RT 37 Gy y posterior esofaguectomía frente a la cirugía sola. El incremento<br />
<strong>de</strong>l control local observado y el menor índice <strong>de</strong> muertes cáncer-específicas fue contrarrestado por el notable<br />
incremento <strong>de</strong> mortalidad postoperatoria. Resultados con seguimiento a largo plazo como los presentados<br />
por el University of Michigan Medical Center, tampoco han <strong>de</strong>mostrado diferencias en supervivencia a<br />
favor <strong>de</strong> la quimiorradioterapia preoperatoria a pesar <strong>de</strong> los resultados tan esperanzadores obtenidos en el<br />
fase II. Con una mediana <strong>de</strong> seguimiento <strong>de</strong> 8 años, la supervivencia mediana para ambos grupos fue <strong>de</strong> 16.9<br />
y 17.6 meses para la quimiorradioterapia preoperatoria y cirugía respectivamente (18) .<br />
Quimiorradioterapia simultanea sin cirugía<br />
Un solo estudio aleatorio ha evaluado la eficacia <strong>de</strong> la asociación simultanea <strong>de</strong> quimioterapia y radioterapia<br />
frente a radioterapia sola. En 1992, Herskovic y cols. publicaron los resultados <strong>de</strong> un estudio comparando cisplatino<br />
75 mg/m 2 + 5-Fluorouracilo 1000 mg/m 2 /día durante 4 días junto con radioterapia 5000 cGy, frente<br />
a radioterapia con una dosis total <strong>de</strong> 6400 cGy (19) . El estudio se interrumpió con la inclusión <strong>de</strong> 121 enfermos,<br />
al <strong>de</strong>mostrarse diferencias en la supervivencia para el grupo <strong>de</strong> quimiorradioterapia. La mediana <strong>de</strong><br />
supervivencia fue <strong>de</strong> 8.9 meses para la rama <strong>de</strong> radioterapia frente a 12.5 meses para el tratamiento combinado<br />
(p< 0.001). La supervivencia estimada a 2 años fue <strong>de</strong>l 10% y 33% respectivamente (p=0.001). Un aná-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
35
lisis posterior tras largo seguimiento remarcó la importancia <strong>de</strong> la aparición <strong>de</strong> metástasis a distancia, aunque<br />
también se observó una alta tasa <strong>de</strong> recidivas locales (20) .<br />
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER GÁSTRICO<br />
El estudio mas importante realizado con quimiorradioterapia simultánea en pacientes con carcinoma gástrico<br />
resecable ha sido el llevado a cabo por el grupo cooperativo SWOG y publicado recientemente en New<br />
England Journal of Medicine (21) . 556 pacientes diagnosticados en estadios IB-IV (M0)fueron distribuidos aleatoriamente<br />
entre cirugía mas 5-FU/LV seguido <strong>de</strong> RT 45 Gy simultáneo con 5-FU y seguido <strong>de</strong> 2 ciclos <strong>de</strong><br />
5-FU/LV, frente a cirugía sola. La quimiorradioterapia adyuvante supuso un claro beneficio en supervivencia<br />
a 3 años (50% vs 41%) y en SLE (48% vs 31%). No obstante, el estudio ha generado diversas críticas. Por<br />
un lado, mas <strong>de</strong> la mitad <strong>de</strong> los pacientes se sometieron a una cirugía ina<strong>de</strong>cuada, con resección ganglionar<br />
< D1. El beneficio obtenido en el estudio fue en base a un mejor control local <strong>de</strong> la enfermedad, ya que<br />
no hubo diferencias en la tasa <strong>de</strong> recidivas sistémicas. Por lo tanto, la adición <strong>de</strong> quimiorradioterapia postoperatoria<br />
en este estudio podría estar supliendo la mala calidad <strong>de</strong> la cirugía. Los resultados <strong>de</strong> supervivencia<br />
global alcanzados en el Dutch Gastric Cancer Group y MRC con disecciones D1 y sin terapia adyuvante<br />
apoyan esta conclusión (22,23) . Por otro lado, la quimioterapia empleada en este estudio no podría consi<strong>de</strong>rarse<br />
hoy día como un estándar, basándonos en los datos <strong>de</strong> eficacia <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong> la poliquimioterapia en la<br />
enfermedad metastásica.<br />
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER DE RECTO<br />
Quimiorradioterapia postoperatoria<br />
Varios trabajos realizados durante las <strong>de</strong>cadas <strong>de</strong> los 80 y 90, llevados a cabo por los gran<strong>de</strong>s grupos norteamericanos<br />
GITSG, NSABP y NCCTG, han mostrado que la quimiorradioterapia postoperatoria reduce la tasa <strong>de</strong><br />
recaídas locales e incrementa la supervivencia en pacientes intervenidos, estadios II y III (Tabla 3). La quimioterapia<br />
empleada consistía en diferentes pautas <strong>de</strong> combinación <strong>de</strong> 5-FU bolus o infusión continua y metil-<br />
CCNU. Las principales conclusiones <strong>de</strong> los mismos se resumen en consi<strong>de</strong>rar innecesaria la asociación <strong>de</strong>l metil-<br />
CCNU al 5-FU y que la administración <strong>de</strong>l 5-FU en infusión continua durante la radioterapia supone un beneficio<br />
en el intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad y la supervivencia (24,25) . Con respecto a la modulación bioquímica <strong>de</strong>l<br />
5-FU, el estudio mas importante ha sido llevado a cabo por el Intergroup americano comparando 4 ramas: 5-<br />
FU bolus solo; 5-FU bolus + leucovorín; 5-FU bolus + levamisol y 5-FU + leucovorin + levamisol. Con una mediana<br />
<strong>de</strong> seguimiento <strong>de</strong> 7.4 años, no hubo diferencias ni en la supervivencia global ni en la SLE (26) . En este estudio<br />
se <strong>de</strong>finen dos claros subgrupos pronósticos. De un lado los estadios B2 y C1 con una supervivencia <strong>de</strong>l<br />
70% a 7 años y <strong>de</strong> otro los estadios B3, C2 y C3, con una supervivencia a los 7 años <strong>de</strong>l 45%.<br />
Tabla 3: Quimiorradioterapia postoperatoria adyuvante en el cáncer <strong>de</strong> recto.<br />
ESTUDIO Nº PTS TRATAMIENTO REC. LOCAL % SUP. % 5 AÑOS<br />
58 Cirugía 29.1 32<br />
GITSG<br />
50 RT 20 46<br />
48 5FU-CCNU 27 46<br />
46 RT + 5FU-CCNU 10.8* 56*<br />
184 Cirugía 24.5 43<br />
NSABP R-01 184 RT 16.3* 41<br />
187 MOF 21.4 53*<br />
Intergroup<br />
NSABP R-02<br />
* Diferencia estadísticamente significativa.<br />
100 RT 25 47<br />
104 RT+ 5FU-CCNU 13.5* 58*<br />
348 MOF or 5FU-LV 13 58<br />
346 MOF or 5FU-LV + RT 8* 59<br />
36<br />
Congreso<br />
IXSEOM
La mejor tolerancia y mejores resultados <strong>de</strong> la radioterapia preoperatoria con respecto a la postoperatoria, ha<br />
suscitado un gran interés por el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la quimio-radioterapia preoperatoria. Estudios fase II han mostrado<br />
la factibilidad <strong>de</strong> dicha modalidad terapéutica, obteniendo tasas <strong>de</strong> respuesta completa <strong>de</strong>l 9-29%,<br />
superiores a las que se obtienen con radioterapia preoperatoria sola (27) . En el momento actual están en curso<br />
2 ensayos clínicos (NSABP R03, CAO/ARO/AIO94) comparando quimiorradioterapia preoperatoria frente a postoperatoria.<br />
A<strong>de</strong>más, la EORTC está llevando a cabo un estudio <strong>de</strong> 4 ramas, comparando radioterapia preoperatoria<br />
vs quimio-radioterapia preoperatoria, y quimioterapia adicional postoperatoria frente a no quimioterapia<br />
adicional.<br />
Cáncer <strong>de</strong> recto localmente avanzado<br />
El empleo <strong>de</strong> quimioradioterapia preoperatoria en pacientes con tumores <strong>de</strong> recto T4 ó fijos a la pelvis ha<br />
conseguido tasas <strong>de</strong> resecabilidad posterior <strong>de</strong>l 85-95%, con un 35% <strong>de</strong> pacientes con cirugía <strong>de</strong> conservación<br />
<strong>de</strong>l esfinter anal y supervivencias a 3 años <strong>de</strong>l 31-82% (28) (Tabla 4). Un estudio <strong>de</strong>l MD An<strong>de</strong>rson Cancer<br />
Center con 45Gy y simultáneo 5FU +/- Cisplatino obtuvo una supervivencia a 3 años <strong>de</strong>l 82%, con una tasa<br />
<strong>de</strong> recurrencias locales <strong>de</strong>l 3%,resultados muy superiores a los obtenidos con una población similar tratada<br />
con irradiación preoperatoria sola. En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, asociando 5FU+ LV a radioterapia<br />
50.4Gy consiguieron la resección quirúrgica con márgenes a<strong>de</strong>cuados en el 97% <strong>de</strong> los pacientes, con<br />
un 25% <strong>de</strong> respuestas completas. La infusión continua <strong>de</strong> 5FU 300 mg/m 2 /día x 5 días cada semana es un<br />
régimen bien tolerado capaz <strong>de</strong> inducir un alto índice <strong>de</strong> respuestas patológicas, con respuestas completas<br />
hasta en el 20% <strong>de</strong> los casos (29) . La aparición <strong>de</strong> nuevos fármacos con mo<strong>de</strong>rada actividad en el cáncer colorectal<br />
metastásico, y su sinergismo con el 5FU, está dando origen a nuevos esquemas <strong>de</strong> poliquimioterapia<br />
asociada a la radioterapia preoperatoria, administradas simultáneamente. Carraro y cols, en pacientes consi<strong>de</strong>rados<br />
irresecables, obtuvieron un 80% <strong>de</strong> resecabilidad con márgenes negativos tras Oxaliplatino + 5FULV<br />
concomitante con radioterapia 50.4 Gy (30) . Un estudio fase I <strong>de</strong> combinación <strong>de</strong> CPT-11 semanal + 5FU i.c prolongada<br />
y RT con dosis <strong>de</strong> 45 Gy ha establecido como dosis óptimas 50mg/m 2 /sem <strong>de</strong> CPT-11 y 225 mg/m 2 /día<br />
x 5 días/sem <strong>de</strong> 5FU, observando una reducción <strong>de</strong>l estadio en el 100% <strong>de</strong> los pacientes y una remisión completa<br />
patológica en 10 <strong>de</strong> los 34 pacientes tratados (31) . En el futuro, son necesarios estudios prospectivos controlados<br />
para <strong>de</strong>terminar si estas nuevas pautas producen un nuevo impacto en la supervivencia <strong>de</strong> los pacientes<br />
con cáncer <strong>de</strong> recto.<br />
Tabla 4: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer <strong>de</strong> recto localmente avanzado.<br />
ESTUDIO Nº PTS QT RT GY RC REC. LOCAL % SG<br />
MDACC 38 5FU ic +/- CDDP 45 84 3 82% a 3 años<br />
MSKCC 36 5FU-LV 50.4 97 30 67% a 4 años<br />
Tom Baker Cancer Center 46 5FU-MMC 40 89 16 31% a 3 años<br />
Thomas Jefferson U. 31 5FU ic 55.8 94 16 68% a 3 años<br />
Emory U. 20 5FU bolus 50 ns 10 82% a 3 años<br />
QUIMIORRADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO<br />
El papel <strong>de</strong> la quimiorradioterapia en el cáncer <strong>de</strong> páncreas fue <strong>de</strong>finido inicialmente por el grupo GITSG. En<br />
un estudio aleatorio en pacientes con resección tumoral previa, compararon la administración <strong>de</strong> RT adyuvante<br />
40 Gy frente a la misma RT asociada a 5-FU en bolus (32) . La supervivencia actuarial a 2 años fue <strong>de</strong>l 43%<br />
en el grupo <strong>de</strong> combinación comparado con el 18% en el grupo control <strong>de</strong> RT sola, diferencia estadísticamente<br />
significativa. El mismo grupo, en tumores irresecables, llevaron a cabo un estudio <strong>de</strong> similares características,<br />
incrementándose al doble la mediana <strong>de</strong> supervivencia en la rama con quimioradioterapia simultánea<br />
(33) . La administración <strong>de</strong> 5-FU en infusión continua (34) así como otros radiosensibilizadores como cisplatino<br />
(35) , paclitaxel (36) o gemcitabina (37) han sido evaluados en los últimos años. Un reciente estudio aleatorio con<br />
un escaso número <strong>de</strong> pacientes realizado en Japón ha <strong>de</strong>mostrado que la quimiorradioterapia simultánea<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
37
empleando 5-FU en infusión continua, incrementa la supervivencia y la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> los pacientes tratados<br />
(38) . Un análisis retrospectivo realizado en el M.D. An<strong>de</strong>rson Cancer Center sugiere que la eficacia <strong>de</strong> la<br />
asociación <strong>de</strong> RT + 5-FU i.c es similar a RT + Gemcitabina y se acompaña <strong>de</strong> menor toxicidad (39) .<br />
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39. Crane CH, Abbruzzese JL, Evans DB et al. Is the therapeutic in<strong>de</strong>x better with gemcitabine-based chemoradiation<br />
than with 5-fluorouracil-based chemoradiation in locally advanced pancreatic cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys<br />
2002,52:1293-1302.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
39
CHEMOTHERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA<br />
René Olivier Mirimanoff<br />
Department of Radiation Oncology<br />
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland<br />
High-gra<strong>de</strong> glioma are the most common primary brain tumours and occur at a rate of 5 cases per 100.000<br />
per year. They are most <strong>de</strong>vastating cancers, causing progressive disability with a spiralling-down evolution<br />
leading to <strong>de</strong>ath in most cases. They represent a major cause of <strong>de</strong>ath in young and active patients, therefore<br />
even mo<strong>de</strong>rate improvement in survival could result in an appreciable number of years of life saved. They<br />
are by nature infiltrative and a complete surgical resection almost never occurs and many patients suffer from<br />
severe neurological <strong>de</strong>ficits. A number of prognostic factors have been i<strong>de</strong>ntified and inclu<strong>de</strong> age, gra<strong>de</strong>, KPS,<br />
amount of surgical resection, mental status and can be grouped in recursive partitioning analysis (RPA) classes.<br />
For example, differences in survival according to RTOG RPA I to VI classes reveal much larger differences<br />
than any known therapeutic intervention, making any treatment evaluation outsi<strong>de</strong> randomized trials fairly<br />
hazardous. For the time being, post-operative radiotherapy (PORT) remains the most efficient and wi<strong>de</strong>ly used<br />
form of non-surgical treatment. Six randomized trials compared post-operative RT to surgery alone, or surgery<br />
with chemotherapy, and in five the risk ratio favoured PORT, with an overall rate of 0.81 (p
FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN<br />
CÁNCER DE OVARIO<br />
Antonio González Martín<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid<br />
El carcinoma epitelial <strong>de</strong> ovario es la segunda neoplasia ginecológica más frecuente y la quinta neoplasia<br />
maligna por or<strong>de</strong>n <strong>de</strong> frecuencia en la mujer. Se estima que en los EE.UU se diagnosticaron 23.300 casos nuevos<br />
en el año 2002 y 13.900 mujeres fallecieron por esta enfermedad en el mismo año (1) . Esto convierte al<br />
cáncer <strong>de</strong> ovario en la neoplasia ginecológica que más muertes causa y la quinta causa <strong>de</strong> muerte por cáncer<br />
en la mujer <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> pulmón, mama, colon y páncreas. Como en otras neoplasias resulta <strong>de</strong> trascen<strong>de</strong>ntal<br />
importancia conocer cual será la evolución <strong>de</strong> las pacientes sin tratamiento, mediante la <strong>de</strong>finición<br />
<strong>de</strong> factores pronóstico, y como se comportaran ante un <strong>de</strong>terminado tratamiento las que lo precisen, mediante<br />
la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> factores predictores <strong>de</strong> respuesta.<br />
El principal factor pronóstico que <strong>de</strong>termina la supervivencia <strong>de</strong> las pacientes con cáncer <strong>de</strong> ovario es el estadio<br />
quirúrgico <strong>de</strong> la FIGO al diagnóstico. De forma que, la probabilidad <strong>de</strong> supervivencia a 5 años está por<br />
encima <strong>de</strong>l 80% en las pacientes con estadios I, se estima en un 40-60% para el estadio II, <strong>de</strong>scien<strong>de</strong> al 10-<br />
30% en el estadio III y se sitúa por <strong>de</strong>bajo <strong>de</strong>l 5% en las pacientes con estadio IV.<br />
FACTORES PRONÓSTICO EN ESTADIOS INICIALES<br />
La supervivencia a 5 años tras la cirugía sin tratamiento complementario es superior al 90% en pacientes con<br />
estadios IA y IB, y se sitúa en torno al 80% en estadios IC (2) . Existe por tanto un 20-30% <strong>de</strong> pacientes que<br />
presentarán recaída <strong>de</strong> la enfermedad y que se pue<strong>de</strong>n beneficiar <strong>de</strong> un tratamiento médico complementario.<br />
Por ello, se <strong>de</strong>be intentar i<strong>de</strong>ntificar estas pacientes <strong>de</strong> riesgo mediante la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> factores pronóstico<br />
que sean predictores <strong>de</strong> la recaída y la supervivencia.<br />
Tabla 1: Variables significativas para supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad en análisis final multivariante.<br />
VARIABLE HAZARD RATIO (95% IC) P<br />
Grado<br />
Bien diferenciado 1.0<br />
Mo<strong>de</strong>rado 3.13 (1.68-5.85) 0.0003<br />
Pobre 8.89 (4.96-15.9) 0.0001<br />
Ruptura pre-cirugía<br />
No 1.0<br />
Sí 2.65 (1.53-4.56) 0.0005<br />
Ruptura durante cirugía<br />
No 1.0<br />
Sí 1.64 (1.07-2.51) 0.022<br />
Estadio FIGO 1973<br />
Ia 1.0<br />
Ib 1.7 (1.01-2.85) 0.046<br />
Edad (por año) 1.02 (1.0-1.03) 0.053<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
41
El estudio más importante sobre factores pronóstico <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> ovario en estadio I fue publicado en la<br />
revista Lancet en el año 2001. En este estudio se incluyeron un total <strong>de</strong> 1545 pacientes proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> 6<br />
bases <strong>de</strong> datos <strong>de</strong> instituciones europeas y canadienses. El análisis multivariante <strong>de</strong>mostró que los únicos factores<br />
significativos e in<strong>de</strong>pendientes para la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad son (Tabla 1) (3) :<br />
• El grado histológico, que resultó sin lugar a dudas el factor más importante.<br />
• La ruptura <strong>de</strong> la cápsula tanto antes <strong>de</strong> la cirugía como durante la misma.<br />
• El subestadio FIGO.<br />
• La edad.<br />
Otros factores pronóstico previamente i<strong>de</strong>ntificados en estudios <strong>de</strong> menor potencia como, el tipo histológico,<br />
la presencia <strong>de</strong> adherencias, ascitis, el crecimiento extracapsular, o el tamaño <strong>de</strong>l tumor, no resultaron<br />
factores pronóstico in<strong>de</strong>pendientes en este análisis multivariante.<br />
A<strong>de</strong>más, nuevos marcadores biológicos como la ploidía <strong>de</strong> DNA han <strong>de</strong>mostrado tener significado pronóstico,<br />
pero su estandarización parece compleja (4) .<br />
FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICTORES DE RESPUESTA EN ESTADIOS AVANZADOS<br />
En las pacientes con enfermedad avanzada, el volumen <strong>de</strong> enfermedad residual tras la cirugía inicial es el factor<br />
pronóstico más importante. Por tanto, el tratamiento inicial <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> ovario avanzado <strong>de</strong>be consistir<br />
en una cirugía <strong>de</strong> estadificación completa seguida <strong>de</strong> una cirugía citorreductora cuyo objetivo es extirpar<br />
la mayor cantidad <strong>de</strong> masa tumoral posible.<br />
Este hecho viene avalado por suficientes estudios retrospectivos y dos meta-análisis en los que consistentemente<br />
se ha observado una relación entre un menor tamaño <strong>de</strong> enfermedad residual (< 1 cm) y una mayor<br />
supervivencia tanto en estadios III como en estadios IV (5-8) . En un reciente meta-análisis en el que se analizaron<br />
81 cohortes <strong>de</strong> pacientes con estadios III y IV (6.885 pacientes), se ha comunicado una mediana <strong>de</strong><br />
supervivencia <strong>de</strong> 22,7 meses en aquellas pacientes en las que se realiza una citorreducción <strong>de</strong> menos <strong>de</strong>l 25%<br />
<strong>de</strong>l tumor, frente a una mediana <strong>de</strong> 33,9 meses en aquellas con citorreducción mayor <strong>de</strong>l 75%, lo que supone<br />
un incremento en la supervivencia <strong>de</strong>l 50% (8) .<br />
Desafortunadamente, esta situación <strong>de</strong> citorreducción inicial óptima menor <strong>de</strong> 1 cm se consigue en menos <strong>de</strong>l<br />
40% <strong>de</strong> las pacientes, <strong>de</strong>bido en parte a la extensa afectación abdominal con la que <strong>de</strong>butan la mayoría <strong>de</strong><br />
pacientes. A<strong>de</strong>más, es <strong>de</strong>seable que este tipo <strong>de</strong> intervenciones sea realizada por equipos quirúrgicos con suficiente<br />
experiencia y entrenamiento, pues la pericia <strong>de</strong>l cirujano también se ha asociado a la supervivencia en<br />
estas pacientes (9) .<br />
Otros factores clínicos que se han relacionado con la supervivencia <strong>de</strong> las pacientes con cáncer <strong>de</strong> ovario<br />
avanzado han sido:<br />
• Edad: En una serie <strong>de</strong> pacientes, la mediana <strong>de</strong> supervivencia fue al menos 2 años superior en pacientes<br />
con menos <strong>de</strong> 65 años que en pacientes con más <strong>de</strong> 65 años (10) .<br />
• Grado histológico: No en todos los estudios ha resultado factor pronóstico.<br />
• Subtipo histológico: En un estudio <strong>de</strong>l GOG las pacientes con subtipo mucinoso y <strong>de</strong> células claras<br />
presentaron peor pronóstico (11) .<br />
• Marcador tumoral CA-125: El valor <strong>de</strong>l marcador CA-125 suele correlacionarse con el volumen <strong>de</strong><br />
enfermedad, por lo que el valor postoperatorio se ha asociado con la supervivencia global en algún<br />
estudio. A<strong>de</strong>más, el valor <strong>de</strong> CA-125 tras 2-3 ciclos pue<strong>de</strong> pre<strong>de</strong>cir la probabilidad <strong>de</strong> obtener una<br />
remisión completa.<br />
En la última década, hemos asistido al <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la biología molecular y el mejor conocimiento <strong>de</strong> los procesos<br />
moleculares implicados en los fenómenos <strong>de</strong> proliferación celular, diseminación, apoptosis y quimiore-<br />
42<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Tabla 2: Factores pronóstico biológicos y moleculares <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> ovario i<strong>de</strong>ntificados en análisis multivariante.<br />
FACTORES HISTOLÓGICOS INFILTRACIÓN DE LINFOCITOS T CD3+ INTRATUMORALES (19)<br />
Ciclina E<br />
CDC25<br />
Factores implicados en el ciclo celular<br />
p27 Kip1<br />
p16/cyclin D1/CDK4/pRb pathway<br />
P53<br />
Factores implicados en apoptosis BCL-2<br />
BAX<br />
Angiogénesis<br />
VEGF<br />
EGF-R<br />
Cascada <strong>de</strong> señal <strong>de</strong> transducción celular<br />
c-Kit<br />
Tetranectina<br />
Inhibina A<br />
Proteínas en suero o líquido ascítico<br />
Kalikreina 6 humana<br />
Interleukina-12<br />
P-glycoprotein inmunoreactivity<br />
Multidrug Resistant Proteins (MRP)<br />
Marcadores <strong>de</strong> quimioresistencia<br />
Major vault protein-LRP<br />
Glutathione S- Transferase<br />
Marcadores <strong>de</strong> proliferación<br />
Ki-67<br />
Cathepsina-D<br />
CSF-1<br />
Factores implicados en metástasis<br />
PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor)<br />
Metastasis supressor gene (nm32)<br />
Otros<br />
COX-2<br />
DPD (Dihidropirimidina <strong>de</strong>shidrogenasa)<br />
sistencia. La aplicación <strong>de</strong> esta tecnología a la búsqueda <strong>de</strong> factores pronóstico y predictores <strong>de</strong> respuesta<br />
en cáncer <strong>de</strong> ovario ha permitido i<strong>de</strong>ntificar algunos factores que pue<strong>de</strong>n resultar relevantes. Sin embargo, la<br />
mayoría <strong>de</strong> estudios adolecen <strong>de</strong> algunos <strong>de</strong>fectos metodológicos, como escaso número <strong>de</strong> pacientes o análisis<br />
retrospectivos. Este hecho, junto con los resultados discordantes encontrados con algún factor como p53,<br />
nos han impedido adoptar aún a la práctica clínica habitual estos factores i<strong>de</strong>ntificados. En la tabla 2 se exponen<br />
una serie factores biológicos que se han asociado a la supervivencia <strong>de</strong> las pacientes con cáncer <strong>de</strong> ovario<br />
en análisis multivariante.<br />
Dado que las pacientes con carcinoma <strong>de</strong> ovario avanzado <strong>de</strong>ben recibir tratamiento quimioterápico, resulta<br />
<strong>de</strong> gran interés po<strong>de</strong>r conocer con antelación qué pacientes respon<strong>de</strong>rán al tratamiento estándar basado en<br />
taxano y platino. En los últimos años se han i<strong>de</strong>ntificado varios factores moleculares que se han relacionado<br />
con la respuesta a quimioterapia, entre los que cabe <strong>de</strong>stacar:<br />
• p21: la expresión <strong>de</strong> p21 (WAF1/CIP1) se ha asociado con respuesta a quimioterapia basada en platino<br />
y ha resultado un factor predictor <strong>de</strong> supervivencia (12) .<br />
• Glicoproteína P: La ausencia <strong>de</strong> expresión por inmunohistoquímica <strong>de</strong> glicoproteína P, una proteína<br />
<strong>de</strong> transporte transmembrana asociada a la resistencia a fármacos (MDR), se asocia a mayor respuesta<br />
a quimioterapia y supervivencia en pacientes con cáncer <strong>de</strong> ovario avanzado (13) .<br />
• p53: La presencia <strong>de</strong> mutaciones <strong>de</strong> p53 en el tejido tumoral antes <strong>de</strong> la quimioterapia ha mostrado<br />
resultados contradictorios en diversos estudios (14-15) .<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
43
• COX-2: La <strong>de</strong>terminación por inmunohistoquímica <strong>de</strong> COX-2 en tejido tumoral ha mostrado que las<br />
pacientes con expresión <strong>de</strong> COX-2 tienen muy pobre respuesta a quimioterapia y una menor supervivencia<br />
(16) .<br />
• LRP: La expresión <strong>de</strong> LRP (Lung Resistance Protein), <strong>de</strong>terminada por inmunohistoquímica se asocia<br />
a una pobre respuesta a quimioterapia basada en platino y menor supervivencia (17) .<br />
• hTERT: la expresión <strong>de</strong>l gen humano <strong>de</strong> la transcriptasa inversa <strong>de</strong> telomerasa (hTERT), medida por RT-<br />
PCR, se ha <strong>de</strong>mostrado como un marcador in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> respuesta a quimioterapia basada en platino<br />
(18) .<br />
CONCLUSIONES<br />
El principal factor pronóstico en cáncer <strong>de</strong> ovario continúa siendo el estadio quirúrgico <strong>de</strong> la FIGO. En las<br />
pacientes con etapas iniciales el principal factor pronóstico es el grado, mientras que en las pacientes con<br />
enfermedad avanzada, el factor que más <strong>de</strong>termina la supervivencia es la dimensión <strong>de</strong> la enfermedad residual<br />
tras la primera cirugía citorreductora.<br />
Hasta este momento se han i<strong>de</strong>ntificado varios factores biológicos y moleculares que han <strong>de</strong>mostrado tener<br />
significado pronóstico o predictor <strong>de</strong> respuesta a esquemas basados en platino. Sin embargo, la ausencia <strong>de</strong><br />
gran<strong>de</strong>s estudios prospectivos que vali<strong>de</strong>n los resultados, y la dificultad <strong>de</strong> su <strong>de</strong>terminación en el contexto<br />
asistencial, hacen que no se hayan incorporado aún a la clínica diaria.<br />
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Congreso<br />
IXSEOM
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
45
ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES<br />
MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO<br />
Ángeles Arcusa Lanza<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Consorcio Sanitario <strong>de</strong> Terrassa. Barcelona<br />
El cáncer <strong>de</strong> ovario supone la quinta causa <strong>de</strong> muerte por cáncer en la mujer, y es la más letal <strong>de</strong> todas las<br />
neoplasias ginecológicas: casi el 75% <strong>de</strong> las pacientes se diagnostican en estadios avanzados, condicionando<br />
una alta mortalidad y una supervivencia global a 5 años inferior al 50%.<br />
La cirugía es actualmente el tratamiento inicial <strong>de</strong> elección, obe<strong>de</strong>ciendo a tres objetivos: establecer correctamente<br />
el estadio <strong>de</strong> la enfermedad, llevar a cabo el máximo esfuerzo <strong>de</strong> citorreducción tumoral -<strong>de</strong>bulking-, y<br />
<strong>de</strong>terminar el diagnóstico histológico <strong>de</strong>finitivo <strong>de</strong> la enfermedad.<br />
La importancia <strong>de</strong> este primer procedimiento radica en que tanto la indicación <strong>de</strong>l tratamiento posterior con<br />
quimioterapia, como el pronóstico y la supervivencia <strong>de</strong> la paciente están directamente relacionados con el<br />
estadio <strong>de</strong> la enfermedad y el volumen tumoral residual.<br />
Pese a su importancia, la cirugía inicial reglada óptima como procedimiento primario sólo se realiza en la<br />
práctica habitual en el 30-40% <strong>de</strong> pacientes con cáncer <strong>de</strong> ovario, ya sea por la extensión <strong>de</strong>l tumor, o por<br />
la limitación <strong>de</strong> la experiencia <strong>de</strong>l cirujano. Ello implica que pese a la eficacia <strong>de</strong> los regimenes <strong>de</strong> quimioterapia<br />
actual, el pronóstico <strong>de</strong> más <strong>de</strong>l 70% <strong>de</strong> las enfermas sea muy pobre, condicionado por el gran volumen<br />
<strong>de</strong> enfermedad residual .<br />
La quimioterapia <strong>de</strong> inducción previa a la cirugía o neoadyuvante, seguida <strong>de</strong> una cirugía citorreductora máxima<br />
en el momento <strong>de</strong> mayor respuesta, se ha instaurado como una posible estrategia para mitigar los efectos<br />
negativos <strong>de</strong> la enfermedad residual voluminosa tras una cirugía inicial subóptima. La utilización <strong>de</strong> quimioterapia<br />
neoadyuvante se ha basado en la aplicabilidad en pacientes con bajo PS, la alta tasa <strong>de</strong> respuestas<br />
clínicas obtenidas (80-85%) y el incremento <strong>de</strong> cirugía <strong>de</strong> <strong>de</strong>bulking óptima posterior.<br />
El estudio prospectivo <strong>de</strong> la EORTC publicado en 1995 mostró un beneficio en la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad<br />
y global <strong>de</strong> las pacientes con cáncer avanzado sometidas a cirugía <strong>de</strong> intervalo tras quimioterapia,<br />
siendo a<strong>de</strong>más este procedimiento un factor pronostico in<strong>de</strong>pendiente. Otros estudios no randomizados más<br />
recientes (Vergote, 1998; Schwartz 1999; Kuhn, 2001) han mostrado, en general, que la quimioterapia neoadyuvante<br />
no afecta negativamente al pronóstico, disminuyendo la morbilidad quirúrgica y los costes, y mejorando<br />
la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> las pacientes y su supervivencia cuando se compara con grupos históricos.<br />
Pese a estas experiencias, hoy por hoy la quimioterapia neoadyuvante no pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rarse un procedimiento<br />
standard ni el sustituto <strong>de</strong> una buena cirugía inicial. Su verda<strong>de</strong>ro papel en la prolongación <strong>de</strong> la<br />
supervivencia y en la mejoría <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> las pacientes está por <strong>de</strong>finir y para ello se ha iniciado<br />
el estudio EORTC 55971, diseñado para comparar la cirugía inicial versus el tratamiento neoadyuvante en<br />
pacientes con estadios IIIc y IV.<br />
En los últimos diez años cuatro ensayos randomizados han <strong>de</strong>mostrado la superioridad y mejor tolerancia <strong>de</strong><br />
los regimenes <strong>de</strong> combinación <strong>de</strong> paclitaxel y cisplatino (GOG-111, GOG-132, OV10) o carboplatino (ICON3)<br />
como primera línea <strong>de</strong> tratamiento tras la cirugía inicial en estadios avanzados y su impacto positivo en la<br />
46<br />
Congreso<br />
IXSEOM
supervivencia global y libre <strong>de</strong> enfermedad. Recientes estudios sugieren que el docetaxel pue<strong>de</strong> ser una mejor<br />
opción que el paclitaxel por su eficacia comparable y menor neurotoxicidad y que la adición <strong>de</strong> antraciclinas<br />
a la combinación paclitaxel-platino podría mejorar.<br />
Pese a la madurez <strong>de</strong> estos resultados, quedan por dilucidar cuestiones como la duración e intensidad <strong>de</strong><br />
dosis <strong>de</strong> cada fármaco en los esquemas <strong>de</strong> combinación y su real superioridad sobre la monoterapia con <strong>de</strong>rivados<br />
<strong>de</strong>l platino, el posible beneficio <strong>de</strong> la adición <strong>de</strong> una tercera droga y <strong>de</strong> los regimenes secuenciales,<br />
así como el papel <strong>de</strong> la terapia intraperitoneal y la consolidación <strong>de</strong> la respuesta tras una primera línea <strong>de</strong><br />
quimioterapia.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
47
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE<br />
UTILIDAD CLÍNICA<br />
Pilar García Alfonso<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Gregorio Marañón. Madrid<br />
El pronóstico <strong>de</strong>l cáncer colorrectal ha mejorado en la última década con la incorporación estandarizada <strong>de</strong><br />
la quimioterapia adyuvante, la cirugía radical <strong>de</strong> las metástasis hepáticas y la aparición <strong>de</strong> nuevos fármacos<br />
que han mejorado la supervivencia en la enfermedad avanzada.<br />
Sin embargo, es evi<strong>de</strong>nte la necesidad <strong>de</strong> mejorar la eficacia <strong>de</strong> estos tratamientos <strong>de</strong> quimioterapia y <strong>de</strong> <strong>de</strong>finir<br />
mejor los subgrupos pronósticos. Una forma <strong>de</strong> alcanzar este objetivo es la utilización <strong>de</strong> factores pronósticos<br />
y predictivos y en este terreno se ha producido un espectacular avance con la incorporación <strong>de</strong> los marcadores<br />
biológicos. Las características que <strong>de</strong>be cumplir un factor pronóstico son: a) método <strong>de</strong> predicción sencillo,<br />
b) ampliamente disponible, c) sensible y d) reproducible en cualquier situación clínica. El objetivo <strong>de</strong><br />
estos marcadores es ayudar a <strong>de</strong>finir el pronóstico individual <strong>de</strong> grupos clínicos, seleccionar pacientes que pue<strong>de</strong>n<br />
necesitar otros tratamientos y asignar los tratamientos más eficaces en función <strong>de</strong>l perfil genético.<br />
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS<br />
• El Factor pronóstico <strong>de</strong>be proporcionar información prospectiva <strong>de</strong> la evolución <strong>de</strong>l paciente y así po<strong>de</strong>r<br />
guiar las <strong>de</strong>cisiones terapéuticas.<br />
• El Factor predictivo da información <strong>de</strong> la probabilidad <strong>de</strong> respuesta tumoral a un agente terapéutico o a<br />
una combinación.<br />
Actualmente las <strong>de</strong>cisiones clínicas terapéuticas <strong>de</strong>ben seguirse fundamentando en los factores pronósticos<br />
clásicos clínicos y patológicos, si bien los factores biológicos y genéticos podrán en un futuro próximo ser<br />
unos excelentes factores pronósticos y predictores. La incorporación sistemática <strong>de</strong> estos factores en la rutina<br />
clínica requiere por un lado simplificar su <strong>de</strong>terminación y por otro confirmar su vali<strong>de</strong>z pronóstica en<br />
estudios prospectivos ya que los datos actuales proce<strong>de</strong>n <strong>de</strong> estudios retrospectivos, en ocasiones con resultados<br />
contradictorios y en series don<strong>de</strong> no se han utilizado las nuevas combinaciones con oxaliplatino y con<br />
irinotecan.<br />
Factores pronósticos<br />
La presentación clínica en un estadio inicial permite la realización <strong>de</strong> cirugía radical. La <strong>de</strong>cisión <strong>de</strong> realizar tratamiento<br />
adyuvante con quimioterapia o quimioirradiación está fundamentada en factores clínico-patológicos.<br />
1. Factores clínicos:<br />
- Edad superior a 61 años<br />
- Obstrucción intestinal<br />
- Perforación intestinal<br />
- Localización tumoral<br />
- CEA preoperatorio<br />
Es importante la reproducibilidad <strong>de</strong> la estadificación clínica para la comparación <strong>de</strong> las series quirúrgicas.<br />
En la estadificación prequirúrgica <strong>de</strong>be evaluarse por TAC el hígado y la pelvis. En la valoración <strong>de</strong> la afectación<br />
<strong>de</strong>l mesorecto y <strong>de</strong>l canal anal la resonancia magnética consigue una especificidad <strong>de</strong>l 83%.<br />
48<br />
Congreso<br />
IXSEOM
2. Calidad quirúrgica<br />
Existe una importante evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> la importancia <strong>de</strong>l cirujano en los resultados <strong>de</strong>l cáncer colorrectal. Mac<br />
Ardle encontró variaciones en la supervivencia a 10 años entre un 20 al 63% entre 13 cirujanos escoceses y<br />
alemanes. En el cáncer <strong>de</strong> recto el factor clave es la correcta realización <strong>de</strong> la excisión mesorectal que consigue<br />
disminuir la tasa <strong>de</strong> recaídas locales al 5-8% a 5 años. El marcador más a<strong>de</strong>cuado para valorar la calidad<br />
quirúrgica es la frecuencia <strong>de</strong> afectación <strong>de</strong>l margen circunferencial. Otros factores aplicables en el cáncer<br />
<strong>de</strong> colon son la afectación <strong>de</strong> los márgenes <strong>de</strong> resección, tiempo quirúrgico y volumen quirúrgico.<br />
3. Patológicos<br />
La estadificación patológica es el factor pronóstico más importante para el manejo <strong>de</strong>l CCR. La <strong>de</strong>scripción<br />
macroscópica y la disección <strong>de</strong> la pieza son fundamentales. El examen microscópico necesita concentrarse en<br />
los márgenes <strong>de</strong> resección, en la afectación ganglionar, en la profundidad <strong>de</strong> la diseminación y en la infiltración<br />
peritoneal. Los factores patológicos clásicos son:<br />
- TNM<br />
- T4<br />
- Número <strong>de</strong> ganglios<br />
- Tipo histológico<br />
- Invasión venosa / linfática / perineural<br />
- Grado histológico<br />
- Ploidía <strong>de</strong>l DNA<br />
En el ensayo QUASAR 1 se van a evaluar el valor pronóstico <strong>de</strong> la permeación linfática respecto a la invasión<br />
vascular, la extensión extramural en ausencia <strong>de</strong> invasión vascular y la respuesta a la quimioterapia adyuvante<br />
en casos <strong>de</strong> afectación peritoneal.<br />
4. Biológicos<br />
Se han implicado como factores pronósticos <strong>de</strong> supervivencia a:<br />
- p53<br />
- K-ras<br />
- MSI<br />
- TS<br />
- TP<br />
- VEGF<br />
- Bcl-2, Bax<br />
Como ya se ha dicho es necesario la confirmación <strong>de</strong> la vali<strong>de</strong>z pronóstica <strong>de</strong> estos factores en estudios prospectivos.<br />
Sin embargo, los estudios publicados indican un importante valor pronóstico para la TS y K-ras. Otro<br />
importante factor que ha <strong>de</strong>stacado como indicador <strong>de</strong> supervivencia en pacientes operados radicalmente y<br />
en la selección <strong>de</strong> los pacientes que pue<strong>de</strong>n beneficiarse <strong>de</strong> la quimioterapia adyuvante es la MSI. La presencia<br />
<strong>de</strong> MSI indica un fenotipo diferente al <strong>de</strong> los tumores con inestabilidad cromosómica, con un mejor<br />
pronóstico y que se benefician más <strong>de</strong> la quimioterapia adyuvante, aunque también su valor también <strong>de</strong>be<br />
evaluarse en estudios prospectivos.<br />
Factores predictivos<br />
A. Factores clínicos: Numerosos factores clínicos se han implicado en la enfermedad avanzada con la respuesta<br />
a la quimioterapia con la supervivencia o con ambos. Los factores con repercusión clínica son:<br />
a) En relación con el paciente: Edad, performance status, perdida pondoral, anemia, función <strong>de</strong> órganos<br />
(hígado, riñón, médula).<br />
b) En relación con el tumor: Localización <strong>de</strong> metástasis, número <strong>de</strong> metástasis, parámetros <strong>de</strong> carga<br />
tumoral (leucocitosis, LDH, CEA), intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad.<br />
Un reciente estudio <strong>de</strong> factores pronósticos ha i<strong>de</strong>ntificado aquellos factores pronósticos in<strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong><br />
supervivencia y <strong>de</strong> respuesta que permiten establecer diferentes grupos pronósticos.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
49
1. Factores pronósticos <strong>de</strong> supervivencia en la enfermedad avanzada (Köhne et al. ASCO 2.000, 2.001):<br />
Performance Status (ECOG),WBC ( 10.000 / dl), Fosfatasa alcalina y número <strong>de</strong> localizaciones metastásicas.<br />
Con estos factores se discriminan 3 grupos <strong>de</strong> supervivencia:<br />
A) Bajo Riesgo: Mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 15 meses<br />
B) Intermedio Riesgo: Mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 10 meses<br />
C) Alto Riesgo: Mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 6 meses<br />
2. Factores pronósticos <strong>de</strong> respuesta a la quimioterapia (Köhne et al. ESMO 2.001): Performance<br />
Status, número <strong>de</strong> localizaciones metastásicas, Hb <strong>de</strong> 11 gr/dl. Se i<strong>de</strong>ntifican 2 grupos <strong>de</strong> riesgo:<br />
D) Bajo riesgo: Tasa <strong>de</strong> respuestas <strong>de</strong>l 24% al 29%<br />
E) Alto Riesgo: Tasa <strong>de</strong> respuestas <strong>de</strong>l 14% al 15%<br />
La aplicación <strong>de</strong> grupos pronósticos <strong>de</strong> respuesta y <strong>de</strong> supervivencia pue<strong>de</strong> ayudar a las <strong>de</strong>cisiones clínicas<br />
(tratamientos con quimioterapia más o menos intensivos) y a la validación <strong>de</strong> marcadores moleculares.<br />
B) Factores biológicos: Se han implicado en la respuesta a la quimioterapia a los siguientes marcadores biológicos:<br />
TS, DPD, TP, P53, MSI, VEGF, ERCC1, Topoisomerasa I, UGT1 A1.<br />
Estos marcadores podrán jugar en un futuro un importante papel en la práctica clínica, pero siguen existiendo<br />
dificulta<strong>de</strong>s para su uso rutinario. La <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> niveles enzimaticos <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong> la medición<br />
cuantitativa <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong> RNAm es un procedimiento que no pue<strong>de</strong> aplicarse rutinariamente. La <strong>de</strong>terminación<br />
mediante IHQ <strong>de</strong> los niveles variables <strong>de</strong> expresión proteínica pue<strong>de</strong> no ser suficientemente segura<br />
para permitir una predicción <strong>de</strong> respuesta, aunque algunos estudios han encontrado resultados satisfactorios.<br />
Otro problema es que los niveles en el tumor primario pue<strong>de</strong>n no correlacionarse con las localizaciones<br />
metastásicas. Estos problemas se simplifican con la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> los polimorfismos que son genéticos y<br />
constituyen una característica <strong>de</strong>l individuo y su <strong>de</strong>terminación es más sencilla.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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50<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON<br />
Alfredo Carrato Mena<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario <strong>de</strong> Elche. Elche<br />
INTRODUCCIÓN<br />
El cáncer <strong>de</strong> colon y recto representa la cuarta causa <strong>de</strong> mortalidad por cáncer (1) . La edad es uno <strong>de</strong> los factores<br />
clínicos <strong>de</strong> riesgo más importantes. El tener más <strong>de</strong> 50 años es un factor <strong>de</strong> riesgo para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
pólipos. A partir <strong>de</strong> entonces, la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> cáncer colorrectal aumenta progresivamente con la edad para<br />
ser máxima durante la 8ª década <strong>de</strong> la vida.<br />
La cirugía es la parte más importante <strong>de</strong>l tratamiento curativo <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> colon y la calidad <strong>de</strong>l tratamiento<br />
quirúrgico no pue<strong>de</strong> ser sustituida por ningún otro tratamiento, incluida la quimioterapia. Aunque la mayoría<br />
<strong>de</strong> los pacientes son intervenidos quirúrgicamente, aproximadamente la mitad <strong>de</strong> los que son tratados con<br />
intención curativa, morirán por recaída <strong>de</strong> su cáncer. El porcentaje <strong>de</strong> pacientes con metástasis a distancia<br />
tras cirugía aumenta conforme el estadio es más avanzado.<br />
El pronóstico pues, <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> fundamentalmente <strong>de</strong>l estadio anatomopatológico. Un tercio <strong>de</strong> los pacientes<br />
intervenidos son estadios TNM II y otro tercio son estadios III. Se precisa un mínimo <strong>de</strong> 12 ganglios para<br />
estadificar correctamente la N. En la tabla 1 po<strong>de</strong>mos ver la supervivencia <strong>de</strong> los distintos estadios <strong>de</strong> cáncer<br />
<strong>de</strong> colon según su historia natural, datos obtenidos <strong>de</strong>l Surveillance, Epi<strong>de</strong>miology and End Results Program<br />
(SEER) <strong>de</strong>l Instituto Nacional <strong>de</strong>l Cáncer <strong>de</strong> los Estados Unidos <strong>de</strong> Norteamérica (NCI), durante los años 1973-<br />
87, sobre un total <strong>de</strong> 111.110 pacientes.<br />
Tabla 1: Cáncer colorrectal: estadificación patológica (pTNM) y supervivencia.<br />
PTNM (DUKES’) SUPERV. A 5 AÑOS (%) SUPERV. A 10 AÑOS (%)<br />
0-I (A) > 90 85<br />
II (B) 75-85 70<br />
III (C) 45-65 40<br />
IV (D) 7 < 5<br />
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE<br />
El tratamiento adyuvante <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> colon, <strong>de</strong>finido como el que se aplica al paciente sin evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong><br />
enfermedad residual tras cirugía con intención curativa, representa un beneficio firmemente establecido para<br />
un <strong>de</strong>terminado grupo <strong>de</strong> pacientes, los <strong>de</strong> estadio III <strong>de</strong> la UICC, alargando el intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad<br />
y prolongando su supervivencia (2,3,4,5,6,7,8) .<br />
Los esquemas <strong>de</strong> quimioterapia incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) endovenoso rápido y ácido folínico (LV) semanal<br />
(régimen Roswell ParK) o <strong>de</strong> 5 días consecutivos cada 4 semanas (régimen <strong>de</strong> la Clínica Mayo). En Europa,<br />
la administración <strong>de</strong> 5-FU±LV en infusión continua (i.c.) (esquemas <strong>de</strong>l TTD, <strong>de</strong> Gramont, AIO) ha sustituido<br />
a la endovenosa rápida en el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer colorrectal metastásico. Un meta-análisis con seis ensayos<br />
aleatorizados que incluyó 1219 pacientes y comparó el 5-FU en bolus con el 5-FU en i.c. en el tratamiento<br />
<strong>de</strong>l cáncer colorrectal avanzado, analizando por intención <strong>de</strong> tratar, sin exclusión <strong>de</strong> pacientes, observó que<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
51
el 5-FU en i.c. era superior al 5-FU en bolus en términos <strong>de</strong> respuesta tumoral y <strong>de</strong> supervivencia, aunque la<br />
diferencia observada en supervivencia era escasa (9,10) . El tratamiento con altas dosis <strong>de</strong> 5FU en i.c. en el contexto<br />
<strong>de</strong> la adyuvancia es un hecho en muchos Centros. Se ha aceptado como tratamiento estándar en los<br />
ensayos clínicos fase III MOSAIC y PETACC-3 cuyo reclutamiento ya ha finalizado. Los resultados <strong>de</strong> uno <strong>de</strong><br />
los ensayos fase III en adyuvancia <strong>de</strong> colon que ha comparado los esquemas <strong>de</strong> 5FU altas dosis en infusión<br />
continua con 5FU i.v. bolus, han mostrado una supervivencia similar, con una toxicidad menor (11) .<br />
El Grupo Cooperativo Español para el Tratamiento <strong>de</strong> los Tumores digestivos (TTD) ha iniciado junto con el<br />
FFCD francés y el AIO alemán, un ensayo clínico fase III en adyuvancia <strong>de</strong> estadios III (PETACC - 2), que compara<br />
el brazo control (esquema <strong>de</strong> la Clínica Mayo) con el brazo experimental <strong>de</strong> altas dosis <strong>de</strong> 5-FU en i.c.<br />
que compren<strong>de</strong>, bien el esquema <strong>de</strong>l TTD (5-FU 3.5gr/m 2 /semana en i.c. <strong>de</strong> 48 horas), el <strong>de</strong>l grupo alemán<br />
(5-FU 2.6 gr/m 2 /24 horas/semanales más LV 500 mg/m 2 ) o bien el <strong>de</strong>l grupo francés (LV 200 mg/m 2 más 5-<br />
FU 400 mg/m 2 i.v. bolus más 5-FU 600 mg/m 2 en i.c. <strong>de</strong> 22 horas durante dos días, cada 2 semanas), todos<br />
aplicados durante 6 meses. La hipótesis <strong>de</strong> trabajo es <strong>de</strong> superioridad en tiempo a la progresión y supervivencia<br />
para el brazo experimental. Ya se han reclutado 1.300 pacientes <strong>de</strong> un total calculado <strong>de</strong> 1.600.<br />
NUEVOS FÁRMACOS<br />
La reciente incorporación <strong>de</strong>l Irinotecán (CPT-11), <strong>de</strong>l Oxaliplatino (OHLP) y <strong>de</strong> las fluopirimidinas orales<br />
(capecitabina y UFT) al arsenal terapéutico, ha incrementado la eficacia <strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong> la enfermedad<br />
avanzada. Su utilización en el tratamiento adyuvante ha sido motivo <strong>de</strong> ensayos clínicos fase III multicéntricos<br />
cuyo reclutamiento ya ha finalizado y cuyos resultados <strong>de</strong> eficacia todavía no son conocidos. Se han<br />
comparado esquemas <strong>de</strong> 5FU en i.c. ± CPT-11 u Oxaliplatino (PETACC-3, MOSAIC) y capecitabina con el esquema<br />
<strong>de</strong> 5FU i.v. bolus <strong>de</strong> la Clínica Mayo (X-ACT). Se ha planeado iniciar estudios <strong>de</strong> adyuvancia con la combinación<br />
<strong>de</strong> capecitabina e irinotecán u oxaliplatino comparados con un esquema estándar <strong>de</strong> 5FU i.v. bolus.<br />
Podrían iniciarse en breve, si los resultados preliminares <strong>de</strong> eficacia <strong>de</strong>l MOSAIC, que probablemente se hagan<br />
públicos durante este año 2003, fuesen negativos.<br />
Otro estudio que se iniciará en los próximos meses es el PETACC-5 que compara, en estadios III, el tratamiento<br />
adyuvante estándar (5FU iv bolus o en i.c.) ± celecoxib (400 mg/12h) durante 3 años, en un ensayo<br />
randomizado, doble ciego, con placebo.<br />
Todos los ensayos clínicos <strong>de</strong> adyuvancia <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> colon iniciados en los últimos años requieren la obtención<br />
<strong>de</strong> muestras biológicas (tumor y sangre periférica) para lograr una mejor interpretación <strong>de</strong> los resultados<br />
y un conocimiento más profundo <strong>de</strong> la biología <strong>de</strong>l tumor.<br />
INMUNOTERAPIA<br />
Con el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales específicos se inició el tratamiento<br />
postquirúrgico mensual, durante 5 meses, con el anticuerpo monoclonal edrecolomab o panorex, dirigido<br />
contra el antígeno 17-1A (una glicoproteína expresada en la superficie celular <strong>de</strong> las células epiteliales normales<br />
y neoplásicas) que inducía citotoxicidad celular mediada por el anticuerpo. Fue administrado a 90<br />
pacientes con cáncer colorrectal Dukes’ C y comparado con un grupo control, sin tratamiento, <strong>de</strong> 76 pacientes.<br />
Redujo la mortalidad en un 30% (p=0.04) y disminuyó la recaída tumoral en un 27% (p=0.03), tras un<br />
seguimiento medio <strong>de</strong> 5 años (12,13) . Como el mecanismo <strong>de</strong> acción y la toxicidad observadas (sintomatología<br />
gastrointestinal mo<strong>de</strong>rada, febrícula, astenia y reacciones anafilácticas que no requirieron ingreso hospitalario)<br />
eran distintas <strong>de</strong> las <strong>de</strong>l 5-FU, se diseñaron dos estudios fase III en cáncer <strong>de</strong> colon, uno en Europa y<br />
otro en América, en los que se trataban los pacientes con 5FU, 5FU+panorex o panorex solo. Comunicados<br />
recientemente los resultados <strong>de</strong> ambos, el estudio europeo resultó negativo (14) y el americano positivo (15) para<br />
diferencias significativas en supervivencia.<br />
El edrecolomab está siendo estudiado en Norteamérica como monoterapia en la adyuvancia <strong>de</strong> estadios II <strong>de</strong><br />
cáncer <strong>de</strong> colon.<br />
52<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Se han llevado a cabo estudios con vacunas <strong>de</strong> células tumorales. Un ensayo <strong>de</strong> adyuvancia en cáncer colorrectal<br />
utilizó una vacuna <strong>de</strong> células tumorales autólogas más BCG en pacientes con estadios II y III <strong>de</strong> la<br />
UICC, y logró <strong>de</strong>mostrar un aumento estadísticamente significativo en el ILE y en la supervivencia <strong>de</strong> los<br />
pacientes vacunados con respecto a los controles (16,17,18) . Una <strong>de</strong> las limitaciones para po<strong>de</strong>r <strong>de</strong>sarrollar estos<br />
ensayos y para po<strong>de</strong>r generalizar este tipo <strong>de</strong> tratamiento es la dificultad para conseguir suficiente cantidad<br />
<strong>de</strong> células tumorales viables para la preparación <strong>de</strong> la vacuna.<br />
ESTADIOS II<br />
Es motivo <strong>de</strong> <strong>de</strong>bate si está indicado o no, el tratamiento adyuvante para los pacientes con estadio II, en los<br />
que el riesgo <strong>de</strong> recidivas es menor y por tanto el beneficio absoluto <strong>de</strong>l tratamiento. La mayoría <strong>de</strong> los estudios<br />
han sido realizados con un diseño ina<strong>de</strong>cuado y un número insuficiente <strong>de</strong> pacientes o <strong>de</strong> seguimiento,<br />
como para valorar el efecto <strong>de</strong>l tratamiento quimioterápico sobre los mismos.<br />
Los resultados obtenidos <strong>de</strong>l conjunto <strong>de</strong> 4 estudios <strong>de</strong> adyuvancia <strong>de</strong>l NSABP en los que había un total <strong>de</strong><br />
1.567 pacientes Dukes’ B y 2.254 pacientes Dukes’ C, concluyeron que los pacientes con estadio B <strong>de</strong> Dukes<br />
obtenían cuando menos el mismo beneficio que los pacientes estadio C con el tratamiento quimioterápico<br />
adyuvante y que por tanto <strong>de</strong>bería ofrecérseles dicho tratamiento (19) . Sin embargo, el resultado a los 5 años<br />
<strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong> los pacientes con estadio II <strong>de</strong>l ensayo IMPACT, no ha <strong>de</strong>mostrado diferencia alguna en la<br />
supervivencia (20) .<br />
A<strong>de</strong>más <strong>de</strong>l estadio, existen otros factores con posible valor pronóstico para la supervivencia que no <strong>de</strong>berían<br />
influir en la indicación <strong>de</strong> tratamiento adyuvante, <strong>de</strong>terminado por la invasión ganglionar (estadios III),<br />
pero en el estadio II pue<strong>de</strong>n ayudar a seleccionar un subgrupo <strong>de</strong> alto riesgo <strong>de</strong> recidiva. Se consi<strong>de</strong>ran <strong>de</strong><br />
pronóstico adverso los T4, los que se presentan con oclusión intestinal, los que tienen un grado <strong>de</strong> diferenciación<br />
G3 o G4, invasión linfática, vascular o perineural en el estudio anatomopatológico o niveles elevados<br />
<strong>de</strong> CEA en el momento <strong>de</strong>l diagnóstico.<br />
Algunos marcadores moleculares, como la pérdida <strong>de</strong> heterocigosidad <strong>de</strong> 18q se ha consi<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> mal pronóstico<br />
(21) y la presencia <strong>de</strong> alteraciones en los genes <strong>de</strong> reparación <strong>de</strong>l DNA (MMR), una vía patogénica distinta,<br />
<strong>de</strong> buen pronóstico (22) .<br />
TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL ANCIANO<br />
Los ensayos clínicos <strong>de</strong> adyuvancia tienen como límite <strong>de</strong> edad los 70-75 años por lo que el grupo <strong>de</strong><br />
pacientes mayores <strong>de</strong> 70 años está siempre infrarrepresentado. Un estudio <strong>de</strong> la supervivencia <strong>de</strong> varios<br />
ensayos clínicos <strong>de</strong> adyuvancia, fase III, <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon, con 3.351 pacientes <strong>de</strong>mostró una reducción<br />
<strong>de</strong>l riesgo <strong>de</strong> muerte <strong>de</strong>l 24% (HR 0.76, 95% CI 0.68-0.85) sin un aumento <strong>de</strong> la toxicidad <strong>de</strong>l 5-FU en los<br />
pacientes ancianos, aunque solo había un 15% <strong>de</strong> pacientes mayores <strong>de</strong> 70 años (23) . Otro estudio no aleatorizado,<br />
poblacional <strong>de</strong> 3.357 pacientes intervenidos quirúrgicamente <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon estadio III, comparó<br />
la mortalidad <strong>de</strong> los pacientes que recibieron 5-FU adyuvante con la <strong>de</strong> los que no lo recibieron. La<br />
edad media <strong>de</strong> los dos grupos fue <strong>de</strong> 74.4 años. Concluyeron que el beneficio observado en los ensayos clínicos<br />
<strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon se evi<strong>de</strong>nciaba igualmente en los ancianos con estadio III. Que este beneficio no<br />
disminuía con la edad <strong>de</strong> los pacientes. A los 5 años <strong>de</strong>l diagnóstico hubo un 52% <strong>de</strong> pacientes tratados<br />
vivos (95% CI 49.6%-55.6%) y un 40.7% <strong>de</strong> los no tratados (95% CI 38.1%-43.4%). El 5-FU redujo el riesgo<br />
<strong>de</strong> muerte en un 27% (HR 0.73, 95% CI 0.65-0.82) (24) . Similares resultados se observaron en cáncer <strong>de</strong><br />
recto, estadio III (HR 0.71; 95% CI 0.56-0.90) en otro estudio observacional <strong>de</strong> 1807 pacientes mayores<br />
<strong>de</strong> 65 años (25) .<br />
Esquemas <strong>de</strong> combinación (5-FU / LV / oxaliplatino) en adyuvancia (estudio MOSAIC) han <strong>de</strong>mostrado una<br />
inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> toxicida<strong>de</strong>s clínica y hematológica severas prácticamente igual que la <strong>de</strong> la infusión continua<br />
<strong>de</strong> 5-FU. Fue la diarrea el único parámetro que mostró diferencias significativas (26) .<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
53
La edad por sí sola no <strong>de</strong>be ser un factor limitante <strong>de</strong> la indicación <strong>de</strong> tratamiento adyuvante en pacientes<br />
con cáncer colorrectal que puedan beneficiarse <strong>de</strong>l mismo pues pue<strong>de</strong> no reflejar su reserva funcional y su<br />
expectativa <strong>de</strong> vida . El estudio <strong>de</strong> los pacientes ancianos mediante el Comprehensive Geriatric Assessment (27)<br />
permite i<strong>de</strong>ntificar pacientes frágiles, problemas médicos o sociales que contraindiquen el tratamiento y otros<br />
<strong>de</strong>talles que ayudan a minimizar las complicaciones <strong>de</strong>l mismo. Las personas mayores que no <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>n <strong>de</strong><br />
otros para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> sus activida<strong>de</strong>s diarias, en ausencia <strong>de</strong> comorbilidad y síndromes geriátricos, son<br />
candidatas a recibir tratamiento adyuvante estándar <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon y recto. Su participación en ensayos<br />
clínicos es necesaria para <strong>de</strong>finir mejor el tratamiento más apropiado.<br />
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54<br />
Congreso<br />
IXSEOM
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148.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
55
QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO<br />
Albert Abad Esteve<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona<br />
Nadie <strong>de</strong>be dudar hoy en día que el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer colorrectal (CCR) metastásico está indicado tanto<br />
en primera como en segunda línea <strong>de</strong> tratamiento. La mejoría <strong>de</strong> los resultados obtenida en los últimos años<br />
es <strong>de</strong>l todo significativa. El índice <strong>de</strong> respuestas se ha incrementado <strong>de</strong>s<strong>de</strong> aproximadamente 15-20% con<br />
fluoropirimidinas orales o 5FU en bolus modulado a 30% con infusión continua (IC) <strong>de</strong> 5FU y alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong><br />
50% con los esquemas <strong>de</strong> combinación <strong>de</strong> los que a continuación hablaremos. También el tiempo a la progresión<br />
y la supervivencia se han visto incrementados notablemente pasando <strong>de</strong> 6 a 9 meses y <strong>de</strong> 9 a 20<br />
meses respectivamente. Este beneficio terapéutico ha conllevado no obstante un incremento en la toxicidad,<br />
sobretodo en alguno <strong>de</strong> los esquemas <strong>de</strong> combinación en los que la toxicidad gastrointestinal pue<strong>de</strong> alcanzar<br />
el 40% <strong>de</strong> los pacientes, pero que es perfectamente manejable y tolerable por el paciente. Si hemos <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>cir dón<strong>de</strong> ha estado el progreso los puntos clave han sido la introducción <strong>de</strong> la infusión contínua y la introducción<br />
<strong>de</strong> nuevos fármacos, el CPT-11 y oxaliplatino, con nuevos mecanismos <strong>de</strong> acción que han permitido<br />
la poliquimioterapia que ha <strong>de</strong>mostrado su superioridad y también la posibilidad <strong>de</strong> segundas líneas <strong>de</strong> tratamiento.<br />
Tres esquemas <strong>de</strong> poliquimioterapia han <strong>de</strong>mostrado su superioridad frente a 5-FU modulado en<br />
bolus o IC situando el índice <strong>de</strong> respuestas en el 50%, el tiempo a la progresión en 7-9 meses y la supervivencia<br />
en 14-18 meses. Los esquemas que han <strong>de</strong>mostrado su superioridad frente a 5FU monoterapia, son la<br />
combinación <strong>de</strong> 5FU bolus con CPT-11 (Saltz et al. NEJM 2000, 343:905-914) cuya toxicidad ha sido analizada<br />
y criticada severamente; la combinación <strong>de</strong> 5FU en IC con CPT-11 (Douillard et al. Lancet 2000, 355:<br />
1041-1047) con 49% <strong>de</strong> RO, un tiempo a la progresión <strong>de</strong> 6,7 meses y una supervivencia <strong>de</strong> 17,4 meses y la<br />
combinación <strong>de</strong> 5FU en IC con oxaliplatino (<strong>de</strong> Gramont et al. JCO 2000, 18: 2938-2947) con 50% <strong>de</strong> RO, 9<br />
meses <strong>de</strong> tiempo a la progresión y 16,2 meses <strong>de</strong> supervivencia.<br />
Así, en primera línea <strong>de</strong> tratamiento po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>cir pues que no existe motivo para la abstención terapéutica,<br />
que el tratamiento <strong>de</strong>be iniciarse en el periodo asintomático, que la infusión contínua <strong>de</strong>be ser utilizada<br />
y que la poliquimioterapia es superior a la monoterapia y ha <strong>de</strong> ser el tratamiento <strong>de</strong> elección. Ante la evi<strong>de</strong>ncia<br />
<strong>de</strong> la superioridad <strong>de</strong> la poliquimioterapia, el papel <strong>de</strong> capecitabina y otras fluoropirimidinas orales<br />
que han <strong>de</strong>mostrado su equivalencia a 5FU bolus modulado, <strong>de</strong>be esclarecerse con los resultados <strong>de</strong> los estudios<br />
<strong>de</strong> combinación actualmente en marcha. Es necesario señalar que es preocupante la falta <strong>de</strong> nuevos fármacos<br />
que <strong>de</strong>muestren actividad en CCR haciendo que estemos estancados <strong>de</strong>s<strong>de</strong> los avances <strong>de</strong> 2000.<br />
Ya se ha comentado que la introducción <strong>de</strong> nuevos medicamentos posibilita la segunda línea <strong>de</strong> tratamiento.<br />
En este sentido, el CPT-11 ha <strong>de</strong>mostrado en estudios comparativos su superioridad frente a soporte y 5FU y<br />
oxaliplatino ha acreditado ampliamente su capacidad <strong>de</strong> reinducir respuestas en pacientes resistentes a 5FU<br />
alcanzando entre 27-46% <strong>de</strong> RO en diferentes estudios, lo que justifica su indicación en aquellos pacientes<br />
que progresan a primera línea conservando un buen estado general, que constituye un 70% <strong>de</strong> todos los<br />
pacientes. Como veremos más a<strong>de</strong>lante, la biología molecular podrá, pue<strong>de</strong>, ayudarnos a <strong>de</strong>terminar cuál es<br />
el tratamiento a elegir en primera línea y consecuentemente cual utilizar en segunda, pero en la actualidad<br />
y ante dos esquemas <strong>de</strong> tratamiento prácticamente igual <strong>de</strong> activos, la pregunta a contestar es cual es la<br />
mejor secuencia. El diseño secuencial <strong>de</strong> dos líneas <strong>de</strong> tratamiento <strong>de</strong>sarrollado utilizando la secuencia Folfiri-<br />
Folfox comparada con la secuencia Folfox-Folfiri (Folfox=Folfox6 y Folfiri= LV 200 mg/m 2 + 5FU bolus 400<br />
mg/m 2 + 5FU 2,4-3 mg/m 2 IC 46h+CPT-11 180 mg/m 2 bisemanal) muestra una actividad idéntica para los dos<br />
56<br />
Congreso<br />
IXSEOM
esquemas en primera línea (56% y 54% <strong>de</strong> RO), un tiempo a la progresión global sin diferencia significativa<br />
para las dos secuencias (14,4 vs 11,5 meses) y una mediana <strong>de</strong> supervivencia también sin diferencias (20,4<br />
vs 21,5 meses). La secuencia Folfiri-Folfox consigue no obstante mayor % <strong>de</strong> RO en segunda línea ((15% vs<br />
4%) mayor número <strong>de</strong> estabilizaciones y un periodo más largo <strong>de</strong> tratamiento así como un mejor tiempo a la<br />
progresión <strong>de</strong> la segunda línea, siendo el patrón <strong>de</strong> toxicidad también más favorable para la secuencia Folfiri-<br />
Folfox. Aunque no existen diferencias significativas en la actividad <strong>de</strong> las dos secuencias, el perfil <strong>de</strong> toxicidad<br />
y el hecho <strong>de</strong> un mejor índice <strong>de</strong> respuestas en segunda línea para Folfox, hace que la ten<strong>de</strong>ncia sea a<br />
iniciar el tratamiento con Folfiri seguido <strong>de</strong> Folfox al fallo (Tournigand et al. ASCO 2001). No se pue<strong>de</strong> pasar<br />
por alto el papel <strong>de</strong> la quimioterapia en las metástasis hepáticas resecables. El tratamiento quirúrgico <strong>de</strong> las<br />
metástasis hepáticas como única localización es hoy otra indicación que nadie discute. Con ello se alcanza<br />
una supervivencia a los 5 años <strong>de</strong> aproximadamente 30-40%. Sin embargo existe un grupo <strong>de</strong> pacientes <strong>de</strong><br />
mal pronóstico (>3 metástasis, M <strong>de</strong> >5cm, mala localización, enfermedad ganglionar) cuya supervivencia se<br />
ve reducida a 0-19%. El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en este grupo <strong>de</strong> mal pronóstico consigue<br />
un alto índice <strong>de</strong> resecabilidad en estos pacientes y una supervivencia a los 5 años que se iguala a los<br />
pacientes <strong>de</strong> buen pronóstico (35-50%) (Bismuth et al. Ann Surg 224: 509-522, 1996; Giacchetti et al. Ann<br />
Oncol 10: 663-669, 1999; Adam et al. Ann Surg Oncol 8: 347-353, 2001).<br />
Para finalizar, no hemos <strong>de</strong> olvidar que el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la farmacogenómica está poniendo <strong>de</strong> manifiesto una<br />
serie <strong>de</strong> marcadores genéticos <strong>de</strong> sensibilidad y resistencia, principalmente polimorfismos genéticos que permiten<br />
seleccionar los citostáticos más activos en un <strong>de</strong>terminado paciente. Aunque su aplicación no está bien<br />
establecida existen ya algunos trabajos significativos. En el CCR disponemos <strong>de</strong> polimorfismos genéticos relacionados<br />
con la actividad <strong>de</strong> 5FU (gen <strong>de</strong> TS) y oxaliplatino (gen XRCC1 <strong>de</strong>l sistema BER <strong>de</strong> reparación <strong>de</strong>l<br />
ADN y gen XPD <strong>de</strong>l sistema NER) y con la toxicidad y posiblemente actividad <strong>de</strong> CPT-11 (gen UGT1A1 <strong>de</strong>sactivador<br />
<strong>de</strong> SN38 por glucorinización). Se ha visto que <strong>de</strong>terminados polimorfismos en estos genes modifican<br />
<strong>de</strong> manera significativa la respuesta al tratamiento. En el caso <strong>de</strong> la TS en un estudio con 51 pacientes, el<br />
polimorfismo ligado a mayor expresión <strong>de</strong> TS marca una respuesta significativamente peor <strong>de</strong> 8% frente a 57%<br />
(p=0,02) (Pullarkat et al ASCO 2000). El polimorfismo ligado a menor actividad <strong>de</strong> UGT1A1 marca una toxicidad<br />
a CPT-11 significativamente peor (Ando et al. Can Res, <strong>de</strong>c 2000). Para los pacientes tratados con oxaliplatino,<br />
el polimorfismo <strong>de</strong> XRCC1 ligado a incapacidad <strong>de</strong> reparar marca resistencia <strong>de</strong> manera significativa<br />
pasando <strong>de</strong> 73% a 27% en un estudio con 61 pacientes (Stoehlmacher et al Anticancer Res 4B: 3075-3079,<br />
2001). También XPD marca <strong>de</strong> manera significativa la respuesta y supervivencia <strong>de</strong> los pacientes tratados con<br />
5FU+OXA con 17,4 m <strong>de</strong> supervivencia mediana para el polimorfismo favorable y 3,3 meses para el <strong>de</strong>sfavorable<br />
(p=0,002) (Park et al. Cancer Res 61: 8654-8658, 2001). En nuestra experiencia (Abad et al Perspectives<br />
in CRC, 2001; Martinez et al. ASCO 2003, Cirauqui B et al. SEOM 2003), los polimorfismos favorables marcan<br />
un tiempo a la progresión significativamente mejor en los pacientes tratados con poliquimioterapia en CCR<br />
metastásico (9 meses vs 7 meses <strong>de</strong> mediana y 45% vs 20% <strong>de</strong> pacientes sin progresar al año; p=0,009).<br />
Las conclusiones son claras:<br />
1. La quimioterapia <strong>de</strong> primera y segunda línea está indicada en el CCR metastásico y <strong>de</strong>be ser poliquimioterapia<br />
basada en 5FU IC + CPT-11 u OXA.<br />
2. En las metástasis hepáticas <strong>de</strong> mal pronóstico, la quimioterapia preoperatoria está indicada.<br />
3. Es necesaria la introducción <strong>de</strong> nuevos fármacos (nada nuevo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> 2000).<br />
4. la farmacogenómica ha <strong>de</strong> ayudar en un futuro próximo a la selección <strong>de</strong>l tratamiento más a<strong>de</strong>cuado para<br />
cada paciente.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
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SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO<br />
Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ciudad <strong>de</strong> Jaén. Jaén<br />
El cáncer <strong>de</strong> recto es una <strong>de</strong> las enfermeda<strong>de</strong>s oncológicas en que el tratamiento multidisciplinario ha conseguido<br />
una mejoría tanto <strong>de</strong>l control local como sistémico. Para <strong>de</strong>finir la estrategia <strong>de</strong> tratamiento adyuvante,<br />
se han <strong>de</strong> tener en cuenta todos los factores predictivos <strong>de</strong> recidiva, bien local o a distancia. El más<br />
importante es el estadío <strong>de</strong> la enfermedad. Mientras que en el estadío I el pronóstico es excelente con supervivencia<br />
a 5 años superior al 90%, disminuye <strong>de</strong> forma progresiva a medida que avanza la enfermedad hasta<br />
ser <strong>de</strong>l 30-40% para los estadios III.<br />
Actualmente se acepta <strong>de</strong> forma generalizada el uso <strong>de</strong> tratamiento adyuvante para los estadios II y III si<br />
bien el enfoque varía ampliamente entre el tratamiento consi<strong>de</strong>rado estándar en Europa o Estados Unidos<br />
dado que en el primer caso se opta con más frecuencia por pautas preoperatorias mientras que en el segundo<br />
predomina el tratamiento radio y quimioterápico postoperatorio.<br />
Los estudios randomizados publicados a final <strong>de</strong> los 80 y principios <strong>de</strong> los 90 establecen como el tratamiento<br />
adyuvante con 5-Fu asociado a radioterapia (RDT) mejoran los resultados en recaída local y supervivencia<br />
que frente a cirugía sola o cirugía asociada a RDT. Posteriormente, el estudio <strong>de</strong> O´Connell muestra la superioridad<br />
<strong>de</strong> 5-Fu en infusión continua concomitante a RDT frente a 5Fu administrado en bolus.<br />
Aunque el uso <strong>de</strong> RDT preoperatoria es todavía controvertido, la combinación con esquemas <strong>de</strong> 5-Fu, va<br />
progresivamente ganando aceptación como tratamiento estándar <strong>de</strong> la enfermedad local. Las ventajas teóricas,<br />
son:<br />
• Reducción <strong>de</strong>l tamaño tumoral y, por tanto, disminución <strong>de</strong>l estadío facilitando la resección.<br />
• Mejora la posibilidad <strong>de</strong> preservar el esfínter anal.<br />
• Mejor rendimiento <strong>de</strong> la RDT al utilizarse sobre tejidos no sometidos a cirugía.<br />
• Disminución <strong>de</strong> las enteritis rádicas tardías al excluirse <strong>de</strong>l campo <strong>de</strong> RDT asas <strong>de</strong>l intestino <strong>de</strong>lgado.<br />
La crítica fundamental a la RDT preoperatoria es la posibilidad <strong>de</strong> sobretratamiento en la enfermedad precoz<br />
o con metástasis a distancia clínicamente no <strong>de</strong>tectadas. La mejoría <strong>de</strong> las técnicas <strong>de</strong> imagen en la estadificación,<br />
permite una selección más a<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong> los pacientes candidatos a tratamiento preoperatorio.<br />
De los estudios publicados que comparan RDT preoperatoria frente a cirugía sola, po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>stacar la baja<br />
toxicidad con disminución <strong>de</strong>l estadio en un elevado porcentaje <strong>de</strong> pacientes, así como la ausencia <strong>de</strong> progresión<br />
durante el tratamiento. Las recidivas locales son estadísticamente inferiores a la cirugía sola y, en<br />
alguno <strong>de</strong> ellos, la supervivencia es mejor para el grupo <strong>de</strong> pacientes que reciben RDT preoperatoria. Glimelius<br />
y col, analizan los estudios randomizados que comparan RDT pre o postoperatoria frente a cirugía. El control<br />
local es mayor en el tratamiento preoperatorio pese a que las dosis biológicas empleadas eran inferiores a las<br />
<strong>de</strong> los trabajos con RDT postoperatoria. No existe impacto en la supervivencia salvo en el estudio sueco que<br />
utiliza un esquema <strong>de</strong> irradiación preoperatoria rápida.<br />
Por lo que respecta a los estudios que compara radioquimioterapia preoperatoria versus postoperatoria es difícil<br />
extraer conclusiones dado el número escaso <strong>de</strong> pacientes <strong>de</strong>l estudio alemán CAD/ARO/AI094 y el cierre<br />
58<br />
Congreso<br />
IXSEOM
precoz <strong>de</strong>l NSABPR-03. Este último ensayo no logró un reclutamiento a<strong>de</strong>cuado y en su publicación preliminar<br />
no existen diferencias en cuanto a toxicidad, lo que en principio contradice estudios previos. No obstante,<br />
si muestra un aumento <strong>de</strong> la cirugía <strong>de</strong> preservación esfinteriana más frecuente en el grupo <strong>de</strong> tratamiento<br />
preoperatorio (50 vs 30%). En este aspecto, los datos iniciales <strong>de</strong>l estudio alemán aña<strong>de</strong>n más controversia<br />
dado que existe mejor tolerancia en pacientes con radioquimioterapia preoperatoria y similar preservación<br />
esfinteriana.<br />
Otro aspecto importante en los pacientes con neoplasias <strong>de</strong> recto operables T1-2 N1, T3 N0-1 es que pue<strong>de</strong>n<br />
recibir tratamiento preoperatorio. De los datos <strong>de</strong>l metaanálisis publicada por Camma y col, se <strong>de</strong>muestra sólo<br />
un pequeño beneficio con radioterapia preoperatoria y <strong>de</strong>be seleccionarse a aquellos pacientes con factores<br />
pronósticos <strong>de</strong>sfavorables como afectación ganglionar, penetración <strong>de</strong>l tumor a través <strong>de</strong> la pared o grado <strong>de</strong><br />
diferenciación.<br />
INCORPORACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS A PAUTAS DE RADIOQUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA<br />
Los tratamientos preoperatorios permiten estudiar el efecto biológico <strong>de</strong> los nuevos fármacos a través <strong>de</strong> los<br />
índices <strong>de</strong> respuesta patológica en la pieza quirúrgica.<br />
En este sentido se han iniciado combinaciones <strong>de</strong> RDT con fármacos como raltitrexed, capecitabina, oxaliplatino<br />
o irinotecán.<br />
Un estudio fase I con capecitabina recomienda una dosis <strong>de</strong> 824 mg/m 2 dos veces al día en combinación con<br />
RDT como una pauta factible y prometedora actividad antitumoral. En esta línea, los estudios con raltitraxed<br />
y oxaliplatino se encuentran en estadios iniciales fase I-II.<br />
Igualmente el papel <strong>de</strong>l CPT-11 en ca. colorrectal junto con RDT pre o postoperatoria, está por <strong>de</strong>finir. Existen<br />
diferencias en la literatura <strong>de</strong>l efecto radiosensibilizador <strong>de</strong>l CPT-11 tanto in vitro como in vivo. Los estudios<br />
en neoplasias <strong>de</strong>l pulmón y <strong>de</strong> cabeza y cuello, indican un sinergismo entre ambas terapéuticas. En cáncer <strong>de</strong><br />
recto, hay dos ensayos en fase I <strong>de</strong> CPT-11 con RDT preoperatoria, presentados en ASCO 1999. los resultados<br />
<strong>de</strong>finitivos <strong>de</strong>l ensayo <strong>de</strong> Mitchell y col., <strong>de</strong>terminan la dosis máxima tolerada <strong>de</strong> CPT-11 semanal en combinación<br />
con 5-FU en i.c. concomitante con RDT. Las respuestas al tratamiento medidas en la pieza <strong>de</strong> resección<br />
quirúrgica, son muy elevadas.<br />
Basándonos en el estudio <strong>de</strong> Mitchell y col., <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l TTP se encuentra en marcha un estudio fase II, con<br />
el objetivo <strong>de</strong> corroborar la eficacia <strong>de</strong> la combinación <strong>de</strong> CPT-11 semanal y 5-FU en i.c. concomitante con<br />
RDT preoperatoria en pacientes afectos <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> recto avanzado resecable.<br />
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60<br />
Congreso<br />
IXSEOM
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO<br />
DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO<br />
Jaime Feliu Batlle<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital La Paz. Madrid<br />
Los avances que se han producido en la biología molecular durante los últimos años han permitido profundizar<br />
en el conocimiento <strong>de</strong> la génesis <strong>de</strong>l cáncer, su progresión, invasión y metastatización. Estos avances han<br />
llevado a <strong>de</strong>tectar numerosas alteraciones moleculares específicas <strong>de</strong> la célula neoplásica y, por tanto, susceptibles<br />
<strong>de</strong> constituir unas nuevas dianas terapéuticas. Recientemente se ha <strong>de</strong>sarrollado una amplia variedad<br />
<strong>de</strong> fármacos dirigidos a inhibir o bloquear específicamente aquellos mecanismos que son esenciales para<br />
el crecimiento y la progresión tumoral. Estas nuevas terapias dirigidas difieren <strong>de</strong> los tratamientos antineoplásicos<br />
tradicionales en que actúan más como antiproliferativas que como citocidas, son más selectivas y<br />
poseen un mayor índice terapéutico (1) .<br />
Actualmente se están investigando unas 200 posibles terapias dirigidas contra el cáncer, pero si nos ceñimos<br />
al cáncer colorrectal (CCR), las que se encuentran en una fase más avanzada <strong>de</strong> su <strong>de</strong>sarrollo son aquellas<br />
relacionadas con los receptores <strong>de</strong> la membrana y la transducción <strong>de</strong> las señales, los inhibidores <strong>de</strong> la angiogénesis<br />
y los inhibidores <strong>de</strong> la COX-2. A ellas cabe añadir otras que todavía se encuentran en una fase más<br />
precoz como son las que actúan sobre la apoptosis, los moduladores <strong>de</strong> las interacciones <strong>de</strong> la célula con la<br />
matriz celular o los agentes que inhiben el ciclo celular.<br />
FACTORES DE CRECIMIENTO Y CRECIMIENTO AUTOCRINO<br />
El receptor para el factor <strong>de</strong> crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína <strong>de</strong> membrana <strong>de</strong> 170-kd que<br />
pertenece a la familia <strong>de</strong> los EGFR. Estos receptores están formados por un dominio extracelular que se une al<br />
ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio proteico intracelular con actividad tirosín kinasa.<br />
El EGFR se activa mediante homodimerización o por la formación <strong>de</strong> dímeros con otros receptores <strong>de</strong> la familia<br />
EGFR (heterodimerización). Este proceso conduce a la activación <strong>de</strong> la tirosín-kinasa y por tanto, a la autofosforilación<br />
<strong>de</strong> residuos tirosina. Este último paso es un proceso clave que inicia una cascada <strong>de</strong> señales que incluyen<br />
las vías Ras/Raf/MEK/ERK, PI3-Akt, MAPK, etc que intervienen en la proliferación celular, en la angiogénesis<br />
y en la metastatización (2) . Tanto mutaciones en el receptor o en alguno <strong>de</strong> los genes que intervienen en la<br />
transmisión <strong>de</strong> señales como modificaciones epigenéticas, conducen a un incremento en la actividad <strong>de</strong> estas<br />
vías. Se ha relacionado la sobreexpresión <strong>de</strong> EGFR con un peor pronóstico tanto en el CCR como en otros tumores.<br />
Por todo ello, es lógico que se hayan <strong>de</strong>sarrollado fármacos para bloquear la actividad <strong>de</strong>l EGFR (3) .<br />
1. Anticuerpos anti-EGFR (IMC- C225, Cetuximab): Son anticuerpos quiméricos dirigidos contra el EGFR que<br />
inducen su dimerización e internalización lo que impi<strong>de</strong> secundariamente la activación <strong>de</strong> la tirosín kinasa y<br />
la posterior cascada <strong>de</strong> señales. A<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>tiene a las células en fase G1 al inducir la expresión <strong>de</strong> p27kip1,<br />
pue<strong>de</strong> inhibir el crecimiento tumoral y posee cierta actividad antiangiogénica (3) . El IMC-255 se ha mostrado<br />
activo en monoterapia en pacientes resistentes a 5FU y CPT-11 con un 11% <strong>de</strong> respuestas. A<strong>de</strong>más, en combinación<br />
con quimioterapia parece activo tanto en pacientes refractarios, don<strong>de</strong> asociado al CPT-11 logra un<br />
22.5% <strong>de</strong> respuestas, como en primera línea, don<strong>de</strong> en combinación con 5FU-LV-CPT-11 se ha comunicado un<br />
44% <strong>de</strong> respuestas.<br />
2. Inhibidores <strong>de</strong> la actividad tirosín-kinasa: Otra estrategia para bloquear la función <strong>de</strong>l receptor se basa en<br />
el hecho <strong>de</strong> que la actividad tirosín-kinasa asociada al receptor <strong>de</strong>sempeña un papel crítico para la progre-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
61
sión <strong>de</strong> la transmisión <strong>de</strong> la señal originada en el EGFR. Se han <strong>de</strong>sarrollado pequeñas moléculas que actúan<br />
inhibiendo la actividad tirosín-kinasa con lo que evitan la autofosforilación <strong>de</strong>l receptor y la fosforilación <strong>de</strong><br />
las proteínas que intervienen en la cascada <strong>de</strong> señales. Los inhibidores pue<strong>de</strong>n ser reversibles o irreversibles.<br />
Entre los reversibles se encuentran el ZD 1839 (Iressa), el OSI-774 (Tarceva), el PKI 166 y el GWS572016.<br />
Entre los irreversibles figuran el CI-1033 y el EB-569. Aunque el Iressa es el que se encuentra en una fase<br />
más avanzada <strong>de</strong> su <strong>de</strong>sarrollo, todavía no se disponen <strong>de</strong> datos <strong>de</strong>finitivos sobre su actividad en el CCR.<br />
3. A niveles más inferiores se han i<strong>de</strong>ntificado otras dianas moleculares implicadas en la transducción <strong>de</strong><br />
señales proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong>l EGFR como el gen ras, la proteín kinasa C alfa (PKCa), el Raf 1, la vía <strong>de</strong> activación<br />
por mitógenos <strong>de</strong> la proteín-kinasa, etc. Actualmente se están investigando fármacos dirigidos a bloquear<br />
estas vías (4) como el R11577 (Zarnestra), el SCH 66336, el ISIS 3521 (5) , el BAY43-9006, el CI-1040 o el<br />
PD184352.<br />
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR<br />
En el CCR se ha relacionado la <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> los microvasos con la tasa <strong>de</strong> recurrencia, metástasis y supervivencia.<br />
Entre los posibles factores angiogénicos i<strong>de</strong>ntificados, el factor <strong>de</strong> crecimiento <strong>de</strong>l endotelio vascular<br />
(VEGF) es el más potente y específico. Interviene <strong>de</strong> forma crucial en la regulación <strong>de</strong> la angiogénesis <strong>de</strong> las<br />
células normales y <strong>de</strong> las tumorales.<br />
El Bevacizumab (Avastín) es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a VEGF. Recientemente se han<br />
publicado los resultados <strong>de</strong> un ensayo fase II aleatorizado realizado en pacientes con CCR que <strong>de</strong>mostró que<br />
la administración <strong>de</strong> bevacizumab mas 5FU-LV en primera línea era superior a 5FU-LV en términos <strong>de</strong> respuesta,<br />
tiempo a la progresión y supervivencia (6) . Actualmente están en marcha diversos ensayos clínicos en<br />
fase III con bevacizumab y poliquimioterapia.<br />
COX-2<br />
Ciertas mutaciones en el gen supresor APC conduce a su inactivación y secundariamente a una serie <strong>de</strong> eventos<br />
entre los que figuran la acumulación <strong>de</strong> b-catenina y la activación transcripcional <strong>de</strong> la expresión <strong>de</strong> COX-<br />
2. La COX 2 se encuentra sobreexpresada en el 40% <strong>de</strong> los a<strong>de</strong>nomas y en el 85- 90% <strong>de</strong> los CCR. Los inhibidores<br />
selectivos <strong>de</strong> la COX-2 actúan frenando el ciclo celular e induciendo la apoptosis. A<strong>de</strong>más, poseen un<br />
cierto efecto antiangiogénico (7) .<br />
Se han realizados ensayos en fase II con Celecoxib y Capecitabina y con Celecoxib más 5FU-LV-CPT-11 con<br />
resultados prometedores. A<strong>de</strong>más, se han puesto en marcha dos ensayos aleatorizados para estudiar el papel<br />
<strong>de</strong>l Celecoxib como tratamiento adyuvante tanto en combinación con quimioterapia como tras ella.<br />
APOPTOSIS<br />
La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso que se encuentra regulado mediante dos mecanismos.<br />
1) ligandos y receptores <strong>de</strong> la superficie celular, y 2) la mitocondria y el citocromo C. Una vez que se<br />
ha activado el proceso, con in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l mecanismo, la vía efectora es la misma e involucra a las caspasas<br />
3 y 7. Existe una estrecha relación entre carcinogénesis y alteración en la regulación <strong>de</strong> la apoptosis.<br />
La resistencia a la apoptosis pue<strong>de</strong> adquirirse <strong>de</strong> diversas formas, siendo la más conocida por mutaciones <strong>de</strong>l<br />
gen p53. Más recientemente se han <strong>de</strong>tectado alteraciones en la expresión <strong>de</strong> los ligandos inductores <strong>de</strong> apoptosis<br />
como el Fas y el Apo-2/TRAIL , así como alteraciones en la vía PI3-Akt.<br />
Se han investigado diversas estrategias dirigidas a aumentar la apoptosis celular que pue<strong>de</strong>n agruparse<br />
en fármacos proapotóticos y en moduladores <strong>de</strong> las vías <strong>de</strong> señalización. Entre los primeros figuran los<br />
anticuerpos frente a TRAIL-1, la introducción mediante a<strong>de</strong>novirus <strong>de</strong> moléculas proapoptóticas como las<br />
caspasas o la apoptina, oligonucleotidos antisentido frente a Bcl-2 (G3139), oligonucleótidos antisentido<br />
dirigidos frente a diversos inhibidores <strong>de</strong> la apoptosis (IAPs), o la introducción mediante a<strong>de</strong>novirus<br />
<strong>de</strong> genes reguladores <strong>de</strong> la apoptosis como p53, p16ink4 y FHIT. Entre los segundos se encuentran peque-<br />
62<br />
Congreso<br />
IXSEOM
ñas moléculas capaces <strong>de</strong> inhibir Akt, inhibidores <strong>de</strong> NF-kB como el PG490 o inhibidores <strong>de</strong>l proteasoma<br />
como el PS-341 (8) .<br />
METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ<br />
Representan una familia <strong>de</strong> endopeptidasas que regulan el recambio <strong>de</strong> la matriz extracelular y que están<br />
implicadas en el proceso <strong>de</strong> la invasión tumoral y la metastatización. Se han <strong>de</strong>sarrollado diversos inhibidores<br />
<strong>de</strong> las metaloproteinasas, pero sus resultados en los ensayos clínicos han sido <strong>de</strong>cepcionantes, probablemente<br />
porque actúan más como citostáticos que como citocidas. Actualmente se está investigando su empleo<br />
en combinación con quimioterapia.<br />
KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA<br />
El ciclo celular es un proceso que está sujeto a numerosos mecanismos <strong>de</strong> control. De una forma muy simplificada,<br />
el inicio <strong>de</strong>l ciclo celular viene marcado por la fosforilación <strong>de</strong>l gen <strong>de</strong>l retinoblastoma (Rb). La<br />
fosforilación <strong>de</strong> Rb está regulada por un grupo <strong>de</strong> serín / treonín kinasas <strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong> ciclina llamadas<br />
CDKs (kinasas <strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong> ciclina). Las CDKs estimulan la división celular, mientras que sus subunida<strong>de</strong>s<br />
reguladoras llamadas ciclinas, actúan como proteínas inhibidoras <strong>de</strong> las anteriores. A su vez, los complejos<br />
CDK/ciclina están regulados <strong>de</strong> forma negativa por inhibidores <strong>de</strong>l ciclo celular.<br />
Se ha <strong>de</strong>sarrollado un amplio grupo <strong>de</strong> fármacos que actúan sobre el ciclo celular y que pue<strong>de</strong> agruparse en:<br />
1) moduladores directos: inhiben la función catalítica <strong>de</strong> las CDK activadas, y 2) moduladores indirectos: alteran<br />
el estado activado <strong>de</strong> las CDK (9) .<br />
La mayoría <strong>de</strong> estos productos todavía se encuentran en una fase muy preliminar <strong>de</strong> su <strong>de</strong>sarrollo clínico. Pero<br />
<strong>de</strong>l UCN-01 y <strong>de</strong>l flavopiridol comienzan a existir algunos datos.<br />
No es difícil suponer que cuando las nuevas terapias dirigidas alcancen su madurez, antes <strong>de</strong> iniciar un tratamiento<br />
será imprescindible contar con un perfil <strong>de</strong> expresión génica y/o proteica que i<strong>de</strong>ntifique aquellas<br />
dianas moleculares susceptibles <strong>de</strong> ser tratadas. Sólo <strong>de</strong> esta forma estaremos en condiciones <strong>de</strong> <strong>de</strong>cidir la<br />
estrategia terapéutica más a<strong>de</strong>cuada: quimioterapia, nuevas terapias dirigidas o la combinación <strong>de</strong> ambas.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Hidalgo M. Targeted therapies. Hematol Oncol Clin N Am 2002;16:XI-XIII.<br />
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Clin N Am 2002;16:1229-1253.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
63
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA<br />
José Baselga Torres<br />
Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona<br />
En los últimos años se ha observado un <strong>de</strong>scenso importante en la mortalidad por cáncer <strong>de</strong> mama (1) . La causa<br />
<strong>de</strong> este <strong>de</strong>clive es claramente multifactorial incluyendo la aplicación global <strong>de</strong> programas <strong>de</strong> cribaje, y el uso<br />
generalizado <strong>de</strong> tamoxifeno y <strong>de</strong> poliquimioterapia en adjuvancia. Datos recientes sugieren que la disminución<br />
<strong>de</strong> la mortalidad por cáncer <strong>de</strong> mama esta ocurriendo también gracias a la incorporación <strong>de</strong> medicamentos<br />
mas eficaces en enfermedad avanzada, y a mejores esquemas <strong>de</strong> administración. Algunos <strong>de</strong> los<br />
avances mas significativos en enfermedad avanzada han sido la aplicación sistemática <strong>de</strong> taxanos, la aparición<br />
<strong>de</strong> trastuzumab, y los nuevos tratamientos hormonales (2,3) .<br />
Recientemente, también han aparecido estudios <strong>de</strong>mostrando un efecto positivo <strong>de</strong> los taxanos (4) , y <strong>de</strong> los<br />
inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa (5) en el tratamiento adjuvante <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama. Asi mismo, el uso <strong>de</strong> esquemas<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> dosis han <strong>de</strong>mostrado en adjuvancia una significativa mejoría <strong>de</strong>l intervalo libre <strong>de</strong> recidiva,<br />
y paradójicamente, una menor toxicidad6. Se espera que la implementacion progresiva <strong>de</strong> estas estrategias,<br />
asi como otras futuras bajo estudio tales como la aplicación <strong>de</strong> trastuzumab en la adjuvancia, tendrán<br />
una repercusión positiva adicional y que permitirán un <strong>de</strong>scenso adicional <strong>de</strong> la mortalidad global <strong>de</strong>l cáncer<br />
<strong>de</strong> mama.<br />
La pregunta obvia es si, una vez se hayan introducido en la practica oncológica habitual los avances mencionados,<br />
se va alcanzar una situación <strong>de</strong> plateau o si, por el contrario, hay evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> que los avances en<br />
el camino hacia la curación van a seguir. Sostenemos que la ultima propuesta es la correcta y <strong>de</strong> que existen,<br />
por lo menos, una serie <strong>de</strong> estrategias <strong>de</strong> investigación que indican que los avances lejos <strong>de</strong> estabilizarse<br />
van a continuar a un ritmo creciente en un futuro immediato. Las áreas <strong>de</strong> particular promesa son:<br />
1. Tratamientos contra dianas moleculares.<br />
2. Perfiles <strong>de</strong> expresión genética tumoral predictivos <strong>de</strong> pronostico y <strong>de</strong> respuesta al tratamiento.<br />
3. La consolidación <strong>de</strong>l mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> tratamiento neoadjuvante como estrategia <strong>de</strong> estudio in vivo <strong>de</strong> sensibilidad<br />
al tratamiento.<br />
1. TRATAMIENTOS CONTRA DIANAS MOLECULARES<br />
Los nuevos tratamientos biológicos dirigidos contra dianas moleculares se han ido incorporando a los programas<br />
<strong>de</strong> ensayos clínicos en cáncer <strong>de</strong> mama (3) . De esta nueva familia <strong>de</strong> agentes contra dianas moleculares<br />
que dictan el comportamiento maligno <strong>de</strong> la célula tumoral, <strong>de</strong>stacan una serie <strong>de</strong> compuestos. Para tumores<br />
con niveles <strong>de</strong> expresión normal <strong>de</strong> erbB2, estamos estudiando un anticuerpo monoclonal <strong>de</strong>nominado<br />
2C4, que se dirige contra la porción extracelular <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> erbB2 y que impi<strong>de</strong> la formación <strong>de</strong> heterodimeros<br />
con miembros <strong>de</strong> la misma familia <strong>de</strong> receptores <strong>de</strong> la tirosina quinasa (7) . Simultáneamente, estamos<br />
explorando los efectos pharmacodinámicos <strong>de</strong> ZD1839 (Iressa), un inhibidor <strong>de</strong> bajo peso molecular dirigido<br />
contra la actividad tirosina quinasa <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong>l factor <strong>de</strong> crecimiento epidérmico. Substratos por <strong>de</strong>bajo<br />
<strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong> superficie que están siendo “atacados” con nuevos agentes incluyen los miembros <strong>de</strong> la<br />
vía Ras-Ras-Map Kinasa y <strong>de</strong> la vía <strong>de</strong>l phosphatidylinositol 3-kinasa (PI3K) /Akt/mTOR. Compuestos incluidos<br />
en esta categoría son los inhbidores <strong>de</strong> la farnesylasa <strong>de</strong> l RAs, inhbidores <strong>de</strong>l Raf, y los inhbidores <strong>de</strong>l<br />
mTOr (CCI-779 y Rad001). Hay que <strong>de</strong>stacar que estos agentes han <strong>de</strong>mostrado actividad clínica en los estudios<br />
iniciales en pacientes con cáncer <strong>de</strong> mama avanzado.<br />
64<br />
Congreso<br />
IXSEOM
también es evi<strong>de</strong>nte que el crecimiento tumoral <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> en gran medida <strong>de</strong> las interacciones entre las células<br />
cancerosas y su entorno. Las células <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama requieren <strong>de</strong> una angiogenesis mantenida para<br />
mantener su viabilidad. Agentes dirigidos a la vía <strong>de</strong>l VEGF (vascular endothelial growth factor) son los anticuerpos<br />
monoclonales contra el VEGF y uno <strong>de</strong> sus receptores (VEGFR/flk-1), y moléculas <strong>de</strong> pequeño peso<br />
molecular que inhiben la actividad tisrosina kinasa <strong>de</strong> estos receptores.<br />
Actividad clínica se ha <strong>de</strong>mostrado en cáncer <strong>de</strong> mama con los anticuerpos anti-VEGF y es posible que su<br />
incorporación a estudios <strong>de</strong> neoadjuvancia nos permita i<strong>de</strong>ntificar factores predictivos <strong>de</strong> respuesta a estos<br />
agentes. Existe también una evi<strong>de</strong>ncia creciente para estudiar el efecto <strong>de</strong> los inhibidores <strong>de</strong> la Cox-2, en particular<br />
en situaciones <strong>de</strong> poca enfermedad residual como es el caso <strong>de</strong> la adjuvancia (8) . En paralelo. Se están<br />
produciendo avances en nuestro conocimiento <strong>de</strong> los mecanismos <strong>de</strong> acción <strong>de</strong> los agentes citotoxicos convencionales<br />
(9) . Por ejemplo, se entien<strong>de</strong> ahora que los taxanos estabilizan microtubulos que resultan en apoptosis<br />
vía un “checkpoint” G2/M que es p53 in<strong>de</strong>pendiente. Esto ha llevado a la i<strong>de</strong>ntificación en procesos <strong>de</strong><br />
screening <strong>de</strong> polimerización <strong>de</strong> tubulinas a las epotilonas, una nueva clase <strong>de</strong> agentes que han <strong>de</strong>mostrado<br />
actividad en cáncer <strong>de</strong> mama refractario a los taxanos. En estos momentos se va a iniciar, con participación<br />
<strong>de</strong> centros españoles, un estudio <strong>de</strong> epotilona en neoadjuvancia.<br />
2. PERFILES DE EXPRESIÓN GENÉTICA TUMORAL PREDICTIVOS DE PRONOSTICO Y DE RESPUESTA AL TRA-<br />
TAMIENTO<br />
Ante la oferta creciente <strong>de</strong> nuevas opciones terapéuticas es necesario po<strong>de</strong>r mejorar nuestras herramientas <strong>de</strong><br />
pronosticación <strong>de</strong>l riesgo <strong>de</strong> recidiva para evitar el tratamiento insuficiente o excesivo. La clasificación anatomopatológica<br />
clasica y los factores predictivos que utilizamos en l a actualidad son claramente subóptimos<br />
en este respecto. Existen estudios que recientemente han <strong>de</strong>mostrado que utilizando tecnología <strong>de</strong> microarrays<br />
para estudiar <strong>de</strong>terminados perfiles <strong>de</strong> expresión genética, se pue<strong>de</strong> llegar a establecer “firmas” altamente<br />
eficaces en la predicción <strong>de</strong>l pronostico (10,11) . Sin embargo, y <strong>de</strong> manera potencialmente mas interesante,<br />
los perfiles <strong>de</strong> expresión genética se pue<strong>de</strong>n ver asociados a sensibilidad o resistencia a un tipo <strong>de</strong> fármaco.<br />
Estudios en marcha empiezan a establecer estas correlaciones. Si los resultados iniciales se confirman,<br />
implicarían la incorporación <strong>de</strong>l análisis <strong>de</strong> expresión genética <strong>de</strong> cada tumor antes <strong>de</strong> <strong>de</strong>cidir un tratamiento<br />
(tóxico y caro). Este enfoque tiene un asombroso paralelismo con el antibiograma que se utiliza en enfermeda<strong>de</strong>s<br />
infecciosas para escoger el antibiótico a<strong>de</strong>cuado, y podría tener consecuencias muy similares sobre<br />
la eficacia <strong>de</strong>l tratamiento.<br />
3. LA CONSOLIDACIÓN DEL MODELO DE TRATAMIENTO NEOADJUVANTE COMO ESTRATEGIA DE ESTUDIO IN<br />
VIVO DE SENSIBILIDAD AL TRATAMIENTO<br />
La incorporación <strong>de</strong> nuevos agentes contra dianas moleculares y la disponibilidad <strong>de</strong> análisis <strong>de</strong> los perfiles<br />
<strong>de</strong> expresión <strong>de</strong> genes pone <strong>de</strong> manifiesto un nuevo paradigma en el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama: El <strong>de</strong>sarrollo<br />
clínico <strong>de</strong> estos fármacos sera notablemente mas complejo que el <strong>de</strong> los agentes citotoxicos convencionales.<br />
Ante estos nuevos fármacos se va a plantear la necesidad <strong>de</strong> estudiar in vivo la presencia <strong>de</strong> la diana<br />
terapéutica (y <strong>de</strong>l patron <strong>de</strong> expresión genica correspondiente), <strong>de</strong> los genes modulados por efecto <strong>de</strong>l tratamiento,<br />
y <strong>de</strong> establecer correlaciones entre efectos a nivel <strong>de</strong> la diana y medidas <strong>de</strong> respuesta convencionales.<br />
El tratamiento neoadjuvante o primario/previo a la cirugia permite realizar este tipo <strong>de</strong> estudios y esta<br />
facilitando que el cáncer <strong>de</strong> mama se convierta en un mo<strong>de</strong>lo, que Simultáneamente permite a la paciente<br />
recibir el tratamiento a<strong>de</strong>cuado y obtener información biológica imprescindible.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
65
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N Engl J Med 347:1999-2009, 2002.<br />
66<br />
Congreso<br />
IXSEOM
SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN<br />
ONCOLOGÍA<br />
Joan Carrulla Torrent<br />
Unidad <strong>de</strong> Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación <strong>de</strong> Oncología.<br />
Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona<br />
Las expresiones, “estoy estresado” o “estoy quemado”, utilizadas indistintamente para referirnos a una situación<br />
<strong>de</strong> disconfort que nos produce malestar y preocupación, tienen contenido diferente ya que las repercusiones<br />
en la calidad <strong>de</strong> vida laboral y <strong>de</strong> asistencia son diferentes.<br />
El estrés mantenido y prolongado pue<strong>de</strong> llevar a un agotamiento profesional, pero no todas las personas que<br />
pa<strong>de</strong>cen estrés profesional, llegan a pa<strong>de</strong>cer el síndrome <strong>de</strong> “burnout”.<br />
En el ámbito <strong>de</strong> la Salud ya Selye en 1936 se refiere al termino estrés para <strong>de</strong>signar la respuesta inespecífica<br />
<strong>de</strong>l organismo a toda <strong>de</strong>manda o exigencia adaptativa producida por estímulos negativos excesivos.<br />
Lazarus y Folkman en 1984, <strong>de</strong>finen el estrés como una respuesta general <strong>de</strong>l organismo ante <strong>de</strong>mandas internas<br />
o externas que en principio resultan amenazantes y que básicamente consisten en una movilización <strong>de</strong><br />
recursos psicológicos y fisiológicos para afrontar tales <strong>de</strong>mandas.<br />
Las personas reaccionamos <strong>de</strong> forma diferente ante <strong>de</strong>mandas internas y externas <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong> variables<br />
personales, patrones <strong>de</strong> conducta y estilos <strong>de</strong> afrontamiento, variables situacionales, cambios relevantes en<br />
la vida <strong>de</strong> las personas y que tienen trascen<strong>de</strong>ncia para ellas, o interpretaciones que cada persona hace <strong>de</strong><br />
las distintas situaciones, las experiencias vividas por la persona o personas cercanas y los resultados <strong>de</strong> dichas<br />
experiencias, influirán en la toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones.<br />
No solo son potencialmente estresantes las situaciones negativas, sino que también pue<strong>de</strong>n serlo situaciones<br />
aparentemente positivas como casarse, acce<strong>de</strong>r a un puesto <strong>de</strong> trabajo <strong>de</strong> más responsabilidad, etc. Las situaciones<br />
que producen estrés no incluyen solo la presencia <strong>de</strong> excesos como aumento <strong>de</strong> horas <strong>de</strong> trabajo,<br />
aumento <strong>de</strong> responsabilidad, etc. sino déficits como la inactividad, monotonía, falta <strong>de</strong> interés, etc.<br />
El estrés es una respuesta individual, que se manifiesta <strong>de</strong> manera diferente en cada persona y que produce<br />
síntomas a nivel fisiológico: taquicardia, sudoración, sequedad <strong>de</strong> boca, cognitivo: pensamientos negativos,<br />
miedos, falta <strong>de</strong> concentración, etc. y <strong>de</strong> tipo conductual como evitación, enlentecimiento, consumo <strong>de</strong> tabaco,<br />
absentismo, etc.<br />
El estrés laboral es un proceso gradual en el que a medida que aumentan las <strong>de</strong>mandas internas y externas,<br />
así como la responsabilidad exigida o percibida, lleva a una situación <strong>de</strong> cronicidad que si no reparamos o<br />
variamos nuestro modo <strong>de</strong> afrontarlo, agotará los recursos <strong>de</strong> que dispone la persona originando una situación<br />
<strong>de</strong> agotamiento que nos pue<strong>de</strong> conducir al síndrome <strong>de</strong> <strong>de</strong>sgaste profesional, pudiendo repercutir negativamente<br />
en la salud y la calidad <strong>de</strong> vida.<br />
E<strong>de</strong>lwich y Brodosky, establecieron en 1980, unas etapas en el proceso gradual <strong>de</strong>l estrés: entusiasmo, ten<strong>de</strong>ncia<br />
al estacionamiento, aumento <strong>de</strong> la frustración, apatía y burnout.<br />
M. Schrö<strong>de</strong>r, en nuestro medio, concluye en su trabajo realizado con profesionales que trabajan en unida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> cuidados paliativos que: el estrés profesional es un hecho real en el 92,9% <strong>de</strong> los profesionales. Las prin-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
67
cipales causas <strong>de</strong> estrés <strong>de</strong> los profesionales están relacionadas con la categoría “enfermedad” y con el<br />
“ambiente <strong>de</strong> trabajo”. En particular las tres causas especificas que producen mas estrés a la mayoría <strong>de</strong> profesionales<br />
son la escasez <strong>de</strong> orientación y formación, los problemas <strong>de</strong> comunicación con los miembros <strong>de</strong>l<br />
equipo y la escasez <strong>de</strong> recursos.<br />
El síndrome <strong>de</strong> <strong>de</strong>sgaste profesional “burnout” es un síndrome clínico que afecta a las personas que trabajan<br />
en profesiones <strong>de</strong> ayuda, maestros, policía, sanitarios, etc.<br />
Descrito en 1974 por Freu<strong>de</strong>mberger, quien observó en sus compañeros voluntarios en una clínica para toxicómanos,<br />
que al cabo <strong>de</strong> unos años <strong>de</strong> iniciar su trabajo, la mayoría <strong>de</strong> los voluntarios, sufrían una progresiva<br />
perdida <strong>de</strong> energía hasta llegar al agotamiento, síntomas <strong>de</strong> ansiedad y <strong>de</strong>presión, así como <strong>de</strong>smotivación<br />
para el trabajo.<br />
La <strong>de</strong>finición mas conocida propuesta por Maslach y Jackson en 1986 es la <strong>de</strong> “Síndrome <strong>de</strong> agotamiento emocional,<br />
<strong>de</strong>spersonalización y baja realización personal, que pue<strong>de</strong> ocurrir a profesionales que trabajan con personas”.<br />
El agotamiento emocional se caracteriza por la pérdida <strong>de</strong> recursos emocionales, que favorecen la disminución<br />
<strong>de</strong> la capacidad <strong>de</strong> entrega a los <strong>de</strong>más, tanto personal como psicológicamente.<br />
La <strong>de</strong>spersonalización es la aparición <strong>de</strong> sentimientos y actitu<strong>de</strong>s negativas, insensibilidad y cinismo hacia<br />
los receptores <strong>de</strong> los servicios prestados. Endurecimiento o <strong>de</strong>shumanización que lleva a consi<strong>de</strong>rar que esas<br />
personas son merecedoras <strong>de</strong> sus problemas. La falta <strong>de</strong> realización personal haría evaluar el propio trabajo<br />
<strong>de</strong> forma negativa con vivencias <strong>de</strong> insuficiencia profesional y baja autoestima personal.<br />
Para Maslach, son las ina<strong>de</strong>cuadas <strong>de</strong>mandas emocionales, auto y hetero impuestas, imposibles <strong>de</strong> satisfacer,<br />
las que producen las vivencias <strong>de</strong> fracaso personal.<br />
M. Martín Montero, realiza un estudio comparativo <strong>de</strong>l síndrome <strong>de</strong> burnout en profesionales <strong>de</strong> la Oncología<br />
y otras especialida<strong>de</strong>s en el H.C.V. <strong>de</strong> Granada con los siguientes resultados:<br />
• La muestra presenta niveles bajos <strong>de</strong> burnout, inferior al 5%.<br />
• La sala <strong>de</strong> Oncología presenta los niveles mas altos, 5,37%, en comparación con otras unida<strong>de</strong>s.<br />
• Las mujeres presentan un nivel mas alto, 4,93%, que los varones, 4,28%.<br />
• Las enfermeras presentan niveles mayores, 4,80%, que los médicos, 4,42%.<br />
• El personal con plaza en propiedad puntúa mas alto, 4,83%,que el personal contratado, 4,43%.<br />
• Whippen y Canellos encuentran en población americana que, el 56% <strong>de</strong> los profesionales ha experimentado<br />
burnout en su práctica oncológica, no encontrando diferencias significativas entre las diferentes<br />
subespecialida<strong>de</strong>s, lugar <strong>de</strong> trabajo o años <strong>de</strong> experiencia. Existían diferencias significativas <strong>de</strong><br />
mayor burnout en los profesionales que ejercían a<strong>de</strong>más, oncología médica privada, y menor burnout<br />
en oncología pediátrica. Como <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>nantes <strong>de</strong>l síndrome se atribuyen la escasez <strong>de</strong> vacaciones,<br />
57%, y frustración y fracaso personal, 56%. Como factores <strong>de</strong> prevención, el 61% <strong>de</strong> los encuestados<br />
recomendarían el tiempo libre y las vacaciones.<br />
Recientemente, Kash, Holland y Breibart, realizan un trabajo en el Beth Israel Cancer Center <strong>de</strong> New York,<br />
sobre estrés y burnout en Oncología, obteniendo los siguientes resultados:<br />
• Los trabajadores domiciliarios experimentan los mayores niveles <strong>de</strong> burnout, con altas puntuaciones<br />
en agotamiento emocional, <strong>de</strong>spersonalización y bajas puntuaciones en realización personal.<br />
• Los sucesos negativos contribuyen a disminuir el nivel <strong>de</strong> burnout.<br />
• Las enfermeras presentan más síntomas físicos que los médicos y trabajadores domiciliarios, por otra<br />
parte muestran puntuaciones menores en la escala <strong>de</strong> <strong>de</strong>spersonalización.<br />
• La “ardí personality” ayuda a disminuir el nivel <strong>de</strong> burnout.<br />
• Como soluciones para prevenir el distrés resultaron ser más importantes: Hablar con los compañeros,<br />
sentido <strong>de</strong>l humor, comer y tomar café, ver televisión...<br />
68<br />
Congreso<br />
IXSEOM
• Un hallazgo inesperado fue que las personas con creencias religiosas o espirituales tenían niveles más<br />
bajos <strong>de</strong> burnout.<br />
La literatura refiere una serie <strong>de</strong> variables que tienen una relación directa con el estrés laboral y que por tanto<br />
repercutirán en la posibilidad <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer el síndrome, estarían agrupadas en:<br />
VARIABLES RELACIONADAS CON EL MUNDO LABORAL<br />
• Ambiente físico: ruido, vibraciones, espacio, toxicidad, etc.<br />
• Contenido <strong>de</strong>l trabajo: complejidad <strong>de</strong> las tareas, nuevas tecnologías, etc.<br />
• Exigencias <strong>de</strong>l puesto <strong>de</strong> trabajo: turnos, sobrecarga laboral, exposición a riesgos, etc.<br />
• Especialidad: Enfermos graves, crónicos y paliativos.<br />
VARIABLES INDIVIDUALES<br />
• Características <strong>de</strong> personalidad: personas obsesivas, perfeccionistas, con alta motivación <strong>de</strong> logro.<br />
• Recursos <strong>de</strong> afrontamiento.<br />
VARIABLES SOCIALES Y FAMILIARES<br />
• Relaciones interpersonales y grupales: compañeros subordinados y pacientes.<br />
• Relaciones familiares.<br />
VARIABLES DEMOGRÁFICAS<br />
• Afecta con más frecuencia a los jóvenes.<br />
• Las mujeres presentan más estrés laboral que los varones.<br />
• Las personas solteras son más proclives que las casadas.<br />
El síndrome <strong>de</strong> Burnout resulta <strong>de</strong> la discrepancia entre las expectativas e i<strong>de</strong>ales individuales y la realidad<br />
laboral que originaría una respuesta <strong>de</strong>sadaptativa como resultado <strong>de</strong> un estrés laboral crónico, pudiendo ocasionar<br />
graves consecuencias en las personas que lo pa<strong>de</strong>cen, el centro <strong>de</strong> trabajo, y a las personas a las que<br />
se le prestan los servicios.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
69
EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE BURN-OUT<br />
EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA<br />
Francisco L. Gil Moncayo<br />
Unidad <strong>de</strong> Psico-Oncología<br />
Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona<br />
Según El Periodico <strong>de</strong>l Consejo General <strong>de</strong> Colegios Médicos <strong>de</strong> España (Nº 86. Diciembre 2002), entre el 15<br />
y el 20% (32.000 colegiados). <strong>de</strong> los profesionales médicos pa<strong>de</strong>ce el Síndrome <strong>de</strong> Burnout. Dentro <strong>de</strong> la profesión<br />
médica, los más afectados son los mayores <strong>de</strong> 45 años, los médicos resi<strong>de</strong>ntes y las mujeres. Respecto<br />
a las especialida<strong>de</strong>s, las más afectadas son Oncología, Medicina Interna, Psiquiatría y Oncología Pediátrica.<br />
La <strong>de</strong>finición más conocida <strong>de</strong>l Síndrome <strong>de</strong> Burnout es la propuesta por Maslach y Jackson en 1986. Se trata<br />
<strong>de</strong> “un sindrome <strong>de</strong> agotamiento emocional, <strong>de</strong>spersonalización y baja realización personal, que pue<strong>de</strong> ocurrir<br />
entre individuos que trabajan con personas. Incluye: 1) agotamiento emocional, que se refiere a la disminución<br />
y pérdida <strong>de</strong> recursos emocionales; 2) <strong>de</strong>spersonalización o <strong>de</strong>shumanización, consistente en el<br />
<strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> actitu<strong>de</strong>s negativas, <strong>de</strong> insensibilidad, y <strong>de</strong> cinismo hacia los receptores <strong>de</strong>l servicio prestado;<br />
y 3) falta <strong>de</strong> realización personal, con ten<strong>de</strong>ncia a evaluar el propio trabajo <strong>de</strong> forma negativa, con vivencias<br />
<strong>de</strong> insuficiencia profesional y baja autoestima personal. En España, Vega, Pérez Urdániz y Fernán<strong>de</strong>z Cantí,<br />
han utilizado la expresión Síndrome <strong>de</strong> Desgaste Profesional (SDP) para referirse al mismo concepto <strong>de</strong><br />
Maslach y Jackson. Definen el Síndrome <strong>de</strong> Desgaste Profesional como la consecuencia <strong>de</strong> un fracaso adaptativo<br />
individual por <strong>de</strong>sgaste y agotamiento <strong>de</strong> los recursos psicológicos para el afrontamiento <strong>de</strong> las <strong>de</strong>mandas<br />
que requiere el trabajo con personas. Se caracteriza por cinco factores comunes: 1) síntomas disfóricos,<br />
sobre todo <strong>de</strong> agotamiento emocional; 2) alteraciones <strong>de</strong> conducta (conducta anormal <strong>de</strong>l rol asistencial o<br />
<strong>de</strong>spersonalización <strong>de</strong> la realización con el enfermo/cliente) como evasividad, absentismo, conductas adictivas,<br />
etc; 3) síntomas físicos <strong>de</strong> estrés, como cansancio y malestar general; 4) ina<strong>de</strong>cuada adaptación al trabajo<br />
con vivencias <strong>de</strong> baja realización personal; y 5) disminución <strong>de</strong>l rendimiento laboral, <strong>de</strong>smotivación y<br />
<strong>de</strong>sinterés.<br />
Resultados <strong>de</strong>l estudio “Improving Health Staff´s Communication and Assessment Skills of Psychosocial<br />
Morbidity and Quality of Life in Cancer Patients: a study in south european countries” (Gil, F., Travado, L.,<br />
Tomamichel, M., Grassi, L. Research Project. SI2.307317 European Commission), en el que participaron 65<br />
facultativos (26 hombres y 39 mujeres) <strong>de</strong> tres centros oncológicos <strong>de</strong> Italia, Portugal y España, con una edad<br />
media <strong>de</strong> 39 años (DS: 8,59), en el cual se utilizó el cuestionario autoaplicado <strong>de</strong> Maslach y Jackson (1986),<br />
dirigido a médicos implicados en el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer (oncólogos médicos, oncólogos radioterapéutas,<br />
hematólogos clínicos, paliativos y cirujanos), observamos puntuaciones elevadas en los tres aspectos <strong>de</strong>l síndrome<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>sgaste o agotamiento profesional: cansancio emocional, <strong>de</strong>spersonalización y realización personal<br />
en el trabajo (Ver tabla 1).<br />
Tabla 1: Maslach Burnout Inventory (MBI).<br />
ITALIA PORTUGAL ESPAÑA P P.D. MÁXIMA<br />
CE 24 27 33 .21 54<br />
DP 18 24 37 .002 30<br />
RP 47 33 24 .000 48<br />
70<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Asimismo, se observaron diferencias en la confianza en el manejo <strong>de</strong> situaciones dificiles (CONFID6), en la<br />
posibilidad <strong>de</strong> per<strong>de</strong>r el ritmo <strong>de</strong> la pregunta si atien<strong>de</strong> a las preocupaciones <strong>de</strong>l paciente (EFF6), en no<br />
preguntar a los pacientes sobre sus sentimientos o preocupaciones por creer que no es <strong>de</strong> su competencia<br />
(EFF8) y en preguntar a los pacientes sobre sus pensamientos y miedos sobre la muerte (EFF17) (Ver tabla<br />
2). Sin embargo, no se observaron diferencias entre los tres grupos en el rango promedio <strong>de</strong> meses <strong>de</strong> trabajo<br />
asistencial (Italia: 34, Portugal: 38 meses y España: 30), ni en horas <strong>de</strong> entrenamiento en habilida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> comunicación previas al estudio (83% con menos <strong>de</strong> 24 horas <strong>de</strong> entrenamiento en habilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
comunicación).<br />
Tabla 2.<br />
ITALIA PORTUGAL ESPAÑA P<br />
CONFID6 21 35 37 .020<br />
EFF6 49 30 28 .001<br />
EFF8 36 43 29 .040<br />
EFF17 19 17 42 .000<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Espinosa, E., Zamora, P., Ordoñez, A., Feliu, J y González Barón, M. Oncólogos “quemados” en España. Encuesta sobre<br />
la inci<strong>de</strong>ncia y causas. Oncología, vol. 17, 97-104, 1993.<br />
2. Mongote Adán, J.C. Síndrome “Burnout”. Síndrome <strong>de</strong> <strong>de</strong>sgaste profesional. Monografías <strong>de</strong> Psiquiatría. Año IX, nº<br />
5, Septiembre-Octubre, 1-44, 1997.<br />
3. Mingote Adán, J.C., Pérez Corral, F. El estrés <strong>de</strong>l médico. Manual <strong>de</strong> autoayuda. Diaz Santos, Madrid, 1999.<br />
4. Montoya, J. Psiquiatria <strong>de</strong> enlace y Oncología: “Burn out Syndrome”. Oncología, vol. 15, 12-19, 1991.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
71
ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN<br />
PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS<br />
EN CATALUÑA<br />
Josefa Mª Pérez Lianes<br />
Unidad <strong>de</strong> Soporte y Cuidados Paliativos<br />
Coordinación <strong>de</strong> Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona<br />
El objetivo <strong>de</strong> este trabajo era conocer si existía síndrome <strong>de</strong> burnout en los profesionales que trabajan con<br />
pacientes oncológicos, conocer las causas y diseñar estrategias <strong>de</strong> prevención que ayu<strong>de</strong>n a los profesionales<br />
a tener una mayor satisfacción laboral que pudiera repercutir en una mayor calidad <strong>de</strong> la asistencia <strong>de</strong> los<br />
pacientes y sus familias. Asímismo, valorar si la intervención formativa en talleres <strong>de</strong> trabajo pue<strong>de</strong> generar<br />
recursos individuales que disminuyeran la existencia <strong>de</strong> este síndrome.<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
En el seno <strong>de</strong> las “I Jornadas sobre prevención <strong>de</strong>l agotamiento profesional en Oncología” (Sitges, Barcelona,<br />
4-5 mayo 2001) se solicitó a los asistentes completar cuestionarios semi-estructurados <strong>de</strong> 20 preguntas y<br />
escala <strong>de</strong> valoración: 6 respuestas e intensidad <strong>de</strong> 0 a 10, que contemplaban cuatro módulos a <strong>de</strong>sarrollar en<br />
cuatro talleres: Situaciones difíciles, manejo <strong>de</strong> reacciones emocionales, conflictos en el trabajo en<br />
equipo, y propuestas para prevenir el agotamiento profesional.<br />
Las jornadas trabajaron los módulos en talleres <strong>de</strong> 10-15 profesionales, dirigidos por un psicólogo y un dinamizador.<br />
Los asistentes rellenaron al inicio, el cuestionario MBI (Maslach Burnout Inventory) en su versión castellana<br />
adaptada y validada por Moreno (1991), que consta <strong>de</strong> 22 items con intensidad <strong>de</strong> 0 a 6, contemplando tres<br />
subescalas que valora: Agotamiento emocional. Despersonalización. Realización personal.<br />
Altas puntuaciones en las dos primeras subescalas y bajas en la tercera, permiten diagnosticar el síndrome.<br />
Se consi<strong>de</strong>ra que las puntuaciones <strong>de</strong>l MBI son bajas entre 1 y 33.<br />
La muestra estaba constituída por:<br />
• 18 médicos, 12 <strong>de</strong> Oncología <strong>de</strong> agudos y 6 <strong>de</strong> Cuidados Paliativos.<br />
• 32 enfermeras, 17 <strong>de</strong> Cuidados Paliativos y 15 <strong>de</strong> Oncología <strong>de</strong> agudos.<br />
• 5 trabajadoras sociales.<br />
• 3 auxiliares <strong>de</strong> clínica.<br />
• 2 psicólogos.<br />
Las hipótesis <strong>de</strong> trabajo que se plantearon fueron las siguientes:<br />
• Existe burnout entre los profesionales <strong>de</strong> Oncología.<br />
• Las enfermeras presentan mayor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> burnout.<br />
• Existen diferencias entre las enfermeras que trabajan en Oncología <strong>de</strong> agudos y Oncología<br />
paliativa.<br />
• Existen diferencias entre los médicos que trabajan en Oncología <strong>de</strong> agudos y Oncología paliativa.<br />
• Las enfermeras se sienten menos autorealizadas que otros profesionales.<br />
72<br />
Congreso<br />
IXSEOM
RESULTADOS<br />
Del análisis <strong>de</strong>scriptivo y estadístico <strong>de</strong> las encuestas MBI contestadas por los asistentes po<strong>de</strong>mos concluir:<br />
• No se <strong>de</strong>tecta ningún caso <strong>de</strong> burnout en la muestra analizada, por lo que no po<strong>de</strong>mos confirmar la<br />
primera hipótesis.<br />
• Tampoco se confirma la segunda hipótesis <strong>de</strong> mayor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> burnout entre los profesionales <strong>de</strong><br />
la enfermería.<br />
• No existen D.S. entre ninguna <strong>de</strong> las tres subescalas <strong>de</strong>l MBI entre el personal médico que trabaja en<br />
Oncología <strong>de</strong> agudos y Oncología paliativa.<br />
• Existen D.S. en las puntuaciones <strong>de</strong> las tres subescalas <strong>de</strong>l MBI entre los profesionales <strong>de</strong> enfermería<br />
que trabajan en Oncología <strong>de</strong> agudos y Oncología paliativa: mayor cansancio emocional, mayor <strong>de</strong>spersonalización<br />
y menor realización personal en enfermeras que trabajan en Oncología <strong>de</strong> agudos.<br />
• Globalmente no existen D.S. entre médicos y enfermeras que trabajan en Oncología <strong>de</strong> agudos y<br />
Oncología paliativa.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
73
ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA<br />
Antonio Llombart Cussac<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Instituto Valenciano <strong>de</strong> Oncología. Valencia<br />
El cáncer <strong>de</strong> mama representa la primera causa <strong>de</strong> muerte en la mujer española entre los 35 y 64 años. A pesar<br />
<strong>de</strong>l incremento en la inci<strong>de</strong>ncia en las últimas dos décadas, se ha constatado recientemente una reducción<br />
en la mortalidad especifica por esta enfermedad en España, en consonancia con lo observado en países <strong>de</strong><br />
nuestro entorno (1) . La generalización <strong>de</strong> terapias sistémicas en estadios iniciales en función <strong>de</strong> factores pronósticos<br />
es, junto con el asentamiento <strong>de</strong> técnicas <strong>de</strong> cribado, la causa primera <strong>de</strong> este prodigio médico. En<br />
qué medida el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la terapia hormonal ha contribuido a este beneficio es difícil <strong>de</strong> establecer; pero<br />
parece claro que los nuevos avances en este campo permitirán un incremento aún mayor en la supervivencia<br />
global en la próxima década.<br />
El tamoxifeno (TAM) ha sido por 30 años el tratamiento hormonal <strong>de</strong> elección en toda paciente confrontada<br />
a una patología tumoral mamaria, abarcando <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la prevención primaria hasta la enfermedad avanzada (2) .<br />
La mejor prueba <strong>de</strong>l valor <strong>de</strong>l TAM viene refrendada por las sucesivas oleadas <strong>de</strong>l meta-análisis <strong>de</strong>l EBCTCG<br />
(1998); Cinco años <strong>de</strong> TAM reducen el riesgo <strong>de</strong> recurrencia por cáncer en un 47% y <strong>de</strong> muerte en un 26% a<br />
diez años en mujeres con tumores RE[+] o <strong>de</strong>sconocidos; siendo el beneficio in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> factores como<br />
la edad, estadio, o estado menopausico (3) . Durante años, las cuestiones a dilucidar en estadios iniciales se<br />
relacionaron más con la optimización <strong>de</strong>l TAM (dosis y duración) que con la búsqueda <strong>de</strong> terapias hormonales<br />
potencialmente superiores al TAM; <strong>de</strong>bido en gran medida a la ausencia <strong>de</strong> compuestos eficaces alternativos<br />
al TAM. En este sentido, el perfeccionamiento <strong>de</strong> terapias antiestrogenicas eficaces como los agonistas<br />
<strong>de</strong> la LH-RH y la tercera generación <strong>de</strong> los agentes anti-aromatasa (AAA) ha supuesto el cambio más radical<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> la aparición <strong>de</strong>l TAM.<br />
ADYUVANCIA HORMONAL EN LA MUJER MENOPAUSICA<br />
Terapia hormonal adyuvante óptima<br />
Disponemos <strong>de</strong> datos a 47 meses <strong>de</strong> seguimiento medio <strong>de</strong>l estudio ATAC (4-5) , el más voluminoso realizado<br />
hasta la fecha, con inclusión <strong>de</strong> 9.366 pacientes posmenopausicas aleatorizadas (doble ciego) tras completar<br />
cirugía (y quimioterapia) por un cáncer <strong>de</strong> mama inicial (estadios I a III) a tres brazos: TAM + placebo<br />
(PLA), arimi<strong>de</strong>x (ANA) + PLA, o la combinación <strong>de</strong> ambos (TAM+ANA) en todos los casos por cinco años. Los<br />
resultados <strong>de</strong> este segundo análisis intermediario, el primero fue realizado a 33 meses <strong>de</strong> seguimiento<br />
medio, confirman la superioridad <strong>de</strong>l ANA sobre el TAM en pacientes con RE[+], con una tasa libre <strong>de</strong> recurrencia<br />
a 4 años <strong>de</strong> 92.2% y 89.6% respectivamente (p < 0.005). Aparte <strong>de</strong> este beneficio, tres hechos <strong>de</strong>ben<br />
ser resaltados:<br />
• El impacto en la reducción <strong>de</strong> la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama contralateral en pacientes RE[+] <strong>de</strong>l<br />
ANA frente al TAM (20 frente a 35 casos; p < 0.05).<br />
• La ausencia <strong>de</strong> beneficio <strong>de</strong>l grupo combinación, con resultados similares al grupo TAM, que motivó<br />
el cierre <strong>de</strong> este brazo tras el primer análisis en 2001.<br />
• El perfil <strong>de</strong> tolerancia y toxicidad claramente diferenciado <strong>de</strong> ambos brazos, resaltando un aumento en<br />
la toxicidad y eventos óseos en el brazo ANA, que seria explicable por el efecto osteopenizante <strong>de</strong>l<br />
ANA.<br />
74<br />
Congreso<br />
IXSEOM
En base a estos resultados se ha autorizado tanto en Europa (AEM) como en América (FDA) la comercialización<br />
<strong>de</strong>l ANA (arimi<strong>de</strong>x®) para tratamiento <strong>de</strong> estadios iniciales <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama; siendo incluido en los<br />
recientes consensos internacionales <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama (Sant Gallen 2003). Se precisa en un futuro inmediato<br />
la confirmación <strong>de</strong> este estudio.<br />
Existen cuanto menos otros 17 estudios aleatorizados, concluidos o en fase <strong>de</strong> reclutamiento, que analizan la<br />
incorporación bien <strong>de</strong>l arimi<strong>de</strong>x®, o <strong>de</strong> los otros dos compuestos en la terapia hormonal adyuvante <strong>de</strong>l cáncer<br />
<strong>de</strong> mama en mujeres menopausicas (6) . Los estudios contemplan otras cuestiones todavía por dilucidar, como el<br />
papel <strong>de</strong> la secuenciación hormonal (TAM – AAA), así como la duración óptima <strong>de</strong> estos tratamientos.<br />
La limitación principal a la estandarización <strong>de</strong> los AAA en situación adyuvante proviene <strong>de</strong> la toxicidad ósea<br />
observada. Nuevos estudios preten<strong>de</strong>n respon<strong>de</strong>r al efecto <strong>de</strong> añadir bifosfonatos en esta indicación tanto<br />
para prevenir como tratar el daño óseo <strong>de</strong> los AAA. Como dato a profundizar, cabe resaltar un efecto aparentemente<br />
protector sobre la matriz ósea con el exemestano, en parte imputable a un efecto androgénico<br />
“like” <strong>de</strong> uno <strong>de</strong> sus metabolitos. La confirmación en estudios clínicos <strong>de</strong> este efecto pue<strong>de</strong> proporcionar a<br />
este compuesto una ventaja evi<strong>de</strong>nte en el <strong>de</strong>sarrollo futuro.<br />
Terapia hormonal neoadyuvante<br />
El tratamiento hormonal neoadyuvante o <strong>de</strong> inducción parece ser una opción válida en pacientes <strong>de</strong> edad<br />
avanzada con cáncer <strong>de</strong> mama y criterios <strong>de</strong> <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia hormonal no subsidiario <strong>de</strong> tratamiento conservador<br />
<strong>de</strong> inicio; así como en pacientes no operables por criterio médico. No disponemos <strong>de</strong> estudios randomizados<br />
en neoadyuvancia hormonal similares al NSABP B-18; pero los estudios históricos realizados con TAM<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> los años 80 confirman la eficacia <strong>de</strong> este compuesto en reducción <strong>de</strong>l tamaño tumoral y permitiendo<br />
mejores opciones quirúrgicas (7) .<br />
Un primer estudio analizando el papel <strong>de</strong> los AAA, incluyó 324 pacientes con estadios clínicos II a IIIb y<br />
RE/RP[+]. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (doble ciego) a TAM o letrozol (LET) por un periodo<br />
<strong>de</strong> cuatro meses en ausencia <strong>de</strong> progresión con cirugía posterior (8) . LET fue significativamente superior al<br />
TAM en todos los ámbitos comparados: Tasa <strong>de</strong> respuestas clínicas (CR+PR); 55% vs 36% (p
ninguno <strong>de</strong> los dos estudios alcanza diferencias significativas, existen bases biológicas que apuntan a una<br />
interferencia entre ambas terapias con un efecto potencialmente <strong>de</strong>letéreo sobre las pacientes.<br />
TERAPIA HORMONAL EN LA MUJER PREMENOPAUSICA<br />
Papel <strong>de</strong> la castración frente a TAM<br />
A pesar <strong>de</strong> más <strong>de</strong> un siglo <strong>de</strong> historia (17) , sigue siendo terreno <strong>de</strong> <strong>de</strong>bate la terapia hormonal óptima <strong>de</strong>l cáncer<br />
<strong>de</strong> mama en mujeres jóvenes (premenopáusicas). Des<strong>de</strong> finales <strong>de</strong>l siglo XIX hasta la introducción <strong>de</strong>l<br />
tamoxifeno en 1968, la castración (quirúrgica o rádica) fue el tratamiento <strong>de</strong> elección, y su papel fue confirmado<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> el primer meta-análisis <strong>de</strong>l EBCTCG en 1994 (18) . A pesar <strong>de</strong> las limitaciones en diseño y tamaño<br />
<strong>de</strong> estos primeros estudios; tanto la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad (10,6% <strong>de</strong> reducción a 15 años)<br />
como la supervivencia global (10,2% a 15 años) se vio significativamente mejorada en aquellas mujeres sometidas<br />
a castración in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> receptores hormonales <strong>de</strong>l tumor.<br />
El advenimiento <strong>de</strong>l TAM a finales <strong>de</strong> los años 70 <strong>de</strong>splazó la castración; a pesar <strong>de</strong> estudios aleatorizados<br />
pequeños que no <strong>de</strong>mostraron superioridad sino equivalencia <strong>de</strong>l TAM. En base a sus menores efectos secundarios<br />
y su reversibilidad, el TAM quedo establecido como tratamiento <strong>de</strong> referencia.<br />
En la última década, tras los resultados ya mencionados <strong>de</strong>l meta-análisis <strong>de</strong> 1994 y con el advenimiento <strong>de</strong><br />
la castración reversible química (agonista LH-RH), se ha replanteado el papel y función <strong>de</strong> la castración en<br />
la terapia hormonal adyuvante <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama en situación premenopáusica. A pesar <strong>de</strong> ser varios los<br />
estudios randomizados realizados (19-27) ; algunos incorporando agonistas LH-RH (tabla 1), no permiten respon<strong>de</strong>r<br />
<strong>de</strong> forma <strong>de</strong>finitiva al papel <strong>de</strong> la castración en esta situación.<br />
Terapia hormonal óptima en mujeres premenopáusicas<br />
Sin quimioterapia previa: El estudio ZIPP (27) ha sido el único que analiza el papel <strong>de</strong> los tres brazos posibles<br />
(TAM, GOS, GOS+TAM) en un subgrupo <strong>de</strong> pacientes sin PQT adyuvante. Por la complejidad <strong>de</strong>l diseño y la<br />
introducción <strong>de</strong> modificaciones en curso <strong>de</strong>l ensayo, los resultados son <strong>de</strong> interpretación difícil. Finalmente<br />
no se consigue <strong>de</strong>mostrar una superioridad significativa <strong>de</strong> la combinación frente a TAM, mientras que parece<br />
patente la inferioridad <strong>de</strong> la castración química exclusiva. Este estudio es la <strong>de</strong>mostración palpable <strong>de</strong> que<br />
el que mucho abarca poco aprieta, o <strong>de</strong> cómo intentar respon<strong>de</strong>r a varias preguntas y no contestar ninguna.<br />
Tras quimioterapia adyuvante: Existe un beneficio en la adición <strong>de</strong> terapias hormonales a la PQT en pacientes<br />
premenopáusicas. Los estudios <strong>de</strong> asociación <strong>de</strong> quimioterapia más tamoxifeno son favorables al tamoxifeno,<br />
como prueba <strong>de</strong>finitivamente el meta análisis <strong>de</strong>l EBCTCG. El papel <strong>de</strong> la castración es todavía difícil <strong>de</strong><br />
interpretar. Tres estudios (25-27) han analizando el papel <strong>de</strong> la castración química con o sin TAM tras quimioterapia.<br />
En todos ellos existen limitaciones importantes en el diseño (RH <strong>de</strong>sconocidos, etc); no esta analizado<br />
el efecto castrador propio <strong>de</strong> la quimioterapia; pero fundamentalmente existe la ausencia <strong>de</strong> un brazo control<br />
con TAM como terapia hormonal única.<br />
Sin embargo, en el estudio 0101 (25) la combinación GOS + TAM tras FAC es significativamente superior al FAC<br />
ya sea solo o en asociación con GOS. En los otros estudios, la asociación <strong>de</strong> PQT y GOS no es significativamente<br />
superior a la PQT exclusiva con CMF, pero es posible que la amenorrea secundaria a esquemas <strong>de</strong> tipo<br />
CMF (70%) haya influido significativamente en el grupo control.<br />
Quimioterapia frente a terapia hormonal<br />
Castración frente a quimioterapia: Dos ensayos permiten comparar la quimioterapia con CMF (6 ciclos) frente<br />
a la castración química como terapia única (ZEBRA, ZIPP). En ambos, el beneficio en las pacientes con<br />
expresión <strong>de</strong> RH[+] es similar, mientras que la toxicidad era significativamente favorable a la terapia hormonal.<br />
Obviamente, en los subgrupos con RH[-] la terapia hormonal es claramente inferior a la quimioterapia.<br />
En ambos estudios se observa también que el beneficio <strong>de</strong>l CMF es mayor en aquellas pacientes que obtuvieron<br />
una castración secundaria a este frente a aquellas que mantuvieron sus reglas, indicando un fenómeno<br />
antitumoral no citotóxico <strong>de</strong> la propia quimioterapia.<br />
76<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Tabla 1: Ensayos adyuvantes Fase III con supresión ovárica.<br />
ESTUDIO<br />
AFECTACIÓN<br />
GANGLIONAR TRATAMIENTO Nº PACIENTES SUPERVIVENCIA<br />
Castración Ovárica vs quimioterapia<br />
SCTBG (19)<br />
Ejlertsen (20)<br />
Sí<br />
Sí<br />
Agonistas LHRH vs quimioterapia<br />
ZEBRA (21)<br />
GROCTA (22)<br />
ABCSG (23)<br />
N1 (RH+)<br />
Sí/No<br />
No/Sí<br />
CMF<br />
60%<br />
332<br />
CO 60%<br />
CMF<br />
66%<br />
732<br />
CO 67%<br />
CMF 598 77%<br />
GOS x 2 años 591 77%<br />
CMF<br />
69%<br />
244<br />
GOS + TAM 72%<br />
CMF<br />
79%<br />
1.034<br />
GOS + TAM 83%<br />
SG 8 años<br />
SLE<br />
SG 5 años<br />
FASG 06 (24)<br />
Sí<br />
FEC 50<br />
81%<br />
333<br />
TRIP + TAM 92%<br />
SLE<br />
Agonistas LHRH + quimioterapia vs quimioterapia<br />
FAC 58%<br />
Int 0101 (25) Sí FAC + GOS 1.503 64% SLE<br />
FAC+GOS+TAM 73%<br />
No Tto -<br />
IBCSG VIII (26)<br />
No<br />
CMF<br />
81%<br />
1.111<br />
GOS 81%<br />
SLE<br />
CMF + GOS 88%<br />
ZIPP (27)<br />
No/Sí<br />
No GOS<br />
75%<br />
2.631<br />
GOS 80%<br />
CO: castración ovárica; SCTBG: Scottish Cancer Trials Breast Group; GOS: goserelina; TRIP: triptorilene.<br />
SLE<br />
SLE<br />
SLE<br />
Castración más tamoxifeno frente a quimioterapia: Tres estudios (22-24) , comparando una quimioterapia a<strong>de</strong>cuada<br />
(CMF ó FEC-50) frente al bloqueo hormonal completo (agonista más TAM) <strong>de</strong>muestran un beneficio significativo<br />
en favor <strong>de</strong> la terapia hormonal, incluso en pacientes con afectación ganglionar.<br />
Los estudios <strong>de</strong> terapia adyuvante hormonal frente a quimioterapia en mujeres premenopausicas y RH[+]<br />
indican cuanto menos equivalencia en tiempo libre <strong>de</strong> enfermedad y supervivencia global con un claro beneficio<br />
a favor <strong>de</strong> las terapias hormonales en el perfil <strong>de</strong> tolerancia. La terapia hormonal adyuvante en situación<br />
<strong>de</strong> premenopausia y en tumores expresando RH[+] <strong>de</strong>be ser el tratamiento <strong>de</strong> base en estas pacientes;<br />
contemplándose en función <strong>de</strong> criterios <strong>de</strong> mal pronostico (Sant Gallen, Bethesda) la combinación con quimioterapia.<br />
CONCLUSIONES<br />
En pacientes premenopausicas no ha quedado <strong>de</strong>finitivamente establecido el papel <strong>de</strong> la castración en tumores<br />
con RH[+], en gran medida por la ausencia <strong>de</strong> brazos control con TAM. Sin embargo, parece lógico pensar<br />
que en la misma medida que el bloqueo estrogénico completo con AAA en posmenopáusicas es superior<br />
al TAM, el bloqueo ovárico pue<strong>de</strong> agregar un mayor beneficio optimizando la terapia hormonal en aquellas<br />
pacientes con persistencia <strong>de</strong> actividad ovárica tras PQT.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
77
En mujeres menopausicas todavía quedan preguntas por resolver en cuanto a la optimización <strong>de</strong> los AAA en<br />
adyuvancia, pero los resultados preliminares <strong>de</strong>l estudio ATAC abren un camino sin retorno hacia su establecimiento<br />
como terapias <strong>de</strong> referencia en adyuvancia.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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78<br />
Congreso<br />
IXSEOM
21. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al: Goserelin versus cyclophosphami<strong>de</strong>, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant<br />
therapy in premenopausal patients with no<strong>de</strong>-positive breast cancer: The Zola<strong>de</strong>x Early Breast Cancer Research<br />
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22. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Cyclophosphami<strong>de</strong>, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus<br />
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23. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphami<strong>de</strong>,<br />
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premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer —Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group<br />
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27. Baum M, Rutgers E: Zola<strong>de</strong>x and tamoxifen as adjuvant therapy in premenopausal breast cancer: A randomized trial<br />
by the Cancer Res Campaign (CRC) Breast Cancer Trials Group, the Stockholm Breast Cancer Study Group, the South-<br />
East Swe<strong>de</strong>n Breast Cancer Group and the Gruppo Interdisciplinare Valutazione in Interventi in Oncologia. Breast<br />
8:233, 1999.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
79
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA<br />
Miguel Martín Jiménez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid<br />
El tratamiento adyuvante sistémico <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama precoz ha experimentado gran<strong>de</strong>s cambios en la última<br />
década. Aunque ya no hay ninguna duda <strong>de</strong> que la terapia adyuvante mínima <strong>de</strong> elección está constituida<br />
por una combinación <strong>de</strong> antraciclinas (AC, EC, FAC, FEC, CAF, CEF) en todas las enfermas que no presenten<br />
contraindicaciones cardíacas para recibirlas, alcanzar este consenso ha llevado casi 20 años. Existen aún<br />
puntos sin aclarar en relación con la mejor pauta <strong>de</strong> antraciclinas. Ni la duración óptima <strong>de</strong>l tratamiento (4<br />
frente a 6 ciclos), ni la mejor dosis <strong>de</strong> doxorubicina (50 vs 60 mg/m 2 ) o epirubicina (75 vs 90-100 mg/m 2 )<br />
han sido <strong>de</strong>finitivamente establecidos, aunque se sabe que dosis inferiores <strong>de</strong> estos fármacos o menos <strong>de</strong> 4<br />
ciclos suponen una pérdida <strong>de</strong> eficacia. En pleno siglo 21, un próximo estudio <strong>de</strong> CALGB comparará 4 y 6<br />
ciclos <strong>de</strong> AC en mujeres con ganglios negativos, en un intento <strong>de</strong> aclarar <strong>de</strong>finitivamente el problema <strong>de</strong> la<br />
duración <strong>de</strong>l tratamiento. En la era <strong>de</strong> la terapia metronómica, tampoco está claro el papel que el genoxal<br />
oral administrado durante amplios periodos <strong>de</strong> tiempo (por ejemplo, en la pauta CAF <strong>de</strong>l Intergroup americano)<br />
pudiera jugar.<br />
La introducción <strong>de</strong> los taxanos en ensayos clínicos adyuvantes durante la década <strong>de</strong> los 90 supondrá un hito<br />
histórico en el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama. El primer estudio que comunicó resultados, <strong>de</strong>l grupo CALGB,<br />
está ya maduro y ha <strong>de</strong>mostrado que la adición <strong>de</strong> 4 ciclos <strong>de</strong> taxol a 4 ciclos <strong>de</strong> AC aumenta la SLE y SG en<br />
enfermas con ganglios positivos. Un hecho intrigante <strong>de</strong> este estudio es el escaso beneficio adicional que<br />
obtienen con taxol las enfermas con receptores positivos que reciben también tamoxifeno. Los resultados <strong>de</strong>l<br />
estudio <strong>de</strong> CALGB no pudieron ser reproducidos por otro estudio <strong>de</strong> similar diseño, realizado por el NSABP.<br />
Actualmente se sabe que el uso concomitante <strong>de</strong> quimioterapia y tamoxifeno en el estudio <strong>de</strong>l NSABP es <strong>de</strong>letéreo<br />
y pudiera ser la causa <strong>de</strong> esta discrepancia. Un segundo estudio <strong>de</strong> CALGB recientemente publicado<br />
intentó testar clínicamente la hipótesis <strong>de</strong> Larry Norton. En un diseño 2x2, se administraron adriamicina,<br />
paclitaxel y ciclofosfamida adyuvantes bien en secuencia o combinación, bien cada 3 semanas o cada dos<br />
semanas con soporte G-CSF. Tanto la SLE como la SG fueron mejores en las enfermas que recibieron terapia<br />
con <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> dosis (cada 2 semanas); la administración concomitante o secuencial <strong>de</strong> los medicamentos<br />
no influyó en los resultados. No sabemos si el concepto <strong>de</strong>l beneficio <strong>de</strong> la <strong>de</strong>nsidad <strong>de</strong> dosis, <strong>de</strong>mostrado<br />
para el paclitaxel, pue<strong>de</strong> exten<strong>de</strong>rse a otros fármacos; la experiencia previa con ciclofosfamida y adriamicina<br />
es negativa en este sentido.<br />
El estudio BCIRG 001 comparó 6 ciclos <strong>de</strong> FAC con 6 ciclos <strong>de</strong> TAC, don<strong>de</strong> taxotere substituye a 5-fluorouracilo,<br />
en mujeres con ganglios positivos. Tras un seguimiento medio <strong>de</strong> 33 meses, la SLE en todo el grupo fue<br />
significativamente mejor con TAC, existiendo también una ten<strong>de</strong>ncia favorable a TAC aun no significativa en<br />
SG. Curiosamente, los superioridad <strong>de</strong> TAC fue solo evi<strong>de</strong>nte en el grupo <strong>de</strong> mujeres con 1 a 3 ganglios.<br />
En el momento actual, al menos una veintena <strong>de</strong> estudios con taxanos se encuentra en marcha o ha terminado<br />
el reclutamiento. Dada la gran calidad metodológica <strong>de</strong> la mayoría <strong>de</strong> estos estudios (que contrasta con<br />
las <strong>de</strong>ficiencias <strong>de</strong> los estudios con antraciclinas <strong>de</strong> la década <strong>de</strong> los 80), próximamente podremos conocer<br />
con certeza cuál es la aportación real <strong>de</strong> los taxanos al tratamiento adyuvante <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama.<br />
80<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TERAPIA NEOADYUVANTE<br />
Ignacio Tusquets Trías <strong>de</strong> Bes<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong>l Mar. Barcelona<br />
La quimioterapia neoadyuvante se orientó inicialmente en casos diagnosticados <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama localmente<br />
avanzado (CMLA), perfil <strong>de</strong> pacientes con mal pronóstico, don<strong>de</strong> la aplicación <strong>de</strong> tratamientos locales<br />
había <strong>de</strong>mostrado una eficacia muy limitada. La introducción <strong>de</strong> la quimioterapia primaria significó una mejora<br />
sustancial en los resultados <strong>de</strong> estas pacientes, especialmente en los casos <strong>de</strong> cáncer inflamatorio, don<strong>de</strong><br />
las tasas <strong>de</strong> supervivencia a 5 años eran inferiores al 4% con tratamientos locales y aumentaban a un 20-<br />
70% con tratamiento multidisciplinario.<br />
Esta consolidada experiencia <strong>de</strong> la quimioterapia neoadyuvante sobre el CMLA que partía <strong>de</strong> principios <strong>de</strong> los<br />
años 80, ha evolucionado a lo largo <strong>de</strong> la década <strong>de</strong> los 90 ampliando su indicación hacia los tumores operables.<br />
Actualmente disponemos <strong>de</strong> mucha información clínica, proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> potentes estudios aleatorizados,<br />
que nos permite situar este procedimiento terapéutico como una práctica habitual en el escenario multidisciplinar<br />
<strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama inicial.<br />
Las conclusiones más significadas <strong>de</strong> los estudios aleatorizados <strong>de</strong> quimioterapia primaria vs quimioterapia<br />
adyuvante, podrían resumirse en unos pocos puntos: obtención <strong>de</strong> una alta tasa <strong>de</strong> respuestas clínicas, una<br />
baja tasa <strong>de</strong> respuestas completas patológicas, un efecto favorecedor <strong>de</strong> la indicación <strong>de</strong> tratamiento conservador,<br />
una ten<strong>de</strong>ncia a la infraestadificación (basada en una reducción <strong>de</strong> la probabilidad <strong>de</strong> afectación<br />
ganglionar axilar), y no compromete la supervivencia global. Hay otros aspectos también <strong>de</strong>stacables: la quimioterapia<br />
primaria ofrece la posibilidad <strong>de</strong> analizar la sensibilidad in vivo <strong>de</strong>l programa escogido, y permite<br />
estudiar factores predictivos <strong>de</strong> la respuesta. Sin embargo es una técnica con ciertas limitaciones como el<br />
riesgo <strong>de</strong> progresión, también <strong>de</strong> inducción <strong>de</strong> resistencias, dificulta la estadificación y también la práctica<br />
<strong>de</strong> la técnica <strong>de</strong>l ganglio centinela.<br />
Hay varias cuestiones que son aún sujeto <strong>de</strong> discusión: ¿Cuáles son los factores predictivos <strong>de</strong> respuesta<br />
significativos?; ¿hay suficiente información predictiva actualmente para po<strong>de</strong>r escoger un esquema concreto<br />
<strong>de</strong> tratamiento?; ¿pue<strong>de</strong> per<strong>de</strong>rse información pronóstica en cuanto a las variables que normalmente<br />
se usan en la elección <strong>de</strong> los programas complementarios?; ¿corremos riesgo <strong>de</strong> sobretratar algún subgrupo<br />
<strong>de</strong> pacientes?<br />
La mayoría <strong>de</strong> los ensayos <strong>de</strong> tratamiento preoperatorio han intentado correlacionar respuesta con evolución<br />
pronóstica, pero hay algunas limitaciones en esa información. En primer lugar la dificultad <strong>de</strong> realizar<br />
una evaluación <strong>de</strong> respuesta clínica útil, que se correlacione con la respuesta patológica, ya que la única<br />
variable con inconfundible peso pronóstico parece ser la respuesta completa patológica. Y en segundo lugar<br />
la dificultad en calificar y clasificar todo lo que no es respuesta completa patológica, en aras a <strong>de</strong>terminar,<br />
<strong>de</strong> la forma más precisa posible, la quimiosensibilidad al esquema quimioterápico utilizado. Durante la década<br />
<strong>de</strong> los noventa se han <strong>de</strong>scrito hasta 6 sistemas diferentes <strong>de</strong> gradación <strong>de</strong> la respuesta patológica<br />
(Chevalier 1993, Millar 1994, Sataloff 1995, Honkoop 1998, Fisher 1998, Querer 1999), todos ellos diferentes,<br />
la mayoría <strong>de</strong> ellos basados en variables cualitativas, y con una pretendida confirmación <strong>de</strong> su significado<br />
pronóstico.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
81
Pero quizás el elemento más oscuro es el relacionado con la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia<br />
primaria. Se han estudiado muchas variables predictivas hasta la fecha: tamaño tumoral, receptores<br />
hormonales, grado histológico, status axilar clínico, respuesta clínica, factores <strong>de</strong> proliferación, p53, topoisomerasa<br />
II alfa, HER2, Bcl-2, etc. El tamaño tumoral suele correlacionarse con la respuesta clínica, pero no<br />
siempre la respuesta clínica se correlaciona con la patológica. En el estudio ECTO, la lectura <strong>de</strong> receptores<br />
estrogénicos negativos es la variable predictiva <strong>de</strong> respuesta completa patológica más <strong>de</strong>terminante, mientras<br />
que el grado histológico carece <strong>de</strong> valor predictivo. La experiencia <strong>de</strong>l MD An<strong>de</strong>rson Cancer Center enfatiza<br />
el valor predictivo <strong>de</strong>l receptor estrogénico, y contradice los resultados <strong>de</strong> ECTO en cuanto al grado histológico,<br />
ya que <strong>de</strong>scribe una probabilidad significativamente más alta <strong>de</strong> obtener una respuesta completa<br />
patológica en aquellos casos calificados como grado histológico III. Aún hay dudas razonables en cuanto a<br />
la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia <strong>de</strong> variables como la expresión topoisomerasa II alfa<br />
y la mutación p53.<br />
Por último quería resaltar la importancia <strong>de</strong>l análisis predictivo <strong>de</strong> los diversos biomarcadores en los ensayos<br />
<strong>de</strong> tratamientos primarios para, en el futuro, seleccionar con mayor criterio las pacientes tributarias <strong>de</strong> programas<br />
<strong>de</strong> neoadyuvancia.<br />
82<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO<br />
Ana Lluch Hernán<strong>de</strong>z<br />
Servicio <strong>de</strong> Hematología y Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario <strong>de</strong> Valencia. Valencia<br />
El cáncer <strong>de</strong> mama metastásico es incurable. El tratamiento hormonal mantiene la calidad <strong>de</strong> vida, y es muy<br />
bien adaptado a esta situación <strong>de</strong> la enfermedad. Las directrices actuales <strong>de</strong>l tratamiento hormonal se dirigen<br />
a la introducción <strong>de</strong> nuevos fármacos, intentar perfilar mejor los criterios <strong>de</strong> selección y al <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
nuevas estrategias <strong>de</strong> tratamiento.<br />
BASES DEL TRATAMIENTO ENDOCRINO<br />
Las células mamarias normales son sensibles a las hormonas sexuales. Debido a que las células <strong>de</strong>l cáncer<br />
<strong>de</strong> mama se <strong>de</strong>sarrollan habitualmente a partir <strong>de</strong> células mamarias alteradas, éstas también son, generalmente,<br />
sensibles a las hormonas sexuales. Los estrógenos promueven el crecimiento <strong>de</strong> muchas células <strong>de</strong><br />
cáncer <strong>de</strong> mama, por lo que la disminución <strong>de</strong> sus níveles o la inhibición <strong>de</strong> su acción conduce, con frecuencia,<br />
a una respuesta clínica en pacientes con enfermedad avanzada con receptores hormonales (RH)<br />
positivos. Esto pue<strong>de</strong> lograrse mediante diversas estrategias que actuarían a través <strong>de</strong> distintos mecanismos<br />
acción.<br />
Los parametros clásicos que reflejan la hormonosensibilidad <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama son los receptores hormonales<br />
positivos, el grado histologico, el intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad y el lugar <strong>de</strong> metastásis. Parámetros<br />
más recientes <strong>de</strong> hormonosensibilidad son la expresion <strong>de</strong> Her2 en el tumor o concentración <strong>de</strong> Her-2 circulante.<br />
Se ha realizado un meta-analisis que <strong>de</strong>muestra que la tasa <strong>de</strong> respuesta objetiva obtenida con un tratamiento<br />
hormonal es menor en aquellos pacientes cuyos tumores sobreexpresan Her2 que en pacientes sin<br />
tal sobreexpresion. También se ha observado que el tratamiento hormonal es menos efectivo en pacientes<br />
cuyos niveles <strong>de</strong> Her-2 circulante en suero es elevado.<br />
El tipo <strong>de</strong> tratamiento hormonal empleado <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> en parte <strong>de</strong> la fuente <strong>de</strong> estrógenos y <strong>de</strong>l nivel basal<br />
<strong>de</strong> los mismos. En mujeres premenopáusicas, la producción <strong>de</strong> estrógenos es elevada y localizada en los<br />
ovarios; en estas pacientes la ovariectomia quirúrgica, radioterapica o farmacológica pue<strong>de</strong> utilizarse para<br />
reducir la producción <strong>de</strong> estrógenos. En mujeres postmenopaúsicas y en aquellas cuyos ovarios no funcionan,<br />
se producen cantida<strong>de</strong>s relativamente pequeñas <strong>de</strong> estrógenos en tejidos periféricos mediante la conversión<br />
<strong>de</strong> los andrógenos producidos por las glándulas adrenales; estos bajos niveles <strong>de</strong> estrógenos pue<strong>de</strong>n<br />
inhibirse mediante el bloqueo <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> estrógeno o por medio <strong>de</strong> la inhibición <strong>de</strong> la conversión<br />
periférica <strong>de</strong> andrógenos a estrógenos.<br />
Entre los tratamientos hormonales farmacológicos <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama están el tratamiento con antiestrógenos<br />
(entre ellos, moduladores selectivos <strong>de</strong> receptores <strong>de</strong> estrógeno (SERM) o los “downregulators” <strong>de</strong> los<br />
receptores <strong>de</strong> estrógeno (SERD) , análogos <strong>de</strong> la hormona liberadora <strong>de</strong> hormona luteizante (LHRH), inhibidores<br />
<strong>de</strong> la aromatasa, estrógenos, progestágenos y andrógenos.<br />
Los tumores que respon<strong>de</strong>n inicialmente a un tipo <strong>de</strong> tratamiento hormonal se tornan, generalmente, refractarios<br />
al mismo, pero pue<strong>de</strong>n respon<strong>de</strong>r a otros tipos <strong>de</strong> hormonoterapia. Por tanto, los tratamientos hormonales<br />
se administran <strong>de</strong> forma secuencial, ofreciéndose tratamientos <strong>de</strong> segunda, tercera y cuarta línea a<br />
medida que se <strong>de</strong>sarrolla resistencia y la enfermedad progresa. Cuando se han agotado todas las opciones hor-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
83
monales, o no existe una respuesta inicial al tratamiento hormonal <strong>de</strong> primera línea, se plantea la administración<br />
<strong>de</strong> esquemas <strong>de</strong> quimioterapia.<br />
TRATAMIENTO HORMONAL DE PRIMERA LÍNEA<br />
Las terapéuticas hormonales que utilizamos en primera línea <strong>de</strong> tratamiento van a <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>r <strong>de</strong>l estado<br />
menopaúsico <strong>de</strong> las pacientes.<br />
En pacientes premenopaúsicas se suelen utilizar la combinacion <strong>de</strong> dos tratamientos, tales como la castracion<br />
más tamoxifen. Esta estrategia ha <strong>de</strong>mostrado una mayor efectividad que cualquiera <strong>de</strong> los dos tratamientos<br />
utilizados separadamente.<br />
Se ha realizado un meta-análisis que incluye varios ensayos aleatorizados, y muestra que el uso <strong>de</strong> analogos<br />
<strong>de</strong> la LHRH más tamoxifen es superior a el uso <strong>de</strong> analogos sólo, tanto en tasa <strong>de</strong> respuestas (39% vs<br />
30% p=0.03), duración <strong>de</strong> la respuesta (19.4 vs 11.3 meses), supervivencia libre <strong>de</strong> progresión (8.7 vs 5.4<br />
meses p=0.001) y supervivencia global (2.9 vs 2.5 años p = 0.02). Este meta-analisis sugiere que la combinación<br />
fue más efectiva, pero estos estudios tienen algunas críticas, como es el hecho <strong>de</strong> que no comparan<br />
la combinación con tamoxifen sólo o el uso secuencial <strong>de</strong> cada una <strong>de</strong> las opciones <strong>de</strong> tratamiento. Esto es<br />
importante ya que pue<strong>de</strong>n existir circunstancias en las que el uso secuencial <strong>de</strong> tratamientos pueda ser más<br />
efectivo que la combinación <strong>de</strong> los mismos.<br />
En la <strong>de</strong>cada <strong>de</strong> los 90, en pacientes postmenoapáusicas, tamoxifen era el tratamiento hormonal <strong>de</strong> primera<br />
línea. No obstante en base a los tres ensayos que compararon los inhibidores <strong>de</strong> aromatasa <strong>de</strong> tercera<br />
generación (anastrazol, letrozol y examestano) frente a tamoxifen, en primera línea <strong>de</strong>l tratamiento<br />
hormonal <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama metastático y <strong>de</strong>mostraron, en algunos aspectos, ser tanto o más efectivos<br />
que tamoxifen, y con un perfil <strong>de</strong> toxicidad más favorable, ahora pue<strong>de</strong>n ser consi<strong>de</strong>rados como el nuevo<br />
estándar en primera línea <strong>de</strong>l tratamiento para las pacientes postmenopaúsicas con receptores hormonales<br />
positivos.<br />
Anastrozol es un inhibidor <strong>de</strong> la aromatasa competitivo, no esteroi<strong>de</strong>o y activo por via oral. Dos estudios<br />
aleatorizados, uno Europeo y otro Americano, compararon anastrozol versus tamoxifeno en primera<br />
línea <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama metastastásico. En total, en los dos ensayos participaron 511 mujeres<br />
en la rama <strong>de</strong> anastrozol y 510 en la <strong>de</strong> tamoxifeno. El criterio <strong>de</strong> inclusión fué: pacientes postmenopaúsicas<br />
con cáncer <strong>de</strong> mama metastático con tumores RH+ o <strong>de</strong>sconocidos. Las variables primarias <strong>de</strong><br />
valoración fueron el tiempo hasta la progresión (TP) y la respuesta objetiva al tratamiento. Teniendo<br />
en cuenta a todas las pacientes, la mediana <strong>de</strong>l TP fue <strong>de</strong> 8.5 meses en el brazo <strong>de</strong> anastrol y <strong>de</strong> 7<br />
meses en el brazo <strong>de</strong> tamoxifeno (p=0.103). Sin embargo, cuando sólo se incluyeron en el análisis<br />
pacientes con tumores RE+, la mediana <strong>de</strong>l TP fue significativamente mejor en el grupo tratado con<br />
anastrozol (10.7 meses frente a 6.4 meses en el brazo <strong>de</strong> tamoxifeno (p=0.022)). Asimismo, las<br />
pacientes <strong>de</strong> la rama <strong>de</strong> anastrozol experimentaron una inci<strong>de</strong>ncia menor <strong>de</strong> tromboembolismo y hemorragia<br />
vaginal.<br />
Letrozol es un inhibidor <strong>de</strong> la aromatasa no esteroi<strong>de</strong>o competitivo, potente y selectivo. Se ha realizado<br />
un estudio aleatorizado en pacientes postmenopaúsicas, con cáncer <strong>de</strong> mama metastático en primera<br />
línea, que compara letrozol versus tamoxifen. Se incluyeron 907 pacientes, 67% <strong>de</strong> ellas fueron RH+.<br />
Este estudio preveía un cruzamiento <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l tratamiento inicial, cuando las pacientes progresaban.<br />
Solamente 50% <strong>de</strong> las pacientes fueron tratadas tras la progresión. El analisis <strong>de</strong> este estudio <strong>de</strong>muestra<br />
que letrozol mejoró el TP en 3.4 meses, y la tasa <strong>de</strong> respuesta objetiva <strong>de</strong> un 20% a un 30% a favor<br />
<strong>de</strong> letrozol. Estos beneficios se observaron tanto si las pacientes habían recibido o no tratamiento hormonal<br />
adyuvante, y en cualquier lugar <strong>de</strong> metastasis, oseas o viscerales. La supervivencia <strong>de</strong> aquellas<br />
pacientes que no fueron cruzadas en el momento <strong>de</strong> la progresión fue incrementada <strong>de</strong> 19 a 33 meses<br />
en el grupo <strong>de</strong> letrozol.<br />
84<br />
Congreso<br />
IXSEOM
El examestano es un inhibidor irreversible esteroi<strong>de</strong>o <strong>de</strong> la aromatasa con biodisponibilidad oral. Aunque el<br />
mecanismo <strong>de</strong> inhibición <strong>de</strong> la aromatasa es diferente al <strong>de</strong> los inhibidores no esteroi<strong>de</strong>os anastrozol y letrozol,<br />
el examestano suprime la actividad <strong>de</strong> esta enzima en un grado similar. Se ha realizado un estudio fase<br />
II randomizado en primera línea <strong>de</strong> pacientes con cáncer <strong>de</strong> mama metastasico, con examestano y tamoxifen,<br />
<strong>de</strong>mostrando una tasa <strong>de</strong> respuestas objetivas a favor <strong>de</strong> examestano (40.9% versus 13.6%).<br />
En conclusión, los inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa han <strong>de</strong>mostrado ser más efectivos que el tamoxifen como tratamiento<br />
<strong>de</strong> primera línea en pacientes con cáncer <strong>de</strong> mama metastático. Estos fármacos son bien tolerados<br />
y pue<strong>de</strong>n ser consi<strong>de</strong>rados como el nuevo estandar en pacientes postmenopaúsicas RH+.<br />
TRATAMIENTO HORMONAL DE SEGUNDA LÍNEA<br />
En el momento <strong>de</strong> la progresión <strong>de</strong> la enfermedad metastásica tras tratamiento hormonal, la cuestión que<br />
se plantea es continuar con una segunda línea hormonal, o iniciar tratamiento con quimioterapia. Los parámetros<br />
que se utilizan a favor <strong>de</strong> una segunda línea hormonal incluyen haber alcanzado una respuesta objetiva<br />
con la primera línea, una prolongada duración <strong>de</strong> la respuesta, y una concentración baja <strong>de</strong> Her-2 circulatante.<br />
En las pacientes premenopáusicas que progresan tras una primera línea <strong>de</strong> tamoxifen, la ovariectomia pue<strong>de</strong><br />
ser util en algunas pacientes. Si la primera línea fue la combinación <strong>de</strong> un analogo <strong>de</strong> la LHRH más tamoxifen,<br />
el sustituir el tamoxifen por un inhibidor <strong>de</strong> la aromatasa pue<strong>de</strong> inducir una tasa <strong>de</strong> respuestas elevadas<br />
en estas pacientes.<br />
En pacientes postmenopaúsicas que progresan tras el tratamiento con tamoxifen los inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa,<br />
anastrozol, letrozol o examestano fueron comparados con megestrol acetato en tres ensayos fase III.<br />
Los resultados muestran que letrozol mejora la tasa <strong>de</strong> respuesta <strong>de</strong> forma significativa (p=0.04) así como la<br />
duración <strong>de</strong> la respuesta (p=0.0009). El tiempo a la progresión fue superior con examestano (p=0.037). La<br />
supervivencia fue superior <strong>de</strong> forma significativa tanto para anastrozol (p
En segunda línea <strong>de</strong> tratamiento, en aquellos casos con resistencia a tamoxifen, los inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa<br />
son el tratamiento estandar, pero fulvestrant pue<strong>de</strong> obtener los mismos beneficios. En aquellos casos en<br />
que el tratamiento <strong>de</strong> primera línea han sido los inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa, tras la progresión, el tratamiento<br />
con tamoxifen pue<strong>de</strong> ser eficaz.<br />
El tratamiento <strong>de</strong> tercera línea pue<strong>de</strong> consistir bien en fulvestrant, ó progestágenos en mujeres postmenopaúsicas<br />
tras fallo a inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa y antiestrogenos. En pacientes premenopaúsicas tras el fallo a<br />
la castración ovárica el tratamiento con inhibidores <strong>de</strong> la aromatasa pue<strong>de</strong> ser una opción.<br />
Actualmente nos faltan datos para saber cuál es el mejor momento <strong>de</strong> administrar los tratamientos hormonales<br />
que disponemos (SERM, SERD, Inhibidores <strong>de</strong> la Aromatasa), pero es muy importante tener fármacos muy<br />
activos que compiten por la primera, segunda o tercera línea <strong>de</strong>l tratamiento hormonal.<br />
86<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA<br />
METASTÁSICO<br />
Emilio Alba Conejo<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Virgen <strong>de</strong> la Victoria. Málaga<br />
El cáncer <strong>de</strong> mama metastásico es una enfermedad no curable en la inmensa mayoría <strong>de</strong> los casos. La quimioterapia<br />
es el tratamiento <strong>de</strong> elección en pacientes con RE-/RP- , en las que es necesario una rápida respuesta<br />
antitumoral (crisis visceral), o en pacientes con RE+/RP+ que hayan progresado tras una o dos<br />
maniobras hormonales. El objetivo <strong>de</strong>l tratamiento con quimioterapia es el control <strong>de</strong> los síntomas inducidos<br />
por la enfermedad y en lo posible la prolongación <strong>de</strong> la supervivencia. Una gran mayoría <strong>de</strong> los fármacos<br />
antineoplasicos actualmente disponibles son efectivos en el tratamiento <strong>de</strong> la enfermedad (ciclofosfamida,metotrexate,<br />
5-FU, antraciclinas,taxanos,vinorelbina,sales <strong>de</strong> platino, gemcitabina y capecitabina),<br />
lo que unido a la gran heterogeneidad en la historia natural <strong>de</strong> la enfermedad, hace que sistematizar<br />
su tratamiento <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> unas únicas recomendaciones sea literalmente imposible. En esta sesión intentaré<br />
resumir el estado <strong>de</strong>l arte en esta enfermedad basado fundamentalmente en los resultados <strong>de</strong> estudios<br />
aleatorizados <strong>de</strong> quimioterapia en primera linea publicados en la literatura. Se reseñarán brevemente los<br />
estudios aleatorizados en segunda línea.<br />
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD<br />
Todos los resultados <strong>de</strong> los estudios <strong>de</strong> quimioterapia en el cáncer <strong>de</strong> mama metastásico hay que interpretarlos<br />
en relación a los factores pronósticos en el momento <strong>de</strong>l diagnóstico, clásicamente la edad,<br />
estado general, intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad, estado <strong>de</strong> los receptores hormonales, número y localización<br />
<strong>de</strong> las metástasis y tipo <strong>de</strong> tratamiento adyuvante previamente administrado (1) . En general cuando<br />
se interpreten los resultados <strong>de</strong> los estudios, hay que tener en cuenta que aproximadamente en un 25%<br />
<strong>de</strong> las pacientes la enfermedad progresará rápidamente haciendo infructuoso el tratamiento, que en otro<br />
25% la enfermedad evolucionará <strong>de</strong> forma lenta y poco sintomática in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong>l tratamiento<br />
utilizado y el 50% restante es el que se beneficiará <strong>de</strong> un tratamiento a<strong>de</strong>cuado (2) . Asimismo, también<br />
es necesario tener en cuenta , que en series <strong>de</strong>l siglo XIX en las que se estudiaron pacientes que<br />
no fueron tratadas con ningún procedimiento activo, la supervivencia a 5 años <strong>de</strong>l diagnóstico fue <strong>de</strong>l<br />
18% (3) .<br />
EL TRATAMIENTO CON ANTRACICLINAS<br />
Es una cuestión ya contestada pero <strong>de</strong> interés para las pacientes que no han recibido antraciclinas en el tratamiento<br />
adyuvante o <strong>de</strong>butan con enfermedad metastásica. Las inclusión <strong>de</strong> antraciclinas en los regímenes<br />
<strong>de</strong> quimioterapia es superior en tasa <strong>de</strong> respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia a los esquemas<br />
basados en CMF (4,5) .<br />
EL PAPEL DE LOS TAXANOS<br />
Paclitaxel y docetaxel son fármacos activos en el cáncer <strong>de</strong> mama metastásico. Su papel en el tratamiento <strong>de</strong> primera<br />
línea ha sido estudiado en 9 ensayos aleatorizados, ya sea en monoterapia versus adriamicina (3 estudios) o<br />
combinados con una antraciclina (adriamicina o epirrubicina) versus la combinación <strong>de</strong> la misma antraciclina con<br />
un alquilante (6 estudios). Con la información aportada por estos ensayos, po<strong>de</strong>mos concluir que la tasa <strong>de</strong> respuesta<br />
favorece a la rama con taxanos en 5/9 estudios, que el TTP/TTF favorece a la rama con taxanos en 2/9 y<br />
que la supervivencia favorece a la rama con taxanos en 1/9 estudios (el único estudio en el que no hubo posterior<br />
tratamiento con taxanos en las pacientes que no los recibieron en primera línea) (6-14) .<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
87
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO<br />
Es un concepto relativamente poco estudiado. En 5 estudios aleatorizados disponibles en la literatura en los<br />
que se compara un esquema <strong>de</strong> quimioterapia durante un numero fijo <strong>de</strong> ciclos con ese mismo esquema hasta<br />
la progresión. En general el tratamiento continuo hasta la progresión se asocia a un mayor TTP (a costa <strong>de</strong><br />
los efectos tóxicos <strong>de</strong> la quimioterapia) sin afectar a la supervivencia global (15-19) .<br />
POLIQUIMIOTERAPIA O MONOQUIMIOTERAPIA<br />
Ya que en la mayoría <strong>de</strong> las pacientes se utilizan en la práctica casi todos los tratamientos disponibles, esta<br />
cuestión se refiere en realidad a si se <strong>de</strong>ben utilizar los fármacos activos en combinación o <strong>de</strong> forma secuencial.<br />
En presencia <strong>de</strong> fármacos con actividad mo<strong>de</strong>rada, clásicamente se había concluido que la poliquimioterapia<br />
era superior a la monoquimioterapia (20) , lo que ha constituido un dogma hasta la actualidad. En presencia<br />
<strong>de</strong> fármacos con alta actividad utilizados a su dosis máxima tolerada en monoterapia, el tratamiento<br />
secuencial no compromete la supervivencia y se asocia a menor toxicidad (7,21) .<br />
LAS PACIENTES CON HER-2+<br />
En el subgrupo <strong>de</strong> pacientes que sobrexpresan Her-2 (Herceptest 3+ o FISH+) la adición <strong>de</strong> trastuzumab a la<br />
combinación AC o a paclitaxel aumenta la tasa <strong>de</strong> respuesta, el TTP y la supervivencia, aunque la combinación<br />
<strong>de</strong> adriamicina y trastuzumab se asocia a una frecuencia <strong>de</strong> cardiotoxicidad severa prohibitiva (22) .<br />
Recientemente ha sido publicado en forma <strong>de</strong> resumen un estudio comparativo que sugiere que la adición <strong>de</strong><br />
carboplatino a la combinación <strong>de</strong> paditaxel y trastuzumab pue<strong>de</strong> obtener mejores resultados (23) .<br />
IMPACTO SOBRE LA CALIDAD DE VIDA<br />
Aunque uno <strong>de</strong> los objetivos <strong>de</strong>clarados <strong>de</strong>l tratamiento con quimioterapia en el cáncer <strong>de</strong> mama metastásico<br />
es mejorar la calidad <strong>de</strong> vida, excepcionalmente pocos estudios en la literatura han incluido este parámetro<br />
como “end-point” principal. En una revisión sistemática <strong>de</strong> la literatura se encontraron severos problemas<br />
metodológicos en relación con las escalas <strong>de</strong> medida y con el cumplimiento en la recogida <strong>de</strong> datos.<br />
Prácticamente en ninguno <strong>de</strong> los 12 estudios comparativos en los que se evaluó la calidad <strong>de</strong> vida, hubo diferencias<br />
significativas entre los diversos tratamientos utilizados, aunque hay que volver a reseñar que los problemas<br />
metodológicos fueron muy importantes (24) .<br />
QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA<br />
Al menos 6 estudios han evaluado diversas combinaciones <strong>de</strong> fármacos en segunda linea, siendo el mas frecuentemente<br />
evaluado el docetaxel (4 estudios). En general, docetaxel o la combinación <strong>de</strong> docetaxel y capecitabina<br />
han obtenido unas discretas mejores tasa <strong>de</strong> respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia<br />
en comparación con diversos esquemas <strong>de</strong> actividad mo<strong>de</strong>rada (25-30 ) .<br />
CONCLUSIÓN<br />
El tratamiento con quimioterapia en el cáncer <strong>de</strong> mama <strong>de</strong>be ser individualizado en función <strong>de</strong> la situación<br />
clínica <strong>de</strong> la paciente, sus <strong>de</strong>seos y la experiencia previa <strong>de</strong>l equipo asistencial. En la practica clínica diaria,<br />
probablemente los dos factores mas importantes a la hora <strong>de</strong> elegir un tratamiento con quimioterapia sean<br />
el tipo <strong>de</strong> tratamiento adyuvante recibido y el estado <strong>de</strong>l HER-2. Con los datos actuales podría recomendarse<br />
en primera linea, la utilización secuencial <strong>de</strong> fármacos activos hasta 6-9 ciclos o toxicidad no aceptable y<br />
posteriormente la utilización <strong>de</strong> fármacos alternativos siempre que el beneficio esperado sea superior a la<br />
toxicidad asociada al tratamiento.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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88<br />
Congreso<br />
IXSEOM
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23. Robert N et al. SABCS 2002, abstract 35<br />
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29. O´Shaughnessy J et al. J. Clin. Oncol. 2002, 20:2812.<br />
30. Kéller A et al. ProASCO 2001, abstract 115.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
89
NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC BLADDER<br />
CANCER<br />
Joaquim Bellmunt Molins<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona<br />
With new agents becoming available, substantial single agent activity has been <strong>de</strong>monstrated for several single<br />
agents, as the antifolate piritrexim, the multi-targeted antifolate MTA, the taxanes paclitaxel and docetaxel,<br />
and gemcitabine (1-14) . Responses in phase II trials with either paclitaxel or docetaxel and gemcitabine in<br />
patients not previously treated with chemotherapy ranged from 25 to 40%, which compare favorably with the<br />
17% obtained with single-agent cisplatin (1,3,6) . Initial phase II studies of 2 drug combinations of docetaxel, or<br />
paclitaxel, with cisplatin, have shown activity in untreated patients, with response rates that are in the same<br />
range as is obtained with MVAC (15-20) , but to date there are no published comparative data with MVAC. In addition,<br />
several studies have tested the combination of paclitaxel with carboplatin, but again, and in line with<br />
the previous observation suggesting suboptimal efficacy of carboplatin-based chemotherapy, with several studies<br />
showing median survival figures of 8.5 - 9.5 months (21-26) , there is concern whether carboplatin should be<br />
substituted for cisplatin in those patients who are sufficiently fit to tolerate a cisplatin-based regimen. A SWOG<br />
phase II trial (24) in 29 patients and an ECOG phase II trial (26) in 42 patients reported a response rate of only<br />
21% (8% - 40%, 95% CI) and 20.6% (8.9% - 38.9%, 95% CI). In terms of response rate, these results are<br />
substantially poorer than the previous trials. Nevertheless, the median overall survival time was 9 and 8.7<br />
months, a figure similar to previously mentioned studies and also similar to the carboplatin-methotrexate-vinblastine<br />
(27) . Two small and un<strong>de</strong>rpowered randomized studies have suggested suboptimal efficacy of carboplatin-methotrexate-vinblastine<br />
chemotherapy when compared with cisplatin-based combinations (28,29) . Although<br />
the results with carboplatin-paclitaxel combinations may reflect enrollment of patients with poor prognostic<br />
features, there is concern whether carboplatin should be substituted for cisplatin in those patients who are<br />
sufficiently fit to tolerate cisplatin-based therapy. Gemcitabine is a new antimetabolite that has been tested<br />
in one phase I and four phase II studies in locally advanced and metastatic urothelial cell cancer (8-12) .<br />
An alternative approach is the use of the two-drug regimen of gemcitabine and carboplatin. This combination<br />
has been evaluated in "unfit" blad<strong>de</strong>r cancer patients in a dose finding study. Using this combination<br />
we (30) reported an overall response rate of 43.5% with a median time survival of 14.4 months in 16 patients<br />
ineligible for the cisplatin-based regimen (“unfit” patient population). The preliminary results found in this<br />
phase II trial using the carboplatin/gemcitabine doublet prompted an EORTC randomized phase II/III trial<br />
comparing carboplatin/gemcitabine with methotrexate/ carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients ineligible<br />
for cisplatin-based chemotherapy, which is ongoing.<br />
In view of evi<strong>de</strong>nce of synergistic effects between cisplatin and gemcitabine (26,31) the 2-drug combination of<br />
gemcitabine and cisplatin (GC) was studied. The two largest studies were recently published (32,33) . Overall response<br />
rates in these studies were 41% and 57% respectively, and median survival was 14.3 and 13.2 months,<br />
respectively. Based upon the results obtained a large multinational phase III trial comparing GC with MVAC<br />
was conducted (34) . With a median follow-up of 19 months, overall survival was found to be similar on both<br />
arms, GC 13.8 months, MVAC 14.8 months as were time to progressive disease (7.4 months on both arms),<br />
and overall response (GC, 49%; MVAC, 46%). Although the study failed to <strong>de</strong>tect a significant difference in<br />
survival, which was the primary endpoint after all, the favorable risk-benefit ratio justifies consi<strong>de</strong>ring these<br />
results. Therefore GC is a valuable alternative for the vast majority of patients with metastatic blad<strong>de</strong>r cancer<br />
with the benefit of fewer si<strong>de</strong> effects.<br />
90<br />
Congreso<br />
IXSEOM
FUTURE DIRECTIONS<br />
The next logical question to address is how to further optimize the therapy, incorporating the new active<br />
agents in two, three or multiple drug combinations and also, to <strong>de</strong>fine several new approaches as: chemotherapy<br />
optimization using molecular markers predicting chemosensitivity, dose intensification of conventional<br />
agents, dose-<strong>de</strong>nse sequential administration of new agents, alternating chemotherapy schedules,<br />
the use of non-cisplatin containing combinations, and the use of the new biologicals to enhance the activity<br />
of the chemotherapy. In addition, the role of post-chemotherapy surgery in advanced disease is increasingly<br />
being recognized.<br />
Several triple chemotherapy schedules such as the combination of taxanes, gemcitabine and either cisplatin<br />
or carboplatin (35-37) or the addition of taxanes to the classic combination of cisplatin/ifosfami<strong>de</strong> or to methotrexate<br />
combined either with cisplatin or carboplatin (37) or to the combination of cisplatin/epirrubicin (36) ,<br />
have been also investigated in first and second line with a reported response ranging from 40% to 78%.<br />
The encouraging results of these new combinations have prompted the consecution of large phase III clinical<br />
trials (as EORTC 30987), in which they are compared with the standard GC combination, in or<strong>de</strong>r to <strong>de</strong>fine<br />
the possible role of these new schedules in the treatment of advanced blad<strong>de</strong>r cancer patients. In this last<br />
trial (EORTC 30987), stratification by pre<strong>de</strong>fined prognostic factors <strong>de</strong>rived from the analysis of the triplet<br />
trial has been ad<strong>de</strong>d (38) .<br />
PREDICTION OF CHEMOSENSITIVITY<br />
Studies on P-glycoprotein, glutathione (39) and metalloprotein (40) expressions in tumor specimens of metastatic<br />
urothelial disease have indicated that these parameters could predict resistance and toxicity to chemotherapy.<br />
Recent data have also suggested that altered expression of p53 may correlate with increased resistance<br />
to the MVAC combination regimen (41) . Response to paclitaxel- based chemotherapy regimens has been<br />
shown to be in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nt of the p53 mutation in some reports (42) .Further molecular research studies may help<br />
to <strong>de</strong>termine new prognostic factors to predict outcome and enable the clinician to more accurately choose<br />
the best treatment program for each individual patient.<br />
DOSE INTENSIFICATION<br />
Studies with increased dosages of conventional agents using M-VAC with and without recombinant human granulocyte<br />
colony-stimulating factor in patients with advanced urothelial carcinoma yiel<strong>de</strong>d disappointing<br />
results. Favorable findings were reported in a recent EORTC phase III study (43) of 263 patients with metastatic<br />
urothelial carcinoma randomized to receive high-dose M-VAC (134 patients) or classical M-VAC (129<br />
patients). The response rate for high-dose M-VAC patients was 81/111 (73%) with 27 (24%) complete responses;<br />
the response rate for M-VAC was 64/111 (58%), with 12 (11%) complete responses (Chi-squared test<br />
on complete response rates: P=0.008). Progression-free survival was significantly better for high-dose M-VAC<br />
(9.1 months as opposed to 8.2 months; P=0.03). Time to progression and overall survival rates were similar<br />
in both groups. The levels of toxicity were also similar, but there was more gra<strong>de</strong> 3–4 mucositis in classical<br />
M-VAC patients. Further follow-up is nee<strong>de</strong>d to establish <strong>de</strong>finitive conclusions regarding the benefits of highdose<br />
M-VAC in patients with metastatic urothelial carcinoma.<br />
DOSE DENSE SEQUENTIAL SCHEDULES<br />
Investigators at MSKCC have investigated the addition of ifosfami<strong>de</strong> to the two-drug combination of cisplatin/paclitaxel<br />
in patients with metastatic or unresectable transitional cell carcinoma (44,45) . Subsequently these<br />
investigators continued with the concept of dose-<strong>de</strong>nse-sequential chemotherapy using the two-drug regimen<br />
of doxorubicin and gemcitabine (AG) administered every 15 days with G-CSF support followed by the threedrug<br />
regimen of ifosfami<strong>de</strong>, paclitaxel and cisplatin (ITP). In the phase I study (46) with 15 patients, AG was<br />
well tolerated at all dose levels and no gra<strong>de</strong> 3 or 4 myelosuppression was observed. In the phase II trial (47)<br />
in 21 patients, the overall response rate reported was 86%. The same approach is being evaluated in patients<br />
with impaired renal function using AG but followed by paclitaxel and carboplatin (48) . More mature results of<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
91
this approach are awaited.The concept of alternating chemotherapy using non-cross resistant agents, i.e. the<br />
alternating sequence of the TCG triplet with HD-MVAC, has been discussed as a potential alternative in the<br />
frame of SOGUG group.<br />
NON-CISPLATIN COMBINATIONS<br />
The use of non-cisplatin combinations is a relatively novel approach also tested in other cisplatin-sensitive<br />
diseases (49) , whose main aim is to diminish cisplatin –related gastrointestinal and renal toxicity and other<br />
si<strong>de</strong> effects while maintaining the therapeutic benefit in the palliative setting. Looking for the <strong>de</strong>sign of nonplatinum-containing<br />
regimens, paclitaxel and gemcitabine combination chemotherapy has been tested in<br />
blad<strong>de</strong>r cancer in four studies using different schedules (50-53) . Unfortunately, data to support the use of these<br />
agents as an effective and safe palliative therapy are still scanty, and to date the prescription of one of these<br />
compounds should be based upon individual patient tailored <strong>de</strong>cisions. Recently a triple platinum free combination<br />
using paclitaxel, methotrexate and gemcitabine has been reported showing to be feasible and preliminarily<br />
active (54) . Other studies using platinum free combinations as the combination of MTA/Gemcitabine<br />
or with the new platinum analog oxaliplatin /gemcitabine are ongoing.<br />
INCORPORATING THE NEW BIOLOGICALS IN BLADDER CANCER<br />
Improved un<strong>de</strong>rstanding of the molecular biology of urothelial malignancies will enable to <strong>de</strong>fine the role of<br />
new prognostic indices and can be a useful tool to direct appropriate therapeutic options. Advances in the<br />
molecular biology may allow the i<strong>de</strong>ntification of specific genetic lesions and biochemical pathways upon<br />
which future therapeutic approaches can be focussed (55) . Epi<strong>de</strong>rmal growth factor receptors (EGFRs), normally<br />
found only on the basal layer of blad<strong>de</strong>r epithelial cells are also distinctly expressed on the superficial layers<br />
of malignant tissue. EGFR gene is over-expressed in high-gra<strong>de</strong> invasive tumors and is associated with a more<br />
aggressive clinical behavior (56-58) . EGFR-inhibitors have been tested, alone or in combination with chemotherapy<br />
(59-62) in several EGFR-positive tumors. Hence, there is a strong scientific and clinical rationale to study<br />
the feasibility of compounds like ZD 1839 (Iressa‚, a novel orally available epi<strong>de</strong>rmal growth factor receptor<br />
tyrosine kinase inhibitor) or monoclonals like C225 in combination with new chemotherapy agents in the treatment<br />
of locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma (63-65) .<br />
Her-2/neu is also over-expressed in blad<strong>de</strong>r cancer. Her-2/neu over-expression was <strong>de</strong>tected by immunohistochemistry<br />
in 36% and 48 % of patients with high gra<strong>de</strong> or metastatic transitional-cell carcinoma of the<br />
blad<strong>de</strong>r (66,67) . Preclinical and clinical data have shown marked enhancement of the antitumor activity of chemotherapy<br />
when combined with the monoclonal antibody against Her-2/neu (Herceptin) (68) . Several strategies<br />
are now being initiated combining carboplatin + paclitaxel +/- gemcitabine with Herceptin‚ in Her-2/neu<br />
positive advanced blad<strong>de</strong>r cancer patients.<br />
Several other strategies have been <strong>de</strong>signed to target other elements involved in the activation of the<br />
casca<strong>de</strong> of biochemical and physiologic responses that are involved in the mitogenic signal transduction<br />
pathways. Preliminary results of oral SCH66336 (a Farnesyl Protein Transferase Inhibitor) have indicated<br />
limited activity in previously treated patients with advanced/metastatic urothelial tract tumors (69) . An<br />
already finished study by the Early Clinical Study Group (ECSG) of the EORTC of the combination of<br />
SCH663366 with gemcitabine as second line treatment in patients with advanced/metastatic urothelial<br />
tract tumors has tested the potential role of this new agent with chemotherapy (exciting results to be<br />
presented at ASCO this year).<br />
Upcoming series of studies already un<strong>de</strong>rway should be able to assist us in <strong>de</strong>fining the role of these new<br />
promising agents and strategies in the treatment of advanced blad<strong>de</strong>r cancer.<br />
POST-CHEMOTHERAPY SURGERY<br />
Urologist should consi<strong>de</strong>r post-chemotherapy surgical resection of residual cancer in some selected patients<br />
with locally advanced blad<strong>de</strong>r cancer who likely succumb to disease without surgery. Optimal candidates<br />
92<br />
Congreso<br />
IXSEOM
inclu<strong>de</strong> those in whom the prechemotherapy sites of disease are restricted to the blad<strong>de</strong>r and pelvis or regional<br />
lymph no<strong>de</strong>s, and who have a major response to chemotherapy. In a report of 207 patients who un<strong>de</strong>rwent<br />
postchemotherapy surgery, no cancer was present in 24 of 80 (30%) patients. Of the 24 patients, 14<br />
(58%) survived 9 months to 5 years. Residual tumor was completely resected in 49 (61%) patients with 20<br />
surviving (41%) (70) . In another report from MD An<strong>de</strong>rson, 25 patients with metastatic urothelial cancer un<strong>de</strong>rwent<br />
metastasectomy (lung in 20 (80%), brain in 2 (8%), and distant lymph no<strong>de</strong>s in 3 (12%). The median<br />
survival from time of metastasectomy was 23 months and the median time to progression following metastasectomy<br />
was 6.5 months with 35% of patients being alive at 5 years post metastasectomy (71) .<br />
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.<br />
96<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y<br />
NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE VEJIGA<br />
Luis Paz-Ares Rodríguez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Doce <strong>de</strong> Octubre. Madrid<br />
Todos los especialistas implicados en el manejo <strong>de</strong>l carcinoma vesical localmente avanzado reconocen que los<br />
resultados con tratamientos locales unicamente son insatisfactorios, fundamentalmente a causa <strong>de</strong>l fallo <strong>de</strong><br />
la enfermedad a distancia. La creciente actividad <strong>de</strong> los regímenes <strong>de</strong> quimioterapia en pacientes con enfermedad<br />
metastática ha conducido al diseño <strong>de</strong> protocolos multimodales que incorporan la administración temprana<br />
<strong>de</strong> quimioterapia al fin <strong>de</strong> controlar la enfermedad micrometastática (1,2) . Aunque una y otra estrategia<br />
tienen numerosos pros y contras (tabla 1), algunos autores se inclinaron por programas neodyuvantes al objeto<br />
<strong>de</strong> evaluar "in vivo" la respuesta a la quimioterapia y/o preservar la vejiga en casos selecionados. Otros<br />
grupos mas conservadores optaron por la administración <strong>de</strong> quimioterapia postcistectomía, eliminando así el<br />
riesgo teórico <strong>de</strong>l retraso <strong>de</strong>l tratamiento local, al tiempo que apoyaban la indicación <strong>de</strong> la adyuvancia en el<br />
estadio patológico.<br />
Tabla 1: Ventajas y <strong>de</strong>sventajas <strong>de</strong>l empleo <strong>de</strong> quimioterapia adyuvante y neoadyuvante.<br />
VENTAJAS<br />
DESVENTAJAS<br />
ADYUVANTE<br />
• Tratamiento temprano <strong>de</strong> la<br />
enfermedad micrometastática<br />
• Indicación basada en el estadiaje<br />
patológico<br />
• Peor tolerancia a la quimioterapia<br />
• Riesgo <strong>de</strong> crecimiento tumoral<br />
acelerado post-cistectomía<br />
• Inexistencia <strong>de</strong> óptimos marcadores<br />
<strong>de</strong> riesgo pronóstico<br />
NEOADYUVANTE<br />
• Tratamiento mas temprano <strong>de</strong> la enfermedad<br />
micrometastática<br />
• Valoración "in vivo" <strong>de</strong> la respuesta a la quimioterapia<br />
• Preservación vesical<br />
• Conversión <strong>de</strong> tumores avanzados en resecables<br />
• Importancia pronóstica <strong>de</strong> la respuesta a la quimioterapia<br />
• Indicación basada en el estadiaje clínico<br />
• Retraso <strong>de</strong>l tratamiento local<br />
• Riesgo <strong>de</strong> nuevos tumores en vejigas preservadas<br />
• Inexistencia <strong>de</strong> óptimos marcadores <strong>de</strong> riesgo<br />
pronóstico<br />
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE<br />
Hasta la fecha se han comunicado los resultados <strong>de</strong> 5 estudios controlados valorando el papel <strong>de</strong> la quimioterapia<br />
adyuvante (tabla 2) (3-7) . Desafortunadamente, y <strong>de</strong>bido a problemas <strong>de</strong> diseño, ninguno <strong>de</strong> ellos ha<br />
sido capaz <strong>de</strong> dar una respuesta <strong>de</strong>finitiva. Tanto el ensayo británico (radioterapia radical seguida o no <strong>de</strong><br />
quimioterapia con adriamicina y 5-fluouracilo) (3) como el suizo (cistectomia versus cistectomia + quimioterapia<br />
con cisplatino) (4) mostraron la ausencia <strong>de</strong> beneficio en términos <strong>de</strong> supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad o<br />
global para los pacientes tratados con quimioterapia. Estos resultados podrían <strong>de</strong>berse a la limitada eficacia<br />
<strong>de</strong> la quimioterapia empleada en ambos estudios y a la selección <strong>de</strong> pacientes en el estudio <strong>de</strong> Mainz (pTa-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
97
T2N0M0). Otros tres estudios randomizados con regímenes <strong>de</strong> quimioterapia mas acor<strong>de</strong>s con los estándares<br />
actuales (CISCA, MVAC y CMV) mostraron un incremento significativo en la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad<br />
en los brazos con tratamiento adyuvante (5-7) . Sólamente en el ensayo <strong>de</strong> la Universidad <strong>de</strong> California se <strong>de</strong>mostró<br />
una diferencia en supervivencia. Esto pudiera <strong>de</strong>berse al escaso número <strong>de</strong> pacientes incluidos en los otros<br />
dos estudios citados y/o a la eficacia <strong>de</strong> la quimioterapia a la recidiva en los pacientes tratados con cistectomía<br />
(6,7) .<br />
De estos resultados se <strong>de</strong>spren<strong>de</strong> la necesidad <strong>de</strong> realizar un estudio randomizado multiinstitucional y con<br />
número suficiente <strong>de</strong> pacientes. El grupo SOGUG (Spanish Oncology Genitourinay Group) está llevando a cabo<br />
un estudio <strong>de</strong> tales características (N=380), en el que se compara el tratamiento quirúrgico (cistectomía y<br />
linfa<strong>de</strong>nectomía) con tratamiento quirúrgico seguido <strong>de</strong> cuatro ciclos <strong>de</strong> quimioterapia con el triplete cisplatino/gemcitabina/paclitaxel<br />
<strong>de</strong>sarrollado por el grupo y altamente efectivo en enfermedad avanzada (2) .<br />
Asimismo la EORTC y otros grupos europeos y americanos están planificando otro estudio <strong>de</strong> similar diseño<br />
utilizando los regimene MVAC o cisplatino/gemcitabina.<br />
Tabla 2: Estudios randomizados con quimioterapia adyuvante en el CVI.<br />
AUTOR ESTADIO Nº PACIENTES TTO Local SLE SG<br />
Richards (3) cT3,Nx,Mo 129<br />
Stu<strong>de</strong>r (4) pTa-T2,N+,Mo 77<br />
Skinner (5) pT3-T4,Nx,Mo 91<br />
Stockle (6) pT3b-T4a,N+,Mo 49<br />
Freiha (7) pT3b-T4a,N+,Mo 55<br />
RT<br />
RT+5FU-ADM<br />
Cistectomia<br />
Cistectomia+CDDP<br />
35% (5a)<br />
37% (5a)<br />
54% (5a)<br />
57% (5a)<br />
Cistectomía 46% (3a) 46% (5a)<br />
Cistectomia+CISCA 70% (3a) * 70% (5a)<br />
Cistectomía 19% (3a) 0% (3a)<br />
Cistectomía+MVAC 73% (3a) * 63% (3a)<br />
Cistectomía 44% (3a) 40% (5a)<br />
Cistectomía+CMV 65% (3a) * 38% (5a)<br />
PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; SLE: supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad; SG: supervivencia<br />
global; MTX: metotrexate; CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente<br />
significativa (p< 0.05).<br />
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE<br />
Hasta la fecha se han comunicado los resultados <strong>de</strong> al menos 6 ensayos randomizados con quimioterapia neoadyuvante<br />
(tabla 3) (8-13) . Tres estudios antiguos no <strong>de</strong>mostraron diferencias en supervivencia, aunque una vez<br />
más ello pudiera <strong>de</strong>berse a la relativa ineficacia <strong>de</strong> la quimioterapia utilizada (cisplatino o metotrexate como<br />
agentes únicos) (8-10) . Contrariamente el Nordic Cooperative Blad<strong>de</strong>r Cancer Study Group <strong>de</strong>mostró una mayor<br />
supervivencia para los pacientes que recibieron cisplatino y adriamicina previo al tratamiento local (radioterapia<br />
seguida <strong>de</strong> cistectomía) (11) . La dudosa ventaja <strong>de</strong>l esquema empleado versus cisplatino y el corto<br />
seguimiento <strong>de</strong> la serie al tiempo <strong>de</strong> la publicación aconsejan cautela a la hora <strong>de</strong> dar como <strong>de</strong>finitivos tales<br />
resultados. El estudio llevado a cabo conjuntamente por los grupos MRC-EORTC comparó la administración <strong>de</strong><br />
3 ciclos <strong>de</strong>l régimen CMV previo al tratamiento local (cistectomía, RT o ambos) con tratamietno local sólo.<br />
Los investigadores observaron una supervivencia a 3 años <strong>de</strong> 55.5% en la rama <strong>de</strong> quimioterapia neoadyuvante<br />
y <strong>de</strong>l 50% en la <strong>de</strong> tratamiento local únicamente (diferencia no significativa) (12) . Recientemente un<br />
intergrupo americano ha presentado los resultados <strong>de</strong>l estudio INT-0080 (MVAC x3 seguido <strong>de</strong> cistectomía versus<br />
cistectomía), sugiriendo una ventaja en supervivencia para los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante<br />
(HR: 0.74; p>0.027) (13) .<br />
Globalmente, los estudios <strong>de</strong> quimioterapia <strong>de</strong> inducción con regimenes basados en cisplatino, sugieren un<br />
beneficio en supervivencia global (HR entorno a 0.9), aunque no conllevan una <strong>de</strong>mostración estadística con-<br />
98<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Tabla 3: Estudios randomizados con quimioterapia neoadyuvante en el CVI.<br />
AUTOR ESTADIO Nº PTS QT TTO LOCAL SG<br />
Shearer (8) cT3NxMo 376<br />
MTX RT + CX 39% (3a)<br />
- RT + CX 37% (3a)<br />
Wallace (9) cT2-T4NxMo 255<br />
CDDP RT 39% (3a)<br />
- RT 40% (3a)<br />
Martínez- cT2-T4NxMo 122 CDDP CX 41% (5a)<br />
Piñeiro (10) - CX 41% (5a)<br />
cT1 (grado 3)<br />
CDDP+ADM RT + CX 55% (5a)*<br />
Rintala (11) 311<br />
ó cT2-T4NxMo - RT + CX 45% (5a)<br />
cT2 (grado ) 3<br />
CMV RT/CX 55.5% (5a)<br />
Hall (12) 976<br />
CT3-T4 N 0-x M 0 - RT/CX 50% (5a)<br />
Natale (13) cT2-T4NxMo 317<br />
MVAC CX 6.2a (med)*<br />
- CX 3.8a (med)<br />
PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; S. Global: supervivencia global; MTX: metotrexate;<br />
CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente significativa (p< 0.05).<br />
cluyente, para esta modalidad terapéutica (14-15) . Adicionalmente, estos estudios II han <strong>de</strong>mostrado que esquemas<br />
óptimos <strong>de</strong> quimioterapia inducen respuestas clínicas en el 40-80% <strong>de</strong> los pacientes con CCT. Estas se<br />
traducen al tiempo <strong>de</strong> la cistectomía en un 30% <strong>de</strong> respuestas patológicas. Tales tasas <strong>de</strong> remisión patológica<br />
han llevado a diversos grupos a explorar, y mostrar la factibilidad, <strong>de</strong> la preservación vesical a largo plazo<br />
en pacientes idoneos (16) . Estas opciones terapéuticas obviando la cistectomía, no <strong>de</strong>ben, sin embargo, consi<strong>de</strong>rarse<br />
estándar, en ausencia <strong>de</strong> ensayos comparativos aleatorizados hasta el momento.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
99
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cyatectomy versus cystectomy alone in patients with locally advanced blad<strong>de</strong>r cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 20:2ª,<br />
2001 (abstratc 3).<br />
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alone in patients with locally advanced blad<strong>de</strong>r cancer. J Clin Oncol 18: 17s-20s, 2001.<br />
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chemotherapy with selective blad<strong>de</strong>r preservation in muscle-invasive carcinoma of the blad<strong>de</strong>r: long-term<br />
follow-up of a prospectve study. J Urol 2002 (en impresión).<br />
100<br />
Congreso<br />
IXSEOM
SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO?<br />
Enrique Murillo Capitán<br />
Jefe <strong>de</strong> Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital V. Macarena. Sevilla<br />
CONCEPTO<br />
Llamamos seguimiento a las citaciones periódicas que hacemos a nuestros pacientes durante el intervalo libre<br />
<strong>de</strong> enfermedad para exploraciones programadas.<br />
IMPORTANCIA<br />
Aproximadamente el 50% <strong>de</strong> nuestro tiempo asistencial se lo lleva esta practica. Este porcentaje <strong>de</strong> tiempo<br />
varía <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong> las características <strong>de</strong> los Servicios pero, en cualquier caso, es alto y condiciona el gasto<br />
no sólo <strong>de</strong> nuestro tiempo sino el <strong>de</strong> Servicios ajenos con nuestra solicitud <strong>de</strong> exploraciones.<br />
¿POR QUÉ SE HACE?<br />
Porque existe posibilidad <strong>de</strong> que la enfermedad reaparezca. Esta posibilidad va <strong>de</strong>s<strong>de</strong> una remota probabilidad<br />
a una casi certeza inexorable, en función <strong>de</strong> los factores pronósticos <strong>de</strong> cada caso. Y así, la practica <strong>de</strong>l<br />
seguimiento va perdiendo sentido, y utilidad, en la medida en que las probabilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> recurrencia sean más<br />
remotas.<br />
¿PARA QUÉ SE HACE?<br />
Para diagnosticar la enfermedad recurrencial lo más precozmente posible, porque asumimos que la aplicación<br />
<strong>de</strong>l tratamiento en estas fases precoces es mejor para las pacientes en términos <strong>de</strong> cantidad y calidad <strong>de</strong> vida.<br />
Pero esta asunción es una hipótesis <strong>de</strong> trabajo y como tal <strong>de</strong>be ser valorada. Y para ello tenemos que <strong>de</strong>mostrar<br />
que:<br />
• Somos capaces <strong>de</strong> <strong>de</strong>tectar la enfermedad recurrencial con suficiente anterioridad a que la clínica nos<br />
lo señale, es <strong>de</strong>cir, en fase asintomática, lo que se manifestaría en un acortamiento <strong>de</strong>l intervalo<br />
libre <strong>de</strong> enfermedad que traduciría la eficacia <strong>de</strong> los medios diagnósticos.<br />
Y una vez <strong>de</strong>mostrado lo anterior tendremos que probar que:<br />
• Somos capaces <strong>de</strong> alargar la supervivencia que traduciría la eficacia <strong>de</strong> los tratamientos aplicados.<br />
CONCLUSIÓN<br />
El valor <strong>de</strong>l seguimiento será cambiante y estará claramente vinculado a los progresos que hagamos en<br />
• I<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> factores pronósticos (<strong>de</strong>finición <strong>de</strong> fenotipos tumorales según código <strong>de</strong> barras genético).<br />
• Nuevos medios diagnósticos (tecnología avanzada, PET, nuevos marcadores).<br />
• Innovaciones terapéuticas (nuevas dianas moleculares).<br />
Pero como el científico es el que genera los datos y la sociedad quien los administra, el <strong>de</strong>bate socio-político<br />
sobre la realización <strong>de</strong>l seguimiento podría <strong>de</strong>svincularlo <strong>de</strong> su utilidad terapéutica y terminar justificándolo<br />
por el <strong>de</strong>recho individual que tiene el paciente a conocer en cada momento cual es su situación pronóstica.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
101
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA<br />
ESTÁ SERVIDA<br />
José Aguiar Morales<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas <strong>de</strong> Gran Canaria<br />
El seguimiento <strong>de</strong>l paciente oncológico, representa un aspecto <strong>de</strong> enorme importancia cuantitativa y cualitativa<br />
en la labor asistencial <strong>de</strong>l oncólogo médico.<br />
Una vez que el paciente en estadio loco-regional <strong>de</strong> su enfermedad concluye su tratamiento inicial, entra en<br />
un programa <strong>de</strong> visistas y exploraciones complementarias periódicas, al que llamamos seguimiento (follow-up<br />
<strong>de</strong> la literatura anglosajona), cuyo objetivo fundamental es la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> la recaída local o a distancia.<br />
Otros objetivos no menos importantes incluyen el control <strong>de</strong> la toxicidad tardía <strong>de</strong> los procedimientos terapéuticos<br />
utilizados, el <strong>de</strong>scubrimiento <strong>de</strong> segundas neoplasias y el apoyo emocional.<br />
El primer objetivo <strong>de</strong>l seguimiento, plantea un interrogante común para todos los pacientes, in<strong>de</strong>pendientemente<br />
<strong>de</strong> la neoplasia que se consi<strong>de</strong>re, constituyendo un tema polémico en términos <strong>de</strong> coste-beneficio, en<br />
el sentido <strong>de</strong> si representa para el paciente algún tipo <strong>de</strong> impacto en su supervivencia, manejo terapéutico o<br />
calidad <strong>de</strong> vida, respecto a dos modalida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> actuación que llamaremos seguimiento intensivo v/ seguimiento<br />
mínimo.<br />
El seguimiento intensivo consiste en una visita con exploración clínica completa seguida <strong>de</strong> exploraciones<br />
complementarias analíticas, endoscópicas y <strong>de</strong> imagen, variables en ritmo y tipo <strong>de</strong> exploración según el<br />
tumor consi<strong>de</strong>rado, pero que fundamentalmente incluyen hematimetría, test <strong>de</strong> función hepática, marcadores<br />
tumorales, radiografía <strong>de</strong> tórax, ecografías, TAC, RNM, PET, gammagrafía ósea y mamografía.<br />
En el seguimiento mínimo se contempla la visita y exploración clínica con realización a <strong>de</strong>manda <strong>de</strong> exploraciones<br />
complementarias en paciente sintomático.<br />
Como elegir entre una u otra opción, es una pregunta <strong>de</strong> difícil respuesta en algunas neoplasias por falta <strong>de</strong><br />
estudios puntuales, mientras que en otras, bien analizadas, la respuesta aparece mejor <strong>de</strong>finida y en ambos<br />
casos, la elección difiere en función <strong>de</strong> una serie <strong>de</strong> parámetros que permitan acercarse a una respuesta coherente<br />
y razonable.<br />
Entre ellos se pue<strong>de</strong>n consi<strong>de</strong>rar los siguientes:<br />
• Tipo <strong>de</strong> neoplasia y factores pronósticos que condicionan su probabilidad <strong>de</strong> recaída y supervivencia.<br />
• Posibilida<strong>de</strong>s terapéuticas <strong>de</strong> la recaída.<br />
• Capacidad diagnóstica, morbilidad, toxicidad y coste <strong>de</strong> la exploraciones necesarias.<br />
• Posible repercusión emocional <strong>de</strong>l seguimiento en los pacientes y en su calidad <strong>de</strong> vida.<br />
Un aspecto importante viene representado por los costes sanitarios y coste adicionales para el enfermo, su<br />
familia y entorno laboral, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la viabilidad <strong>de</strong> las exploraciones en el ámbito sanitario <strong>de</strong>l paciente.<br />
Debe tenerse en cuenta que el seguimiento intensivo, pue<strong>de</strong> suponer una presión psicológica prolongada,<br />
afectando claramente al estado emocional <strong>de</strong>l paciente, en el que se crea un importante estado <strong>de</strong> ansiedad<br />
en espera <strong>de</strong> los resultados y posibilida<strong>de</strong>s terapéuticas, que, en ocasiones, no van a ser posibles ni eficaces<br />
102<br />
Congreso<br />
IXSEOM
sobre todo en pacientes asintomáticos, que con otra forma <strong>de</strong> seguimiento no estarían en esa angustiosa<br />
situación.<br />
Para el médico supone un dilema en su actuación profesional, que a veces se convierte en medicina <strong>de</strong>fensiva,<br />
con el consiguiente gasto inútil <strong>de</strong> recursos, sobrecarga para otros servicios y para los propios servicios<br />
oncológicos, <strong>de</strong>sbordados en una tarea asistencial que podría resultar estéril, en <strong>de</strong>trimentos <strong>de</strong> la atención<br />
a otras áreas y facetas <strong>de</strong> la especialidad.<br />
En un sentido metafórico, el seguimiento es el gran <strong>de</strong>fraudador <strong>de</strong>l oncólogo, recordándole su fracaso terapéutico.<br />
En <strong>de</strong>finitiva, la elección <strong>de</strong> una u otra forma <strong>de</strong> seguimiento, <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> la <strong>de</strong>mostración, con evi<strong>de</strong>ncia<br />
suficiente, <strong>de</strong>l impacto en la supervivencia e intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad <strong>de</strong> una u otra alternativa, o dicho<br />
<strong>de</strong> otra manera, que el diagnóstico precoz <strong>de</strong> la recaída en un tumor <strong>de</strong>terminado y su tratamiento inmediato,<br />
repercuta en una mejoría <strong>de</strong> la supervivencia.<br />
En otra dirección <strong>de</strong> i<strong>de</strong>as, una opción sobre otra, <strong>de</strong>be representar un mayor número <strong>de</strong> posibilida<strong>de</strong>s diagnósticas<br />
y menores costes sanitarios. Todo ello genera amplias discusiones y controversias entre los <strong>de</strong>fensores<br />
<strong>de</strong> las diferentes posturas, existiendo a<strong>de</strong>más otros planteamientos como el que se refiere a si el seguimiento<br />
lo <strong>de</strong>be realizar el especialista o un médico general.<br />
Las posturas se plantean con más claridad en tumores en los que existen gran número <strong>de</strong> trabajos y estudios<br />
aleatorizados, mientras que en otros, la falta <strong>de</strong> material bibliográfico hacen más difícil la elección.<br />
Estos planteamientos y discusiones se convierten en irrelevantes, ante la presencia <strong>de</strong> tumores con escasa<br />
supervivencia o sin segunda oportunidad terapéutica, en los que solo queda el recurso paliativo <strong>de</strong> la<br />
enfermedad sintomática, así como en pacientes incluidos <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> ensayos clínicos con seguimiento protocolizado<br />
o en estudios en los que se preten<strong>de</strong> respon<strong>de</strong>r a preguntas concretas <strong>de</strong> investigación oncológica.<br />
Las ventajas <strong>de</strong>l seguimiento intensivo podrían plantearse en términos <strong>de</strong> efectividad en el diagnóstico<br />
precoz <strong>de</strong> la recaída, reflejadas en un impacto significativo sobre la supervivencia, como consecuencia <strong>de</strong><br />
un tratamiento efectivo con mejoría <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida y en <strong>de</strong>finitiva, mayores posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> curar<br />
al paciente.<br />
Las <strong>de</strong>sventajas se relacionan con la toxicidad y morbilidad <strong>de</strong> las exploraciones complementarias, aumento <strong>de</strong><br />
los costos sanitarios e impacto emocional negativo sin eficacia terapéutica ni mejoría <strong>de</strong> la supervivencia.<br />
Una cuestión adicional que se plantea, está relacionada con el dilema <strong>de</strong> tratar <strong>de</strong> inmediato la enfermedad<br />
asintomática en el momento <strong>de</strong>l diagnóstico o esperar a que ésta se haga sintomática, cuestión que no queda<br />
perfectamente aclarada por el momento para algunas neoplasias.<br />
Un punto <strong>de</strong> reflexión viene <strong>de</strong>terminado por un subgrupo <strong>de</strong> pacientes con diagnóstico <strong>de</strong> metástasis aisladas<br />
pulmonares o hepáticas asintomáticas, que presentan altas posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> control tras resección quirúrgica,<br />
en neoplasias <strong>de</strong> mama, colon o sarcomas.<br />
Como resumen <strong>de</strong>l seguimiento <strong>de</strong>l paciente oncológico, se podrían consi<strong>de</strong>rar varios aspectos, cada uno <strong>de</strong><br />
los cuales provoca controversias en su <strong>de</strong>sarrollo:<br />
• Rentabilidad <strong>de</strong>l diagnóstico precoz <strong>de</strong> la recaída.<br />
• Impacto en la supervivencia.<br />
• Tratamiento <strong>de</strong>l paciente asintomático.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
103
• Valoración <strong>de</strong> los costos: sanitarios, para el paciente y su familia.<br />
• Tratamiento <strong>de</strong> las metástasis aisladas.<br />
• Personalización <strong>de</strong>l seguimiento <strong>de</strong> cada neoplasia, en cuanto a ritmo y tipo <strong>de</strong> exploraciones a realizar.<br />
En <strong>de</strong>finitiva, una postura razonable, vendría avalada por la consi<strong>de</strong>ración <strong>de</strong> la rentabilidad diagnóstica <strong>de</strong>l<br />
seguimiento, apoyándose en la experiencia clínica, factores pronósticos y posibilida<strong>de</strong>s terapéuticas <strong>de</strong>l tumor<br />
consi<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> forma individualizada.<br />
En la presentación <strong>de</strong> esta ponencia, se analizará la postura a favor <strong>de</strong> un seguimiento intensivo para <strong>de</strong>terminados<br />
tumores en los que se ha <strong>de</strong>mostrado algún tipo <strong>de</strong> beneficio, y las exploraciones más rentables en<br />
este sentido (neoplasias <strong>de</strong> mama, pulmón, colon, tumores germinales, próstata, melanomas y linfomas).<br />
104<br />
Congreso<br />
IXSEOM
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL<br />
Juan Antonio Virizuela<br />
Hospital <strong>de</strong> Jerez. Jerez<br />
INTRODUCCIÓN<br />
El seguimiento i<strong>de</strong>al es aquel que es capaz <strong>de</strong> <strong>de</strong>tectar una recidiva o metástasis <strong>de</strong> un tumor con posibilida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> ser tratado <strong>de</strong> forma radical, mejorando la supervivencia y con bajo coste económico y psicológico<br />
al paciente. Durante mucho tiempo se ha pensado que un seguimiento intenso con solicitud <strong>de</strong> muchas pruebas<br />
complementarias que revisaran los posibles lugares <strong>de</strong> progresión <strong>de</strong> la enfermedad y con una cierta perioricidad,<br />
sería mejor que su contrario.<br />
Se han realizado múltiples estudios randomizados, así como gran número <strong>de</strong> estudios <strong>de</strong> cohorte, <strong>de</strong>sarrollándose<br />
una serie <strong>de</strong> guías practicas para el seguimiento <strong>de</strong> pacientes en muchos procesos oncológicos. En<br />
contra <strong>de</strong> lo que quizá en un primer momento se pudo pensar, el seguimiento intensivo <strong>de</strong> estos procesos<br />
oncológicos no ha producido una mejora <strong>de</strong> la supervivencia en estos pacientes (1) . El tipo, la frecuencia y la<br />
modalidad <strong>de</strong> estudios a realizar han sido estudiados en muchos <strong>de</strong> estos tumores como pue<strong>de</strong>n ser mama,<br />
colon-recto pulmón, testículo, próstata entre otros muchos.<br />
CARCINOMA DE COLON Y RECTO<br />
El objetivo en esta patología sería <strong>de</strong>tectar recurrencias precoces en pacientes con enfermedad metastásica<br />
con el fin <strong>de</strong> aumentar la posibilidad <strong>de</strong> realizar un tratamiento radical y por lo tanto <strong>de</strong> lograr una<br />
mayor tasa <strong>de</strong> curabilidad en los pacientes que recaen (2,3) . Únicamente se ha comprobado el valor <strong>de</strong> la elevación<br />
<strong>de</strong>l CEA como la prueba más útil y efectiva para <strong>de</strong>tectar recurrencia (4-9) . Otras pruebas complementarias<br />
como la TAC, colonoscopia y los test <strong>de</strong> la función hepática pue<strong>de</strong>n colaborar en la confirmación <strong>de</strong><br />
la sospecha en pacientes con clínica o con elevación <strong>de</strong>l CEA. La petición <strong>de</strong> estas pruebas <strong>de</strong> forma rutinaria<br />
no mejora la tasa <strong>de</strong> recurrencias precoces y por lo tanto el número <strong>de</strong> pacientes con la tasa <strong>de</strong> posibilida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> tratamiento radical <strong>de</strong> estos pacientes (10-22) . Se ha comprobado la efectividad <strong>de</strong>l PET como<br />
apoyo en el seguimiento <strong>de</strong> los paciente con elevación <strong>de</strong> los marcadores tumorales como el CEA, si bien<br />
su papel en el cribaje o como indicador in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> supervivencia, no es conocido en el momento<br />
actual (23-27) . Basados en los estudios <strong>de</strong> cohorte y los pocos estudios randomizados que han realizados, se<br />
han <strong>de</strong>sarrollado una serie <strong>de</strong> guías practicas para el seguimiento <strong>de</strong> pacientes tras la resección <strong>de</strong>l cáncer<br />
colo-rectal. La “American Society of Clinical Oncology” (ASCO), el “National Comprehensive Cancer<br />
Network” (NCNN), la “American Cancer Society” (ACS) y la “European Society of Medicla Oncology” (ESMO)<br />
(28-30)<br />
, han publicado unas guías con orientaciones sobre el seguimiento muy similares, en las que básicamente<br />
recomiendan un seguimiento con intervalos que van entre 3-6 meses, durante 2-3 años tras la resección.<br />
Dos <strong>de</strong> las socieda<strong>de</strong>s la NCCN y la ASCO recomiendan monitorizar el CEA cada 3 meses durante 2<br />
años. La mayoría <strong>de</strong> estas guías no apoyan la petición rutinaria <strong>de</strong> pruebas como hemograma, pruebas <strong>de</strong><br />
función hepática, sangre oculta en heces, pruebas <strong>de</strong> imagen <strong>de</strong>l hígado (ECO/TAC/RNM) o radiografía <strong>de</strong><br />
tórax, salvo en el caso <strong>de</strong> que exista elevación <strong>de</strong>l CEA. La guía <strong>de</strong> la ESMO aboga por la petición <strong>de</strong> ecografía<br />
hepática anual durante los tres primeros años. Todas recomiendan una colonoscopia tras la cirugía<br />
para <strong>de</strong>scartar tumores sincrónicos o pólipos. La NCCN y la ACS recomiendan una colonoscopia 1 año <strong>de</strong>spués<br />
<strong>de</strong> la intervención y todas las guías recomiendan colonoscopia cada 3-5 años para la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong><br />
nuevos.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
105
CARCINOMA DE MAMA<br />
El seguimiento <strong>de</strong> pacientes diagnosticadas y tratadas radicalmente <strong>de</strong> carcinoma <strong>de</strong> mama ha sido estudiado<br />
exhaustivamente. Hace mas <strong>de</strong> 20 años se publicaron los primeros estudios no randomizados en los que se<br />
dudaba <strong>de</strong> la practica habitual hasta aquel momento <strong>de</strong> realizar un seguimiento exhaustivo (31) . Posteriormente<br />
estos datos fueron corroborados por estudios randomizados como los <strong>de</strong>l GIVIO (32) y Del Turco (33) . Mas recientes<br />
estudios como los <strong>de</strong> Grinfeld (34-37) , Gulliford (38) o Eek (39) han <strong>de</strong>jado claro el papel limitado <strong>de</strong> un seguimiento<br />
intensivo, aconsejando únicamente la autoexploración mensual, revisión clínica regular, así como<br />
mamografía anual y <strong>de</strong>saconsejando pruebas como el hemograma , bioquímica, marcadores tumorales, gammagrafia<br />
óseas, ecografía hepática o TAC. Esta línea <strong>de</strong> seguimiento en las pacientes con cáncer <strong>de</strong> mama se recomienda<br />
<strong>de</strong> forma rutinaria en la mayoría <strong>de</strong> las guías como pue<strong>de</strong> ser la National Cancer Center Network,<br />
American College of Radiology Canadian Medical Association, ASCO y ESMO (40-43) .<br />
CARCINOMA PULMÓN<br />
Para los pacientes tratados <strong>de</strong> carcinoma <strong>de</strong> pulmón, tampoco está claro el papel en el seguimiento <strong>de</strong> otros estudios<br />
complementarios que no sean la historia clínica <strong>de</strong> los pacientes y el examen físico <strong>de</strong> los pacientes cada 3-<br />
6 meses durante 3 años, cada 6-12 meses los dos años siguientes y posteriormente <strong>de</strong> forma anual, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong><br />
una radiografía <strong>de</strong> tórax también anual (44) . Análisis con Hemograma y bioquímica completa, TAC, gammagrafías<br />
óseas y broncoscopias no están recomendadas en el caso <strong>de</strong> pacientes asintomáticos. Las recomendaciones <strong>de</strong><br />
ASCO (44) , han sido posteriormente corroboradas por trabajos como los <strong>de</strong> Gilbert (45) , el <strong>de</strong> Walsh (46) o el <strong>de</strong> Younes<br />
(47)<br />
. Únicamente el estudio <strong>de</strong> Westeel (48) apoya un seguimiento mas intenso <strong>de</strong> estos pacientes con radiografía <strong>de</strong><br />
tórax cada 3 meses, broncoscopia y TAC <strong>de</strong> tórax cada 6 meses. Los autores concluyen que este seguimiento mas<br />
intenso podía tener un impacto en la supervivencia <strong>de</strong> los pacientes al <strong>de</strong>scubrir recurrencias en pacientes asintomáticos.<br />
Un estudio randomizado amplio <strong>de</strong>berá respon<strong>de</strong>r a esta pregunta que hoy por hoy no está contestada<br />
<strong>de</strong> forma <strong>de</strong>finitiva. Por otro lado nuevas técnicas diagnosticas como el PET pue<strong>de</strong>n cambiar en un futuro no<br />
muy lejano estos criterios, si bien en el momento actual no hay datos que aclaren su valor (49-51) .<br />
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108<br />
Congreso<br />
IXSEOM
ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA<br />
Dolores Isla Casado<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Los estadios I y II <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> pulmón no microcítico (CPNM) representan menos <strong>de</strong>l 20-25% <strong>de</strong>l total, y su<br />
tratamiento <strong>de</strong> elección es cirugía. Su supervivencia resulta pobre, <strong>de</strong>l 40-50% a los 5 años tras resección<br />
quirúrgica completa, y <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> fundamentalmente <strong>de</strong>l estadio patológico, pero incluso para el estadio IA es<br />
<strong>de</strong> sólo dos tercios (1-2) . Los <strong>de</strong>terminantes pronósticos más importantes en estos estadios precoces son el<br />
tamaño <strong>de</strong>l tumor 1º y la afectación ganglionar (3) . La i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> marcadores biológicos con influencia<br />
pronóstica es un área <strong>de</strong> investigación <strong>de</strong> gran interés en la actualidad.<br />
La mayoría <strong>de</strong> las recidivas se producen en los 2 primeros años tras la cirugía y fundamentalmente a distancia<br />
(>75%). En estos estadios precoces se ha <strong>de</strong>mostrado la existencia <strong>de</strong> micrometástasis en ganglios linfáticos<br />
y en médula ósea por técnicas <strong>de</strong> inmunohistoquímica, con impacto negativo en la supervivencia (4-6) .<br />
También la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> DNA tumoral circulante corrobora la naturaleza sistémica <strong>de</strong> esta enfermedad (7) . Son<br />
muchos los estudios que han <strong>de</strong>mostrado que el tratamiento quimioterápico en CPNM es efectivo en enfermedad<br />
avanzada y localmente avanzada. Su administración en estadios precoces quedaría por todas estas<br />
razones justificada.<br />
ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE<br />
La terapia adyuvante en estadios precoces <strong>de</strong> CPNM ha sido consi<strong>de</strong>rada como una opción atractiva ya que,<br />
tras la resección quirúrgica completa, la carga tumoral sería teóricamente mínima conteniendo también pocos<br />
clones celulares resistentes.<br />
Por otro lado, el estadiaje patológico nos permite pre<strong>de</strong>cir mejor el pronóstico así como comparar más precisamente<br />
los resultados <strong>de</strong> los tratamientos entre los diferentes estudios realizados.<br />
Durante las últimas décadas han sido evaluadas ampliamente este tipo <strong>de</strong> terapias sin haberse <strong>de</strong>mostrado<br />
todavía un impacto relevante en la supervivencia.<br />
Los resultados <strong>de</strong>l meta-análisis publicado en 1995 (8) con los datos <strong>de</strong> 25 años <strong>de</strong> tratamiento adyuvante proce<strong>de</strong>ntes<br />
<strong>de</strong> 14 estudios que incluían 4.357 pacientes, indicaban una pequeña reducción en la mortalidad para<br />
quimioterapia basada en cisplatino (sin embargo para las terapias con agentes alquilantes en monoquimioterapia<br />
se producía incluso una disminución <strong>de</strong> la supervivencia a 5 años <strong>de</strong>l 5%, P=0.005). En 1.394 pacientes<br />
que recibieron combinaciones con cisplatino participando en estudios randomizados con brazo control <strong>de</strong><br />
sólo cirugía, las diferencias <strong>de</strong> supervivencia fueron <strong>de</strong> 3% a 2 años y 5% a 5 años, no estadísticamente significativas<br />
(P=0.08).<br />
Estos ensayos adolecían <strong>de</strong> varias <strong>de</strong>ficiencias:<br />
• Escaso nº <strong>de</strong> pacientes, lo que hace que tuvieran una potencia reducida para la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> diferencias<br />
estadísticas.<br />
• Los grupos <strong>de</strong> pacientes incluidos presentaban unas características muy heterogéneas, con importantes<br />
diferencias pronósticas.<br />
Congreso<br />
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109
• Los regímenes <strong>de</strong> quimioterapia empleados eran menos activos que los que disponemos en la actualidad.<br />
• La pobre tolerancia al tratamiento (sobre todo toxicidad gastrointestinal 2ª al cisplatino) condicionó una<br />
menor cumplimentación <strong>de</strong> la terapia programada (aproximadamente sólo el 60%), siendo la dosis e intensidad<br />
<strong>de</strong>l tratamiento insuficientes.<br />
• Diseño incorrecto <strong>de</strong> muchos <strong>de</strong> los ensayos que dificulta su interpretación.<br />
Todas estas razones han podido condicionar la sólo existencia <strong>de</strong> una ten<strong>de</strong>ncia a la mejora <strong>de</strong> la supervivencia,<br />
<strong>de</strong> modo que actualmente no po<strong>de</strong>mos consi<strong>de</strong>rar todavía la quimioterapia adyuvante en estadios precoces<br />
como tratamiento standard, sino sólo <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> ensayos clínicos.<br />
Tanto la quimioterapia (que incluya nuevos fármacos) como las medidas <strong>de</strong> soporte y las técnicas quirúrgicas<br />
han mejorado, y po<strong>de</strong>mos pensar que tal vez también los resultados. Por ello, es necesario la realización <strong>de</strong><br />
estudios randomizados a gran escala bien diseñados con suficiente potencia estadística para po<strong>de</strong>r <strong>de</strong>mostrar<br />
un beneficio en la supervivencia. Existen varios ensayos en marcha y otros ya cerrados llevados a cabo en la<br />
década pasada, y todos ellos con combinaciones basadas en cisplatino.<br />
El Eastern Cooperative Oncology Group ha publicado los resultados <strong>de</strong> un estudio randomizado (INT<br />
0116) (9) realizado entre 1991 y 1997 en 488 pacientes sometidos a resección quirúrgica completa con<br />
estadio II ó IIIA que recibieron quimioterapia con CDDP (60 mg/m 2 d 1) + VP-16 (120 mg/m 2 d 1-3) x 4<br />
ciclos concurrente con radioterapia (50.4 Gy/28 fracciones <strong>de</strong> 1.8 Gy) vs radioterapia sólo. La toxicidad<br />
(sobre todo hematológica) fue mayor en el grupo <strong>de</strong> quimiorradioterapia condicionando que un 31% <strong>de</strong><br />
pacientes no pudieran completar todo el tratamiento quimioterápico. Los resultados <strong>de</strong> supervivencia<br />
(medianas <strong>de</strong> 38 v 39 meses, P=0.56, y a 3 años 52% vs 50%) y los patrones <strong>de</strong> recurrencia (12% vs 13%<br />
<strong>de</strong> recidivas locales, P=0.84) fueron prácticamente idénticos para los dos brazos. Tal vez la relativa baja<br />
cumplimentación <strong>de</strong>l tratamiento así como el régimen <strong>de</strong> quimioterapia hayan podido condicionar estos<br />
resultados.<br />
Recientemente se han conocido los resultados <strong>de</strong>l estudio ALPI-EORTC (10) que se inició en 1994 y finalizó su<br />
reclutamiento en Diciembre-1998, realizado en 1.209 pacientes con estadio I, II y IIIA que eran randomizados<br />
a recibir quimioterapia adyuvante con el régimen MVP (mitomicina C/vin<strong>de</strong>sina/cisplatino) o control.<br />
La administración <strong>de</strong>l tratamiento radioterápico se indicaba según criterio <strong>de</strong> cada centro. El cumplimiento<br />
<strong>de</strong>l tratamiento quimioterápico se consiguió en 69% <strong>de</strong> los pacientes. No existen diferencias estadísticamente<br />
significactivas en la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad (HR=0.89) ni en la global (HR=0.94). Se realizó<br />
un estudio <strong>de</strong>l significado pronóstico <strong>de</strong> distintos marcadores moleculares (p53, Ki67 y k-ras) en un subgrupo<br />
<strong>de</strong> pacientes, pero ninguna <strong>de</strong> estas variables <strong>de</strong>mostraron serlo para supervivencia.<br />
Existen en estos momentos varios estudios en marcha pendientes todavía <strong>de</strong> conocer sus resultados. Son los<br />
siguientes:<br />
1. Estudio IALT (International Adjuvant Lung Trial): estudio mundial que preten<strong>de</strong> <strong>de</strong>terminar el impacto<br />
en la supervivencia <strong>de</strong> 3-4 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia que incluye cisplatino (80-120 mg/m 2 /ciclo<br />
máximo dosis total <strong>de</strong> 300-400 mg/m 2 ) y un alcaloi<strong>de</strong> <strong>de</strong> la vinca (VBL, VDS ó VNR) ó etopósido,<br />
comparado con control, en pacientes con estadio I, II ó IIIA completamente resecados. El estudio<br />
comenzó en 1995 y se ha cerrado ya la inclusión <strong>de</strong> 1.867 pacientes. Los resultados se conocerán en<br />
ASCO-2003.<br />
2. Estudio ANITA-1: estudio mundial realizado en 800 pacientes con estadios IB, II y IIIA completamente<br />
resecados, que recibieron 4 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia basada en cisplatino + vinorelbina vs control. Está<br />
cerrado pendiente <strong>de</strong> resultados.<br />
3. Estudio BLT (Big Lung Trial): estudio todavía abierto realizado en Reino Unido que preten<strong>de</strong> incluir<br />
6.500 pacientes con estadio I, II y IIIA que van a recibir quimioterapia basada en cisplatino vs control<br />
(4.000 pacientes); y también este tratamiento asociado a radioterapia vs radioterapia (2.500<br />
pacientes). Su reclutamiento está teniendo gran<strong>de</strong>s dificulta<strong>de</strong>s.<br />
110<br />
Congreso<br />
IXSEOM
4) Estudio CALGB-9633: estudio realizado en EEUU que en 500 pacientes con estadio T2N0 se administra<br />
carboplatino + paclitaxel x 4 ciclos adyuvante vs control. Analiza marcadores moleculares:<br />
Her2/Neu, K-ras, Ki67, p53, bcl-2.<br />
5) Estudio NCI Canadá BR10: estudio canadiense en el que también participan los grupos ECOG y SWOG,<br />
que preten<strong>de</strong> incluir 600 pacientes con estadios IB y II que van a recibir 4 ciclos <strong>de</strong> cisplatino + vinorelbina<br />
adyuvante vs control. Se estratifican los pacientes según la presencia o ausencia <strong>de</strong> mutaciones<br />
<strong>de</strong> ras. En este estudio se encuentra todavía abierta su inclusión.<br />
Si los actuales estudios <strong>de</strong> quimioterapia adyuvante con cisplatino resultan positivos (algunos <strong>de</strong> ellos vamos<br />
a conocer sus resultados próximamente, pero en todo caso se esperan mejoras limitadas), en el futuro los<br />
ensayos <strong>de</strong> quimioterapia adyuvante <strong>de</strong>berán incorporar nuevos fármacos y, para la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> pacientes<br />
con alto riesgo <strong>de</strong> recidiva postquirúrgica, se <strong>de</strong>berá consi<strong>de</strong>rar la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> diferentes marcadores<br />
genéticos como factores pronósticos <strong>de</strong> supervivencia.<br />
ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE<br />
Son muchas las ventajas <strong>de</strong> la terapia neoadyuvante: efecto sistémico precoz sobre las micrometástasis y también<br />
local (mejor resecabilidad), mayor eficacia <strong>de</strong>l tratamiento por su administración precoz en el curso <strong>de</strong><br />
la enfermedad y por encontrarse la vascularización intacta, valoración real <strong>de</strong> la eficacia <strong>de</strong> la quimioterapia,<br />
y una mejor tolerabilidad. Estas razones asociadas al elevado índice <strong>de</strong> recidivas la mayoría a distancia <strong>de</strong>sarrolladas<br />
en estadios precoces y a los resultados satisfactorios <strong>de</strong> la terapia neoadyuvante en estadios III pero<br />
poco satisfactorios si adyuvante en estos estadios precoces, han <strong>de</strong>terminado que recientemente se iniciaran<br />
diversos estudios con quimioterapia <strong>de</strong> inducción para este grupo <strong>de</strong> pacientes.<br />
Se ha realizado en USA el estudio BLOT (Bimodality Lung Oncology Team) (11) , estudio Fase II en 94 pacientes<br />
con CPNM y estadio IB, II y IIIA(T3N1) que incluía realización <strong>de</strong> mediastinoscopia, que recibieron 2 ciclos<br />
<strong>de</strong> quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel (225 mg/m 2 d 1) y carboplatino (AUC:6 d 1) cada 21 días seguida<br />
<strong>de</strong> cirugía. Tras la resección completa, los pacientes recibían 3 ciclos <strong>de</strong> la misma quimioterapia. El cumplimiento<br />
<strong>de</strong>l tratamiento neoadyuvante fue muy elevado (96%). La respuesta fue <strong>de</strong>l 56% (6% <strong>de</strong> respuestas<br />
completas patológicas), con un índice <strong>de</strong> resecciones completas <strong>de</strong>l 86% y una morbi-mortalidad aceptable.<br />
Sólo en el 16% <strong>de</strong> los pacientes el estadio clínico era equivalente con el patológico a pesar <strong>de</strong> la realización<br />
<strong>de</strong> mediastinoscopia. Se observó una elevada inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> recidivas cerebrales (23%). La supervivencia<br />
mediana no se había alcanzado, y a 1 año fue <strong>de</strong>l 85%. La supervivencia fue actualizada y se mantenía<br />
por encima <strong>de</strong> controles históricos: a los 2/3 años era <strong>de</strong> 65%/63% (12) . Como consecuencia <strong>de</strong> estos resultados,<br />
el North American Intergroup inicia en Noviembre-1999 un estudio Fase III (Intergroup S9900) para comparar<br />
en 600 pacientes cirugía vs quimioterapia <strong>de</strong> inducción con 3 ciclos <strong>de</strong> paclitaxel/carboplatino seguida<br />
<strong>de</strong> cirugía.<br />
El estudio Fase III <strong>de</strong>l French Thoracic Cooperative Group (13) compara quimioterapia neoadyuvante con<br />
esquema MIC x 2 ciclos seguida <strong>de</strong> cirugía (N=187) vs cirugía sóla (N=186) en pacientes con CPNM estadios<br />
IB-IIIA. Se administraban postoperatoriamente 2 ciclos más si había existido respuesta a la quimioterapia<br />
neoadyuvante, y radioterapia torácica (40 Gy) si pT3 ó pN2. La respuesta a la quimioterapia fue <strong>de</strong>l<br />
64% (11% <strong>de</strong> respuestas completas patológicas). Las resecciones completas fueron <strong>de</strong>l 92% para el tratamiento<br />
combinado respecto <strong>de</strong>l 86% para cirugía sóla. No hubo diferencias en morbi-mortalidad postoperatoria<br />
entre ambos brazos. La medianas <strong>de</strong> supervivencias fueron 37 meses vs 26 meses (P=0.15). Las diferencias<br />
<strong>de</strong> supervivencia se incrementaron <strong>de</strong>s<strong>de</strong> 3.8% a 1 año a 8.6% a los 4 años (43.9% vs 35.3%). Se<br />
observó un beneficio <strong>de</strong>l tratamiento neoadyuvante según el status N que se confinó a N0-1 (RR, 0.68;<br />
P=.027), aunque el estudio no fue diseñado para realizar este análisis <strong>de</strong> subgrupos, habiéndose objetivándo<br />
diferencias importantes entre el estadiaje clínico y el patológico en el mediastino. La supervivencia<br />
libre <strong>de</strong> enfermedad fue favorable al tratamiento combinado (RR, 0.76; P=.033), mediana <strong>de</strong> 26.7 vs 12.9<br />
meses. El riesgo <strong>de</strong> recidivas a distancia fue significativamente menor para el grupo con tratamiento <strong>de</strong><br />
inducción (RR, 0.54; P=.01).<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
111
En la actualidad, se encuentran en marcha varios estudios Fase III que serían la consecuencia <strong>de</strong> los resultados<br />
<strong>de</strong> estos dos estudios previamente comentados.<br />
En España se está realizando el estudio NATCH (Neo-Adjuvant Carboplatin/Taxol Hope) que se inicia en Abril-<br />
2000 en el que también participan otros grupos cooperativos européos (Suiza, Alemania, Suecia y Portugal), que<br />
compara quimioterapia neoadyuvante a cirugía vs adyuvante vs cirugía sóla. Van a ser incluidos 600 pacientes<br />
con CPNM estadios IA (>2 cm)-IIIA (T3N1). El régimen <strong>de</strong> quimioterapia consiste en 3 ciclos <strong>de</strong> paclitaxel/carboplatino.<br />
El objetivo primario <strong>de</strong> este estudio es la supervivencia. También analiza diversos marcadores genéticos<br />
en el tumor y en el DNA <strong>de</strong>l suero a nivel basal, a los 6 y 12 meses, que puedan pre<strong>de</strong>cir pronóstico y quimiorresistencia.<br />
Actualmente se han incluido 300 pacientes. No se han observado diferencias <strong>de</strong> toxicidad entre<br />
los brazos <strong>de</strong> quimioterapia, con una respuesta en el brazo <strong>de</strong> tratamiento neoadyuvante <strong>de</strong>l 67.7%.<br />
En Italia se inicia en Junio-2000 el estudio ChEST (Chemotherapy for Early Stages Trial) en pacientes con<br />
CPNM en estadios IB-IIIA(T3N1), que randomiza a recibir quimioterapia con cisplatino/gemcitabina x 3 ciclos<br />
seguida <strong>de</strong> cirugía vs cirugía. Se preten<strong>de</strong>n incluir 700 pacientes, siendo el objetivo primario <strong>de</strong> este estudio<br />
valorar si el tratamiento quimioterápico neoadyuvante mejora la supervivencia libre a la progresión respecto<br />
<strong>de</strong> cirugía sóla.<br />
Otros estudios en marcha son:<br />
• MRC LU22: realizado en Reino Unido que preten<strong>de</strong> incluir 450 pacientes con estadios IB-IIIA. Administra<br />
quimioterapia neoadyuvante con los regímenes MIP/VIP/NP vs control.<br />
• IFCT-11: Estudio francés que preten<strong>de</strong> incluir 520 pacientes con estadios I y II. Administra quimioterapia<br />
neoadyuvantes con carboplatino/taxol ó cisplatino/gemcitabina vs control.<br />
Algunas <strong>de</strong> las cuestiones que quedarían todavía pendientes <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminar en relación con el tratamiento <strong>de</strong><br />
los pacientes con CPNM en estadios precoces serían:<br />
• Necesidad <strong>de</strong> mayor exactitud en el diagnóstico preoperatorio: papel <strong>de</strong>l PET (<strong>de</strong>tecta 11-14% <strong>de</strong> metástasis<br />
a distancia) y <strong>de</strong> la Mediastinoscopia.<br />
• Realización <strong>de</strong> estratificación por estadio clínico en los ensayos.<br />
• Tipo <strong>de</strong> disección ganglionar mediastínica correcta.<br />
• Análisis <strong>de</strong> marcadores moleculares con importancia pronóstica.<br />
• Papel <strong>de</strong> la radioterapia holocraneal profiláctica por la elevada inci<strong>de</strong>ncia observada <strong>de</strong> recidiva cerebral<br />
en algunos estudios.<br />
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112<br />
Congreso<br />
IXSEOM
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
113
ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO<br />
Enriqueta Felip Font<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona<br />
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN ESTADIO III<br />
El cáncer <strong>de</strong> pulmón no microcítico es una enfermedad sistémica. Más <strong>de</strong> la mitad <strong>de</strong> los pacientes con estadio<br />
I-IIIA sometidos a una intervención quirúrgica radical presentarán metástasis a distancia durante su evolución.<br />
Así pues, <strong>de</strong>bido a la naturaleza sistémica <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> pulmón, la quimioterapia <strong>de</strong>bería jugar un<br />
papel esencial. En pacientes con estadio IIIA la quimioterapia neoadyuvante seguido <strong>de</strong> cirugía mejora los<br />
resultados <strong>de</strong> supervivencia cuando se compara con cirugía exclusiva. Sin embargo, hasta la fecha estudios<br />
randomizados utilizando quimioterapia adyuvante con fármacos <strong>de</strong> segunda generación no han <strong>de</strong>mostrado<br />
mejoría <strong>de</strong> la supervivencia. Este año se presentarán en ASCO-2003 los resultados <strong>de</strong>l estudio IALT en el que<br />
pacientes en resección quirúrgica completa se han randomizado en control versus quimioterapia basada en<br />
platino. Los nuevos fármacos quimioterápicos activos en cáncer <strong>de</strong> pulmón se han integrado en el tratamiento<br />
neoadyuvante <strong>de</strong> los pacientes con estadio III. El Grupo Español <strong>de</strong> Cáncer <strong>de</strong> Pulmón (GECP) ha finalizado<br />
recientemente un estudio fase II que ha incluido 120 pacientes con estadio IIIAN2/T4N0-1 y que ha utilizado<br />
tres ciclos <strong>de</strong> quimioterapia preoperatoria con docetaxel/gemcitabina/cisplatino. Los objetivos primarios<br />
son respuesta, toxicidad y resecciones quirúrgica completas, con porcentaje <strong>de</strong> respuestas patológicas completas<br />
y supervivencia como objetivos secundarios.<br />
ESTRATEGIAS PREOPERATORIAS<br />
La estrategia preoperatoria optima todavía está por <strong>de</strong>finir. Si comparamos los resultados obtenidos cuando<br />
se utiliza quimioradioterapia preoperatoria con los resultados en los estudios <strong>de</strong> quimioterapia preoperatoria,<br />
el porcentaje <strong>de</strong> downstaging es algo superior en los esquemas <strong>de</strong> quimioradioterapia preoperatoria (60-70%<br />
con quimioradioterapia preoperatoria versus 30% con quimioterapia exclusiva) aunque este hecho no suele<br />
correlacionarse con un incremento en la tasa <strong>de</strong> resecciones quirúrgica completas. El grupo cooperativo alemán<br />
“German Lung Cancer Cooperative Group” está realizando un estudio prospectivo fase III que compara<br />
quimioterapia preoperatoria seguida <strong>de</strong> quimioradioterapia hiperfracionada seguida <strong>de</strong> cirugía con quimioterapia<br />
preoperatoria seguida <strong>de</strong> cirugía y radioterapia posterior. Este estudio incluirá 350 pacientes.<br />
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA IRRESECABLE<br />
La quimioterapia y radioterapia es el tratamiento <strong>de</strong> elección para los pacientes con cáncer <strong>de</strong> pulmón y enfermedad<br />
localmente avanzada irresecable. Estudios randomizados y meta-análisis han <strong>de</strong>mostrado un incremento<br />
claro <strong>de</strong> la supervivencia con combinaciones <strong>de</strong> quimioterapia basadas en platino en combinación a la<br />
radioterapia torácica al compararlo con radioterapia exclusiva.<br />
Varios estudios sugieren que el tratamiento concomitante <strong>de</strong> quimioterapia y radioterapia torácica mejora los<br />
resultados en supervivencia en este grupo <strong>de</strong> pacientes. Un estudio Japonés <strong>de</strong>mostró mejoría <strong>de</strong> supervivencia<br />
para un esquema <strong>de</strong> tratamiento concomitante <strong>de</strong> mitomicina/vin<strong>de</strong>sina/cisplatino y radioterapia versus<br />
el mismo esquema <strong>de</strong> quimioterapia seguido <strong>de</strong> radioterapia secuencial con medianas <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong><br />
16.5 y 13.3 meses, respectivamente (P=.03998). Este beneficio se mantuvo a los 5 años (15.8% versus 8.9%,<br />
respectivamente). El estudio <strong>de</strong> la RTOG ha randomizado 611 pacientes en tres brazos, uno secuencial y dos<br />
concomitantes uno <strong>de</strong> ellos utilizando tratamiento hiperfraccionado, confirmando una mejoría <strong>de</strong> supervivencia<br />
para los pacientes que recibieron el tratamiento concomitante con fraccionamiento standard.<br />
114<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Los nuevos fármacos activos en cáncer <strong>de</strong> pulmón se han integrado con la radioterapia torácica en el tratamiento<br />
<strong>de</strong> la enfermedad localmente avanzada. Choi y cols han conseguido medianas <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 20<br />
meses combinando paclitaxel/carboplatino semanal con radioterapia torácica concomitante. El grupo CALGB<br />
ha analizado en un estudio randomizado fase II dos ciclos <strong>de</strong> quimioterapia <strong>de</strong> inducción con gemcitabina/cisplatino,<br />
paclitaxel/carboplatino, ó vinorelbina/cisplatino, seguido <strong>de</strong> tratamiento <strong>de</strong> radioterapia concomitante<br />
con el mismo esquema <strong>de</strong> quimioterapia a dosis reducidas, consiguiendo medianas <strong>de</strong> supervivencia<br />
<strong>de</strong> 18 meses.<br />
RESUMEN<br />
Los pacientes con cáncer <strong>de</strong> pulmón tienen una enfermedad sistémica requiriendo un manejo multidisciplinario.<br />
En estadio IIIA estudios randomizados han <strong>de</strong>mostrado ventajas <strong>de</strong> supervivencia para los pacientes<br />
que recibían quimioterapia preoperatoria. Para mejorar los resultados en estos paciente se requiere una<br />
colaboración estrecha entre cirujanos torácicos, oncólogos médicos y oncólogos radioterapeutas. En<br />
pacientes con enfermedad estadio III irresecable el tratamiento <strong>de</strong> elección es la quimioterapia y radioterapia<br />
torácica y varios estudios sugieren que los tratamientos concomitantes consiguen mejores resultados<br />
<strong>de</strong> supervivencia.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
115
ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL TRATAMIENTO<br />
ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA<br />
Pilar Lianes Barragán<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología y Cuidados Paliativos<br />
Hospital <strong>de</strong> Mataró. Barcelona<br />
El cáncer <strong>de</strong> pulmón no microcítico (CPNM) representa la primera causa <strong>de</strong> muerte por cáncer.<br />
Los pacientes con estadio IV que no reciben quimioterapia presentan una mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> aproximadamente<br />
4-6 meses.<br />
Varios estudios randomizados y los metanálisis subsiguientes han <strong>de</strong>mostrado un incremento significativo <strong>de</strong><br />
supervivencia en aquellos pacientes que reciben combinaciones con platino, al compararla con la supervivencia<br />
<strong>de</strong> los pacientes que reciben el mejor tratamiento <strong>de</strong> soporte.<br />
Sin embargo este primer escalón que ha sido obligado rebasar para consi<strong>de</strong>rar un fármaco en el armamentarium<br />
<strong>de</strong> los pacientes en situación avanzada no se está consi<strong>de</strong>rando un diseño necesario en la mayoría <strong>de</strong><br />
los nuevos agentes biológicos como veremos.<br />
En pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento con quimioterapia consigue, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> un beneficio<br />
en la supervivencia, una mejoría sintomática en aproximadamente el 60% <strong>de</strong> los pacientes.<br />
El tratamiento <strong>de</strong> los pacientes con afectación metastásica <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong>l medio en el que nos encontremos:<br />
• Investigación clínica versus práctica puramente asistencial.<br />
• Las características <strong>de</strong> los pacientes: edad, estado general, pérdida <strong>de</strong> peso, y localizaciones metastásicas<br />
como principales condicionantes en nuestra <strong>de</strong>cisión.<br />
• De nuestra actitud hacia esta enfermedad.<br />
Cuando se les pregunta a los pacientes con cnmp enfermedad avanzada, algunos pacientes eligen quimioterapia<br />
aun cuando se les ofrezca un incremento <strong>de</strong> la supervivencia <strong>de</strong> escasas semanas mientras que otros preferirán<br />
no ser tratados con quimioterapia aunque la ganancia sea <strong>de</strong> 24 meses. Muchos basan su <strong>de</strong>cisión en<br />
la mejora en la calidad <strong>de</strong> vida.<br />
La mayoría <strong>de</strong> los pacientes que reciben quimioterapia experimentan una mejoría en su calidad <strong>de</strong> vida en términos<br />
bien <strong>de</strong> estado general (índice <strong>de</strong> Karnosfky, índice ECOG), alivio <strong>de</strong> síntomas o percepción subjetiva<br />
<strong>de</strong> bienestar; este hecho se relaciona directamente con la respuesta.<br />
Estructuraré la ponencia en una serie <strong>de</strong> apartados que nos ayu<strong>de</strong>n a justificar las <strong>de</strong>cisiones que realizamos<br />
a la hora <strong>de</strong> nuestra asistencia clínica:<br />
TRATAR O NO TRATAR<br />
Investigadores ingleses presentaron en el congreso <strong>de</strong> ASCO 2002 los resultados <strong>de</strong>l Big Lung. Trial. En 1394<br />
pacientes analizaron el efecto <strong>de</strong> la quimioterapia basada en cisplatino (MIC, MVP, PVNR) vs no administrar<br />
ninguna quimioterapia. Observaron incrementos <strong>de</strong> 8 semanas en la supervivencia sin <strong>de</strong>terioro <strong>de</strong> la calidad<br />
<strong>de</strong> vida.<br />
116<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Se han realizado cuatro meta-análisis que avalan la misma conclusión: la quimioterapia prolonga la supervivencia<br />
por un mo<strong>de</strong>sto, pero estadísticamente significativo, periodo <strong>de</strong> tiempo. Un incremento en la<br />
mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> tan sólo 1 a 2 meses, significa que 20 a 30% <strong>de</strong> pacientes ganan 6 meses<br />
<strong>de</strong> vida.<br />
A<strong>de</strong>más en los últimos años se han i<strong>de</strong>ntificado nuevos agentes quimioterápicos, que en CPNM consiguen respuestas<br />
superiores al 20% (gemcitabina, vinorelbina paclitaxel, docetaxel, irinotecan). Todos ellos han sido<br />
comparados con el tratamiento <strong>de</strong> soporte y han <strong>de</strong>mostrado <strong>de</strong> nuevo su ventaja en lo que respecta al porcentaje<br />
<strong>de</strong> supervivientes al año.<br />
VIEJOS VERSUS NUEVOS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA<br />
De 4.052 pacientes ingleses revisados <strong>de</strong> manera retrospectiva y que habían sido tratados <strong>de</strong> 1996-2000, sólo<br />
el 40% había recibido tratamientos <strong>de</strong> última generación y en cualquier estadio <strong>de</strong> la enfermedad.<br />
Se comprobó que existen resultados inferiores cuando se aplican tratamientos subóptimos.<br />
En los ensayos aleatorizados realizados que comparan un citostático único (cisplatino o nuevos quimioterápicos)<br />
frente a combinaciones con platino. Las conclusiones que se pue<strong>de</strong>n extraer <strong>de</strong> los mismos son que los<br />
nuevos fármacos en monoterapia (taxanos, vinorelbina, CPT11 y gemcitabina) son tan eficaces como las combinaciones<br />
clásicas pero con menor toxicidad<br />
En los últimos años, estudios randomizados han <strong>de</strong>mostrado mejores resultados en supervivencia cuando se<br />
utilizan combinaciones que incluyen nuevos fármacos. En enfermedad metastásica, cisplatino/vinorelbina<br />
consigue mejor supervivencia que cisplatino/vin<strong>de</strong>sina. En un estudio <strong>de</strong>l grupo ECOG, cisplatino/paclitaxel<br />
ha sido superior a cisplatino/etopósido en cuanto a porcentaje <strong>de</strong> respuestas radiológicas, calidad <strong>de</strong> vida y<br />
supervivencia. En un estudio <strong>de</strong>l GECP, cisplatino/gemcitabina consigue superior porcentaje <strong>de</strong> respuestas<br />
radiológicas y tiempo hasta la progresión que cisplatino/etopósido. En un estudio <strong>de</strong>l grupo SWOG, se comparó<br />
vinorelbina/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino sin encontrarse diferencias en cuanto a respuestas<br />
radiológicas ni a supervivencia<br />
Con las combinaciones clásicas <strong>de</strong> cisplatino <strong>de</strong>sarrolladas en la década <strong>de</strong> los 80, la mediana <strong>de</strong> supervivencia<br />
<strong>de</strong> los pacientes se sitúa en 5,5-8,5 meses, con un porcentaje <strong>de</strong> supervivientes al año <strong>de</strong>l 15-25%.<br />
Con las combinaciones <strong>de</strong> cisplatino con los mo<strong>de</strong>rnos citostáticos se obtienen medianas <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong><br />
9-12 meses y supervivencias al año <strong>de</strong>l 35-45%.<br />
NUEVAS DROGAS: DOBLETES VS MONOTERAPIA<br />
Cuando creíamos que esta discusión estaba superada el comité <strong>de</strong> selección eligió para la sesión plenaria <strong>de</strong>l<br />
ASCO 2002 un trabajo <strong>de</strong>l CALGB <strong>de</strong> paclitaxel vs carbotaxol.<br />
Como sabéis, Lilenbaum presentó los resultados <strong>de</strong> una fase III realizada por el CALGB en la que 561 pacientes<br />
con est IIIB on <strong>de</strong>rrame pleural y IV fueron randomizados a recibir paclitaxel (225 mg/m 2 en 3 horas cada<br />
21 días vs Carboplatino (AUC6) más paclitaxel.<br />
Llama la atención que el estudio tardó casi 4 años en realizarse, que el 32% era mujeres, un 20% <strong>de</strong> los<br />
pacientes tenían PS2 y el 27% eran mayores <strong>de</strong> 70 años. Así mismo un 19% tenían estadio IIIB. El ensayo<br />
fue diseñado con un po<strong>de</strong>r estadístico <strong>de</strong>l 80%, para lograr un incremento <strong>de</strong>l 30% en la supervivencia.<br />
Eran objetivos <strong>de</strong>l estudio analizar eficacia, toxicidad y análisis <strong>de</strong> costo eficacia <strong>de</strong>l agente único vs el doblete.<br />
Las características <strong>de</strong> los pacientes estaban bien balanceadas y la mayoría <strong>de</strong> los tumores eran a<strong>de</strong>nocarcinomás.<br />
Con un seguimiento medio <strong>de</strong> 19.7 meses se <strong>de</strong>mostró mayor supervivencia al año cuando los<br />
pacientes, in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> la edad y <strong>de</strong>l estado general eran tratados con dos drogas.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
117
Las combinaciones <strong>de</strong> nuevos fármacos son más eficaces que éstos en monoterapia.<br />
¿EXISTE ALGUNA COMBINACIÓN DE QUIMIOTERAPIA SUPERIOR?<br />
En los ensayos aleatorizados realizados comparando estas nuevas asociaciones entre sí con la intención <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>finir la mejor combinación, no se ha <strong>de</strong>mostrado una eficacia claramente superior <strong>de</strong> ninguna <strong>de</strong> ellas<br />
En un estudio <strong>de</strong>l grupo ECOG (E1594), 1.200 pacientes con enfermedad avanzada se randomizaron en recibir<br />
paclitaxel/cisplatino (brazo control) versus gemcitabina/cisplatino versus docetaxel/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino.<br />
No se encontraron diferencias en la mediana <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> los pacientes incluidos.<br />
ALTERNATIVAS AL CISPLATINO<br />
Durante años se ha intentado <strong>de</strong>mostrar que po<strong>de</strong>mos prescindir <strong>de</strong>l cisplatino con el fin <strong>de</strong> obviar su toxicidad.<br />
Los ensayos que han comparado regímenes <strong>de</strong> quimioterapia sin cisplatino frente a combinaciones <strong>de</strong><br />
citostáticos con cisplatino sugieren que son equivalentes en eficacia y tolerancia pero con toxicida<strong>de</strong>s<br />
diferentes.<br />
La sustitución por análogos menos tóxicos, como el carboplatino, no son inferiores en eficacia a las que contienen<br />
cisplatino.<br />
DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA<br />
En pacientes con respuesta-estabilización, la duración <strong>de</strong>l tratamiento ha sido tradicionalmente <strong>de</strong> seis ciclos<br />
<strong>de</strong> quimioterapia e incluso hasta progresión o máxima toxicidad.<br />
Un estudio anglosajón sugiere que tres cursos <strong>de</strong> MVP paliativos son tan efectivos como seis en términos <strong>de</strong><br />
control sintomático y respuesta-supervivencia, con menor coste y toxicidad.<br />
La mayoría <strong>de</strong> los pacientes obtienen la respuesta objetiva tumoral <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> las primeras 12 semanas <strong>de</strong> inicio<br />
<strong>de</strong>l tratamiento.<br />
El tratamiento <strong>de</strong> mantenimiento no ha logrado <strong>de</strong>mostrar mayor supervivencia en los pacientes con cnmp avanzado.<br />
Un ensayo francés randomizó a MIP por 4 ciclos seguidos en los respon<strong>de</strong>dores <strong>de</strong> seguimiento o mantenimiento<br />
con vinorelbina por seis meses no encontrándose diferencias en supervivencia y si adicional toxicidad.<br />
Un estudio americano, randomizó carboplatino-taxol por 4 ciclos o hasta progresión, y concluyen que la prolongación<br />
<strong>de</strong> la terapia no es posible en la mayoría <strong>de</strong> los pacientes (ciclos mediana eran 4 ciclos en ambos<br />
brazos) y no parece mejorar la supervivencia ni calidad <strong>de</strong> vida.<br />
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS<br />
Los avances en el conocimiento <strong>de</strong> la biología <strong>de</strong>l cáncer en general, y <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> pulmón en particular,<br />
han permitido i<strong>de</strong>ntificar nuevas dianas terapéuticas. Muchas <strong>de</strong> las nuevas estrategias están dirigidas a interferir<br />
las vías <strong>de</strong> señalización que intervienen en el crecimiento y <strong>de</strong>sarrollo tumoral. En pacientes con cáncer<br />
<strong>de</strong> pulmón, varios estudios clínicos utilizando trastuzumab, ZD1839, OSI-774, y rhuMabVEGF, han conseguido<br />
resultados prometedores.<br />
Los fármacos diseñados para inhibir las metaloproteinasas fueron <strong>de</strong> los primeros que se utilizaron en combinación<br />
con quimioterapia tanto en cáncer <strong>de</strong> pulmón microcítico, como cáncer <strong>de</strong> pulmón no-microcítico<br />
como comentaremos durante la exposición.<br />
Recientemente se han presentado los resultados <strong>de</strong>l estudio fase III que analizaba el papel <strong>de</strong> Prinomastat<br />
(un potente inhibidor <strong>de</strong> metaloproteasas) en asociación con paclitaxel/carboplatino como tratamiento <strong>de</strong> la<br />
118<br />
Congreso<br />
IXSEOM
enfermedad avanzada. Los resultados fueron negativos, sin hallarse diferencias en supervivencia global, SLP,<br />
tasa <strong>de</strong> respuestas o porcentaje <strong>de</strong> pacientes vivos al año.<br />
HER2/neu está sobreexpresado en aproximadamente un 20% <strong>de</strong> los casos <strong>de</strong> CPNM, sobre todo en pacientes<br />
con a<strong>de</strong>nocarcinomas <strong>de</strong> pulmón. Hay varios estudios en marcha con trastuzumab en pacientes con CPNM y<br />
sobreexpresión <strong>de</strong> HER2/neu.<br />
Cuando se han analizado los resultados <strong>de</strong> las fases III, , llama la atención que las fases II-III con nuevos<br />
fármacos pue<strong>de</strong>n no estar dando los resultados que se aventuraban el año pasado. Si bien, en ocasiones, el<br />
racional, para pasar <strong>de</strong> fases I/II a III quizás fue precipitado.<br />
Ulrich Gatzemeier, presentó en ASCO 2002 un estudio muy esperado. Alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 29% <strong>de</strong> los CNMP tienen<br />
un test positivo para HER2 por al menos uno <strong>de</strong> los tres métodos utilizados (immunohistoquímica [IHC], hibridación<br />
in situ con fluorescencia [FISH], or positividad para el dominio extracelular <strong>de</strong>l receptor [ECD]).<br />
En un ensayo clínico, multicéntrico fase II randomizado, el Dr. Gatzemeier y cols han investigado el uso <strong>de</strong><br />
trastuzumab (Herceptin) en pacientes con CNMP Estadio IIIB/IV.<br />
Herceptin se une al dominio extracelular <strong>de</strong>l receptor HER2 y activa una cascada <strong>de</strong> señales que finalmente<br />
inhibirían a factores <strong>de</strong> crecimiento implicados, así como la producción <strong>de</strong> factores antiangiogénicos.<br />
Un total <strong>de</strong> 101 pacientes con CNMP HER2-positivo fueron randomizados a recibir tratamiento con G<br />
1250 mg/m 2 días 1 y 8 y Cisplatino 75 mg/m 2 día 1 (n=51), o el mismo esquema <strong>de</strong> G y Cisplatino más<br />
Herceptin a 4-mg/kg como dosis <strong>de</strong> carga, seguido por 2 mg/kg semanal (n=50). Se administraron un<br />
máximo <strong>de</strong> 6 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia y Herceptin se continuó como monoterapia hasta la progresión <strong>de</strong><br />
la enfermedad.<br />
La toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia) fue similar entre los dos<br />
grupos. Pero la toxicidad no-hematológica grado 1-4 consistente en: cefalea, epistaxis, insomnio y nasofaringitis<br />
fue superior al 10% para el tratamiento combinado <strong>de</strong> GP + Herceptin.<br />
Las diferencias en la tasa <strong>de</strong> respuesta global entre los dos grupos no fue significativa (41.2% en GP comparado<br />
con 36% para el grupo <strong>de</strong> Herceptin. Por tanto, hasta ahora, Herceptin no parece beneficiar a los<br />
pacientes.<br />
Muy recientemente, se han comunicado los resultados <strong>de</strong> dos estudios randomizados multicéntricos que<br />
analizan el papel <strong>de</strong> ZD1839 en el tratamiento <strong>de</strong> primera línea en combinación con quimioterapia que<br />
han incluido más <strong>de</strong> 2.000 pacientes con cáncer <strong>de</strong> pulmón avanzado. En estos estudios los pacientes se<br />
ramdomizaron a quimioterapia más placebo o más ZD1839 a dosis <strong>de</strong> 250 mgrs/día en una rama y a 500<br />
mgrs /día en otra. No se observaron diferencias en la mediana <strong>de</strong> supervivencia entre los tres brazos <strong>de</strong><br />
tratamiento.<br />
Así mismo, se acaba <strong>de</strong> finalizar el reclutamiento <strong>de</strong> otros estudios randomizados, que <strong>de</strong>terminarán el papel<br />
<strong>de</strong> OSI-774 en combinación con quimioterapia en el tratamiento <strong>de</strong> primera línea <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> pulmón y<br />
estamos pendientes <strong>de</strong> resultados.<br />
La introducción en la clínica <strong>de</strong> las terapias biológicas está cambiando nuestra aproximación a la búsqueda<br />
<strong>de</strong> resultados. La mejoría <strong>de</strong> nuestros pacientes pue<strong>de</strong> no siempre traducirse en reducciones <strong>de</strong> volumen tumoral<br />
o pue<strong>de</strong> que finalmente el tamaño muestral <strong>de</strong> los ensayos clínicos haya <strong>de</strong> estar basado en algo más que<br />
aumento <strong>de</strong> unos pocos meses <strong>de</strong> supervivencia que a<strong>de</strong>más finalmente no llegamos a <strong>de</strong>mostrar. El control<br />
<strong>de</strong> síntomas y un análisis <strong>de</strong>tallado <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida resulta cada vez más necesario.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
119
FARMACOGENÓMICA<br />
Con la quimioterapia aplicada <strong>de</strong> la manera que hacemos actualmente, <strong>de</strong> manera indiscriminada, sin contar<br />
todavía con el perfil genotípico <strong>de</strong>l tumor a la hora <strong>de</strong>l tratamiento salvo en casos contados, parece<br />
que hemos <strong>de</strong> seguir admitiendo que hemos alcanzado un plateau en términos <strong>de</strong> respuesta y supervivencia.<br />
Actualmente, el conocimiento farmacogenómico en relación con <strong>de</strong>terminados fármacos citotóxicos y la variedad<br />
<strong>de</strong> fuentes utilizadas para la obtención <strong>de</strong> DNA y RNA nos permiten establecer las bases para la quimioterapia<br />
individualizada. El objetivo final <strong>de</strong> la quimioterapia individualizada consiste en seleccionar a los<br />
pacientes que pue<strong>de</strong>n alcanzar el mayor beneficio <strong>de</strong> una pauta <strong>de</strong> quimioterapia <strong>de</strong>terminada.<br />
Esta línea <strong>de</strong> investigación en cáncer <strong>de</strong> pulmón seguida por el GECP consiste en <strong>de</strong>finir marcadores genéticos<br />
que nos ayu<strong>de</strong>n a <strong>de</strong>finir quimio-resistencia. En una serie <strong>de</strong> pacientes tratados con cisplatino/gemcitabina<br />
se ha analizado la correlación entre el nivel <strong>de</strong> expresión <strong>de</strong> ERCC-1 y la respuesta a cisplatino/gemcitabina,<br />
encontrando que el nivel <strong>de</strong> ERCC1 es factor predictivo <strong>de</strong> respuesta (respuesta <strong>de</strong>l 57.9% en los<br />
pacientes con ERCC1 bajo frente a 39% en los casos con ERCC1 alto) Actualmente, estudios clínicos en marcha<br />
<strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l GECP están analizando el impacto sobre la supervivencia <strong>de</strong> tratamientos <strong>de</strong> quimioterapia<br />
individualizados según las alteraciones genéticas <strong>de</strong> cada paciente.<br />
CONCLUSIONES EN EL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CNMP AVANZADO<br />
• Actualmente la quimioterapia paliativa se consi<strong>de</strong>ra el tratamiento estándar en la enfermedad avanzada,<br />
siendo sus principales objetivos la mejoría en la calidad <strong>de</strong> vida y la prolongación <strong>de</strong> la supervivencia.<br />
• De los metaanálisis se <strong>de</strong>duce la utilidad <strong>de</strong> los <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong>l platino.<br />
• Una droga nueva, como Paclitaxel en primera línea o docetaxel en segunda línea, es mejor que el tratamiento<br />
<strong>de</strong> soporte solo.<br />
• Dos drogas son mejor que una (ie docetaxelcisplatino vs docetaxel, carbopaclitaxel vs paclitaxel, gencitabineplatino/<br />
vs gencitabine...).<br />
• Los pacientes <strong>de</strong>ben ser tratados con dos drogas in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> su edad.<br />
• Algunos pacientes con PS2 se benefician <strong>de</strong> la quimioterapia <strong>de</strong> combinación.<br />
• La combinación con agentes biológicos aún no ha dado los resultados esperados.<br />
• El tratamiento quimioterápico basado en una aproximación farmacogenómica permite tratar <strong>de</strong> una manera<br />
más precisa según el perfil genotípico <strong>de</strong>l tumor, ahorrando toxicida<strong>de</strong>s innecesarias y tratamientos con<br />
menor eficacia.<br />
• A<strong>de</strong>más,cada vez más será necesario evaluar las segundas líneas recibidas cuando tratamos <strong>de</strong> interpretar<br />
los resultados <strong>de</strong> ensayos clínicos randomizados puesto que se han convertido en un tratamiento habitual<br />
para casi la mitad <strong>de</strong> los pacientes con CNMP avanzado.<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
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122<br />
Congreso<br />
IXSEOM
ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL PACIENTE<br />
CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO<br />
Richard J. Gralla<br />
Universidad <strong>de</strong> Columbia. Nueva York<br />
The goal of incorporating quality of life assessment into oncology trials is getting closer to being realized.<br />
Many studies now inclu<strong>de</strong> quality of life evaluation; however, these are the minority of trials and the conduct<br />
of this assessment is often not i<strong>de</strong>al. The objective of this presentation is to outline briefly progress and pending<br />
questions in the incorporation of quality of life assessment into clinical trials and practice.<br />
Although it may not be well recognized, both survival and quality of life are often directly related. That is,<br />
the status of the cancer affects both the length and quality of life. This inter-relationship between survival<br />
and quality of life is important. A recent analysis in non-small cell lung cancer <strong>de</strong>monstrated this finding clearly,<br />
and its implications are many. In that study, nearly 700 previously untreated patients were entered at<br />
30 different centers into a randomized trial. If one looks only at baseline data, the most important pretreatment<br />
prognostic factor for survival is the quality of life score (in this case as <strong>de</strong>termined by the patient<br />
using the LCSS instrument). Again, the quality of life score had a greater impact than stage (IIIB vs IV), performance<br />
status, or gen<strong>de</strong>r. While this may not be surprising to many, the implication of this finding is of<br />
great importance in study analysis of end points. That is, the attrition of patients within trials is not random.<br />
Those with poorer initial quality of life drop out of analysis (due to <strong>de</strong>ath or progression) significantly<br />
more rapidly. Thus, patients with poorer baseline quality of life but randomized to superior treatment arms<br />
in terms of survival, stay in a trial longer. This can paradoxically appear to elevate the quality of life of the<br />
group in the poorer surviving arm, since the patients with lower baseline quality of life drop out more rapidly.<br />
This is a factor that must be accounted for in randomized trials with different survival outcomes, and <strong>de</strong>monstrates<br />
some of the difficulties involved in the analysis of trials including this end point.<br />
Can quality of life be <strong>de</strong>fined sufficiently to be useful in clinical trials and practice? While <strong>de</strong>fining quality<br />
of life can be controversial, most can agree on its components or dimensions. Quality of life, as a factor in<br />
health assessment, is generally thought of as being multidimensional. Common dimensions inclu<strong>de</strong> physical,<br />
functional, psychological, social, and spiritual aspects. Each of these dimensions can be complex, but capturing<br />
information from all of these separates a quality of life analysis from an assessment of so-called “clinical<br />
benefit.” Performance status scales (such as KPS or ECOG) are helpful measures that are often inclu<strong>de</strong>d<br />
in quality of life analysis, but are not replacements for it. Such single dimensional evaluations are valuable<br />
but do not encompass the multidimensional concept. There may be a role for each; however, the two should<br />
not be mistaken for each other.<br />
Focusing on the reason for evaluating quality of life in a trial can help in the selection of the instrument<br />
used. Different instruments may try to capture each dimension in <strong>de</strong>tail, or may concentrate on the dimensions<br />
likely to be affected by an intervention while assessing the others more globally. As quality of life analysis<br />
has evolved, so has the recognition for the need for different instruments. Such questionnaires have gone<br />
from the general, to disease-specific (cancer), to disease-site specific (lung cancer), and to treatment-specific<br />
(bone marrow transplant). It is reasonable for instruments to vary <strong>de</strong>pending on the concepts or experiences<br />
they intend to capture. As an example, assessing quality of life a year after surgery in patients free<br />
of cancer may be somewhat different than measuring quality of life in patients with advanced stages of cancer<br />
un<strong>de</strong>r treatment with either of two chemotherapy regimens in a randomized trial. Both assessments can<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
123
e useful and many of the same consi<strong>de</strong>rations are shared. However, the differences between the two situations<br />
illustrates that one evaluation solution is unlikely to address all important issues. Many validated instruments<br />
are now available to match most nee<strong>de</strong>d applications.<br />
Is there consensus on the methods for analyzing of quality of life data? The analysis presents several problems.<br />
First, most studies incorporate quality of life into clinical trials in which the primary endpoint is survival.<br />
The problem is that studies are often powered for the survival endpoint, which may not be sufficient<br />
to address quality of life consi<strong>de</strong>rations. Thus, the impact of an intervention on quality of life may be seen<br />
as a less valid evaluation, when in fact it is just as scientifically valid but suffers from having too few patients<br />
enlisted to properly address this aspect.<br />
Another problem in analysis is that of multiple quality of life endpoints. Instruments use many questions to<br />
explore various dimensions of quality of life. It is curious that the criticism of evaluating many endpoints is<br />
often leveled at evaluations of quality of life, but is rarely raised when analyzing toxicity data. In<strong>de</strong>ed, a toxicity<br />
analysis of a new chemotherapeutic agent that failed to assess multiple areas, such as neutropenia, anemia,<br />
thrombocytopenia, hepatotoxicity or nephrotoxicity would be consi<strong>de</strong>red to be incomplete. As in any<br />
trial, the point of interest of the evaluation needs to be stated at the initiation of the trial. A global or summation<br />
quality of life score can be the major point tested while other aspects of interest are examined but<br />
are used to enhance the analysis - not replace it.<br />
Quality of life assessments are troubled by missing data. These occur for two reasons. The first is that data<br />
may not be collected. The second is progression and <strong>de</strong>ath of patients with the disease. Statisticians have<br />
labored over mo<strong>de</strong>ls, which remain controversial, to correct for such missing data. Rather than search for such<br />
adjustments, more acceptable strategies are to consi<strong>de</strong>r the assessment interval as a part of the <strong>de</strong>sign, to<br />
emphasize with investigators the value of the quality of life issue, and to ascertain that these data are collected<br />
with the same vigor that imaging tests and blood studies are gathered. Failure to obtain CT scans is not<br />
tolerated in our studies evaluating response; nor is it acceptable to miss repeat quality of life assessments.<br />
The second source of missing information occurs when a patient goes off study or when a patient dies. It has<br />
been shown that those patients with lower quality of life at the outset of a trial have a <strong>de</strong>creased survival,<br />
have poorer prognostic parameters, and drop out of studies earlier. Treatment may affect quality of life even<br />
after it is completed (such as the <strong>de</strong>layed effects of radiation therapy on pain relief or on radiation pneumonitis).<br />
It is important to continue assessment over the entire time in which the intervention may have an<br />
influence, or for the life of the patient. It may be more useful to envision the entire “amount” of quality of<br />
life of each patient in a trial, rather than examine quality of life at an arbitrary time (perhaps based on a<br />
chemotherapy schedule) in a trial.<br />
How should quality of life data be presented? Is it important to know the percentage of patients with improvement<br />
or with stability? This too may vary according to the patient population. In patients with advanced<br />
disease in comparative trials, improvement may not be the best parameter; maintaining a reasonable level of<br />
quality of life may be <strong>de</strong>sirable with a disease that is progressive when the quality of life was acceptable at<br />
the onset of treatment. Agreements on this type of analysis are necessary as we go forward with more trials<br />
including quality of life assessment. Presentations of results need to be clear and to focus on aspects with<br />
which all oncologists are familiar.<br />
As with all oncology trials, <strong>de</strong>sign of the study has an impact on the interpretation of the results. Single arm<br />
uncontrolled studies of anticancer agents can help generate hypotheses; however, this <strong>de</strong>sign with quality of<br />
life endpoints can be even more difficult to analyze than the response or survival results. Typical supportive<br />
care will contribute to quality of life and palliative results in addition to the anticancer intervention, thus<br />
confounding the analysis. As difficult as using historical controls can be for response and survival results, it<br />
is even more so for quality of life in that few studies are available for comparison. Controlled phase III trials<br />
124<br />
Congreso<br />
IXSEOM
have more value in this setting - as is true for survival results as well. Here too special problems exist in<br />
interpretation, especially when survival differences are found between the randomized arms due to non-random<br />
differential drop out rates.<br />
Controversies continue as the evaluation of quality of life occurs as part of an increasing number of clinical<br />
trials. Illustrating the benefits and problems in analysis are phase II trials with pemetrexed and Iressa®.<br />
Results of randomized comparison trials are awaited to <strong>de</strong>fine clearly the quality of life impact of these<br />
agents. Phase III trials have <strong>de</strong>monstrated the palliative and quality of life benefits of docetaxel in both<br />
second line and first line settings.<br />
As quality of life and clinical benefit assessments have become more frequent, the controversies are lessening.<br />
Agreement has been reached in <strong>de</strong>fining and measuring quality of life. Consensus on methods of analyzing<br />
and presenting these endpoints is nee<strong>de</strong>d. Perhaps the largest challenge is to make the instruments<br />
easier to administer and use in daily practice. In the future, incorporating quality of life as part of daily<br />
oncology practice will enhance our treatment of malignancies. It is likely that with only a small amount of<br />
additional study, accurate evaluation of quality of life will become an integral part of cancer trials and cancer<br />
care.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
125
ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE<br />
CALIDAD DE VIDA?<br />
José Andrés Moreno Nogueira<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Virgen <strong>de</strong>l Rocío. Sevilla<br />
La anemia es un hecho frecuente en los pacientes con cáncer, en el estudio ECAS (European Cancer Anemia<br />
Survey) el 72% <strong>de</strong> las neoplasias hematológicas y un 62% <strong>de</strong> los tumores sólidos presentarán anemia en algún<br />
momento <strong>de</strong> su curso evolutivo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el diagnostico.<br />
La anemia <strong>de</strong>l paciente con cáncer es multifactorial, aunque en un momento <strong>de</strong>terminado o en relación con<br />
una variedad patológica especifica, pueda primar una causa sobre otra. La anemia pue<strong>de</strong> ser por perdidas<br />
hemáticas, déficit nutricionales, déficit <strong>de</strong> hierro, insuficiencia renal, hemólisis, infiltración <strong>de</strong> la médula<br />
ósea, síndrome mielodisplásico, mielofibrosis etc. En <strong>de</strong>finitiva secundarias a la propia neoplasia o secundarias<br />
a los tratamientos con quimioterapia y/o radioterapia, con características <strong>de</strong> anemia <strong>de</strong> las enfermeda<strong>de</strong>s<br />
crónicas, sin que exista una correlación entre la severidad <strong>de</strong> la anemia y la causa <strong>de</strong> la misma. La severidad<br />
<strong>de</strong> la anemia es media o mo<strong>de</strong>rada, con hemoglobina entre 8-10 gr./dl. pero un 20-30% <strong>de</strong> estos pacientes<br />
serán transfundidos.<br />
En la patogenia <strong>de</strong> esta anemia intervienen factores diversos: acortamiento <strong>de</strong> la vida media <strong>de</strong> los hematíes,<br />
disminución <strong>de</strong> la producción <strong>de</strong> hematíes por la médula ósea en respuesta a la <strong>de</strong>manda aumentada y<br />
una movilización ina<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong>l hierro <strong>de</strong>s<strong>de</strong> los <strong>de</strong>pósitos. Un mecanismo importante es el incremento <strong>de</strong><br />
actividad fagocítica <strong>de</strong> los macrófagos en relación a una mayor producción <strong>de</strong> citoquinas inflamatorias, especialmente<br />
la IL-1 y TNF que parece actúan también inhibiendo la producción <strong>de</strong> eritropoyetina endógena y<br />
disminuyendo la respuesta <strong>de</strong> los progenitores eritroi<strong>de</strong>s a esta eritropoyetina. Por tanto la disminución <strong>de</strong><br />
la producción <strong>de</strong> hematíes por al médula ósea es como consecuencia <strong>de</strong> una disminución <strong>de</strong> la producción <strong>de</strong><br />
eritropoyetina endógena en respuesta al grado <strong>de</strong> anemia y a la incapacidad <strong>de</strong> los progenitores eritroi<strong>de</strong>s a<br />
respon<strong>de</strong>r a dicha eritropoyetina ya que existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos <strong>de</strong> eritropoyetina<br />
y los niveles <strong>de</strong> hemoglobina. En pacientes con cáncer, los niveles <strong>de</strong> eritropoyetina para cualquier<br />
grado <strong>de</strong> <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong> la hemoglobina, son significativamente más bajos que en el grupo control formados por<br />
pacientes con anemia ferropénica. Desaparece la relación lineal entre niveles <strong>de</strong> eritropoyetina y niveles <strong>de</strong><br />
hemoglobina tal como ocurre con la anemia <strong>de</strong> la insuficiencia renal crónica.<br />
Esta respuesta ina<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong> la eritropoyetina endógena en pacientes con cáncer empeora con los tratamientos<br />
<strong>de</strong> quimioterapia y/o radioterapia, in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> que esta contenga o no cisplatino y sin que se<br />
relacione con la nefrotoxicidad, quimioterapia que parece tener un efecto inhibidor sobre las células productoras<br />
<strong>de</strong> eritropoyetina.<br />
En resumen la anemia es una complicación frecuente en pacientes con cáncer, especialmente con enfermedad<br />
avanzada o bajo regímenes <strong>de</strong> quimioterapia, por lo que es absolutamente necesario i<strong>de</strong>ntificar las causas<br />
<strong>de</strong> la anemia antes <strong>de</strong> una a<strong>de</strong>cuada planificación terapéutica, siendo la anemia <strong>de</strong> la enfermedad crónica,<br />
asociada o no al empleo <strong>de</strong> la quimioterapia/radioterapia una <strong>de</strong> las posibilida<strong>de</strong>s mas frecuentes. La eritropoyetina<br />
actúa selectivamente sobre la médula ósea para inducir la eritropoyesis. Ejerce su efecto biológico<br />
uniéndose a un receptor específico <strong>de</strong> la superficie <strong>de</strong> las células diana, miembro <strong>de</strong> la familia <strong>de</strong> los<br />
receptores <strong>de</strong> crecimiento, lo que conduce a un aumento <strong>de</strong> proliferación y división <strong>de</strong> los eritroblastos,<br />
aumento <strong>de</strong>l consumo <strong>de</strong> hierro y <strong>de</strong> la síntesis <strong>de</strong> hemoglobina. Gracias a las técnica <strong>de</strong> clonado y recombi-<br />
126<br />
Congreso<br />
IXSEOM
nación genética es posible obtener eritropoyetina recombinante humana (rH-EPO) biológicamente activa.<br />
Diferentes estudios sobre el tratamiento con eritropoyetina exógena <strong>de</strong> la anemia <strong>de</strong>l cáncer con o sin quimioterapia<br />
y/o radioterapia, señalan un índice <strong>de</strong> respuestas <strong>de</strong>l 60-70%, <strong>de</strong>finidas estas como un incremento<br />
<strong>de</strong> 2 gr./dl. ó más <strong>de</strong> hemoglobina, dando lugar a una reducción en un 36% en los requerimientos <strong>de</strong> transfusiones.<br />
Esto se ha traducido en una mejoría <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> los pacientes, in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> la respuesta<br />
<strong>de</strong>l tumor a la quimioterapia y <strong>de</strong>l tipo <strong>de</strong> tumor.<br />
Diversas publicaciones señalan que la anemia es factor pronóstico, influyendo en la supervivencia y en la respuesta<br />
tumoral. En estudios sobre tumores <strong>de</strong> cabeza y cuello, la mejoría fue incluso en la tasa <strong>de</strong> respuestas<br />
patológicas completas, en el control local <strong>de</strong> la enfermedad y en supervivencia. También ha resultado ser<br />
un factor pronóstico en cáncer colo-rectal, cáncer <strong>de</strong> pulmón, cáncer <strong>de</strong> ovario y cáncer renal. En cáncer <strong>de</strong><br />
ovario y urotelial se ha evi<strong>de</strong>nciado como un factor predictivo <strong>de</strong> fracaso. En algunos subtipos <strong>de</strong> LNH hay<br />
suficiente evi<strong>de</strong>ncia que niveles bajos <strong>de</strong> hemoglobina en la fase <strong>de</strong> pretratamiento compromete los resultados<br />
<strong>de</strong>l mismo. Los niveles bajos <strong>de</strong> hemoglobina son también un factor predictivo <strong>de</strong> recaída y respuesta<br />
terapéutica en LMA, LLC y en LH. Littlewood y col. en un estudio con 375 pacientes ha <strong>de</strong>mostrado que el<br />
tratamiento con epoetin alfa ha mejorado significativamente la anemia y la calidad <strong>de</strong> vida (p < 0.01) y una<br />
ten<strong>de</strong>ncia a la mejoría <strong>de</strong> la supervivencia (60% vs 49%).<br />
Estudios preclínicos en mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> ovario han <strong>de</strong>mostrado que la epoetin alfa mejora significativamente<br />
(p < 0.05) la eficacia <strong>de</strong>l platino en tumores pequeños y una ten<strong>de</strong>ncia a mejorar también la eficacia<br />
en tumores gran<strong>de</strong>s, sin <strong>de</strong>mostrarse un efecto antitumoral directo. Sin embargo hay un estudio <strong>de</strong> mieloma<br />
múltiple en mo<strong>de</strong>los murinos, tratados igualmente con epoetin alfa con unas tasas <strong>de</strong> respuestas <strong>de</strong>l<br />
30% al 60% <strong>de</strong> los animales y se asociaba también a una reducción <strong>de</strong> la paraproteína en suero. Todo ello se<br />
acompañaba <strong>de</strong> una prolongada tasa <strong>de</strong> supervivencia.<br />
Otro hecho interesante es la <strong>de</strong>mostración <strong>de</strong>l papel <strong>de</strong> las células rojas en la farmacodinamia <strong>de</strong> ciertos fármacos,<br />
participando como transportadores <strong>de</strong> antraciclinas e ifosfamida, pero no en los compuestos <strong>de</strong> platino<br />
o taxanos. El impacto <strong>de</strong> un a<strong>de</strong>cuado nivel <strong>de</strong> eritrocitos en la farmacodinamia <strong>de</strong> diferentes agentes<br />
citotóxicos <strong>de</strong>be ser confirmado en estudios preclínicos y clínicos.<br />
Estudios preclínicos también han <strong>de</strong>mostrado un efecto neuroprotector e incremento <strong>de</strong> la cognición con el<br />
tratamiento <strong>de</strong> eritropoyetina. Un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer <strong>de</strong> mama estadios I-III, tratados<br />
con epoetin alfa frente a placebo analizo la función cognitiva, astenia y calidad <strong>de</strong> vida, señalando que<br />
si se mantenían o mejoraban los niveles <strong>de</strong> hemoglobina, menor disminución <strong>de</strong> la función cognitiva durante<br />
la quimioterapia y una atenuada disminución <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida en relación a la energía y actividad durante<br />
la quimioterapia, en grupo tratado frente al grupo placebo. Esto señala que pue<strong>de</strong> existir una relación entre<br />
la disminución <strong>de</strong> la hemoglobina y la disfunción cognitiva durante el tratamiento con quimioterapia.<br />
Existe una asociación entre hipoxia tumoral, don<strong>de</strong> la anemia juega un importante papel, con la progresión<br />
tumoral y el fallo terapéutico, especialmente <strong>de</strong> la radioterapia. Ello supone que la hipoxia es un factor pronóstico<br />
in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong>l control local, <strong>de</strong> la supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad y supervivencia global. La<br />
prevención y corrección <strong>de</strong> la anemia pue<strong>de</strong> representar un claro beneficio en el control <strong>de</strong> esta patología, al<br />
mejorar la radio/quimiosensibilidad.<br />
Estudios recientes han <strong>de</strong>mostrado la presencia <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> eritropoyetina en células tumorales <strong>de</strong>l cáncer<br />
<strong>de</strong> mama y no en los tejidos circundantes, pero su papel en la cascada <strong>de</strong> señales intracelulares no es bien<br />
conocida, sin embargo podría ser un objetivo <strong>de</strong> tratamientos específicos o incluso pudiera serlo <strong>de</strong> la quimioterapia,<br />
pero todo ello está por aclarar.<br />
En resumen los estudios preclínicos y clínicos señalan que el tratamiento con eritropoyetina pue<strong>de</strong> tener un<br />
impacto en la mejoría <strong>de</strong> la supervivencia libre <strong>de</strong> recaída y global, junto a la mejoría <strong>de</strong> la función cogniti-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
127
va, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> su papel en el mantenimiento y recuperación <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> los pacientes con anemia<br />
y cáncer.<br />
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128<br />
Congreso<br />
IXSEOM
EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA<br />
Vicente Alberola Can<strong>de</strong>l<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Arnau <strong>de</strong> Vilanova. Valencia<br />
La caquexia, <strong>de</strong>finida por una pérdida acelerada <strong>de</strong> peso, en particular <strong>de</strong> masa muscular, es una complicación<br />
frecuente en los pacientes con cáncer, un factor <strong>de</strong> mal pronóstico y que condiciona la tolerancia al tratamiento<br />
citostático y en último término una causa importante <strong>de</strong> muerte. Se presenta en alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 50%<br />
<strong>de</strong> enfermos con tumor extendido y hasta el 80% en fase terminal, siendo más frecuente en tumores gastrointestinales<br />
y <strong>de</strong> pulmón. Se acompaña habitualmente <strong>de</strong> anorexia configurando el “síndrome <strong>de</strong> anorexiacaquexia”.<br />
Des<strong>de</strong> el punto <strong>de</strong> vista clínico el “síndrome <strong>de</strong> anorexia-caquexia” se caracteriza por una disminución <strong>de</strong><br />
ingesta calórica con <strong>de</strong>pleción progresiva <strong>de</strong> tejido graso y muscular que llevan a una pérdida <strong>de</strong> peso que en<br />
general sobrepasa el 10% en 6 meses. Esta pérdida <strong>de</strong> peso se diferencia <strong>de</strong> otros tipos <strong>de</strong> a<strong>de</strong>lgazamiento<br />
porque no revierte con la ingesta calórica. Al a<strong>de</strong>lgazamiento se asocian: pérdida <strong>de</strong> apetito, <strong>de</strong>bilidad progresiva,<br />
aumento <strong>de</strong>l consumo energético en reposo (MB) y alteraciones metabólicas (hiperglicemia, hipertrigliceri<strong>de</strong>mia,<br />
respuesta excesiva a la sobrecarga <strong>de</strong> glucosa y proteolisis).<br />
PATOGENIA<br />
Recientes estudios sugieren que la activación <strong>de</strong> citocinas y diversas sustancias producidas por el tumor o<br />
como resultado <strong>de</strong> la respuesta inmune son responsables <strong>de</strong> la anorexia y alteraciones metabólicas y nutritivas.<br />
Se han <strong>de</strong>tectado en las células mononucleares <strong>de</strong> sangre periférica concentraciones elevadas <strong>de</strong> factor<br />
<strong>de</strong> necrosis tumoral (TNF) e Il-6. Estas citocinas junto a la IL-1 son capaces <strong>de</strong> elevar el MB e inducen anorexia.<br />
Si bien es cierto que en la anorexia <strong>de</strong>l paciente con cáncer intervienen diferentes factores (alteración<br />
<strong>de</strong>l gusto, síndrome <strong>de</strong> náuseas crónicas, obstrucción intestinal, estreñimiento, <strong>de</strong>presión, etc) un papel<br />
importante hay que atribuirlo a las citocinas. Estas actúan modificando los niveles <strong>de</strong> péptidos recientemente<br />
i<strong>de</strong>ntificados (leptina, hormona liberada <strong>de</strong>l tejido graso, y neuropéptido Y) responsables <strong>de</strong>l estímulo <strong>de</strong>l<br />
apetito a nivel <strong>de</strong>l hipotálamo.<br />
En el suero y orina <strong>de</strong> pacientes con cáncer y caquexia se ha i<strong>de</strong>ntificado un proteoglicano con capacidad <strong>de</strong><br />
movilización <strong>de</strong> grasas y una sustancia con actividad proteolítica. Ésta última, al igual que las citocinas<br />
(TNF,IL-6), ejerce su acción activando la vía ATP-ubiquitina-proteasoma responsable <strong>de</strong> la lisis <strong>de</strong> proteínas.<br />
La lipolisis y proteolisis mediadas por estos mecanismo junto al déficit <strong>de</strong> ingesta calórica por la anorexia<br />
condicionan la caquexia.<br />
La evaluación <strong>de</strong>l estado nutritivo utiliza parámetros clínicos como la pérdida <strong>de</strong> peso superior al 10% en 6<br />
meses, valoración <strong>de</strong> pliegue cutáneo y circunferencia <strong>de</strong>l brazo. Los estudios <strong>de</strong> laboratorio (albúmina, transferrina,<br />
vit. B12, excreción <strong>de</strong> creatinina) tienen poco interés en la práctica clínica.<br />
Con respecto al tratamiento, ningún estudio <strong>de</strong> intervención sobre alimentación oral, enteral o parenteral ha<br />
<strong>de</strong>mostrado beneficio con respecto a la ganancia <strong>de</strong> peso, respuesta a la quimioterapia y calidad <strong>de</strong> vida, aunque<br />
algún estudio sugiere el efecto positivo sobre la anorexia <strong>de</strong> la administración oral <strong>de</strong> aminoácidos (leucina,<br />
isoleucina y valina). La investigación terapéutica se centra en diferentes fármacos con acción orexígena<br />
o con capacidad <strong>de</strong> inhibir los mediadores químicos <strong>de</strong> la caquexia.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
129
Los fármacos más extensamente estudiados con acción orexígena son los corticosteroi<strong>de</strong>s y los progestágenos.<br />
La prednisolona y <strong>de</strong>xametasona inci<strong>de</strong>n favorablemente sobre el apetito, aportando sensación <strong>de</strong> bienestar,<br />
aunque su eficacia sobre el aumento <strong>de</strong> peso es discutible y su efecto se agota con el tiempo. Con<br />
respecto a los progestágenos (acetato <strong>de</strong> megestrol y medroxiprogesterona) estudios aleatorizados utilizando<br />
dosis diferentes <strong>de</strong>muestran un incremento <strong>de</strong> apetito y peso. Se sugiere que el balance positivo pon<strong>de</strong>ral<br />
es a costa <strong>de</strong> agua y grasa y el beneficio en la caquexia es relativo. El dronabinol, sustancia activa <strong>de</strong> la<br />
marijuana eficaz en el tratamiento <strong>de</strong> las náuseas y anorexia <strong>de</strong>l paciente con HIV, se está investigando en<br />
los pacientes con cáncer habiéndose referido algunos resultados positivos.<br />
Se están valorando diferentes sustancias capaces <strong>de</strong> modular los mediadores químicos <strong>de</strong> la anorexia-caquexia.<br />
Los resultados con melatonina y talidomida , fármacos que influyen en la producción <strong>de</strong> TNF, son contradictorios.<br />
Los antiinflamatorios no esteroi<strong>de</strong>os asociados a orexígenos son una opción terapéutica que<br />
merecer seguir investigándose. Los resultados <strong>de</strong> estudios aleatorizados con ácido eicosapentanoico (EPA),<br />
un ácido graso alfa-3 omega, son contradictorios. Mientras que algunos trabajos <strong>de</strong>muestran una ganancia <strong>de</strong><br />
peso en los pacientes con cáncer avanzado otros no lo confirman. Las diferencias podrían atribuirse a las<br />
dosis administradas y la tolerancia.<br />
Aunque existe abierta una línea importante en la investigación <strong>de</strong> los mecanismos <strong>de</strong> la anorexia-caquexia y<br />
su tratamiento, en la práctica se ha avanzado muy poco. Los corticosteroi<strong>de</strong>s y progestágenos tiene su indicación<br />
y su eficacia está constrastada. Otras sustancias como la melatonina, talidomida, dronabinol, AINEs y<br />
EPA tienen aún por <strong>de</strong>finir su lugar en el tratamiento <strong>de</strong> la anorexia-caquexia.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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130<br />
Congreso<br />
IXSEOM
NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS<br />
FORMULACIONES DE LOS MISMOS<br />
Agustí Barnadas i Molins<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català d’Oncología. Badalona<br />
El tratamiento <strong>de</strong> soporte <strong>de</strong> los pacientes con cáncer tiene como objetivo básico conseguir una mejoría <strong>de</strong><br />
la calidad <strong>de</strong> vida y reducir el riesgo <strong>de</strong> complicaciones <strong>de</strong>rivadas <strong>de</strong> un tratamiento sistémico.<br />
Uno <strong>de</strong> los problemas que con mayor frecuencia se presenta con la administración <strong>de</strong> la quimioterapia es la<br />
toxicidad medular con la afectación <strong>de</strong> las tres series hematopoyéticas apareciendo: anemia, neutropenia y<br />
trombopenia.<br />
ANEMIA<br />
La anemia es un fenómeno común en los enfermos con cáncer y su presencia pue<strong>de</strong> obe<strong>de</strong>cer a diferentes<br />
mecanismos como son: la infiltración <strong>de</strong> la médula ósea, las pérdidas hemáticas, la hemólisis, disfunciones<br />
renales, hepáticas o endocrinas y el tratamiento con quimioterapia. La existencia <strong>de</strong> una anemia con <strong>de</strong>scenso<br />
<strong>de</strong>l nivel <strong>de</strong> hemoglobina por <strong>de</strong>bajo <strong>de</strong> 11 g/dl produce en el paciente una gran sensación <strong>de</strong> cansancio y<br />
pue<strong>de</strong> conllevar complicaciones más severas como la <strong>de</strong>scompensación <strong>de</strong> una patología cardiaca subyacente,<br />
o bien <strong>de</strong> una bronconeumopatía. Pero al mismo tiempo la anemia pue<strong>de</strong> provocar un <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong> la actividad<br />
antitumoral <strong>de</strong> algunas terapias, especialmente <strong>de</strong> la radioterapia.<br />
Des<strong>de</strong> hace varios años se dispone <strong>de</strong> una eritropoyetina obtenida tras recombinación genética (rHuEPO) que<br />
ha <strong>de</strong>mostrado obtener una mejora <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong> hemoglobina, un <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong> los requerimientos transfusionales<br />
y una mejoría <strong>de</strong> la calidad <strong>de</strong> vida en pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Este<br />
fármaco se <strong>de</strong>bía administrar a dosis <strong>de</strong> 10000 UI tres veces por semana, si bien estudios ulteriores permitieron<br />
observar que se podía administrar en regímenes posológicos semanales o cada dos semanas.<br />
En el momento actual se dispone <strong>de</strong> dos nuevas formulaciones <strong>de</strong> la eritropoyetina que son la Darbopoyetinaalfa<br />
y la Beta-eritropoyetina que tienen una vida media plasmática más larga y permiten una administración<br />
semanal o incluso cada dos semanas. Ambas substancias se unen al receptor <strong>de</strong> la eritropoyetina y estimulan<br />
la eritropoyesis.<br />
Existen diferentes estudios efectuados con estas moléculas que tenían como objeto la comparación <strong>de</strong> diferentes<br />
niveles <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong> cada uno <strong>de</strong> estos fármacos con la rHuEPO <strong>de</strong>mostrando una actividad notable <strong>de</strong><br />
las primeras con una respuesta <strong>de</strong> la hemoglobina más rápida en un mayor número <strong>de</strong> pacientes y un <strong>de</strong>scenso<br />
en el número <strong>de</strong> transfusiones. El efecto <strong>de</strong> la darbopoyetina se produce tanto en los tumores sólidos<br />
como en los síndromes linfoproliferativos que se encuentran en tratamiento citostático, pero también es útil<br />
en el tratamiento <strong>de</strong> la anemia crónica no relacionada con la terapia.<br />
NEUTROPENIA<br />
La neutropenia es un efecto secundario que se observa con relativa fecuencia en los pacientes que son sometidos<br />
a quimioterapia. La aparición <strong>de</strong> la misma comporta un riesgo <strong>de</strong> infección, especialmente cuando la<br />
neutropenia es pronunciada y dura<strong>de</strong>ra. Por otra parte, su aparición comporta retrasos o reducciones <strong>de</strong> las<br />
dosis <strong>de</strong> quimioterapia con disminución <strong>de</strong> la intensidad <strong>de</strong> la dosis <strong>de</strong> citostáticos y con una pérdida <strong>de</strong>l<br />
efecto antitumoral. Para evitar esta complicación <strong>de</strong>s<strong>de</strong> hace muchos años se dispone <strong>de</strong> un fármaco esti-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
131
mulante <strong>de</strong> la formación <strong>de</strong> colonias <strong>de</strong> granulocitos (r-metHuG-CSF), que administrado <strong>de</strong> forma diaria durante<br />
7-10 días tras la quimioterapia previene en alta medida la aparición <strong>de</strong> neutropenia febril y a la vez permite<br />
mantener el calendario <strong>de</strong> administración <strong>de</strong> la mayor parte <strong>de</strong> los esquemas <strong>de</strong> quimioterapia.<br />
El Pegfilgastrin es una nueva formulación <strong>de</strong>l factor estimulante <strong>de</strong> colonias <strong>de</strong> granulocitos (G-CSF) y que se<br />
diferencia <strong>de</strong> su pre<strong>de</strong>cesor por ser pegilado, efecto que se consigue mediante una capa <strong>de</strong> politilenglicol.<br />
Este fármaco es <strong>de</strong> liberación lenta y se adhiere a los granulocitos circulantes estimulando su maduración <strong>de</strong><br />
tal modo que sus niveles plasmáticos son <strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong>l volumen <strong>de</strong> granulocitos a los que se ha adherido<br />
y ello produce que su vida media plasmática sea larga, fenómeno que permite su administración en una<br />
única vez en cada ciclo.<br />
Se han efectuado diferentes estudios para <strong>de</strong>mostrar su equivalencia con el G-CSF convencional observándose<br />
una mejor respuesta con la formulación pegilada, tanto en el índice <strong>de</strong> neutropenias febriles como en una<br />
mayor recuperación <strong>de</strong>l nadir y una mejor tolerancia subjetiva. Todo ello redunda en una mejor aceptación<br />
<strong>de</strong>l tratamiento y una menor <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia hospitalaria.<br />
TROMBOPENIA<br />
Durante años se ha estado trabajando intensamente para i<strong>de</strong>ntificar una molécula que permitiera reducir la<br />
toxicidad medular <strong>de</strong> las plaquetas, i<strong>de</strong>ntificándose una sustancia <strong>de</strong>nominada KRN-9000 con unos resultados<br />
iniciales esperanzadores que posteriormente no pudieron ser confirmados.<br />
CONCLUSIONES<br />
Las nuevas formulaciones <strong>de</strong> los factores <strong>de</strong> crecimiento ha permitido mejorar la tolerancia a diferentes<br />
esquemas <strong>de</strong> quimioterapia y mejorar la calidad <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> los enfermos así como el cumplimiento <strong>de</strong> las terapias<br />
instauradas, al ser su administración más espaciada.<br />
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132<br />
Congreso<br />
IXSEOM
RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL<br />
DOLOR IRRUPTIVO<br />
Amalio Ordóñez Gallego<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital U. “La Paz”. Madrid<br />
Des<strong>de</strong> hace algunos años, y cada vez con mayor frecuencia, están apareciendo estudios fármacoeconómicos<br />
en la literatura médica. Y esto es lógico cuando se piensa en la carestía progresiva <strong>de</strong> las intervenciones sanitarias<br />
y en que los recursos son limitados cuando la <strong>de</strong>manda tien<strong>de</strong> a ser ilimitada (1,2) .<br />
Por lo que se refiere al tema que nos ocupa, hay que <strong>de</strong>cir que está lleno <strong>de</strong> subjetividad porque sus dos componentes,<br />
fármacoeconomía y dolor, son muy subjetivos. Se trata, por tanto, <strong>de</strong> iniciar un acercamiento lo<br />
más objetivo y racional posible.<br />
En primer lugar, conviene <strong>de</strong>finir brevemente algunos conceptos:<br />
Eficacia: Hace referencia al efecto <strong>de</strong> un fármaco o actuación sanitaria en condiciones experimentales<br />
(p.e. ensayo clínico).<br />
Efectividad: Es el efecto <strong>de</strong>l fármaco en la práctica clínica diaria.<br />
Eficiencia: Es la relación coste-efectividad.<br />
Los análisis <strong>de</strong> evaluación económica se agrupan en cuatro tipos:<br />
1. Análisis coste-beneficio. Se utiliza muy poco en Economía <strong>de</strong> la Salud porque valora los beneficios<br />
en unida<strong>de</strong>s monetarias, algo difícil y poco práctico.<br />
2. Análisis coste-efectividad. Mi<strong>de</strong> los efectos <strong>de</strong> un programa sanitario en unida<strong>de</strong>s naturales (años<br />
<strong>de</strong> vida ganados, disminución <strong>de</strong> la mortalidad). Es el más utilizado.<br />
3. Análisis coste-utilidad. Mi<strong>de</strong> los efectos <strong>de</strong> un programa sanitario en años <strong>de</strong> vida ajustados por calidad.<br />
Su principal limitación es que la metodología no está claramente <strong>de</strong>finida<br />
4. Análisis <strong>de</strong> minimización <strong>de</strong> costes. Compara los costes <strong>de</strong> diferentes alternativas sin analizar los<br />
efectos <strong>de</strong> cada una <strong>de</strong> ellas (3) .<br />
Los análisis fármacoeconómicos son muy complicados porque hay que tener en cuenta el coste <strong>de</strong> una gran<br />
diversidad <strong>de</strong> factores: el producto en cuestión, la visita médica, la medicación coadyuvante, la baja laboral,<br />
etc.<br />
Pasemos ahora al tema que nos ocupa: el análisis coste-efectividad (o coste-calidad, porque se trata <strong>de</strong> examinar<br />
productos que no aumentan la supervivencia, sino la calidad <strong>de</strong> vida) en el tratamiento <strong>de</strong>l dolor irruptivo<br />
(exacerbación transitoria <strong>de</strong>l dolor que aparece sobre la base <strong>de</strong> un dolor persistente estable). Se estudian<br />
tres actuaciones sanitarias: administración <strong>de</strong> sulfato <strong>de</strong> morfina <strong>de</strong> liberación inmediata (SMLI), <strong>de</strong><br />
citrato <strong>de</strong> fentanilo oral transmucoso (CFOT) y aplicación <strong>de</strong> PCA (“patient controlled analgesia”). Quizás lo<br />
correcto sería <strong>de</strong>terminar, entre otras cosas, los días sin dolor <strong>de</strong> los pacientes o la mejoría <strong>de</strong> su calidad <strong>de</strong><br />
vida, pero esto queda fuera <strong>de</strong> nuestro alcance.<br />
El SMLI (Sevredol) es un fármaco que tarda <strong>de</strong> 10 a 15´ en conseguir la analgesia a<strong>de</strong>cuada en el dolor irruptivo<br />
y sus efectos secundarios son los propios <strong>de</strong> los opioi<strong>de</strong>s. Se presenta en comprimidos <strong>de</strong> 10 y 20 mg y<br />
suponiendo la existencia <strong>de</strong> dos episodios diarios <strong>de</strong> dolor irruptivo, el coste es <strong>de</strong> un euro diario. Nos po<strong>de</strong>mos<br />
aproximar al coste-efectividad (y es mucho simplificar) con la fórmula: %control/coste, por lo que en el<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
133
caso <strong>de</strong> SMLI sería 80/1 = 80, lo que supone un coste-efectividad alto (arbitrariamente hemos elegido la cifra<br />
<strong>de</strong> 80 en comparación con la <strong>de</strong> 100, que correspon<strong>de</strong>ría al CFOT) (4) .<br />
El CFOT (Actiq) se acerca al medicamento i<strong>de</strong>al para el dolor irruptivo puesto que consigue el efecto analgésico<br />
entre 5 y 10´. Se consi<strong>de</strong>ra, en este sentido, fármaco <strong>de</strong> clase A. Se presenta en bastoncillos <strong>de</strong> 200,<br />
400, 600, 800, 1.200 y 1.600 micrg. La toxicidad es similar a la <strong>de</strong>l SMLI, pero el coste es más alto: una unidad<br />
cuesta 10 euros, por lo que en el caso <strong>de</strong> dos episodios diarios <strong>de</strong> dolor, el coste se eleva a 20 euros diarios.<br />
El coste-efectividad será: 100/20 = 5, menor que en el caso <strong>de</strong>l SMLI.<br />
Hay que <strong>de</strong>cir, sin embargo, que en cifras absolutas, el CFOT también resulta coste-efectivo porque el coste<br />
<strong>de</strong> un año (tiempo que resulta excesivo para este producto) sería: 365 por 20 euros = 7.300 euros, y el coste<br />
<strong>de</strong> un mes (algo más acor<strong>de</strong> con la realidad) sería 30 por 20 euros = 600 euros.<br />
Por lo que se refiere a la PCA (la clásica: con morfina intravenosa), existen datos sobre su utilidad y su coste<br />
en domicilio. Este último se eleva a unos 25 euros diarios. Su coste-efectividad sería: 100/25 = 4, menor que<br />
con CFOT y mucho menor que con SMLI, aunque también pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rarse una actuación coste-efectiva (5) .<br />
En el medio hospitalario el coste <strong>de</strong> una actuación PCA es más cara, ya que pueda superar los 60 euros diarios,<br />
lo que nos hace dudar <strong>de</strong> su coste-efectividad (6) .<br />
Po<strong>de</strong>mos terminar con las siguientes conclusiones:<br />
1. CFOT y aplicación <strong>de</strong> PCA domiciliaria son actuaciones sanitarias coste-efectivas.<br />
2. CFOT es más coste-efectivo que PCA domiciliaria.<br />
3. SMLI es más coste-efectivo que CFOT.<br />
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134<br />
Congreso<br />
IXSEOM
INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR<br />
PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO<br />
Manuel Morales González<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Ntra. Sra. <strong>de</strong> la Can<strong>de</strong>laria. Santa Cruz <strong>de</strong> Tenerife<br />
Una buena vía venosa es fundamental para la administración correcta <strong>de</strong>l tratamiento citotóxico. Los principales<br />
problemas <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong> dicha administración son:<br />
• Punciones venosas repetidas dolorosas.<br />
• Esclerosis <strong>de</strong> venas periféricas.<br />
• Extravasación.<br />
La carencia <strong>de</strong> un buen acceso vascular conlleva a:<br />
• Imposibilidad <strong>de</strong> administración <strong>de</strong> tratamientos a<strong>de</strong>cuados (hidratación, antieméticos).<br />
• Dificultad en los controles analíticos.<br />
• Dificultad en el tratamiento <strong>de</strong> las complicaciones (infecciones, mucositis digestiva, anemia, plaquetopenia).<br />
• Fobia a la punción venosa.<br />
Para evitar estos problemas se recurre a la inserción <strong>de</strong> los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado.<br />
Estos catéteres están fabricados <strong>de</strong> silastic, material <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong> la silicona, que <strong>de</strong>bido a su flexibilidad<br />
no ocasionan daño endotelial, pudiendo permanecer por largo tiempo en posición.<br />
Pue<strong>de</strong>n ser:<br />
• Externos tunelizados <strong>de</strong> 1,2 o 3 luces (tipo Hickman, Broviac o Groshong), ó<br />
• Conectados a un reservorio subcutáneo (port a cath).<br />
Los catéteres son insertados fundamentalmente en quirófano con control radioscópico o en un servicio <strong>de</strong><br />
radiología vascular, con anestesia local en adultos y bajo anestesia general en niños. También, pue<strong>de</strong>n ser<br />
insertados en la cama <strong>de</strong>l paciente, sin la necesidad <strong>de</strong> control radiológico. Esta última técnica es la que se<br />
sigue en nuestro servicio, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> 1990, con la consiguiente autonomía y ausencia <strong>de</strong> lista <strong>de</strong> espera.<br />
La vía <strong>de</strong> acceso suele ser la vena subclavia o la vena yugular interna, bien por punción directa o tras disección<br />
quirúrgica. La canalización vía vena yugular interna <strong>de</strong>recha, acceso medial, es la más directa y menos<br />
complicada.<br />
Los catéter tunelizados externos precisan curas y heparinización diarias, pero son:<br />
• Más fáciles <strong>de</strong> canalizar.<br />
• Permiten extracción <strong>de</strong> sangre.<br />
• Permiten un mayor flujo.<br />
• Permiten transfusiones.<br />
Los catéter conectados a reservorio subcutáneo precisan heparinización una vez al mes y estéticamente dan<br />
mejor resultado, pero:<br />
• Tienen que ser puncionados con agujas especiales.<br />
• No permiten gran flujo.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
135
• Presentan dificultad <strong>de</strong> punción en obesos.<br />
• Se pue<strong>de</strong>n extravasar.<br />
Los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado tienen las siguientes ventajas sobre la punción venosa<br />
repetida:<br />
• Ausencia <strong>de</strong> incomodidad y ansiedad por el pinchazo.<br />
• Disminución <strong>de</strong>l riesgo <strong>de</strong> extravasación.<br />
• Permiten administrar tratamientos <strong>de</strong> forma a<strong>de</strong>cuada y con menor riesgo.<br />
• Ausencia <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong> neumotórax y/o hemotórax en pacientes <strong>de</strong> riesgo, en caso <strong>de</strong> necesitarse una<br />
vía <strong>de</strong> forma urgente.<br />
• Disminuyen la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> flebitis, trombosis venosa periférica e infección.<br />
• Posibilidad <strong>de</strong> extracción <strong>de</strong> sangre, administración <strong>de</strong> nutrición parenteral,medicación y líquidos.<br />
Las complicaciones <strong>de</strong> la inserción, pue<strong>de</strong>n ser:<br />
• Punción arterial con formación <strong>de</strong> hematoma.<br />
• Neumotórax/hemotórax.<br />
• Embolia aérea.<br />
• Malposición <strong>de</strong>l catéter.<br />
Las complicaciones a largo plazo <strong>de</strong> los catéteres venosos centrales pue<strong>de</strong>n ser:<br />
INFECCIOSAS<br />
• Infecciones <strong>de</strong>l orificio<br />
• Infecciones <strong>de</strong>l túnel subcutáneo<br />
• Bacteriemia/sepsis<br />
TROMBÓTICAS<br />
• Imposibilidad para la extracción.<br />
• Trombosis venosa central/síndrome <strong>de</strong> vena cava trombótico<br />
• Oclusión por precipitación <strong>de</strong> mezclas incompatibles <strong>de</strong> fármacos y soluciones<br />
Las indicaciones para la retirada <strong>de</strong> un catéter venoso central para tiempo prolongado van a ser:<br />
• Fiebre asociada con bacteriemia sin foco aparente y que no mejora con antibióticos administrados a<br />
través <strong>de</strong>l catéter.<br />
• Hipotensión y sepsis.<br />
• Inflamación continuada <strong>de</strong>l orificio <strong>de</strong> salida.<br />
• Cultivo positivo para Pseudomonas en el orificio <strong>de</strong> salida.<br />
• Infección <strong>de</strong> túnel subcutáneo.<br />
• Fiebre, escalofríos o hipotensión repetida tras la heparinización <strong>de</strong>l catéter.<br />
• Endocarditis.<br />
• Infarto pulmonar séptico.<br />
• Final <strong>de</strong>l tratamiento.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Raaf J H: Administration of chemotherapeutic agents. Support Care Cancer 1994; 2: 335-346.<br />
2. Morales M, Dorta J: Percutaneons insertion of Hickman catheters while the patient is in bed: a simplification of the<br />
techinque. Support Care Cancer 1994; 2: 270-271.<br />
3. Alexan<strong>de</strong>r HR. Vascular access and other specialized techniques of drug <strong>de</strong>livery. En: De Vita VE, Hellman S,<br />
Rosenberg SA (eds), Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott, Phila<strong>de</strong>lphia, 1993; 1556-1564.<br />
4. Morales M. Treatment of thrombotic superior vena cava syndrome. Topics on Supportive Care in Oncology 1997; 3: 12-13.<br />
136<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO<br />
EVITAR TOXICIDADES GRAVES<br />
Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Central <strong>de</strong> Asturias. Asturias<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Ocurre con frecuencia que al utilizar nuevos fármacos antitumorales hay toxicida<strong>de</strong>s más graves <strong>de</strong> las esperadas.<br />
Este hecho crea en el oncólogo la disyuntiva <strong>de</strong> sacrificar la dosis, con el riesgo <strong>de</strong> per<strong>de</strong>r actividad o<br />
respetar lo más posible la dosis con el riesgo <strong>de</strong> empeorar la calidad <strong>de</strong> vida. En esta ponencia <strong>de</strong>scribimos<br />
cómo se ha ido resolviendo esta problemática con cuatro drogas nuevas y como con la experiencia ganada<br />
estos años po<strong>de</strong>mos concluir con unas recomendaciones para abordar este problema.<br />
IRINOTECAN (CPT-11)<br />
La primera vez que se aprobó en España el irinotecan, fue para el tratamiento <strong>de</strong> los enfermos con carcinoma<br />
<strong>de</strong> colon en 2ª línea. La dosis recomendada fue la misma que se había utilizado en el ensayo clínico fase<br />
III que sirvió para su aprobación: 350 mg/m 2 cada tres semanas (1) .<br />
Aunque teníamos alguna experiencia con la dosis <strong>de</strong> 350 mg/m 2 , por haber tratado algún enfermo <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l<br />
ensayo clínico comentado, los primeros enfermos en los que se utilizó el irinotecan, fuera <strong>de</strong>l ensayo clínico,<br />
presentaron efectos secundarios inaceptables, negándose alguno <strong>de</strong> ellos a continuar el tratamiento.<br />
Basados en esta experiencia, iniciamos un estudio para buscar la dosis tolerable <strong>de</strong> irinotecan en este grupo<br />
<strong>de</strong> enfermos. Entre 1997 y 1999, se incluyeron en el estudio 35 enfermos. La intención era llegar en cada uno<br />
<strong>de</strong> ellos a la dosis que pudiese originar toxicidad grado 2 no hematológica y grado 3 hematológica, evitando<br />
toxicida<strong>de</strong>s mayores. Siguiendo este criterio, se llegó a la conclusión que la mediana <strong>de</strong> la dosis tolerable era<br />
<strong>de</strong> 250 mg/m 2 cada tres semanas (2) .<br />
DOCETAXEL<br />
El docetaxel fue aprobado en España en 1995 para el tratamiento <strong>de</strong> las enfermas con carcinoma <strong>de</strong> mama,<br />
tratadas previamente con antraciclinas. La dosis recomendada según la ficha técnica era <strong>de</strong> 100 mg/m 2 cada<br />
tres semanas.<br />
Después <strong>de</strong> tratar alguna enferma, observamos toxicida<strong>de</strong>s graves inesperadas, ya que se había administrado<br />
dosis inferiores a las propuestas. Tras esta observación, pensamos que era necesario estudiar mejor la dosis<br />
<strong>de</strong> taxotere, y propusimos un estudio con la finalidad <strong>de</strong> encontrar la dosis tolerable para este grupo <strong>de</strong> enfermas,<br />
generalmente muy tratadas y que son habitualmente las que se ven en la consulta diaria. La conclusión<br />
<strong>de</strong>l estudio fue que la mediana <strong>de</strong> la dosis tolerable <strong>de</strong> docetaxel era <strong>de</strong> 60 mg/m 2 , al menos en enfermas previamente<br />
tratadas con antraciclinas y que habían recibido, al menos, 6 meses <strong>de</strong> tratamiento (3) .<br />
TOPOTECAN<br />
El topotecan fue aprobado en España para el tratamiento <strong>de</strong> enfermas con carcinoma <strong>de</strong> ovario en 2ª línea,<br />
tras comprobar en un estudio fase III que era tan eficaz como el taxol (4) . La dosis recomendada según la ficha<br />
técnica era <strong>de</strong> 1.5 mg/m 2 i.v. por cinco días, cada tres semanas.<br />
Como el número <strong>de</strong> enfermas incluidas por cada centro en este estudio fase III era reducido, este hecho no<br />
permitió reconocer la excesiva toxicidad <strong>de</strong> este régimen, por ser enfermas muy seleccionadas y muy cuidadas<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
137
en el momento <strong>de</strong> evaluar el tratamiento. Pero tras la aprobación <strong>de</strong> este fármaco en USA, un grupo <strong>de</strong><br />
Cleveland estudió la dosis tolerable <strong>de</strong> este fármaco en enfermas sin los criterios tan selectivos que se requieren<br />
para un ensayo clínico, y con un perfil más parecido al que se observa en las enfermas que acu<strong>de</strong>n a la<br />
consulta <strong>de</strong> un servicio <strong>de</strong> oncología (5) .<br />
La conclusión <strong>de</strong> estos autores es, con un grado <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia empírica no muy sólido por tratarse <strong>de</strong> una<br />
casuística <strong>de</strong> 20 enfermas, que la dosis <strong>de</strong> 1 mg/m 2 i.v. por cinco días, es activa y que es más importante<br />
el esquema terapéutico (cinco días consecutivos), que la dosis total que se alcance en cada ciclo (5) .<br />
Existen varios estudios en la literatura utilizando la dosis <strong>de</strong> 1,2 mg/m 2 día, por cinco días cada tres<br />
semanas, y en general, la impresión es que este esquema reduce mucho la toxicidad hematológica y mantiene<br />
la eficacia. No obstante, esta conclusión tiene la limitación <strong>de</strong> que no está basada en un estudio<br />
fase III.<br />
DOXORRUBICINA LIPOSOMAL (DOXIL)<br />
El caelyx (Doxil) fue aprobado en España en el año 2000, para el tratamiento <strong>de</strong> las enfermas con carcinoma<br />
<strong>de</strong> ovario en 2ª línea, tras comprobar que era tan activo como el topotecan, pero menos tóxico (6) . La dosis<br />
recomendable según la ficha técnica era <strong>de</strong> 50 mg/m 2 . Nuestra experiencia en pacientes incluidas en dicho<br />
estudio, es que esta dosis era tolerable. No obstante, aunque la diferencia entre la dosis recomendada en la<br />
ficha técnica y la que toleran las enfermas en el “mundo real” <strong>de</strong> la consulta con los fármacos previamente<br />
señalados es mayor, no cabe duda que la dosis <strong>de</strong> 50 mg/m 2 cada cuatro semanas, pue<strong>de</strong> resultar tóxica en<br />
<strong>de</strong>terminadas enfermas previamente muy tratadas o con edad avanzada.<br />
En un estudio realizado para ver la dosis tolerable en enfermas tratadas <strong>de</strong> forma más rutinaria (fuera <strong>de</strong>l contexto<br />
<strong>de</strong> un ensayo clínico), se llegó a la conclusión que la dosis <strong>de</strong> 40 mg/m 2 cada cuatro semanas, mantenía<br />
la actividad con menos efectos secundarios; incluso los autores llegan a afirmar que en enfermas previamente<br />
muy tratadas, se mantiene la actividad incluso con una intensidad <strong>de</strong> dosis (“dose intensitivy”) <strong>de</strong> 9<br />
mg/m 2 semanal (7) .<br />
CONCLUSIÓN<br />
Los ejemplos comentados ponen en evi<strong>de</strong>ncia un hecho: las dosis propuestas para un nuevo fármaco antitumoral,<br />
en ocasiones no es realista, ya que si se aplica utilizando las dosis autorizadas pue<strong>de</strong>n originar toxicida<strong>de</strong>s<br />
graves.<br />
El problema que se plantea es si la reducción <strong>de</strong> dosis pue<strong>de</strong> disminuir el porcentaje <strong>de</strong> respuestas y en<br />
consecuencia, la paliación <strong>de</strong> síntomas; ya que la introducción <strong>de</strong> estos nuevos fármacos, suele ser para<br />
el tratamiento <strong>de</strong> pacientes con enfermedad metastásica. Parafraseando a Emil Frei (8) podríamos <strong>de</strong>cir<br />
que al tratar a un enfermo concreto, la dosis es un factor clave si la curación es posible (linfomas, tumores<br />
germinales, algún tipo <strong>de</strong> leucemia, etc.) y que no <strong>de</strong>be <strong>de</strong> sacrificarse dicha dosis, incluso aunque<br />
haya riesgos <strong>de</strong> toxicidad grave. Sin embargo, en enfermos con neoplasias más resistentes, en los que<br />
solamente po<strong>de</strong>mos conseguir paliación y en todo caso un pequeño aumento <strong>de</strong> la supervivencia, el<br />
objetivo prioritario con un nuevo fármaco <strong>de</strong>be ser el conocer la dosis tolerable, para evitar toxicida<strong>de</strong>s<br />
graves (8) .<br />
En conclusión, la medida más eficaz para evitar toxicida<strong>de</strong>s graves al utilizar una nueva droga en oncología,<br />
es consi<strong>de</strong>rar que estamos tratando enfermos fuera <strong>de</strong>l contexto <strong>de</strong> un ensayo clínico y, por lo tanto, no seleccionados.<br />
A<strong>de</strong>más si se trata, como es habitual, <strong>de</strong> pacientes con tumores diseminados relativamente resistentes,<br />
don<strong>de</strong> la curación no es posible, el objetivo fundamental <strong>de</strong>be ser utilizar el nuevo fármaco con el<br />
criterio <strong>de</strong> evitar toxicida<strong>de</strong>s graves, y ello nos llevará a estudiar <strong>de</strong>tenidamente los datos farmacocinéticos<br />
<strong>de</strong> la medicación, las características <strong>de</strong> la paciente, y en todo caso, planificar estudios fase IV para estudiar<br />
la dosis i<strong>de</strong>al en enfermos fuera <strong>de</strong> un ensayo clínico (8,9) .<br />
138<br />
Congreso<br />
IXSEOM
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Rougier P, Van Cutsem E, Bajjeta E et al. Randomised trial of irinotecaon versus fluorouracil by continuous infusion<br />
after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407-12.<br />
2. Vieitez JM, Carrasco JA, Esteban E et al. Irinotecan in the treatment of advaced colorectal cancer in patients pretreatment<br />
with fluorouracil based chemotherapy. Am J Clin Oncol 2003; 26. (saldrá publicado en abril <strong>de</strong> 2003).<br />
3. Lacave AJ, Palacio I, Fra J et al. The i<strong>de</strong>al dose of taxotere in patients with metastatic breast cancer previously treated<br />
with antracyclines: a dose finding study of the GON. Proc ASCO 1999; 18:133 (resumen 510).<br />
4. ten Bokkel Huinin K, Gore M, Carmichael J et al Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial<br />
ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15:2183-93.<br />
5. Rodriguez M, Wiseman M, Fusco N et al. Lower dose topotecan salvage chemotherapy remains active in platinum and<br />
paclitaxel refractory and resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 76:261 (resumen 117).<br />
6. Gordon A, Fleage JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME y Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized<br />
phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001; 19: 3312-22<br />
7. Hansley ML, Hoppe B, Leon L et al. The cost and efficacy of liposomal doxorubicin in platinum refractory ovarian<br />
cancer in heavily pretreated patients. Gynecol Oncol 2001; 82:464-9.<br />
8. Frei III E y Antman KH. Principles of dose schedule, and combination chemotherapy. En: Bast RC, Kufe DW, Pollock<br />
RE et al. Cancer Medicine (5ª edición) Hamilton. BC Decker Inc. 2000:556-68.<br />
9. Tannock IF, Treating the patient, not just the cancer (editorial). N Engl J Med 1987; 317:1534-5.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
139
PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL CÁNCER<br />
Joán L. Borrás Balada<br />
Área <strong>de</strong> Oncología<br />
Hospital Universitario Sant Joan. Reus<br />
En oncología, el estudio <strong>de</strong> una <strong>de</strong>terminada localización tumoral viene generalmente introducido por una<br />
serie <strong>de</strong> consi<strong>de</strong>raciones epi<strong>de</strong>miológicas.<br />
Los datos básicos a tener en cuenta, respecto a la epi<strong>de</strong>miología <strong>de</strong>scriptiva <strong>de</strong> base poblacional, son la inci<strong>de</strong>ncia,<br />
mortalidad y supervivencia.<br />
Habitualmente se presentan los resultados separadamente para cada género, si bien, se pue<strong>de</strong> añadir el resultado<br />
conjunto que ofrece una visión más general.<br />
La inci<strong>de</strong>ncia se mi<strong>de</strong> en número <strong>de</strong> casos nuevos (N) por 100.000 habitantes y año (tasa bruta) que tiene<br />
un interés sobretodo sanitario. La tasa ajustada por edad permite la comparación en el tiempo, así como con<br />
otros registros o países.<br />
Los datos <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia se especifican también respecto a la edad (media <strong>de</strong> edad en el diagnóstico y distribución<br />
o curva <strong>de</strong> edad) y género (“sex ratio”). En algunos tumores es interesante la distribución porcentual<br />
por histologías (p.e.: pulmón, tiroi<strong>de</strong>s, etc...).<br />
También es <strong>de</strong> interés el porcentaje que representa un <strong>de</strong>terminado tumor respecto al conjunto <strong>de</strong> los tumores<br />
o <strong>de</strong> un <strong>de</strong>terminado aparato o sistema.<br />
La ten<strong>de</strong>ncia secular (cambio temporal positivo o negativo) se expresa como porcentaje anual <strong>de</strong> cambio.<br />
La principal fuente <strong>de</strong> información <strong>de</strong> la inci<strong>de</strong>ncia es la publicación “Cancer Inci<strong>de</strong>nce in Five Continents” que<br />
compren<strong>de</strong> los resultados <strong>de</strong> 150 registros <strong>de</strong> 50 países <strong>de</strong>l mundo, entre los que se encuentran 9 españoles<br />
(vol. VII) (Albacete, Asturias, Granada, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza). La última<br />
edición correspondiente al quinquenio 1993-97 (vol. VIII), estará disponible para su consulta durante el 2003.<br />
Otra fuente <strong>de</strong> información obligada son los resultados <strong>de</strong>l “Surveillance, Epi<strong>de</strong>miology and End Results”<br />
Program (SEER) <strong>de</strong> Estados Unidos.<br />
Pocos registros disponen <strong>de</strong> la distribución poblacional <strong>de</strong> los estadíos. Clásicamente son datos publicados<br />
por el SEER y recientemente algunos registros europeos disponen <strong>de</strong> resultados para algunas localizaciones<br />
tumorales.<br />
Los datos <strong>de</strong> mortalidad a los que cabe referirse son los <strong>de</strong> España y los correspondientes a sus Comunida<strong>de</strong>s<br />
Autónomas. El tipo <strong>de</strong> resultados pue<strong>de</strong> ser tratado <strong>de</strong> la misma manera que se ha comentado para la inci<strong>de</strong>ncia.<br />
La fuente <strong>de</strong> información más reciente es el Instituto Nacional <strong>de</strong> Estadística (INE).<br />
La supervivencia <strong>de</strong> base poblacional se mi<strong>de</strong> generalmente a los cinco años, si bien, en algunos tumores es<br />
interesante a<strong>de</strong>más para periodos menores (p.e.: pulmón) o mayores (p.e.: mama):<br />
140<br />
Congreso<br />
IXSEOM
La supervivencia observada o real ofrece una visión más asistencial. La supervivencia relativa (ajustada por<br />
otras causas <strong>de</strong> muerte) permite la comparación entre diferentes registros o paises, así como la evolución<br />
temporal.<br />
La principal fuente <strong>de</strong> información está en la publicación “Survival of Cancer Patients in Europe: the EURO-<br />
CARE-2 Study”, que abarca datos <strong>de</strong> 45 registros <strong>de</strong> 17 países, correspondientes al periodo 1985-1989, siendo<br />
previsible que el periodo 1990-1994 esté disponible o publicado durante el año 2003.<br />
Los resultados <strong>de</strong> Estados Unidos están también disponibles en las publicaciones <strong>de</strong>l SEER y su página web<br />
(www.seer.cancer.org).<br />
Otros resultados a tener en cuenta son la prevalencia estimada y la mortalidad prematura (años potenciales<br />
<strong>de</strong> vida perdidos).<br />
A<strong>de</strong>más <strong>de</strong> los datos <strong>de</strong> epi<strong>de</strong>miología <strong>de</strong>scriptiva pue<strong>de</strong>n presentarse, <strong>de</strong> manera resumida y haciendo<br />
referencia a la evi<strong>de</strong>ncia científica existente, informaciones respecto a:<br />
• Principales causas y factores <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong>mostradas para un <strong>de</strong>terminado cáncer y la proporción en<br />
que están implicadas (riesgo atribuible).<br />
• Posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> prevención primaria <strong>de</strong>mostradas.<br />
• Oportunida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> prevención secundaria, especialmente cribados con mención expresa a los estudios<br />
randomizados.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
141
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX<br />
Nubia Muñoz<br />
Científica Emérita <strong>de</strong> la International Agency for Research<br />
on Cancer (IARC). Lyon, Francia<br />
La Epi<strong>de</strong>miología Molecular es la disciplina en la cual se usan marcadores biológicos en estudios epi<strong>de</strong>miológicos<br />
bien diseñados. Frecuentemente se ha abusado <strong>de</strong> este término para <strong>de</strong>signar estudios en los cuales<br />
marcadores biológicos no validados se han medido en algunos pocos casos <strong>de</strong> la enfermedad bajo estudio.<br />
La aplicación <strong>de</strong> marcadores biológicos a estudios epi<strong>de</strong>miológicos bien diseñados ha sido <strong>de</strong> gran ayuda en<br />
la elucidación <strong>de</strong>l papel <strong>de</strong>l Virus <strong>de</strong>l Papiloma Humano (VPH), co-factores y factores <strong>de</strong>l huésped en la etiología<br />
<strong>de</strong>l cáncer cervical. Estos estudios son consi<strong>de</strong>rados hoy como prototipo en la epi<strong>de</strong>miología molecular<br />
<strong>de</strong>l cáncer.<br />
VPH, CO-FACTORES Y CÁNCER CERVICAL<br />
El <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> métodos <strong>de</strong> hibridación con reacción en ca<strong>de</strong>na <strong>de</strong> la polimerasa (PCR) para amplificar<br />
secuencias <strong>de</strong> ADN viral, ha hecho posible la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> tipos específicos <strong>de</strong> VPH en muestras cervicales y<br />
su aplicación en estudios epi<strong>de</strong>miológicos bien diseñados. Utilizando dichas técnicas, la IARC ha implementado<br />
los siguientes estudios <strong>de</strong> epi<strong>de</strong>miología molecular en cáncer cervical:<br />
1. Encuesta Internacional <strong>de</strong> prevalencia <strong>de</strong> VPH en cáncer cervical<br />
En este estudio se incluyeron 3.234 mujeres <strong>de</strong> 24 países en 4 continentes. Especímenes tumorales <strong>de</strong> estas<br />
mujeres fueron sometidos a pruebas <strong>de</strong> PCR para la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> tipos específicos <strong>de</strong> VPH en un laboratorio<br />
central. La prevalencia total <strong>de</strong> VPH fue <strong>de</strong> 92% y los tipos más comunes fueron:<br />
VPH 16 57.6%<br />
VPH 18 16.4%<br />
VPH 45 6.7%<br />
VPH 31 4.3%<br />
TOTAL 85.0%<br />
VPH 33 3.7%<br />
VPH 52 2.4%<br />
VPH 58 2.3%<br />
VPH 35 2.2%<br />
TOTAL 96.0%<br />
Los tipos 16 y 18 fueron los tipos más frecuentes en todas las regiones geográficas, pero se observaron algunas<br />
diferencias en la distribución <strong>de</strong> los otros tipos. Estas diferencias <strong>de</strong>ben ser tenidas en cuenta en la planificación<br />
<strong>de</strong> campañas <strong>de</strong> vacunación.<br />
Los especímenes originalmente <strong>de</strong>tectados como negativos fueron sometidos a pruebas <strong>de</strong> PCR más sensibles<br />
y la prevalencia <strong>de</strong> VPH subió a 99.7%, lo cual indica que el VPH pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rarse como una causa necesaria<br />
<strong>de</strong>l cáncer cervical (1) .<br />
La distribución geográfica <strong>de</strong> variantes <strong>de</strong> VPH 16 también fue estudiada (2) .<br />
2. Estudio multicéntrico <strong>de</strong> casos y controles<br />
Once estudios que incluían unas 2.500 mujeres con cáncer cervical y 2.500 mujeres <strong>de</strong> control fueron llevados<br />
a cabo en 9 países (Colombia, Brasil, Paraguay, Perú, Mali, Marruecos, Tailandia, Filipinas y España). Se<br />
142<br />
Congreso<br />
IXSEOM
encontró una asociación muy fuerte con VPH con riesgos relativos (RR) que varían entre 18 en Colombia y<br />
277 en Filipinas.<br />
15 tipos <strong>de</strong> VPH con RR mayores <strong>de</strong> 40 fueron clasificados como tipos <strong>de</strong> alto riesgo (VPH 16, 18, 31, 33,<br />
35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82).<br />
Tres tipos que se encontraron en 1-3 casos <strong>de</strong> cáncer y en ninguna <strong>de</strong> las mujeres <strong>de</strong> control (VPH 26, 53, y<br />
66), fueron clasificados como <strong>de</strong> probable alto riesgo.<br />
Doce tipos (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108) fueron clasificados como tipos <strong>de</strong> bajo<br />
riesgo (3) .<br />
Aunque el VPH es una causa necesaria <strong>de</strong>l cáncer cervical, no es una causa suficiente, porque sólo una fracción<br />
<strong>de</strong> mujeres infectadas con VPH <strong>de</strong>sarrollarán más tar<strong>de</strong> un cáncer cervical. Por consiguiente, <strong>de</strong>ben existir<br />
otros factores (co-factores) que <strong>de</strong>terminen la progresión <strong>de</strong> la infección por VPH hacia el cáncer. En nuestros<br />
estudios <strong>de</strong> casos y controles hemos logrado i<strong>de</strong>ntificar los siguientes co-factores:<br />
• Alta paridad: las mujeres que han tenido 7 o más embarazos tienen un riesgo 4 veces mayor <strong>de</strong> cáncer<br />
cervical que las nulíparas (4) .<br />
• Uso prolongado <strong>de</strong> anticonceptivos orales: las mujeres que han usado COs por 10 años o más, tienen<br />
un riesgo 4 veces superior a las que no los han usado (5) .<br />
• Tabaco: las mujeres fumadoras tienen un riesgo 2 veces mayor que las no fumadoras.<br />
• HSV-2 y C. tracomatis: las mujeres con anticuerpos a estos dos agentes infecciosos tienen el doble<br />
<strong>de</strong> riesgo comparadas con las mujeres sin estos anticuerpos (6) .<br />
• Circuncisión: La circuncisión está asociada con un riesgo menor <strong>de</strong> adquirir la infección con VPH y<br />
con un riesgo menor <strong>de</strong> cáncer cervical en las esposas (7) .<br />
• Factores <strong>de</strong>l huésped: factores <strong>de</strong> susceptibilidad (HLA) y aquellos que <strong>de</strong>terminan la respuesta inmune<br />
al VPH, empiezan a ser elucidados.<br />
3. Encuesta internacional <strong>de</strong> prevalencia <strong>de</strong> VPH en la población general<br />
Marcadores <strong>de</strong> VPH fueron medidos en muestras <strong>de</strong> células cervicales y <strong>de</strong> suero <strong>de</strong> unas 1.100 mujeres <strong>de</strong> 8<br />
países (Argentina, Colombia, Costa Rica, México, Tailandia, Corea, Vietnam y España). Las mujeres <strong>de</strong> los países<br />
con alta inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> cáncer cervical también tenían las tasas más altas <strong>de</strong> prevalencia <strong>de</strong> VPH, y aquellas<br />
<strong>de</strong> los países con baja inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> cáncer cervical tenían las tasas <strong>de</strong> prevalencia más bajas. En general,<br />
los tipos <strong>de</strong> VPH más frecuentes en cáncer cervical fueron también los más frecuentes en la población<br />
general, con algunas diferencias en los segundos y terceros tipos más frecuentes.<br />
Se observaron dos patrones en las curvas <strong>de</strong> distribución <strong>de</strong> VPH por edad: Una curva “en forma <strong>de</strong> U” fue<br />
observada en algunos países (Colombia, Costa Rica, México) con un pico en mujeres jóvenes y otro en mujeres<br />
mayores <strong>de</strong> 50 anos; En los otros países, se observo una disminución progresiva <strong>de</strong> VPH con la edad (8) .<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snij<strong>de</strong>rs PJF, Peto J, Meijer CJLM and Muñoz<br />
N. Human Papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwi<strong>de</strong>. J Pathol 1999; 189: 12-19.<br />
2. Yamada T, Manos MM, Peto J, Greer CE, Muñoz N, Bosch FX, Wheeler CM. Human papillomavirus type 16 sequence<br />
variation in cervical cancers: a worldwi<strong>de</strong> perspective. J Virol 1997; 71: 2463-2472.<br />
3. Muñoz N, Bosch FX, <strong>de</strong> Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, Snij<strong>de</strong>rs PJF, Meijer CJLM, for the International<br />
Agency for Research on Cancer (IARC). Epi<strong>de</strong>miologic classification of human papillomavirus types associated with<br />
cervical cancer. New Eng J Med 2003, 348(6): 518-527.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
143
4. Muñoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V, Herrero R, Smith JS, Shah KV, Meijer CJLM, Bosch FX, for the International<br />
Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Role of parity and human papillomavirus<br />
in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002, 359:1093-1101.<br />
5. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV, Walboomers JMM, Herrero R, Francheschi S for the International<br />
Agency for Research on Cancer Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical<br />
cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002,<br />
359:1085-1092.<br />
6. Smith JS, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch FX, Eluf-Neto J, Castellsague X, Meijer CJ, van <strong>de</strong>n Brule AJ,<br />
Franceschi S, Ahley R. Herpes Simplex Virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical<br />
cancer. J Natl Cancer Inst 2002, 94:1604-13.<br />
7. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV, <strong>de</strong> Sanjosé S, Eluf-Neto J, Ngelangel C, Chichareon S,<br />
Smith JS, Herrero R, Franceschi S., for the International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer<br />
Study Group. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer. New Engl J Med 2002,<br />
346(15): 1105-1112.<br />
8. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: The epi<strong>de</strong>miological evi<strong>de</strong>nce. J. Clin Virol 2000; 19: 1-5.<br />
144<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS<br />
Antonio López Pousa<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital <strong>de</strong> Sant Pau. Barcelona<br />
Los sarcomas <strong>de</strong> partes blandas son una enfermedad poco frecuente, con una inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> 2-3/100.000 casos<br />
nuevos al año. Globalmente compren<strong>de</strong>n menos <strong>de</strong>l 1% <strong>de</strong> todos los tumores malignos y un 2% <strong>de</strong> la mortalidad<br />
por cáncer. La edad <strong>de</strong> máxima inci<strong>de</strong>ncia se sitúa en los 50 años. La supervivencia a los 5 años en<br />
Europa para los sarcomas <strong>de</strong> partes blandas no viscerales es <strong>de</strong>l 60%.<br />
STS se originan a partir <strong>de</strong> los tejidos mesenquimales <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s (40%, predominio en inferiores), tronco<br />
(15-20%), cabeza y cuello (10%) y retroperitoneo; los sarcomas viscerales son menos frecuentes (útero,<br />
hígado). Los tumores que se originan a partir <strong>de</strong>l tejido mesenquimal <strong>de</strong>l tracto gastrointestinal reciben el<br />
nombre <strong>de</strong> tumores <strong>de</strong>l estroma gastrointestimal (GIST) y se originan a partir <strong>de</strong>l estómago (60%), intestino<br />
<strong>de</strong>lgado (30%), y esófago, colon o recto.<br />
ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO<br />
Existe escasa evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> predisposición genética. Pue<strong>de</strong> asociarse con síndromes poco frecuentes como ocurre<br />
en la neurofibromatosis y en el síndrome <strong>de</strong> Li Fraumeni.<br />
La Neurofibromatosis es una enfermedad transmitida con carácter autosómico dominante, en la que el<br />
50% <strong>de</strong> los casos son <strong>de</strong>bidos a mutaciones "<strong>de</strong> novo". La neurofibromatosis tipo I (Enfermedad <strong>de</strong> Von<br />
Recklinghausen) tiene un riesgo <strong>de</strong>l 5-30% <strong>de</strong> asociación con tumores malignos, incluyendo tumores <strong>de</strong><br />
nervio periférico, rabdomiosarcoma, gliomas, feocromocitoma, carcinomas y leucemias. Es causada por<br />
mutaciones <strong>de</strong>l gen oncosupresor NF1, localizado en el cromosoma 17. La neurofibromatosis tipo 2 se asocia<br />
con shwannomas <strong>de</strong>l nervio acústico o localizados en otros nervios craneales y periféricos. Es causada<br />
por mutaciones en el gen oncosupresor NF2, que se localiza en el cromosoma 22.<br />
El síndrome <strong>de</strong> Li Fraumeni es un trastorno poco frecuente, autosómico dominante, que supone un riesgo<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar tumores malignos <strong>de</strong>l 50% a los 30 años y <strong>de</strong>l 90% a los 60. Se origina por una mutación en<br />
el gen oncosupresor que codifica para la proteína p53. Los sarcomas <strong>de</strong> partes blandas, incluido el rabdomiosarcoma<br />
embrionario, osteosarcoma, tumores epiteliales: cáncer <strong>de</strong> mama juvenil y carcinoma adrenal,<br />
gliomas, leucemias y otros tumores pue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>sarrollarse. Es posible realizar análisis genético, pero la sensibilidad<br />
es limitada. Otras enfermeda<strong>de</strong>s genéticas en las que está aumentado el riesgo <strong>de</strong> STS son el<br />
Síndrome <strong>de</strong>l nevus basal celular, esclerosis tuberosa, Síndrome <strong>de</strong> Werner, poliposis intestinal y Síndrome<br />
<strong>de</strong> Gardner.<br />
Algunos carcinógenos químicos se relacionan con los STS: fenoxi herbicidas, clorofenoles y dioxina. También<br />
algunos agentes empleados en quimioterapia se relacionan con el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> sarcomas. Las radiaciones<br />
ionizantes pue<strong>de</strong>n aumentar el riesgo <strong>de</strong> STS. En algunos casos pue<strong>de</strong>n originarse en campos previamente<br />
irradiados, con un intervalo postradioterapia hasta <strong>de</strong> 10 años, aunque habitualmente más corto. La frecuencia<br />
aumenta <strong>de</strong> forma directamente proporcional a la dosis y es raro que aparezcan cuando se emplearon<br />
dosis bajas.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
145
HISTOLOGÍA<br />
Los sarcomas <strong>de</strong> partes blandas se originan a partir <strong>de</strong>l tejido mesodérmico. Sin embargo, el Schwannoma<br />
maligno también se incluye en esta clasificación, a pesar <strong>de</strong> que su origen es ectodérmico. Los siguientes<br />
tipos histológicos son consi<strong>de</strong>rados como STS típicos:<br />
• Sarcoma alveolar <strong>de</strong> partes blandas(M-9581/3).<br />
• Angiosarcoma (M-9120/3), linfangiosarcoma (M-9170/3).<br />
• Condrosarcoma extraesquelético (M-9220/3), condrosarcoma <strong>de</strong>sdiferenciado (M-9240/3).<br />
• Sarcoma <strong>de</strong> células claras (M-9044/3).<br />
• Dermatofibrosarcoma protuberans (M-8832/3).<br />
• Tumor <strong>de</strong>smoplástico <strong>de</strong> célula pequeña <strong>de</strong> niños y adultos jóvenes.<br />
• Sarcoma epitelioi<strong>de</strong> (M-8804/3).<br />
• Fibrosarcoma (M-8810/3), histiocitoma fibroso maligno (M-8830/3).<br />
• Tumor <strong>de</strong> células granulares maligno (M-9580/3).<br />
• Hemangiopericitoma maligno (M-9150/3).<br />
• Hemangioendotelioma maligno (M-9130/3), hemangioendotelioma maligno epitelioi<strong>de</strong> (M-9133/3).<br />
• Leiomiosarcoma (M-8890/3), leiomiosarcoma epitelioi<strong>de</strong> (M-8891/3).<br />
• Liposarcoma <strong>de</strong>sdiferenciado (M-8858/3), mixoi<strong>de</strong> (M-8852/3), pleomórfico (M-8854/3), liposarcoma<br />
células redondas (M-8853/3), liposarcoma bien diferenciado (M-8851/3).<br />
• Tumor maligno <strong>de</strong> la vaina <strong>de</strong>l nervio periférico, schwannoma mg, neurofibrosarcoma, (M-9540/3).<br />
• Mesenquimoma maligno (M-8990/3).<br />
• Osteosarcoma extraesquelético (M-9180/3).<br />
• Schwannoma maligno melanótico (M-9560/3).<br />
• Sarcoma sinovial (M-9040/3).<br />
• Sarcoma NOS (M-8800/3).<br />
• Tumor <strong>de</strong> células gigantes tenosinoviales maligno (ICD-O código no disponible).<br />
Los tumores gastrointestinales mesenquimales se <strong>de</strong>nominan sarcomas <strong>de</strong>l estroma gastrointestinal (GIST) se<br />
caracterizan por presentar mutaciones en el gen c-kit.<br />
Los sarcomas uterinos incluyen histologías homogéneas como el leiomiosarcoma, tumores heterogéneos (sarcomas<br />
estromales) o tumores mixtos mesodérmicos ("tumor maligno mulleriano mixto", o carcinosarcomas),<br />
que abarcan tumores con componente mesenquimal y epitelial.<br />
Algunas traslocaciones cromosómicas son típicas <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminados tipos histológicos, con fusiones <strong>de</strong> genes<br />
específicas como consecuencia, como: t(2;13) para el rabdomiosarcoma alveolar; t(12;16) para el liposarcoma<br />
mixoi<strong>de</strong>; cromosoma en anillo 12 para el liposarcoma bien diferenciado; t(X;18) para el sarcoma sinovial;<br />
1p- para los leiomiosarcomas; cromosoma en anillo 12 para el <strong>de</strong>rmatofibrosarcoma protuberans; t(12;22)<br />
para el sarcoma <strong>de</strong> células claras; t(9;22) para el condrosarcoma mixoi<strong>de</strong>.<br />
Las histologías más frecuentes pue<strong>de</strong>n ser <strong>de</strong> alto o <strong>de</strong> bajo grado. Globalmente, son más frecuentes los tumores<br />
<strong>de</strong> alto grado. Los sistemas <strong>de</strong> 3 grados permiten diferenciar 3 niveles <strong>de</strong> riesgo: en un estudio retrospectivo,<br />
el riesgo <strong>de</strong> recaída a distancia fue 5 y 9 veces mayor en los tumores <strong>de</strong> grado 2 y 3 respecto a los<br />
<strong>de</strong> grado 1. Hay histologías que típicamente son <strong>de</strong> bajo grado (1-2) -liposarcoma mixoi<strong>de</strong> o bien diferenciado,<br />
<strong>de</strong>rmatofibrosarcoma protuberans- y otras <strong>de</strong> alto grado (3-4) -liposarcoma pleomórfico, condrosarcoma<br />
mesenquimal extraesquelético, sarcoma alveolar, sarcoma sinovial, schwannoma epitelioi<strong>de</strong>, histiocitoma<br />
fibroso maligno, angiosarcoma o sarcoma epitelioi<strong>de</strong>-.<br />
El diagnóstico histológico <strong>de</strong> los sarcomas es difícil a lo que contribuye su escasa frecuencia. El índice <strong>de</strong><br />
reproducibilidad entre los diferentes patólogos sobre el tipo histológico es <strong>de</strong>l 45-60%, mientras que sobre<br />
el grado es <strong>de</strong>l 75%.<br />
146<br />
Congreso<br />
IXSEOM
DIAGNÓSTICO<br />
La biopsia incisional se consi<strong>de</strong>ra como el método estándar para <strong>de</strong>terminar el tipo histológico y el grado <strong>de</strong>l<br />
tumor. La cicatriz <strong>de</strong> la biopsia <strong>de</strong>be po<strong>de</strong>r ser eliminada en la cirugía <strong>de</strong>finitiva. La precisión <strong>de</strong> la biopsia<br />
tru-cut <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> la experiencia <strong>de</strong>l patólogo pero la sensibilidad y especificidad <strong>de</strong> esta prueba es mayor<br />
<strong>de</strong>l 95%. El grado tumoral es correcto en más <strong>de</strong>l 85% <strong>de</strong> los casos, por este motivo se consi<strong>de</strong>ra como alternativa<br />
estándar a la biopsia incisional en el diagnóstico histológico.<br />
La biopsia excisional sólo <strong>de</strong>be realizarse en lesiones muy pequeñas. La biopsia mediante aspiración con aguja<br />
fina tiene muchas limitaciones, aunque en centros con experiencia pue<strong>de</strong> permitir el diagnóstico.<br />
ESTADÍO<br />
En la clasificación UICC/AJCC 2002 (6ª edición), los STS son una <strong>de</strong> las tres neoplasias en las que se incorpora<br />
el grado a la clasificación histológica. Se clasifican en estadíos I-III <strong>de</strong> acuerdo con los principales factores<br />
pronósticos en los STS: grado <strong>de</strong> malignidad, tamaño tumoral y profundidad.<br />
TNM (clasificación AJCC, 2002)<br />
• TX Tumor primario no localizado; T0 No evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> tumor primario; T1 Tumor 5.0 cm o menor (a:<br />
superficial; b: profundo); T2 Tumor mayor 5.0 cm (a: superficial; b: profundo).<br />
• NX Ganglios linfáticos regionales no localizados; N0 No metástasis ganglionares; N1 Metástasis ganglionares<br />
regionales.<br />
• MX No se pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>mostrar la existencia <strong>de</strong> metástasis a distancia; M0 No metástasis a distancia; M1<br />
metástasis a distancia.<br />
Clasificación por estadíos<br />
• Estadío I (Bajo grado): IA G1-2, T1a-b, N0, M0 ; IB: G1-2, T2a-b, N0, M0<br />
• Estadío II (Alto grado): IIA: G3-4, T1a-b, N0, M0 ; IIB: G3-4, T2a, N0, M0<br />
• Estadío III(Alto grado): III: G3-4, T2b, N0, M0<br />
• Estadío IV (Cualquier grado): cualquier G, cualquier T, N1, y/o M1<br />
TRATAMIENTO<br />
1. STS DE BAJO GRADO LOCALIZADOS<br />
Cirugía<br />
Dado que los sarcomas <strong>de</strong> bajo grado pue<strong>de</strong>n tener lesiones satélites fuera <strong>de</strong> la pseudocápsula, una excisión<br />
amplia es el tratamiento estándar. Se consi<strong>de</strong>ra como excisión amplia la que incluye la zona reactiva con un<br />
margen <strong>de</strong> tejido sano <strong>de</strong> 1-2 cm en todas las direcciones. La cirugía correcta es fundamental en el tratamiento<br />
<strong>de</strong> los sarcomas y <strong>de</strong>be ser llevada a cabo en instituciones especializadas. La re-excisión está justificada<br />
en los casos en que existan dudas acerca <strong>de</strong> la cirugía previa.<br />
Radioterapia<br />
Si no se pue<strong>de</strong> llevar a cabo una cirugía a<strong>de</strong>cuada, la RT externa es el tratamiento <strong>de</strong> elección, como tratamiento<br />
preoperatorio en un intento <strong>de</strong> conseguir una cirugía correcta posterior (50 Gy), en tumores irresecables<br />
(65 Gy) o en aquellos con alta probabilidad <strong>de</strong> tumor residual, cuando los márgenes son menores <strong>de</strong> 2<br />
cm o cuando una resección extensa supone la amputación o exéresis <strong>de</strong> un órgano vital (60 Gy). Aunque la<br />
eficacia <strong>de</strong> la RT pue<strong>de</strong> llegar al 30%, los estudios <strong>de</strong>muestran que se obtienen mejores resultados asociada<br />
a cirugía, si se comparan los dos tratamientos. La cirugía y la RT son especialmente complejas en los sarcomas<br />
<strong>de</strong> bajo grado <strong>de</strong> retroperitoneo, en estos pacientes la RT intraoperatoria está en fase <strong>de</strong> investigación<br />
aunque pue<strong>de</strong> emplearse en casos individuales seleccionados.<br />
Quimioterapia<br />
La eficacia <strong>de</strong> la QT es menor en los tumores <strong>de</strong> bajo grado que en los más agresivos. En los STS <strong>de</strong> bajo grado,<br />
QT se pue<strong>de</strong> emplear <strong>de</strong> forma preoperatoria en un intento <strong>de</strong> conseguir una cirugía a<strong>de</strong>cuada posterior, o<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
147
como sustituto <strong>de</strong> la cirugía como tratamiento paliativo. El régimen <strong>de</strong> QT se escoge según cuál sea el objetivo<br />
<strong>de</strong>l tratamiento. Los fármacos más activos en STS son doxorrubicina e ifosfamida, cada uno <strong>de</strong> ellos pue<strong>de</strong><br />
obtener un 20% <strong>de</strong> respuestas en enfermedad avanzada, las repuestas completas son escasas (< 10%) aun<br />
utilizando esquemas <strong>de</strong> QT agresivos.<br />
2. STS ALTO GRADO LOCALIZADOS<br />
Cirugía<br />
El control local es uno <strong>de</strong> los objetivos en el tratamiento <strong>de</strong> los STS, el pronóstico empeora a mayor número<br />
<strong>de</strong> recaídas locales. Cuando el cirujano tiene dudas sobre la excisión tumoral completa con cirugía conservadora,<br />
<strong>de</strong>be realizar cirugía radical sin conservación <strong>de</strong> órgano como tratamiento <strong>de</strong> elección. Estudios sobre<br />
calidad <strong>de</strong> vida realizados en los pacientes sometidos a una amputación <strong>de</strong> miembro <strong>de</strong>muestran que es posible<br />
mantener una calidad <strong>de</strong> vida similar a la <strong>de</strong> los pacientes no amputados.<br />
El tratamiento local en los STS localizados <strong>de</strong> alto grado compren<strong>de</strong> varias alternativas: 1) resección compartimental,<br />
si es anatómicamente posible, 2) excisión amplia combinada con RT pre o postoperatoria,<br />
como alternativa a la resección compartimental, 3) amputación, solo si las técnicas anteriores son inviables.<br />
La <strong>de</strong>cisión pue<strong>de</strong> complicarse en los casos en los que la cirugía conservadora es posible (sin enfermedad<br />
macroscópica o microscópica residual) pero a costa <strong>de</strong> una cirugía marginal. En estos casos una<br />
cirugía radical combinada con RT pre o postQ pue<strong>de</strong> ser a<strong>de</strong>cuada en pacientes seleccionados si estos están<br />
<strong>de</strong> acuerdo en asumir un alto riesgo <strong>de</strong> recaída local con la disminución <strong>de</strong> las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> curación<br />
que ello conlleva.<br />
En STS <strong>de</strong> alto grado <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s la cirugía a<strong>de</strong>cuada pue<strong>de</strong> suponer una amputación o una resección<br />
compartimental. Las intervenciones radicales clásicas son la amputación y la resección compartimental.<br />
La amputación se realiza por la articulación proximal a la lesión. La resección compartimental consiste<br />
en realizar la exéresis <strong>de</strong> todo el compartimiento anatómico a partir <strong>de</strong>l cual se origina el tumor, las<br />
secuelas <strong>de</strong> esta intervención pue<strong>de</strong>n ser graves y sólo una pequeña parte <strong>de</strong> los sarcomas <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s<br />
están contenidos en un compartimiento anatómico bien <strong>de</strong>limitado por una fascia. Los tumores localizados<br />
en el triángulo femoral, hueco poplíteo, pie, mano, codo y tronco son extracompartimentales por<br />
<strong>de</strong>finición.<br />
Los tratamientos combinados: exéresis amplia + RT consiguen la misma probabilidad <strong>de</strong> supervivencia global<br />
(fallo a distancia) que la cirugía más radical. El control local quizá es algo menor pero las recaídas locales no<br />
superan el 5-15% si se compara con el 0-5% para la cirugía radical. Sólo existe un ensayo randomizado que<br />
compare cirugía conservadora vs radical en los sarcomas <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s (Rosenberg 1982), pero estudios<br />
retrospectivos y prospectivos confirman que la cirugía conservadora y radical son prácticamente equivalentes<br />
en supervivencia global. En cambio, el control local no es a<strong>de</strong>cuado <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la cirugía marginal, con recaídas<br />
en el 50% <strong>de</strong> los casos fuera <strong>de</strong> la pseudocápsula pero <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> la zona reactiva. La cirugía contaminada<br />
(rotura <strong>de</strong>l tumor en el acto quirúrgico) conlleva un alto riesgo <strong>de</strong> recaída, dada la ten<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>mostrada<br />
<strong>de</strong> los sarcomas a producir implantes en los tejidos manipulados durante el acto quirúrgico (Hughes<br />
2000). El control local es ina<strong>de</strong>cuado tras una cirugía intralesional.<br />
Radioterapia<br />
Los tratamientos preoperatorios facilitan al cirujano la excisión a<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong>l tumor y son útiles en tumores<br />
<strong>de</strong> gran tamaño cuando la lesión está en el límite <strong>de</strong> la resecabilidad. La radioterapia preoperatoria <strong>de</strong>be<br />
administrarse a dosis <strong>de</strong> 60 Gy (por ejemplo, 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas, con técnica <strong>de</strong> reducción<br />
<strong>de</strong> campo hasta 60 Gy en el lugar <strong>de</strong> enfermedad residual microscópica). En algunos centros la RT se<br />
administra <strong>de</strong> forma preoperatoria a dosis <strong>de</strong> 50 Gy o <strong>de</strong> forma preoperatoria y postoperatoria.<br />
La perfusión hipertérmica <strong>de</strong> miembro aislado se consi<strong>de</strong>ra como un tratamiento experimental y se pue<strong>de</strong> asociar<br />
a la QT intravenosa en casos en que las lesiones son inoperables.<br />
148<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Quimioterapia<br />
La QT preoperatoria <strong>de</strong>be ser consi<strong>de</strong>rada como experimental, ya que no existe evi<strong>de</strong>ncia científica <strong>de</strong><br />
su utilidad. La probabilidad <strong>de</strong> una respuesta parcial con QT preoperatoria a dosis plenas oscila entre<br />
40-50% con un bajo riesgo <strong>de</strong> progresión durante el tratamiento. La QT pue<strong>de</strong> administrarse intraarterial<br />
o intravenosa, no existe evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> que la intraarterial sea superior. La mayoría <strong>de</strong> estudios<br />
emplean los esquemas más activos con 5-6 ciclos <strong>de</strong> combinaciones a dosis plenas <strong>de</strong> doxorrubicina e<br />
ifosfamida.<br />
3. ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA INOPERABLE<br />
Las lesiones inoperables tienen mal pronóstico en una enfermedad en la que el tratamiento principal es la<br />
cirugía. En estos casos pue<strong>de</strong> emplearse una estrategia que permita conseguir una respuesta parcial con el<br />
objetivo <strong>de</strong> convertir la enfermedad en operable. Incluso una excisión marginal pue<strong>de</strong> ser la meta, sobretodo<br />
si se pue<strong>de</strong> utilizar radioterapia posteriormente. En algunos casos, especialmente si la enfermedad es<br />
<strong>de</strong> bajo grado, la cirugía <strong>de</strong> <strong>de</strong>boulking pue<strong>de</strong> ser útil para mejorar la calidad <strong>de</strong> vida.<br />
Las estrategias <strong>de</strong> tratamiento incluyen la QT citorreductora, RT o técnicas innovadoras como la perfusión<br />
<strong>de</strong> miembro aislado. La QT administrada intravenosa o intraarterial proporciona un índice <strong>de</strong> respuestas<br />
entre 30-40%, con similares efectos secundarios tóxicos locales o sistémicos. Las técnicas <strong>de</strong> perfusión <strong>de</strong><br />
miembro aislado tienen buena tolerancia y producen RC en el 30% y RP en el 50% (Eggermont 1996, Gutman<br />
1997). Se pue<strong>de</strong> salvar la extremidad en el 80% <strong>de</strong> los casos según los resultados publicados (Schraffordt<br />
Koops 1998), aunque no existen estudios controlados.Globalmente una estrategia <strong>de</strong> tratamiento combinado<br />
con citorreducción (QT sistémica, RT, perfusión <strong>de</strong> miembro aislado) seguida <strong>de</strong> cirugía (no conservadora<br />
o conservadora) es el tratamiento estándar<br />
4. METÁSTASIS GANGLIONARES REGIONALES<br />
Menos <strong>de</strong>l 5% <strong>de</strong> STS presentan afectación ganglionar. Algunos tipos histológicos (sarcoma epitelioi<strong>de</strong>,<br />
angiosarcoma, sarcoma sinovial) se asocian con mayor probabilidad <strong>de</strong> metastatizar a los ganglios linfáticos<br />
(10-20%). El pronóstico <strong>de</strong> estos pacientes es peor y, en algunas series, similar al <strong>de</strong> los pacientes con<br />
metástasis a distancia. El tratamiento estándar consiste en la cirugía <strong>de</strong> la lesión primaria con los mismos<br />
criterios que cuando la enfermedad está localizada, linfa<strong>de</strong>nectomía y radioterapia. La QT adyuvante pue<strong>de</strong><br />
ser útil en los casos <strong>de</strong> alto riesgo pero <strong>de</strong>be individualizarse su utilización.<br />
5. ENFERMEDAD METASTÁSICA<br />
Metástasis pulmonares<br />
El 80% <strong>de</strong> los STS <strong>de</strong> alto en su primera recaída a distancia lo hacen en forma <strong>de</strong> metástasis pulmonares<br />
aisladas. Si las lesiones en el TC tórax le parecen completamente resecables a un cirujano torácico con experiencia,<br />
el intento quirúrgico es el tratamiento <strong>de</strong> elección. Los pacientes en los que se consigue aumentan<br />
en un 20% el intervalo libre <strong>de</strong> enfermedad, según datos <strong>de</strong> estudios no controlados y las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
curación son <strong>de</strong> 20-25%.<br />
No se ha <strong>de</strong>mostrado ningún factor pronóstico a la hora <strong>de</strong> seleccionar a los pacientes para el tratamiento<br />
quirúrgico, el número <strong>de</strong> nódulos (mayor o menor <strong>de</strong> 4), el intervalo libre (mayor o menor <strong>de</strong> 1-2 años) se<br />
consi<strong>de</strong>ran como factores pronósticos en algunas series.<br />
La QT se utiliza en algunos estudios no controlados tras la cirugía <strong>de</strong> las metástasis pero no se ha <strong>de</strong>mostrado<br />
que añada beneficio a la cirugía sola, sin embargo resulta conceptualmente difícil no tratar una<br />
enfermedad que ya está diseminada y a<strong>de</strong>más el riesgo <strong>de</strong> la recaída posterior es elevado. Por tanto, se<br />
consi<strong>de</strong>ra indicada la administración <strong>de</strong> QT adyuvante en casos seleccionados, <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> una <strong>de</strong>cisión<br />
compartida con el paciente. Las lesiones pulmonares que aparecen tras una cirugía inicial pue<strong>de</strong>n volver<br />
a intervenirse con el objetivo <strong>de</strong> eliminar todas las lesiones visibles. La recomendación <strong>de</strong> QT <strong>de</strong>be ser<br />
individualizada en función <strong>de</strong> factores pronóstico y antece<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> tratamiento sistémico.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
149
Enfermedad pulmonar y local concomitante<br />
El mejor tratamiento en estos casos es el combinado: cirugía más QT. En algunos casos se pue<strong>de</strong> proponer<br />
una cirugía ablativa en un paciente que recae con enfermedad local y pulmonar en forma <strong>de</strong> metástasis aislada<br />
con el objetivo <strong>de</strong> aumentar las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> curación y para mejorar la calidad <strong>de</strong> vida. Por tanto,<br />
se consi<strong>de</strong>ra como tratamiento estándar la cirugía local y la cirugía <strong>de</strong> las lesiones pulmonares. Es necesaria<br />
la realización <strong>de</strong> estudios para confirmar el beneficio clínico <strong>de</strong> esta estrategia <strong>de</strong> tratamiento tan agresiva.<br />
Si se consi<strong>de</strong>ra que la probabilidad <strong>de</strong> curación local es <strong>de</strong>l 40% y la <strong>de</strong> curación pulmonar es <strong>de</strong>l 20%, se<br />
pue<strong>de</strong> esperar una probabilidad <strong>de</strong> curación es estos casos <strong>de</strong>l 8%. No se <strong>de</strong>be relegar a estos pacientes a un<br />
tratamiento meramente paliativo aunque el beneficio que se espere en este subgrupo sea escaso.<br />
La poliquimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida proporciona mejor índice <strong>de</strong> respuestas que la monoterapia<br />
con doxorrubicina y pue<strong>de</strong> facilitar convertir las lesiones inoperables en operables.<br />
Enfermedad metastásica extrapulmonar<br />
Los sarcomas <strong>de</strong> partes blandas metastatizan a pulmón, hueso e hígado. La supervivencia mediana es menor <strong>de</strong><br />
12 meses; pue<strong>de</strong> obtenerse supervivencia a largo plazo en una pequeña fracción <strong>de</strong> pacientes. La QT se emplea<br />
en estos pacientes como paliación pero su uso es controvertido. Las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> obtener una respuesta parcial<br />
son <strong>de</strong>l 20-40%. No se ha realizado ningún estudio que compare QT con el mejor tratamiento <strong>de</strong> soporte y<br />
algunos autores opinan que ello es una opción en un subgrupo <strong>de</strong> pacientes con sarcoma avanzado (bajo IK,<br />
baja probabilidad <strong>de</strong> respuesta, probabilidad <strong>de</strong> toxicidad y no mejor calidad <strong>de</strong> vida en caso <strong>de</strong> respuesta).<br />
En casos con metástasis hepáticas aisladas existe alguna evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> que la resección quirúrgica <strong>de</strong> las metátasis<br />
pue<strong>de</strong> tener beneficios similares a la cirugía <strong>de</strong> las lesiones pulmonares.<br />
Quimioterapia<br />
Una primera línea <strong>de</strong> QT <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rarse como la opción estándar <strong>de</strong> tratamiento en pacientes con buen<br />
IK, o en los que se espera una mejoría clínica si se produce una respuesta parcial.<br />
De los nuevos fármacos <strong>de</strong>sarrollados en los últimos años solamente tres mantienen un índice <strong>de</strong> actividad<br />
interesante en STS: la doxorubicina, la ifosfamida y la dacarbazina. Llama la atención la disparidad <strong>de</strong> resultados<br />
que se publican para una misma droga, según los estudios, <strong>de</strong>bido a la cantidad <strong>de</strong> estudios fase II con<br />
escasos pacientes, y la falta <strong>de</strong> resultados en ensayos randomizados.<br />
La Doxorubicina ha sido utilizada en cientos <strong>de</strong> pacientes en múltiples estudios publicados en la década anterior,<br />
con un porcentaje <strong>de</strong> respuestas objetivas en primera línea entre 23% y 26%, <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong> la dosis,<br />
siendo recomendable 75 mg/m 2 . Es el fármaco <strong>de</strong> elección como monoterapia o en combinación a otros fármacos.<br />
Un ensayo fase III randomizado <strong>de</strong> la EORTC don<strong>de</strong> se comparaba el CYVADIC con Adiamicina +<br />
Ifosfamida y con Adriamicina sóla no <strong>de</strong>mostró mejoría <strong>de</strong> la supervivencia <strong>de</strong>l tratamiento combinado. El<br />
análisis <strong>de</strong> más <strong>de</strong> 2000 pacientes (EORTC) tratados con antraciclinas en primera línea se <strong>de</strong>muestra como<br />
factores favorables <strong>de</strong> predicción <strong>de</strong> respuesta no metástasis hepáticas, edad joven, G3, tipo liposarcoma, y<br />
<strong>de</strong> supervivencia global tiempo libre <strong>de</strong> enfermedad largo, G1, tipos Sinovial y liposarcoma. Es activa en<br />
segunda línea tras tratamiento con Ifosfamida a dosis altas con 31% RO y 46% EE (GEIS).<br />
Un estudio comparativo entre Doxorubicina 75 mg/m 2 y Epirubicina a 150 mg/m 2 en un día o a 50 mg/m 2 por<br />
3 días consecutivos no se observaron diferencias entre los tres grupos terapéuticos. El incremento en la dosis<br />
<strong>de</strong> antraciclinas por encima <strong>de</strong> las dosis habituales no parece tener una mayor eficacia terapéutica, aunque<br />
dosis <strong>de</strong> Doxorubicina inferiores a 50 mg/m 2 no serían recomendables.<br />
Ifosfamida<br />
Con un 25% <strong>de</strong> RO en más <strong>de</strong> 300 pacientes tratados en estudios fase II, es el otro fármaco consi<strong>de</strong>rado<br />
activo junto a la adriamicina y la dacarbazina en el tratamiento <strong>de</strong> estos tumores. Un estudio randomizado<br />
150<br />
Congreso<br />
IXSEOM
<strong>de</strong> la EORTC mostró su ventaja sobre la ciclofosfamida. No presenta resistencia cruzada con la doxorubicina;<br />
la ifosfamida plantea interrogantes sobre la mejor forma <strong>de</strong> administración: infusión continua vs administraciones<br />
cortas. Es dosis <strong>de</strong>pendiente, pues se observaron respuestas a dosis altas en pacientes previamente<br />
tratados con dosis convencionales (14). Diversos estudios establecieron el concepto <strong>de</strong> ifosfamida a dosis<br />
altas (≥10 gr/m 2 por ciclo), confirmando varias publicaciones los resultados proporcionados por Rosen y<br />
cols.en segunda línea (≥30%RO). Los resultados <strong>de</strong>l GEIS en primera línea confirman una actividad terapéutica<br />
cercana al 40%.<br />
Otras drogas que prometían una actividad esperanzadora en sus resultados preliminares (Taxotere, CPT-11,<br />
Topotecán,…) no la han confirmado en posteriores ensayos en fase III.<br />
La DTIC/Dacarbazina presenta una actividad entorno al 18% <strong>de</strong> respuestas objetivas, también cuando se administra<br />
como segunda línea a una dosis <strong>de</strong> 1,2 g/m 2 cada 3 semanas, aunque <strong>de</strong> corta duración. Unida a la<br />
doxorubicina se mostró superior a la doxorubicina sola en un estudio <strong>de</strong>l ECOG por lo que se emplea como<br />
brazo <strong>de</strong> control standard en los estudios randomizados que se realizan en Estados Unidos.<br />
De los nuevos fármacos en STS la Doxorrubucina liposomial posee actividad similar a la Doxorubicina en un<br />
estudio randomizado <strong>de</strong> la EORTC comparando en primera línea doxorubicina (75 mg/m 2 cada 3 semanas) con<br />
Caelyx® (50 mg/m 2 cada 4 semanas); la conclusión es que posee actividad antitumoral equivalente pero con<br />
menor toxicidad si bien en ambas ramas <strong>de</strong> tratamiento la actividad ha sido inusualmente baja (< 15%). Un<br />
estudio <strong>de</strong>l GEIS, en el que se trataron en segunda línea 28 pacientes a dosis <strong>de</strong> 35 mg/m 2 cada 3 semanas<br />
ha mostrado actividad menor <strong>de</strong>l 10% respuesta.<br />
ET-743 presenta actividad en 12% <strong>de</strong> los casos tratados en segunda línea <strong>de</strong> tratamiento, si bien muestra<br />
beneficio en el intervalo libre <strong>de</strong> progresión a 3-6 meses en relación a Ifosfamida (2ª línea).<br />
Poliquimioterapia<br />
Diversos estudios en fase II han mostrado una actividad superior a la monoquimioterapia. Sin embargo, su<br />
comparación en ensayos fase III no muestra diferencias estadísticamente significativas con respecto al<br />
empleo <strong>de</strong> un sólo fármaco en términos <strong>de</strong> respuestas objetivas y/o supervivencia global. Al contrario que<br />
otros tumores, don<strong>de</strong> la poliquimioterapia suele ser superior a la administración <strong>de</strong> un solo fármaco, en SPB<br />
no <strong>de</strong>bemos recomendar fuera <strong>de</strong> ensayos el empleo <strong>de</strong> poliquimioterapia, pues el aumento <strong>de</strong> toxicidad que<br />
conlleva no se acompaña <strong>de</strong> beneficio real en términos <strong>de</strong> respuestas objetivas o supervivencia global hoy<br />
por hoy.<br />
Tres ensayos randomizados comparan monoterapia con Doxorrubicina con poliquimioterapia con Doxorrubicina<br />
e Ifosfamida. ADIC (adriamicina+dacarbazina) fue <strong>de</strong>sarrollada sobre todo por el grupo cooperativo SWOG con<br />
tasa <strong>de</strong> RO <strong>de</strong>l 42%, y su superioridad sobre la adriamicina en estudios randomizados con sarcomas uterinos.<br />
Sin embargo posteriores estudios muestran tasas <strong>de</strong> respuestas <strong>de</strong> un 17% y más toxicidad que la adriamicina.<br />
Es probable que la explicación sea que los sarcomas uterinos tiene un mayor índice <strong>de</strong> respuestas que<br />
otras localizaciones.<br />
CYVADIC (ciclofosfamida + vincristina + doxorubicina + dacarbazina), fue el tratamiento standard con tasa <strong>de</strong><br />
RO entre 38 y 70% en ensayos fases II. Sin embargo un amplio estudio randomizado <strong>de</strong> la EORTC no mostró<br />
actividad superior a la doxorubicina sola, aportando una mayor toxicidad. En este estudio tampoco la combinación<br />
<strong>de</strong> ifosfamida + doxorubicina fue superior a la doxorubicina.<br />
El régimen MAID (Ifosfamida más Mesna + Doxorubicina + Dacarbazina) obtuvo un 47% <strong>de</strong> respuestas. Sin<br />
embargo la tasa <strong>de</strong> respuestas completas es inferior al 10%. Dos <strong>de</strong> estos estudios (ECOG, Antman 1993 y<br />
SWOG/CALGB, Edmonson 1993), <strong>de</strong>mostraron superioridad en la tasa <strong>de</strong> respuestas estadísticamente significativa<br />
a favor <strong>de</strong> la combinación <strong>de</strong> Doxorrubicina e Ifosfamida (aproximadamente 30% vs 20%) sin benefi-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
151
cio en la supervivencia. El tercero <strong>de</strong> la EORTC (Santoro 1995), no obtuvo beneficio en respuestas ni en supervivencia<br />
pero las dosis <strong>de</strong> Doxorrubicina e Ifosfamida fueron más bajas que en los dos estudios anteriores.<br />
Existe evi<strong>de</strong>ncia, sobre todo a partir <strong>de</strong> estudios no controlados, <strong>de</strong> que las dosis <strong>de</strong> antraciclinas e Ifosfamida<br />
pue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>sempeñar un papel importante en la obtención <strong>de</strong> respuesta aunque este hecho es difícil <strong>de</strong> confirmar<br />
en series amplias con enfermedad avanzada. En la práctica, dada la <strong>de</strong>mostración <strong>de</strong> superioridad en<br />
la tasa <strong>de</strong> respuestas parciales con la combinación <strong>de</strong> Doxorrubicina e Ifosfamida a dosis plenas se pue<strong>de</strong><br />
sugerir su utilización siempre que pensemos que una respuesta parcial pue<strong>de</strong> beneficiar al paciente en términos<br />
<strong>de</strong> supervivencia o calidad <strong>de</strong> vida (como por ejemplo cuando existan lesiones que provocan directamente<br />
síntomas asociados que condicionan la calidad <strong>de</strong> vida: dolor, compresión, etc.). Sin embargo la monoquimioterapia<br />
con Doxorrubicina es actualmente el tratamiento standard con un nivel 1 <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia al menos<br />
cuando el objetivo no es la obtención <strong>de</strong> la respuesta. En caso contrario la poliquimioterapia con<br />
Doxorrubicina e Ifosfamida obtiene mayor tasa <strong>de</strong> remisiones en comparación con la monoquimioterpia con<br />
Doxorrubicina y pue<strong>de</strong> ser utilizada en casos individuales. Regímenes que incluyen antraciclinas e Ifosfamida<br />
± Dacarbazina <strong>de</strong>ben ser consi<strong>de</strong>rados <strong>de</strong> uso clínico individualizado en pacientes seleccionados.<br />
Quimioterapia <strong>de</strong> segunda línea<br />
No está <strong>de</strong>mostrada la utilidad <strong>de</strong> ningún régimen en segunda línea. Ifosfamida a altas dosis (14 g/m 2 ) proporciona<br />
respuestas <strong>de</strong>l 20-30% aunque otros estudios no han reproducido estos resultados. Este tratamiento<br />
se consi<strong>de</strong>ra a<strong>de</strong>cuado <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> ensayos clínicos o <strong>de</strong> forma individualizada. Se pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rar una<br />
segunda línea <strong>de</strong> tratamiento para conseguir una respuesta parcial que proporcione una buena paliación (control<br />
<strong>de</strong>l dolor u otros síntomas), <strong>de</strong>be ser una <strong>de</strong>cisión compartida con el paciente. Cuando el intervalo libre<br />
<strong>de</strong> progresión ha sido largo (12 meses) se pue<strong>de</strong> reconsi<strong>de</strong>rar el mismo tratamiento que se utilizó como primera<br />
línea.<br />
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152<br />
Congreso<br />
IXSEOM
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964-965.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
153
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN<br />
SARCOMAS DE EXTREMIDADES<br />
Javier Martín Broto<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Son Dureta. Palma <strong>de</strong> Mallorca<br />
Introducción: Aunque el tratamiento multidisciplinario ha conseguido mejorar el control local en sarcomas <strong>de</strong><br />
partes blandas (SPB) <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s, lo cierto es que entre un 50% y 60% <strong>de</strong> los pacientes siguen <strong>de</strong>sarrollando<br />
metástasis y falleciendo por la enfermedad <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los 8 años tras el tratamiento inicial (1,2) . La aportación<br />
<strong>de</strong>l tratamiento sistémico en la disminución <strong>de</strong>l riesgo <strong>de</strong> recidiva metastásica sigue siendo objeto <strong>de</strong><br />
controversia. En la presente revisión se analizarán los argumentos que puedan respaldar el uso <strong>de</strong> la quimioterapia<br />
complementaria en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s a la luz <strong>de</strong> la más reciente información publicada sobre<br />
el tema.<br />
REVISIÓN CRÍTICA DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS<br />
En las décadas 70 y 80 se publicaron 14 estudios randomizados3 para analizar el papel <strong>de</strong> la quimioterapia<br />
complementaria al tratamiento local en SPB, el diseño general era quimioterapia complementaria versus grupo<br />
control (sin quimioterapia). Nueve <strong>de</strong> estos 14 ensayos se centraron exclusivamente en extremida<strong>de</strong>s, en 5 se<br />
administró esquemas <strong>de</strong> poliquimioterapia y en 4 monoterapia con adriamicina.<br />
Tabla 1: Ensayos randomizados con poliquimioterapia en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s.<br />
CENTRO TRATAMIENTO Nº PAC. SEG. SLE SG<br />
EORTC<br />
NCI<br />
MAYO<br />
MDAn<br />
F. Berg.<br />
VC-A-C-D 145 80 56 ps 63 ns<br />
control 172 43 55<br />
A-C-MTx 39 85 75 ps 82 ns<br />
control 28 54 60<br />
VC-C-Dact/A-D 26 64 ns 90 ns<br />
control 26 ns 77<br />
VC-A-D-Dact 20 120 54 ps 65 ns<br />
control 23 35 57 ns<br />
VC-A-C-D 31 52 ns 87 ps<br />
control 28 ns 53<br />
El ensayo <strong>de</strong> poliquimioterapia con mayor número <strong>de</strong> pacientes fue el <strong>de</strong> la EORTC con capacidad <strong>de</strong> <strong>de</strong>mostrar,<br />
por su tamaño muestral, un 15% <strong>de</strong> diferencias absolutas entre los dos grupos. Lamentablemente hay<br />
dos puntos críticos importantes en este estudio, por un lado el periodo <strong>de</strong> reclutamiento fue extraordinariamente<br />
largo (11,5 años) y por otro, los fármacos más activos en SPB se administraron con una intensidad <strong>de</strong><br />
dosis muy baja. El siguiente estudio en número <strong>de</strong> pacientes fue el <strong>de</strong>l NCI, en éste la intensidad <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong><br />
la adriamicina fue más a<strong>de</strong>cuada que en el <strong>de</strong> la EORTC aunque también insuficiente. En el resto <strong>de</strong> estudios<br />
con poliquimioterapia el número <strong>de</strong> pacientes incluidos fue <strong>de</strong>masiado bajo como para po<strong>de</strong>r <strong>de</strong>tectar ventajas<br />
inequívocas <strong>de</strong> la quimioterapia.<br />
Adicionalmente, la crítica a estos estudios pue<strong>de</strong> exten<strong>de</strong>rse al consi<strong>de</strong>rar la heterogeneidad en los criterios<br />
<strong>de</strong> inclusión (fueron tratados pacientes con distintos grados, distintos tamaños, tumores superficiales o pro-<br />
154<br />
Congreso<br />
IXSEOM
fundos, estadiajes sin TAC torácico, etc); la no incorporación <strong>de</strong>l segundo fármaco en actividad en los SPB,<br />
la ifosfamida y el uso <strong>de</strong> fármacos <strong>de</strong> baja actividad como la ciclofosfamida o la vincristina.<br />
Tabla 2: Ensayos randomizados con adriamicina en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s.<br />
GRUPO ESQUEMA Nº PAC. SEG. SLR SG<br />
Scandin A 60 d1/4s/x9 77 40 62 ns 75 ns<br />
1981-86 control 77 56 70<br />
UCLA A 45 d12/4s/x5 56 28 58 ns 85 ns<br />
1981-84 control 63 54 80<br />
InterG A 35 d13/3s/x6 32 20 67 ns 82 ns<br />
1983-87 control 32 67 77<br />
Rizzoli A 25 d13/3s/x6 32 106 56 ps ?? ps<br />
1981-86 control 44 32 ??<br />
En los ensayos con adriamicina se advierte una ten<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> mejores resultados a favor <strong>de</strong>l grupo tratado con<br />
quimioterapia. Sin embargo, estos estudios adolecen <strong>de</strong> las mismas limitaciones que hemos expuesto antes<br />
respectos <strong>de</strong> los ensayos con poliquimioterapia.<br />
Como conclusión <strong>de</strong> la revisión <strong>de</strong> los ensayos randomizados con quimioterapia en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s en<br />
las décadas 70 y 80 po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>cir que, a pesar <strong>de</strong> todas las críticas, en dos ensayos se muestran ventajas<br />
en la supervivencia y en 4 ensayos hay ventajas significativas en la supervivencia libre <strong>de</strong> recidiva <strong>de</strong>bidas al<br />
impacto <strong>de</strong> la quimioterapia en una menor recaída local.<br />
Para paliar el <strong>de</strong>fecto <strong>de</strong>l bajo reclutamiento <strong>de</strong> pacientes en estos ensayos se han publicado 3 trabajos <strong>de</strong><br />
meta-análisis (3) . El más serio fue publicado en diciembre/97 en el que se concluye un beneficio en términos<br />
absolutos <strong>de</strong>l 10% y <strong>de</strong>l 4% en supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad y supervivencia global a 10 años, respectivamente,<br />
a favor <strong>de</strong> los pacientes que recibieron quimioterapia. El estudio incluyó 14 ensayos randomizados<br />
(en SPB <strong>de</strong> cualquier localización o incluso sarcomas viscerales) con un total <strong>de</strong> 1.548 pacientes. Cuando se<br />
analizó sólo el subgrupo <strong>de</strong> SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s se advirtió una ventaja absoluta <strong>de</strong>l 7% a favor <strong>de</strong>l grupo<br />
con quimioterapia.<br />
Análisis comparativo con osteosarcomas<br />
El uso <strong>de</strong> quimioterapia complementaria en el osteosarcoma (OS) clásico está fuera <strong>de</strong> toda duda ofreciendo<br />
una ventaja absoluta en supervivencia <strong>de</strong>l 30%. La cuestión es ¿por qué encontramos esta diferencia tan marcada<br />
en los resultados <strong>de</strong> quimioterapia adyuvante entre SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s y OS? ¿Acaso son entida<strong>de</strong>s<br />
enteramente diferentes? Cuando analizamos ambas patologías encontramos varias analogías: ubicuidad, dise-<br />
Figura 3: Quimiosensibilidad en osteosarcomas y sarcomas <strong>de</strong> partes blandas.<br />
FÁRMACO 0S (%) SPB (%)<br />
Adriamicina 26 26<br />
HD Metotrexate 25 13<br />
Ifosfamida 24 27<br />
Cisplatino 18 12<br />
Ciclofosfamida 14 12<br />
Dacarbacina 14 18<br />
Actinomicina D 08 17<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
155
minación hematógena sobretodo a pulmón, relación <strong>de</strong>l grado <strong>de</strong> necrosis conseguido con quimioterapia <strong>de</strong><br />
inducción y supervivencia, y, sobretodo una similar quimiosensibilidad.<br />
Para explicar las diferencias <strong>de</strong> resultados <strong>de</strong> la quimioterapia adyuvante entre OS y SPB quizás tengamos que<br />
apelar al hecho <strong>de</strong> que en los SPB la estadificación y graduación es más compleja que en OS y por lo tanto<br />
no ha habido una selección a<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong> pacientes que se podrían beneficiar <strong>de</strong> quimioterapia adyuvante. Por<br />
otra parte los OS son un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> trabajo multidisciplinario y los SPB no al faltar habitualmente un trabajo<br />
<strong>de</strong> colaboración estrecha entre diferentes especialistas.<br />
Ten<strong>de</strong>ncias actuales<br />
Los ensayos randomizados comentados anteriormente fueron diseñados en una época en la que no estaban<br />
en uso los factores estimulantes <strong>de</strong> colonias granulocíticas (G.CSF). Hay una clara relación, para la adriamicina<br />
e ifosfamida (4) , entre intensidad <strong>de</strong> dosis y respuesta comprobada en distintos estudios <strong>de</strong> enfermedad<br />
avanzada. Los últimos trabajos, como el ensayo randomizado <strong>de</strong>l grupo italiano (5) , explora una combinación<br />
<strong>de</strong> quimioterapia con ifosfamida 1,8 mg/m 2 /d x 5d junto con epirrubicina 60 mg/m 2 /d x 2d cada 3 semanas.<br />
Esta combinación, soportada con G.CSF, está en la línea actual <strong>de</strong> utilizar las dos drogas más activas en sarcomas<br />
a la máxima intensidad <strong>de</strong> dosis posible. A<strong>de</strong>más se ha seleccionado a los pacientes con más alto riesgo<br />
<strong>de</strong> recidiva: tumores <strong>de</strong> 5 o más cm, grados 2-3 o en recidiva local <strong>de</strong> cualquier tamaño. Los resultados<br />
publicados en este trabajo muestran ventajas significativas en supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad y supervivencia<br />
global a favor <strong>de</strong> la quimioterapia con un seguimiento <strong>de</strong> 36 meses.<br />
Consenso internacional<br />
En Febrero/2001 tuvo lugar en Milán el primer consenso internacional sobre controversias en SPB (6,7) .<br />
Participaron la EORTC, el grupo italiano, el grupo escandinavo, el grupo francés y el grupo español. Los resultados<br />
<strong>de</strong>l consenso sobre el uso <strong>de</strong> quimioterapia complementaria en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s son:<br />
• Selección <strong>de</strong> pacientes: Serían candidatos los <strong>de</strong> mayor riesgo <strong>de</strong> recidiva, estos es, grados 2-3;<br />
tamaño mayor o igual a 5 cm y profundos. En los pacientes en recaída local se admitiría cualquier<br />
tamaño.<br />
• Selección <strong>de</strong> quimioterapia: Esquemas con a<strong>de</strong>cuada intensidad <strong>de</strong> dosis como el esquema comentado<br />
<strong>de</strong> Frustaci.<br />
CONCLUSIÓN<br />
La quimioterapia complementaria en SPB <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s tiene su indicación en el contexto <strong>de</strong> pacientes <strong>de</strong><br />
alto riesgo <strong>de</strong> recidiva metastásica. Pacientes con tumores profundos, grados 2-3 y con tamaño mayor o igual<br />
a 5 cm podrían beneficiarse <strong>de</strong> una mejor supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad y, probablemente, <strong>de</strong> una mejor<br />
supervivencia. El oncólogo médico, como parte <strong>de</strong>l equipo multidisciplinario encargado <strong>de</strong>l manejo <strong>de</strong> pacientes<br />
con SPB, <strong>de</strong>bería consensuar con el paciente que cumpliera todos los factores <strong>de</strong> mal pronóstico comentados,<br />
el uso <strong>de</strong> un esquema <strong>de</strong> quimioterapia con a<strong>de</strong>cuada intensidad <strong>de</strong> dosis, explicando los efectos<br />
potenciales secundarios.<br />
Por otra parte, y <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> las <strong>de</strong>cisiones que pue<strong>de</strong>n tomarse en los necesarios comités <strong>de</strong> sarcomas, podría<br />
plantearse la administración <strong>de</strong> quimioterapia sola o en combinación con radioterapia, en tumores localmente<br />
avanzados <strong>de</strong> extremida<strong>de</strong>s con el fin <strong>de</strong> hacer más resecable el sarcoma.<br />
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4. Le Cesne A, Antoine E, Spielmann M, et al. High-dose ifosfamida : circumvention of resistance to standard-dose ifosfami<strong>de</strong><br />
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5. Frustaci s, Gherlinzoni F, De Paoli A, et al. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities<br />
and girdles: resuls of the Italian randomized cooperative trial . J. Clin. Oncol 2001;19:1238-1247.<br />
6. http://www.istitutotumori.mi.it/INT/notiziedibattiti/archivio Primo CONSENSUS MEETING sarcomi <strong>de</strong>lle parte molli.<br />
7. START, State of the art Oncology in Europe. Soft tissue sarcomas. dirección URL:http://www.cancerworld.org/start.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
157
NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS Y<br />
UNIDADES DE GESTIÓN<br />
Eduardo Díaz-Rubio García<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico San Carlos. Madrid<br />
CAMBIOS EN LA GESTIÓN HOSPITALARIA<br />
No cabe duda que los centros hospitalarios han reportado indudables beneficios para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> las funciones<br />
asistenciales, pero a su vez es claro que carecen <strong>de</strong> suficiente flexibilidad, que no consiguen una a<strong>de</strong>cuada<br />
implicación <strong>de</strong> los profesionales y que el gasto se ha incrementado. Esta necesidad <strong>de</strong> adaptación y <strong>de</strong><br />
cambio parece obvia en un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> organización que no pue<strong>de</strong> sustraerse a los generados en otros campos<br />
empresariales. En el año 1998 la subcomisión <strong>de</strong>l Congreso <strong>de</strong> Diputados recomendó al Insalud llevar a<br />
cabo un plan estratégico que contemplara la necesidad <strong>de</strong> mo<strong>de</strong>rnizar la organización y gestión sanitaria<br />
mediante la implantación <strong>de</strong> nuevas formas que tuvieran mayor eficiencia y mayor calidad. Se subrayó a<strong>de</strong>más<br />
que este plan <strong>de</strong>bería pivotar sobre dos ejes: la atención al paciente (proceso asistencial) y la participación<br />
<strong>de</strong> los profesionales. Como consecuencia <strong>de</strong> lo anterior el Insalud estableció <strong>de</strong> manera formal en<br />
febrero <strong>de</strong> 2001, y sobre la base <strong>de</strong> experiencias piloto previas, dos formas organizativas (a continuación se<br />
<strong>de</strong>scriben literalmente según el Insalud):<br />
1. Unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> Gestión Clínica, don<strong>de</strong> el nivel <strong>de</strong> <strong>de</strong>scentralización es la unidad asistencial básica, consiste<br />
en la gestión por parte <strong>de</strong> la unidad <strong>de</strong>l conjunto <strong>de</strong> recursos asignados a la misma. Esta dirigida<br />
a los hospitales y unida<strong>de</strong>s asistenciales con mayor madurez organizativa, mayor tradición <strong>de</strong> cultura<br />
<strong>de</strong> gestión y buen nivel <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> las herramientas básicas <strong>de</strong> gestión. El área clínica es<br />
un excelente catalizador para <strong>de</strong>sarrollar la implicación <strong>de</strong> los profesionales en la gestión <strong>de</strong> recursos.<br />
2. Áreas Clínico-Funcionales o Institutos, en las que el nivel organizativo <strong>de</strong> <strong>de</strong>scentralización <strong>de</strong> la gestión<br />
es una agrupación <strong>de</strong> unida<strong>de</strong>s asistenciales básicas. Consiste en la gestión por parte <strong>de</strong>l Area<br />
Clínico-Funcional, y a través <strong>de</strong>l Coordinador <strong>de</strong> la misma, <strong>de</strong>l conjunto <strong>de</strong> los recursos asignados al<br />
área. En esencia se trata <strong>de</strong> una agrupación <strong>de</strong> especialida<strong>de</strong>s y servicios que garantice una respuesta<br />
integral al paciente.<br />
En <strong>de</strong>finitiva se trata <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> microgestión sin cambiar la estructura y función <strong>de</strong> los servicios<br />
y sin alterar el marco laboral <strong>de</strong> los profesionales.<br />
Es difícil recomendar <strong>de</strong> entrada la inclinación hacia uno u otro mo<strong>de</strong>lo que <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>rá <strong>de</strong> una gran cantidad<br />
<strong>de</strong> circunstancias locales. En todo caso el cambio <strong>de</strong>be producirse y para ello es menester contar con las condiciones<br />
necesarias <strong>de</strong>pendiendo <strong>de</strong>l <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> los servicios, <strong>de</strong> su nivel <strong>de</strong> excelencia, <strong>de</strong> su compromiso,<br />
<strong>de</strong> su motivación y <strong>de</strong> la figura <strong>de</strong> un li<strong>de</strong>r. Es condición “sine quanum” la implicación <strong>de</strong> la gerencia y la<br />
existencia <strong>de</strong> un plan estratégico <strong>de</strong>l hospital. Sin estos ingredientes el paso se antoja imposible y <strong>de</strong> alto<br />
riesgo. Por último el Hospital <strong>de</strong>be procurar las herramientas necesarias para que el proyecto sea factible, y<br />
dotar a la nueva unidad <strong>de</strong> gestión <strong>de</strong> los sistemas <strong>de</strong> información necesarios que permitan una planificación<br />
correcta.<br />
CAMBIOS EN LA ONCOLOGÍA<br />
El <strong>de</strong>sarrollo que se ha producido en los últimos años en la Oncología ha sido verda<strong>de</strong>ramente espectacular<br />
tanto a nivel diagnóstico como en la esfera <strong>de</strong> la terapéutica. En este <strong>de</strong>sarrollo mucho ha tenido que ver la<br />
158<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Oncología Médica, especialidad que en España se ha <strong>de</strong>sarrollado al amparo <strong>de</strong> la formación MIR. Su crecimiento<br />
ha sido imparable y en el futuro se reforzará notablemente. La <strong>de</strong>manda social y las exigencias <strong>de</strong>l<br />
paciente son claras y <strong>de</strong>terminantes. Sin embargo no es posible seguir creciendo sin tener en cuenta varios<br />
apartados: costo, recursos humanos, calidad asistencial, integración con otras especialida<strong>de</strong>s y orientación<br />
hacia el paciente. El Oncólogo Médico <strong>de</strong>l siglo XXI <strong>de</strong>be ser un especialista que se ocupe no sólo <strong>de</strong> la asistencia,<br />
sino a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la prevención primaria, secundaria y terciaria, <strong>de</strong> la docencia, <strong>de</strong> la investigación, <strong>de</strong><br />
la organización, <strong>de</strong> la gestión y <strong>de</strong> la comunicación. Debe en <strong>de</strong>finitiva asumir el li<strong>de</strong>razgo que le correspon<strong>de</strong><br />
y adaptarse a las necesida<strong>de</strong>s actuales <strong>de</strong> los hospitales procurando una asistencia orientada al paciente. En<br />
este aspecto los servicios <strong>de</strong> Oncología <strong>de</strong>ben <strong>de</strong>sarrollar unida<strong>de</strong>s específicas, dando lugar a la aparición <strong>de</strong><br />
expertos que trabajen conjuntamente con otros especialistas. Una medicina orientada al paciente es una<br />
medicina basada en la multidisciplinariedad cuya base organizativa podría ser a través <strong>de</strong> los Comités <strong>de</strong><br />
Tumores. Las alianzas <strong>de</strong> la Oncología Médica <strong>de</strong>ben a<strong>de</strong>más proyectarse fuera <strong>de</strong>l hospital y establecer los<br />
lazos necesarios con otros niveles <strong>de</strong> la asistencia, y concretamente con la medicina primaria.<br />
LA EXPERIENCIA DEL HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS<br />
En Marzo <strong>de</strong> 2000 y bajo el amparo <strong>de</strong>l Plan Estratégico <strong>de</strong>l Insalud, el Hospital Clínico San Carlos inicia la<br />
puesta en marcha <strong>de</strong> un grupo <strong>de</strong> trabajo con el fin <strong>de</strong> llevar a cabo la constitución <strong>de</strong> un Instituto <strong>de</strong><br />
Oncología mediante la fórmula <strong>de</strong> la agrupación <strong>de</strong> servicios. El objetivo era la elaboración <strong>de</strong> un documento<br />
<strong>de</strong> bases que promoviera dicha iniciativa.<br />
La situación <strong>de</strong> partida era el marco <strong>de</strong> un Hospital General con la existencia <strong>de</strong> un Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
muy bien <strong>de</strong>sarrollado tanto en la asistencia, como en la investigación y la docencia, un Servicio <strong>de</strong> Radioterapia<br />
sin dotación en infraestructura, un Servicio <strong>de</strong> Hematología con una asistencia e investigación a<strong>de</strong>cuada, dos<br />
Servicios <strong>de</strong> Anatomía Patológica, y tres Servicios <strong>de</strong> Cirugía con escaso <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> especialida<strong>de</strong>s.<br />
El grupo <strong>de</strong> trabajo estuvo constituido por los órganos <strong>de</strong> gobierno <strong>de</strong>l hospital (Gerencia, Dirección Médica,<br />
Dirección <strong>de</strong> Gestión y Dirección <strong>de</strong> Enfermería), los Jefes <strong>de</strong> Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica, Radioterapia,<br />
Hematología, Urología, Física Médica, 1 Jefe <strong>de</strong> Servicio <strong>de</strong> Cirugía General y representantes <strong>de</strong> los servicios<br />
<strong>de</strong> Oncología Médica, Hematología y Radioterapia. Dicho grupo bajo la dirección <strong>de</strong> una consultoría comenzó<br />
sus reuniones el 15 <strong>de</strong> marzo <strong>de</strong> 2000, y finalizó su documento <strong>de</strong> bases el 28 <strong>de</strong> febrero <strong>de</strong> 2001 tras 16<br />
reuniones <strong>de</strong> jornadas <strong>de</strong> mañana completas.<br />
El documento final <strong>de</strong>l Instituto <strong>de</strong> Oncología se terminó en febrero <strong>de</strong> 2001 y en el se <strong>de</strong>finía como una<br />
agrupación <strong>de</strong> los Servicios <strong>de</strong> Oncología Médica, Radioterapia y Hematología (salvo la hemoterapia) que volcaban<br />
enteramente sus recursos, con una integración parcial <strong>de</strong> los dos Servicios <strong>de</strong> Anatomía Patológica,<br />
siendo proveedores preferentes los Servicios <strong>de</strong> Cirugía y <strong>de</strong> Física Médica.<br />
En marzo <strong>de</strong> 2001 se lleva a cabo en Oncología Médica la exposición <strong>de</strong>l proyecto a todos los profesionales<br />
<strong>de</strong>l servicio, en abril <strong>de</strong> 2001 se aprobó por la Junta Técnico Asistencial <strong>de</strong>l Hospital y finalmente el 14 <strong>de</strong><br />
agosto <strong>de</strong> 2001 se aprobó su constitución por el Insalud. Una vez dados todos estos pasos en diciembre <strong>de</strong><br />
2001 se realizó la adscripción individual <strong>de</strong> los médicos <strong>de</strong>l Servicio <strong>de</strong> Oncologia Médica, pero no así <strong>de</strong>l<br />
resto <strong>de</strong> los servicios.<br />
En esta situación se llega a diciembre <strong>de</strong> 2001 en que se producen las transferencias <strong>de</strong>l Insalud a la<br />
Comunidad <strong>de</strong> Madrid, y se queda a la espera <strong>de</strong> una <strong>de</strong>finición política <strong>de</strong> las nuevas formas <strong>de</strong> gestión. En<br />
todo caso en ese momento se entien<strong>de</strong> que el Instituto no pue<strong>de</strong> arrancar en tanto el Servicio <strong>de</strong> Radioterapia<br />
no posea la dotación <strong>de</strong> infraestructura, equipamiento y recursos humanos que se precisan, por lo que se consi<strong>de</strong>ra<br />
que no se dan las condiciones necesarias para la puesta en marcha <strong>de</strong>l Instituto.<br />
Sin embargo y dado que todo el personal <strong>de</strong> Oncología Médica está muy motivado y que se trata <strong>de</strong> un Servicio<br />
potente con una buena organización, <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> expertos (a nivel asistencial y <strong>de</strong> investiga-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
159
ción) y prestigio nacional e internacional, y que en realidad era el motor <strong>de</strong>l cambio, se <strong>de</strong>ci<strong>de</strong> <strong>de</strong> acuerdo<br />
con la Gerencia <strong>de</strong>l Hospital iniciar los trabajos necesarios para la creación <strong>de</strong> una Unidad <strong>de</strong> Gestión Clínica<br />
en Oncología Médica. De esta manera en abril <strong>de</strong> 2002 se explica el nuevo proyecto a todo el personal <strong>de</strong><br />
Oncología Médica (médicos, enfermeras, auxiliares, administrativos, celadores, etc) y se crea un grupo promotor<br />
constituido por el Jefe <strong>de</strong>l Servicio, 5 médicos <strong>de</strong> plantilla, 6 enfermeras, 1 administrativo, una persona<br />
<strong>de</strong> Gestión y la asesoría <strong>de</strong> un consulting externo. A<strong>de</strong>más <strong>de</strong> numerosas reuniones <strong>de</strong>l grupo promotor,<br />
el consultora se reunió individualmente con todos los componentes <strong>de</strong>l grupo promotor y se diseñaron dos<br />
etapas, la primera para realizar el estudio <strong>de</strong> factibilidad y la segunda para el plan estratégico. Tanto el estudio<br />
<strong>de</strong> factibilidad (junio 2002) como el plan estratégico (diciembre 2002) fueron aprobados primero por<br />
todos los componentes <strong>de</strong>l servicio <strong>de</strong> Oncología Médica (médicos, DUES, administrativos, celadores, etc) y<br />
por el comité <strong>de</strong> dirección <strong>de</strong>l Hospital. El estudio <strong>de</strong> factibilidad comprendió un análisis estratégico <strong>de</strong> la<br />
situación (li<strong>de</strong>razgo, política y estrategia, recursos económicos, materiales y estructura, procesos y actividad,<br />
satisfacción <strong>de</strong>l paciente, <strong>de</strong> los profesionales, impacto en la sociedad y resultados económicos); misión,<br />
visión y valores; análisis <strong>de</strong>l proceso asistencial (caracterización <strong>de</strong> los pacientes, cartera <strong>de</strong> servicios, relaciones<br />
con otros servicios y niveles); mo<strong>de</strong>lo organizativo y mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> gestión. El mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> gestión compren<strong>de</strong><br />
los instrumentos <strong>de</strong> gestión y en esencia eran las competencias <strong>de</strong>legadas, el plan estratégico, el contrato<br />
<strong>de</strong> gestión, la dirección por objetivos, el sistema <strong>de</strong> incentivos, la valoración <strong>de</strong>l mérito, la política <strong>de</strong><br />
calidad, la gestión clínica, la reingeniería y mejora continua y la cuente <strong>de</strong> resultados.<br />
El organigrama <strong>de</strong> la Unidad <strong>de</strong> Gestión en Oncología Médica en esencia compren<strong>de</strong> varios niveles: nivel ejecutivo,<br />
nivel <strong>de</strong> participación o consejo asesor, niveles asistenciales, alianzas y proveedores. La organización<br />
en cualquier caso se basa en el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> Unida<strong>de</strong>s específicas sobre la base <strong>de</strong>l trabajo previamente realizado<br />
en el servicio durante años. Estas Unida<strong>de</strong>s están orientadas a procesos, tienen un experto al frente y<br />
su papel <strong>de</strong> referentes abarca la asistencia, la docencia y la investigación. A<strong>de</strong>más <strong>de</strong>sarrollan las alianzas<br />
correspondientes en el hospital en base a i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> grupos <strong>de</strong> riesgo, protocolos y guías conjuntas y<br />
reingeniería <strong>de</strong> procesos y difun<strong>de</strong> el enfoque oncológico <strong>de</strong>l hospital.<br />
El Plan estratégico <strong>de</strong> la Unidad ha supuesto una extraordinaria implicación <strong>de</strong> los profesionales <strong>de</strong>l servicio,<br />
y para ello se ha utilizado el sistema DAFO. Tras un análisis exhaustivo en profundidad y tiempo, se han<br />
establecido nuestras fortalezas, nuestras <strong>de</strong>bilida<strong>de</strong>s, nuestras amenazas y nuestras oportunida<strong>de</strong>s. La matriz<br />
<strong>de</strong> impacto resultante y por tanto el posicionamiento estratégico <strong>de</strong> la unidad ha sido la ofensiva en las<br />
oportunida<strong>de</strong>s y en razón <strong>de</strong> lo anterior se ha establecido para los años 2003. 2004 y 2005 las líneas estratégicas.<br />
Estas líneas estratégicas compren<strong>de</strong>: 1. Estrategias <strong>de</strong> expansión, 2. Estrategias <strong>de</strong> posicionamiento,<br />
3. Estrategias <strong>de</strong> ventaja competitiva, 4. Estrategias <strong>de</strong> alianza y 5. Consolidación <strong>de</strong> la unidad <strong>de</strong> gestión<br />
clínica.<br />
En el momento actual y tras una importante negociación se esta redactando el Contrato <strong>de</strong> Gestión que contempla<br />
por un lado los compromisos <strong>de</strong> la Unidad (sobre hospitalización, consultas, hospital <strong>de</strong> día, investigación,<br />
impacto, excelencia y docencia) y <strong>de</strong> otro los que <strong>de</strong>be asumir la dirección <strong>de</strong>l centro (recursos humanos,<br />
sistemas <strong>de</strong> información, infraestructura, reingeniería <strong>de</strong> procesos, productividad, etc). Finalmente se<br />
está <strong>de</strong>sarrollando en la unidad la Dirección por Objetivos (sistema DPO) para las líneas <strong>de</strong> producto (antiguas<br />
unida<strong>de</strong>s) y que viene presidida por la <strong>de</strong>legación <strong>de</strong> li<strong>de</strong>razgo compartido y <strong>de</strong> compromisos por parte<br />
<strong>de</strong> los responsables <strong>de</strong> estas líneas.<br />
En resumen se ha aprovechado el tirón <strong>de</strong> la Oncología Médica en el Hospital y la alta motivación <strong>de</strong> sus profesionales<br />
para crear una Unidad <strong>de</strong> Gestión Clínica que será la base y el puente para el futuro <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l<br />
Instituto <strong>de</strong> Oncología una vez se <strong>de</strong>n las condiciones necesarias en el hospital.<br />
160<br />
Congreso<br />
IXSEOM
ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS<br />
HOSPITALES MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL<br />
MODELO DEL INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA<br />
José Ramón Germá Lluch<br />
Director <strong>de</strong>l Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica. Director <strong>de</strong> Desarrollo y Proyectos <strong>de</strong>l ICO Corporativo<br />
Hospital Durán i Reynals. Barcelona<br />
“La historia <strong>de</strong> la lucha contra el Cáncer ha tenido en Cataluña un tema recurrente: La voluntad y el convencimiento<br />
<strong>de</strong> la necesidad <strong>de</strong> integrar las funciones <strong>de</strong> educación sanitaria, <strong>de</strong> prevención, investigación, tratamiento<br />
y paliación con la atención social <strong>de</strong> la población y <strong>de</strong> los pacientes con cáncer. Francesc Duran i Reynals planificó<br />
un Instituto <strong>de</strong>l Cáncer en los años 30, que nunca llegó a ver. En recuerdo <strong>de</strong> su iniciativa el Hospital Duran<br />
i Reynals fue concebido como un Hospital Oncológico... Los Institutos <strong>de</strong>l Cáncer han permitido agrupar los esfuerzos<br />
<strong>de</strong> clínicos, epi<strong>de</strong>miólogos, biólogos, físicos y otros científicos básicos, contactarlos con los profesionales <strong>de</strong><br />
la educación sanitaria, <strong>de</strong> la organización <strong>de</strong> los Servicios asistenciales y preventivos, <strong>de</strong> la asistencia social y con<br />
las agrupaciones <strong>de</strong> voluntarios <strong>de</strong> todo tipo. En el mundo médico, esta integración <strong>de</strong> esfuerzos ha sido casi exclusiva<br />
<strong>de</strong> la disciplina oncológica y ha permitido catalizar los esfuerzos individuales <strong>de</strong> cada una <strong>de</strong> las partes.<br />
Nuestro Institut Català d’Oncologia nace con la ambición <strong>de</strong> continuar con esta tradición. Ha <strong>de</strong> ser un Instituto<br />
<strong>de</strong> vanguardia tecnológica, ejemplar en la atención personalizada <strong>de</strong> sus pacientes, colaborador con los otros<br />
Centros que tratan cáncer en Cataluña y una posición avanzada <strong>de</strong> nuestra medicina en el mundo científico internacional.”<br />
Son palabras institucionales <strong>de</strong> Pau Viladiu i Quemada primer Director <strong>de</strong> l’Institut Català d’Oncologia.<br />
L’Institut Català d’Oncologia es una empresa pública, sin ánimo <strong>de</strong> lucro creada el mes <strong>de</strong> marzo <strong>de</strong>l año 1995<br />
y adscrita al Servei Català <strong>de</strong> la Salut. El Institut inicialmente situado en el Hospital Duran i Reynals (área<br />
costa <strong>de</strong> Ponent) ha visto ensanchados sus horizontes con la incorporación <strong>de</strong> la oncología <strong>de</strong>l Hospital Dr.<br />
Trueta <strong>de</strong> Girona (área <strong>de</strong> Girona) y con la <strong>de</strong>l Hospital German Trias i Pujol (área Barcelones-norte). Un total<br />
<strong>de</strong> 2.500.000 catalanes <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>n <strong>de</strong> la estructura <strong>de</strong>l ICO corporativo en la actualidad.<br />
El Institut es un Centro <strong>de</strong> atención oncológica integral, que <strong>de</strong> acuerdo con las ten<strong>de</strong>ncias internacionales,<br />
integra en una misma organización todos los elementos y los esfuerzos para luchar <strong>de</strong> forma efectiva y eficiente<br />
contra el cáncer.<br />
El Institut es un Centro altamente especializado y avanzado <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> la Oncología que ofrece <strong>de</strong> una forma<br />
coordinada: diagnóstico, tratamiento, prevención, investigación y formación. Dispone <strong>de</strong> una área <strong>de</strong> hospitalización<br />
y <strong>de</strong> diversas áreas <strong>de</strong> Servicios terapéuticos para llevar a término su actividad asistencial.<br />
El ICO ofrece una atención global <strong>de</strong> la salud <strong>de</strong> la población en el ámbito <strong>de</strong>l Cáncer mediante una atención<br />
<strong>de</strong> alta calidad y unos servicios técnicos científicamente avanzados. Para hacer posible el reto que significa<br />
combinar cualidad e innovación, el Instituto cuenta con expertos en los diferentes campos <strong>de</strong> la oncología<br />
que trabajan coordinados. En particular el ICO <strong>de</strong>be ofrecer a las Áreas Sanitarias Costa <strong>de</strong> Ponent, Girona i<br />
Barcelonés norte una atención oncológica integrada, multidisciplinaria y <strong>de</strong> calidad tanto en el trato humano<br />
como en el contenido clínico basándose en la mejor evi<strong>de</strong>ncia científica <strong>de</strong>l momento.<br />
Me referiré a continuación a aquellos mo<strong>de</strong>los asistenciales, <strong>de</strong>sarrollados fundamentalmente en el Servicio<br />
<strong>de</strong> Oncología médica <strong>de</strong>l ICO- Duran i Reynals <strong>de</strong>s<strong>de</strong> su fundación en el año 1995. Muchos <strong>de</strong> ellos forman el<br />
“Core” <strong>de</strong>l <strong>de</strong>nominado Mo<strong>de</strong>lo ICO <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo asistencial.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
161
Preocupado <strong>de</strong>s<strong>de</strong> siempre por la EQUIDAD, parecía necesario que para que cualquier paciente <strong>de</strong> nuestra área<br />
pudiera beneficiarse <strong>de</strong> todos y cada uno <strong>de</strong> los a<strong>de</strong>lantos terapéuticos que constantemente se producían en el<br />
mundo oncológico, la investigación clínica y traslacional <strong>de</strong>bían poseer una organización propia tan potente como<br />
la organización asistencial. Las estructuras transversales <strong>de</strong> facultativos, tanto <strong>de</strong>l HUB como <strong>de</strong>l ICO, intrínsecamente<br />
preocupados por cada patología <strong>de</strong>terminada, <strong>de</strong>bían ser el armazón don<strong>de</strong> construir una asistencia<br />
basada en la evi<strong>de</strong>ncia científica con una constante interrelación con los avances <strong>de</strong> la investigación emergente.<br />
Estos últimos diez años han sido un continuo <strong>de</strong>venir <strong>de</strong> cambios dirigidos constantemente a a<strong>de</strong>cuar el SOM al<br />
crecimiento continuo <strong>de</strong>l ICO, a su interrelación cada vez más estrecha con el Hospital General HUB, a las necesida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> los Hospitales <strong>de</strong> segundo nivel <strong>de</strong>l área, a las continuas <strong>de</strong>mandas <strong>de</strong> la <strong>Sociedad</strong> <strong>de</strong> clientes potenciales<br />
que nos ro<strong>de</strong>a, al envite que la creación <strong>de</strong>l ICO corporativo significa y, felizmente, al prestigio creciente<br />
que una Institución genera cuando su objetivo explicito es aten<strong>de</strong>r integralmente al paciente afecto <strong>de</strong> cáncer.<br />
Dar a conocer don<strong>de</strong> radica la energía cinética que alimenta el motor <strong>de</strong>l cambio no es sencillo. Las Instituciones<br />
son lo que son sus componentes. El caudal <strong>de</strong>l torrente <strong>de</strong> imaginación y trabajo que transforma un conjunto <strong>de</strong><br />
profesionales en un equipo auténtico y cohesionado no es otro que la búsqueda <strong>de</strong>l bien común. En otras palabras,<br />
pacientes y sanitarios juntos en la tarea compartida <strong>de</strong> conseguir un mundo mas sano y más justo para todos.<br />
Veamos a continuación un resumen <strong>de</strong>l esfuerzo continuo <strong>de</strong> integración realizado hasta ahora.<br />
1. ORGANIZACIÓN INTRAMUROS<br />
1.1. Organización interna en divisiones<br />
La organización <strong>de</strong>l Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica <strong>de</strong>l ICO-Dir está estructurada en 3 divisiones que <strong>de</strong> forma autónoma<br />
cubren la asistencia en las diferentes patologías oncológicas. Cada división está formada por 3 miembros <strong>de</strong><br />
staff permanentes y 1 ó 2 miembros que comparten las tareas asistenciales en el ICO-DIR con la asistencia oncológica<br />
en los Hospitales <strong>de</strong> la Región. Las Divisiones son autónomas a la hora <strong>de</strong> <strong>de</strong>cidir sus horarios <strong>de</strong> consulta,<br />
coordinación interna, protocolos asistenciales y proyectos <strong>de</strong> investigación. Esta autonomía permite que los propios<br />
implicados en trabajo cotidiano a <strong>de</strong> a<strong>de</strong>cuen el programa asistencial a la realidad vigente. La especialización<br />
en un tumor o área permite concentrar en un terreno claramente acotado todos los avances que progresivamente<br />
surgen <strong>de</strong> los continuos estudios <strong>de</strong> investigación generados bien <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el propio ICO o <strong>de</strong>s<strong>de</strong> otros centros.<br />
1.2. Unida<strong>de</strong>s Funcionales<br />
El diagnóstico y tratamiento <strong>de</strong>l Cáncer es multidisciplinario. Las Unida<strong>de</strong>s Funcionales se crean a efectos <strong>de</strong><br />
mejorar la comunicación entre los diferentes especialistas, coordinar las diversas pautas <strong>de</strong> trabajo, facilitar<br />
la toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones terapéuticas y, sobretodo, mejorar la calidad asistencial. En su inicio se parte <strong>de</strong> los<br />
Comités <strong>de</strong> Tumores y en la aplicación <strong>de</strong> los protocolos establecidos por consenso. Las Unida<strong>de</strong>s Funcionales<br />
preten<strong>de</strong>n aunar la participación <strong>de</strong> todos los profesionales implicados tanto <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la vertiente clínica como<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> la administrativa, i<strong>de</strong>ntificar al equipo con sus objetivos propios, dinamizar los procesos funcionales y<br />
fomentar la multidisciplinaridad y coordinación entre estos profesionales. Todas estas premisas son la mejor<br />
garantía <strong>de</strong> una buena calidad en el proceso asistencial.<br />
Todas las Unida<strong>de</strong>s Funcionales se caracterizan, fundamentalmente, por el nivel <strong>de</strong> responsabilidad, implicación<br />
y profesionalidad <strong>de</strong> sus integrantes, por la existencia <strong>de</strong> un compromiso <strong>de</strong> trabajo en equipo y unos objetivos<br />
claros y comunes, por una <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> las competencias que fomentan y promueven la participación y estimulan<br />
las iniciativas para realizar actos <strong>de</strong> mejora, una comunicación abierta y horizontal y la toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones<br />
por consenso.<br />
1.3. Órganos Asistenciales propios<br />
Pertenecen a este grupo el Hospital <strong>de</strong> Día (18 boxes), la Unidad <strong>de</strong> terapia prolongada (<strong>de</strong> 8 a 1-4 camas), la<br />
terapia domiciliaria y la Unidad <strong>de</strong> Toxicidad Aguda. Aparte existe la Unidad <strong>de</strong> Hospitalización correspondiente<br />
(30 camas).<br />
162<br />
Congreso<br />
IXSEOM
1.3.1. Hospital <strong>de</strong> Día<br />
En el Hospital <strong>de</strong> Día se administran la mayor parte <strong>de</strong> los tratamientos quimioterápicos y se realizan también<br />
otras activida<strong>de</strong>s como transfusiones, curas <strong>de</strong> catéter central etc. Actualmente consta <strong>de</strong> 12 sillones<br />
para la administración <strong>de</strong> tratamientos cortos y 6 camas para la administración <strong>de</strong> tratamientos largos. La<br />
ubicación actual en una planta con 18 habitaciones que se comparte con la unidad <strong>de</strong> terapia programada,<br />
permite la utilización flexible <strong>de</strong> otras 6 camas que pue<strong>de</strong>n utilizarse indistintamente para tratamientos largos<br />
ambulatorios o para tratamientos largos ingresados.<br />
1.3.2. Unidad <strong>de</strong> terapia programada (UTP)<br />
La Unidad <strong>de</strong> Terapia Programada se crea en el año 2001 para la administración <strong>de</strong> tratamientos complejos<br />
que requieren ingresos <strong>de</strong> más <strong>de</strong> 24 horas. Funciona <strong>de</strong> lunes a sábado, para pacientes a los que “a priori”<br />
no existe otra necesidad <strong>de</strong> atención médica que la administración <strong>de</strong> quimioterapia. De esta forma, los ingresos<br />
<strong>de</strong> estos pacientes se realizan <strong>de</strong> forma programada, con fecha <strong>de</strong> ingreso y alta, tras la visita por el facultativo<br />
en consulta externa. El sistema permite una mejor utilización <strong>de</strong> las camas <strong>de</strong> hospitalización, y se<br />
evita que los pacientes, en general con buen estado general compartan habitación con pacientes afectos <strong>de</strong><br />
graves complicaciones médicas y con enfermos en fase terminal. La UTP tiene 12 camas fijas y 6 camas potenciales<br />
compartidas con el Hospital <strong>de</strong> Día.<br />
1.3.3. Unidad <strong>de</strong> Toxicidad Aguda<br />
En febrero <strong>de</strong> 1999 se puso en marcha en nuestro centro la Unidad <strong>de</strong> Toxicidad Aguda (UTAO). La UTAO es<br />
una unidad clínica <strong>de</strong>dicada específicamente a aten<strong>de</strong>r y solucionar <strong>de</strong> forma inmediata procesos agudos inducidos<br />
por la toxicidad <strong>de</strong> los tratamientos oncológicos aplicados. La UTAO está dotada <strong>de</strong> una infraestructura<br />
ambulatoria y otra en régimen <strong>de</strong> ingreso. Esta dualidad <strong>de</strong>be ser contemplada dado que existen procesos <strong>de</strong><br />
toxicidad aguda que precisan ingreso.<br />
1.3.4. Unidad <strong>de</strong> Hospitalización<br />
La planta <strong>de</strong> hospitalización convencional cuenta con 40 camas y las indicaciones principales <strong>de</strong> ingreso son:<br />
complicaciones <strong>de</strong>l cáncer o <strong>de</strong> su tratamiento: neutropenias, mucositis, enteritis post-tratamiento complicaciones<br />
<strong>de</strong>l cáncer (síndrome <strong>de</strong> vena cava superior, trombosis venosas profunda, etc...), diagnóstico <strong>de</strong><br />
enfermeda<strong>de</strong>s prácticamente progresiva o <strong>de</strong> gran agresividad (tumores germinales <strong>de</strong> mal pronóstico), cáncer<br />
pulmón célula pequeña, otros... y el tratamiento <strong>de</strong> quimioterapia en dosis altas.<br />
2. ORGANIZACIÓN EXTRAMUROS<br />
Con la experiencia previa <strong>de</strong>l posible aislamiento que pue<strong>de</strong> envolver al oncólogo médico cuya actividad asistencial<br />
se centra exclusivamente en un Hospital Regional o Comarcal, el reto era evitar dicha soledad mediante<br />
puestos <strong>de</strong> trabajo que permitieran compartir, en proporciones a<strong>de</strong>cuadas, <strong>de</strong>dicación tanto la hospital <strong>de</strong><br />
segundo nivel como al ICO.<br />
Se caracteriza fundamentalmente por la creación <strong>de</strong> una serie <strong>de</strong> convenios con los <strong>de</strong>nominados Hospitales<br />
<strong>de</strong> cada Región, con objeto <strong>de</strong> proveer miembros <strong>de</strong> Staff <strong>de</strong> Oncología Medica contratados por el ICO y que<br />
realizan su actividad compartida entre el Hospital <strong>de</strong> la Región y el ICO. Fundamentalmente esto se efectúa<br />
a nivel <strong>de</strong> Oncología Médica, aunque algunos Centros ya disponen <strong>de</strong> un Oncólogo Radioterapéuta en sus<br />
comités <strong>de</strong> tumores especialmente <strong>de</strong>splazado para este evento fundamental.<br />
Muchas <strong>de</strong> estas estructuras ya están ampliamente implantadas <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los ICO-Girona e ICO-Trias i Pujol.<br />
El principal reto <strong>de</strong>l ICO corporativo es aprovechar la extraordinaria oportunidad <strong>de</strong> aprovechar lo mejor <strong>de</strong><br />
cada Institución, para así, sinergizar la enorme energía potencial que existe al realizar proyectos en común<br />
con el consenso y el <strong>de</strong>seo <strong>de</strong> todos.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
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PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA<br />
MÉDICA<br />
Carlos Camps Herrero<br />
Unidad <strong>de</strong> Oncología Médica <strong>de</strong>l Consorcio<br />
Hospital General Universitario <strong>de</strong> Valencia. Valencia<br />
La práctica clínica va implícitamente unida a la gestión y la medicina es la ciencia básica <strong>de</strong> la gestión clínica.<br />
La financiación pública <strong>de</strong> la sanidad obliga a consi<strong>de</strong>rar, en cada <strong>de</strong>cisión clínica, el beneficio en términos<br />
<strong>de</strong> ganancias <strong>de</strong> salud, bienestar o información diagnóstica que <strong>de</strong>sea obtenerse en la mejor alternativa<br />
disponible (coste social <strong>de</strong> oportunidad). En la actualidad sabemos que el hacer lo mejor posible para<br />
cada paciente no garantiza que se haga lo mejor para todos los pacientes. Las estructuras actuales <strong>de</strong> trabajo<br />
permiten que el médico <strong>de</strong> forma individual pueda asignar un 70% <strong>de</strong> los recursos <strong>de</strong>l sistema sanitario<br />
mediante <strong>de</strong>cisiones diarias, en condiciones <strong>de</strong> incertidumbre, lo que dificulta o impi<strong>de</strong> la gestión clínica. La<br />
conciencia <strong>de</strong> importantes variaciones que afectan a procedimientos muy comunes, constituye la piedra angular<br />
<strong>de</strong>l proceso hacia un mayor interés por la efectividad y la a<strong>de</strong>cuación <strong>de</strong> las pruebas clínicas.<br />
Una práctica clínica que consi<strong>de</strong>re efectividad, satisfacción y costes podrá <strong>de</strong>mostrar su fortaleza en los cambios<br />
estructurales que se pue<strong>de</strong>n avecinar en nuestro sistema sanitario y para ello es necesario tener la<br />
Información a<strong>de</strong>cuada.<br />
Debemos reconocer las dificulta<strong>de</strong>s que tenemos en nuestro medio, ¿qué datos tenemos para tomar <strong>de</strong>cisiones?<br />
Y la segunda pregunta, tan importante como la anterior, sería ¿po<strong>de</strong>mos tomar <strong>de</strong>cisiones? Por lo general<br />
pue<strong>de</strong> ser que dispongamos <strong>de</strong> algunos datos referidos a coste, y a cantidad <strong>de</strong> productos realizados, fundamentalmente<br />
en el área <strong>de</strong> hospitalización, pero en cuanto a efectividad <strong>de</strong> un procedimiento, la a<strong>de</strong>cuación<br />
<strong>de</strong> una actuación médica, la carga <strong>de</strong> trabajo en el área <strong>de</strong> Hospital <strong>de</strong> Día y Consultas Externas, y sobre<br />
todo la cualificación <strong>de</strong> dicho trabajo, los datos son escasos y las herramientas <strong>de</strong> recogida son incompletas<br />
e incluso primitivas. Y sin datos es imposible realizar benchmarking, que consiste esencialmente en apren<strong>de</strong>r<br />
<strong>de</strong> los mejores, estudiarlos e incorporar las mejoras a nuestro trabajo clínico y/o organizativo y po<strong>de</strong>rnos comparar<br />
con ellos. La comparación con servicios médicos similares permite posicionar al servicio en el entorno,<br />
i<strong>de</strong>ntificando las fortalezas y <strong>de</strong>bilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong>l mismo y facilitando la elaboración <strong>de</strong> planes <strong>de</strong> mejora.<br />
CONTROL Y RECOGIDA DE INFORMACION<br />
Los Sistemas <strong>de</strong> Información para la Gestión (SIG) son el conjunto <strong>de</strong> procedimientos que proporcionan los<br />
elementos <strong>de</strong> juicio necesario en el proceso <strong>de</strong> dirección, planificación, control y toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones. En este<br />
proceso sirve <strong>de</strong> muy poco conocer los resultados al final <strong>de</strong>l período, ya que no permite tomar medidas<br />
correctoras. Este sistema se activa por medio <strong>de</strong> la recopilación <strong>de</strong> información continua y periódica sobre la<br />
marcha <strong>de</strong>l servicio.<br />
Cuando no hay objetivos no es posible hablar <strong>de</strong> un Sistema <strong>de</strong> Información para la Gestión, podrá ser cualquier<br />
cosa, por ejemplo, un sistema <strong>de</strong> recogida <strong>de</strong> la actividad <strong>de</strong>l Servicio, con cierta utilidad, pero no concebido<br />
para influir en la toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones. Disponer <strong>de</strong> proyecciones, nos permite aproximarnos a los escenarios<br />
<strong>de</strong>l futuro más probables, cuestión <strong>de</strong> gran interés para tomar <strong>de</strong>cisiones relativas a infraestructuras,<br />
instalaciones y los recursos necesarios, etc.<br />
Las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> tratamiento y presentación <strong>de</strong> datos <strong>de</strong> un SIG pue<strong>de</strong>n incluir:<br />
1. Análisis <strong>de</strong> las <strong>de</strong>sviaciones con respecto a lo previsto.<br />
164<br />
Congreso<br />
IXSEOM
2. Análisis <strong>de</strong> ten<strong>de</strong>ncias con diferente periodicidad. Es posible realizar proyecciones que nos respondan<br />
a tres cuestiones básicas: ¿Dón<strong>de</strong> estaremos al final <strong>de</strong>l período si nuestro rendimiento continúa? ¿Qué<br />
nivel <strong>de</strong> rendimiento <strong>de</strong>be alcanzarse para conseguir lo previsto? A medio plazo, <strong>de</strong> continuar la ten<strong>de</strong>ncia<br />
¿cómo nos afecta?, ¿Qué cambios habrán <strong>de</strong> adaptarse para una respuesta a<strong>de</strong>cuada?<br />
¿En qué <strong>de</strong>be basarse un Sistema <strong>de</strong> Información para la Gestión hospitalaria? El SIG <strong>de</strong>be recoger los instrumentos<br />
<strong>de</strong> medición <strong>de</strong>l producto hospitalario <strong>de</strong> que disponga el Servicio.<br />
Des<strong>de</strong> la introducción <strong>de</strong>l sistema <strong>de</strong> pago por proceso en la década <strong>de</strong> los 80 en USA, los sistemas <strong>de</strong> clasificación<br />
<strong>de</strong> pacientes han tenido un <strong>de</strong>sarrollo imparable y se han revelado como un valioso instrumento <strong>de</strong><br />
información / gestión.<br />
Es <strong>de</strong> gran interés disponer <strong>de</strong> información por proceso <strong>de</strong>sglosada en los siguientes apartados, sobre todo,<br />
en los procesos más frecuentes:<br />
1. La duración <strong>de</strong> la estancia (máximo, mínimo y esperado), las <strong>de</strong>sviaciones <strong>de</strong> estancia media, respecto<br />
a valores <strong>de</strong> referencia (USA, Nacionales o <strong>de</strong>l propio centro) y los pacientes con estancias extremas<br />
"outliers".<br />
2. El porcentaje <strong>de</strong> mortalidad (máximo, mínimo y esperado).<br />
3. El perfil <strong>de</strong> los procedimientos operativos (tipos <strong>de</strong> procedimiento, etc.).<br />
4. El perfil <strong>de</strong> las exploraciones realizadas.<br />
5. Complicaciones esperadas / presentadas, reingresos, etc.<br />
En resumen, los objetivos que preten<strong>de</strong>n conseguir los nuevos Sistemas <strong>de</strong> Información, son: gestionar el proceso<br />
asistencial (estableciendo estándares, protocolizando el proceso y monitorizando las <strong>de</strong>sviaciones) y la<br />
revisión por parte <strong>de</strong> los médicos <strong>de</strong> su propia actuación, en comparación con las pautas <strong>de</strong> práctica clínica<br />
establecidas.<br />
Así mismo <strong>de</strong>ben estar funcionantes sistemas básicos <strong>de</strong> control y recogida <strong>de</strong> información, clásicos como:<br />
• Área <strong>de</strong> hospitalización: Registro <strong>de</strong> Hospitalización (Fecha ingreso, Nº historia, Nº cama, Unidad,<br />
Motivo Ingreso, Fecha <strong>de</strong> alta, Nº <strong>de</strong> estancias, Motivo <strong>de</strong>l alta, Diagnóstico), Total ingresos: (Urgentes,<br />
Programados, Proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> otros servicios) y Altas, total <strong>de</strong> Exitus y Exitus en las primeras 48 horas,<br />
tasa <strong>de</strong> mortalidad y porcentaje <strong>de</strong> necropsias, total <strong>de</strong> estancias, estancia media (total <strong>de</strong> estancias causadas<br />
en el servicio en el período <strong>de</strong> estudio / Total <strong>de</strong> ingresos), Índice <strong>de</strong> ocupación (Nº <strong>de</strong> estancias<br />
en el período x 100 / Nº <strong>de</strong> camas <strong>de</strong>l Servicio x Nº <strong>de</strong> días), Índice <strong>de</strong> rotación (Nº <strong>de</strong> ingresos / Nº <strong>de</strong><br />
camas), Infecciones hospitalarias (total, prevalencia, inci<strong>de</strong>ncia), reingresos hospitalarios (en las primeras<br />
48 horas, en el primer mes).<br />
• Área <strong>de</strong> consultas externas: Total <strong>de</strong> consultas Primeras y Sucesivas y media, Relación sucesivas / primeras,<br />
Interconsultas realizadas en Consulta externas, Total <strong>de</strong> horas disponibles / utilizadas <strong>de</strong> consultorio,<br />
Rendimiento <strong>de</strong> consultorios (Tiempo <strong>de</strong>dicado a consultas x 100 / Tiempo disponible <strong>de</strong>l local,<br />
<strong>de</strong>moras en consulta (<strong>de</strong>mora máxima, <strong>de</strong>mora media), Registro <strong>de</strong> Interconsultas y <strong>de</strong> Consultas Externas,<br />
Registro <strong>de</strong> Tratamientos Quimioterápicos y exploraciones efectuadas en Hospital <strong>de</strong> Día, Fichero<br />
Informatizado <strong>de</strong> enfermos con entrada por Diagnósticos, Nombre o Nº <strong>de</strong> Historia, Archivo <strong>de</strong> Informes<br />
Clínicos e Informes Intrahospitalarios, Archivo <strong>de</strong> Activida<strong>de</strong>s Científicas. Así mismo es fundamental, al<br />
menos en las neoplasias más prevalentes, conocer los parámetros <strong>de</strong> eficacia terapeútica <strong>de</strong> nuestro servicio<br />
(respuestas y supervivencia) y compararlos con datos nacionales e internacionales.<br />
EL HOSPITAL DE DÍA Y LAS CONSULTAS EXTERNAS<br />
En la actualidad los pacientes han <strong>de</strong>jado <strong>de</strong> ingresar en el hospital para la instauración <strong>de</strong> los tratamientos<br />
oncológicos, para controlar sus complicaciones y lograr el máximo <strong>de</strong> seguridad en su aplicación. Este enfoque<br />
estratégico se inició en los años 70, y ha alcanzado una gran expansión en la actualidad, se podría <strong>de</strong>cir<br />
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sin miedo a equivocarnos que el 80% <strong>de</strong> la carga asistencial y probablemente también docente e investigadora<br />
se ubica en el área <strong>de</strong> las consultas externas y hospital <strong>de</strong> día. Es esta la piedra angular <strong>de</strong> nuestra organización<br />
sanitaria. Clásicamente se han calificado <strong>de</strong> forma muy positiva estas unida<strong>de</strong>s por suponer una disminución<br />
<strong>de</strong> los costes económicos, pero estos nunca han sido medidos, así como tampoco conocemos la<br />
repercusión <strong>de</strong> esta actividad en las cargas <strong>de</strong> trabajo y como po<strong>de</strong>r realizar comparaciones interunida<strong>de</strong>s.<br />
En la actualidad el a<strong>de</strong>cuado <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Día y la Consulta Externa en Oncología supone asegurar<br />
una a<strong>de</strong>cuada asistencia y conduce a un <strong>de</strong>svío <strong>de</strong>l centro <strong>de</strong> gravedad <strong>de</strong> la importancia <strong>de</strong> esta área<br />
en el consumo <strong>de</strong> recursos <strong>de</strong> recursos humanos, gastos directos e indirectos.<br />
Obtener parámetros <strong>de</strong> medida <strong>de</strong> la actividad asistencial en esta área constituye hoy una prioridad en<br />
Oncología Médica.<br />
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE PROCESOS ASISTENCIALES<br />
Durante los últimos años se han <strong>de</strong>sarrollado esfuerzos para mejorar el conocimiento <strong>de</strong>l funcionamiento y<br />
eficacia <strong>de</strong> los servicios sanitarios. El objetivo <strong>de</strong> las investigaciones en la década <strong>de</strong> los 70 era clasificar a<br />
los pacientes en términos <strong>de</strong> similitud <strong>de</strong> los resultados asistenciales. Se pretendían sistemas <strong>de</strong> clasificación<br />
<strong>de</strong> iso-resultados don<strong>de</strong> los pacientes <strong>de</strong> una misma clase tendrán probabilida<strong>de</strong>s similares <strong>de</strong> obtener un<br />
resultado parecido y, por tanto, la clasificación será predictiva. Los conceptos a utilizar son los mismos para<br />
todos los servicios sanitarios y <strong>de</strong> hecho se han completado sistemas <strong>de</strong> clasificación para la hospitalización<br />
<strong>de</strong> agudos, la <strong>de</strong> crónicos y para la asistencia ambulatoria, aunque sólo se han aplicado extensamente los <strong>de</strong><br />
hospitalización <strong>de</strong> agudos.<br />
Sistemas <strong>de</strong> Clasificación <strong>de</strong> Pacientes en Hospitalización <strong>de</strong> Agudos<br />
Se requieren sistemas que relacionen las características clínicas <strong>de</strong> los pacientes con los costes y que los mismos<br />
sean factibles <strong>de</strong> aplicar a todos los pacientes hospitalizados. En relación con estos dos objetivos haremos<br />
referencia a los que cumplen los siguientes requisitos:<br />
• Iso-consumo <strong>de</strong> recursos <strong>de</strong> los pacientes<br />
• Basados en datos <strong>de</strong> registro rutinario en nuestro entorno.<br />
Entre los sistemas que se basan en la información disponible a partir <strong>de</strong>l Conjunto Mínimo Básico <strong>de</strong> Datos<br />
Hospitalarios (CMBDH) y que, por tanto, han sido más extensamente probados están los GRDs y sus posteriores<br />
<strong>de</strong>sarrollos, el Disease Staging (DS) y los Patient Management Categories (PMC).<br />
Los GRD correspon<strong>de</strong>n a toda una familia <strong>de</strong> sistemas y constituyen el método <strong>de</strong> clasificación <strong>de</strong> episodios<br />
<strong>de</strong> hospitalización en clases <strong>de</strong> iso-consumo <strong>de</strong> recursos mas extendido. Es también el sistema usado en<br />
España. El Disease Staging (DS) fue <strong>de</strong>sarrollado a partir <strong>de</strong>l concepto <strong>de</strong> historia natural <strong>de</strong> la enfermedad<br />
con su curso progresivo, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las manifestaciones subclínicas al riesgo <strong>de</strong> muerte en sus fases más avanzadas.<br />
El método <strong>de</strong> construcción se estableció a partir <strong>de</strong> la opinión <strong>de</strong> expertos que tenían que clasificar las<br />
distintas patologías en un sistema basado en iso-gravedad. Se han postulado como método para mejorar la<br />
explicación <strong>de</strong> costes <strong>de</strong> los GRD empleados conjuntamente y su orientación basada en la historia natural <strong>de</strong><br />
la enfermedad pue<strong>de</strong> hacerlos útiles en análisis <strong>de</strong> la calidad y a<strong>de</strong>cuación temporal <strong>de</strong> la asistencia.<br />
Los Patient Management Categories (PMC) su objetivo fue obtener grupos <strong>de</strong> pacientes homogéneos en los cuidados<br />
hospitalarios i<strong>de</strong>ales. Es <strong>de</strong>cir, énfatiza el manejo clínico <strong>de</strong>seable, para lo cual consi<strong>de</strong>ra el motivo <strong>de</strong> ingreso<br />
a<strong>de</strong>más <strong>de</strong>l diagnóstico. Al igual que el Disease Staging diferencia las complicaciones <strong>de</strong> las comorbilida<strong>de</strong>s,<br />
realizando asignación múltiple <strong>de</strong> los episodios si los pacientes presentan múltiples patologías asociadas.<br />
LOS GRUPOS RELACIONADOS CON EL DIAGNÓSTICO (GDR)<br />
Esta herramienta esta implantada en el 2002 en la mayoría <strong>de</strong> los hospitales <strong>de</strong>l Sistema Nacional <strong>de</strong> Salud,<br />
lo que ha significado un evi<strong>de</strong>nte logro. Sin embargo este parámetro <strong>de</strong> medida tan solo es utilizable en los<br />
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pacientes hospitalizados. Como hemos podido comprobar, la especifidad <strong>de</strong> la Oncología Médica conduce a<br />
que prácticamente el 75% <strong>de</strong> su actividad se realice en el área ambulatoria, don<strong>de</strong> esta herramienta es inutilizable.<br />
Sin embargo es <strong>de</strong> gran importancia revisar el <strong>de</strong>sarrollo y contenido <strong>de</strong> los GRDs, dado que son la<br />
base para compren<strong>de</strong>r los diferentes instrumentos existentes para medir la actividad ambulatoria, especialmente<br />
por su implementación futura, los APGs. Los GRD <strong>de</strong>scriben la actividad <strong>de</strong> hospitalización realizada<br />
en términos <strong>de</strong> pacientes tratados, expresando la producción <strong>de</strong>l hospital o servicio como la combinación <strong>de</strong><br />
volumen y tipos <strong>de</strong> casos tratados (Case Mix).<br />
Descripción <strong>de</strong> los GRDs<br />
Los GRD, producto <strong>de</strong> un equipo <strong>de</strong> investigación <strong>de</strong> la Universidad <strong>de</strong> Yale con el soporte <strong>de</strong> la Health Care<br />
Financing Administration (HCFA), <strong>de</strong> la que reciben la <strong>de</strong>nominación (HCFA-GRD), han sido utilizados ampliamente<br />
en EE.UU. <strong>de</strong>s<strong>de</strong> 1983. El objetivo en la construcción <strong>de</strong> los GRD fue la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> tipos <strong>de</strong> casos,<br />
en cada uno <strong>de</strong> los cuales se esperaba que los pacientes recibieran un similar proceso <strong>de</strong> cuidados. La metodología<br />
<strong>de</strong> construcción <strong>de</strong> los GRD incluyó simultáneamente el juicio médico y el análisis estadístico <strong>de</strong><br />
datos. El proceso básico consiste en los siguientes pasos sucesivos:<br />
• Asignación <strong>de</strong> una Categoría Diagnóstica Mayor (CDM) por el diagnóstico principal al alta.<br />
• Asignación a un subgrupo médico o quirúrgico según la ausencia o presencia <strong>de</strong> intervención quirúrgica<br />
en el episodio.<br />
• Asignación a clases (GRD adyacentes) distintas en virtud <strong>de</strong>l diagnóstico principal en el subgrupo<br />
médico o <strong>de</strong>l procedimiento quirúrgico en el caso <strong>de</strong>l subgrupo quirúrgico <strong>de</strong> cada CDM.<br />
• Asignación a GRD específicos según la intervención o no <strong>de</strong> variables como edad, circunstancias <strong>de</strong><br />
alta y presencia <strong>de</strong> complicaciones y comorbilida<strong>de</strong>s, cuando éstas permiten discriminar subgrupos <strong>de</strong><br />
pacientes con distintos consumos <strong>de</strong> recursos en una misma patología o procedimiento quirúrgico <strong>de</strong><br />
un GRD adyacente.<br />
Los sistemas Refinados son una evolución <strong>de</strong> los anteriores, mejorando el conocimiento <strong>de</strong> la severidad <strong>de</strong> los<br />
pacientes en un mismo GRD o AP-GRD, siempre en términos <strong>de</strong> mayor intensidad <strong>de</strong> consumo <strong>de</strong> recursos. Los<br />
HCFA-GRD o los AP-GRD Refinados <strong>de</strong>sarrollan una subclasificación <strong>de</strong> cada uno <strong>de</strong> los GRD adyacentes en 4<br />
niveles <strong>de</strong> severidad mediante un análisis <strong>de</strong>tallado <strong>de</strong> las combinaciones <strong>de</strong> complicaciones – comorbilida<strong>de</strong>s<br />
presentes en cada episodio y su relación con el diagnóstico principal.<br />
Una <strong>de</strong> las propieda<strong>de</strong>s que <strong>de</strong>be cumplir un sistema <strong>de</strong> clasificación que resulte útil es la <strong>de</strong> disponer <strong>de</strong> un<br />
número <strong>de</strong> clases no excesivamente extenso. Esta limitación <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> clases va en contra <strong>de</strong> la precisión<br />
clínica. Los GRD llevan asociado un estimador <strong>de</strong> coste <strong>de</strong> cada tipo <strong>de</strong> paciente. A cada GRD correspon<strong>de</strong><br />
un Peso Relativo que expresa el coste esperable <strong>de</strong> ese tipo <strong>de</strong> pacientes respecto al coste medio <strong>de</strong><br />
todos los pacientes <strong>de</strong> hospitalización <strong>de</strong> agudos. El Peso Relativo por GRD es obtenido en cada versión anual<br />
a partir <strong>de</strong> estudios <strong>de</strong> costes en Estados Unidos.<br />
Aplicaciones <strong>de</strong> los GRD<br />
La utilización <strong>de</strong> los GRD en los diversos países ha venido precedida <strong>de</strong> investigaciones <strong>de</strong>stinadas a conocer<br />
la bondad <strong>de</strong>l sistema en cuanto a los consumos <strong>de</strong> recursos en términos distintos <strong>de</strong> aquél en el que se construyó.<br />
Los análisis realizados en España han mostrado resultados equivalentes a los obtenidos en otros países<br />
europeos, permitiendo la aplicación <strong>de</strong> los GRD como instrumento <strong>de</strong> medición <strong>de</strong> la hospitalización. Las<br />
aplicaciones <strong>de</strong>ben limitarse a aquellas en las que la relación entre características clínicas y consumo <strong>de</strong><br />
recursos es relevante, esencialmente ha mostrado su utilidad en la evaluación <strong>de</strong> la actividad <strong>de</strong> los servicios<br />
médicos y en la financiación <strong>de</strong> los mismos.<br />
Está ampliamente aceptado que los GRD, a pesar <strong>de</strong> <strong>de</strong>ficiencias evi<strong>de</strong>ntes, han aportado una mejora <strong>de</strong>l conocimiento<br />
<strong>de</strong>l funcionamiento, eficiencia y resultados <strong>de</strong> los hospitales y <strong>de</strong> la objetivación y transmisión <strong>de</strong><br />
este conocimiento entre médicos y gestores. La utilización <strong>de</strong> los GRD como base <strong>de</strong>l sistema <strong>de</strong> información<br />
para los médicos hospitalarios permite la objetivación <strong>de</strong> la complejidad <strong>de</strong> sus pacientes, la eficiencia y cali-<br />
Congreso<br />
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dad <strong>de</strong> los servicios a los mismos. Es, por tanto, el soporte para la evaluación y la toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones <strong>de</strong><br />
mejora <strong>de</strong>l proceso <strong>de</strong> cuidados a los enfermos.<br />
Al disponer <strong>de</strong> GRD podremos referir cualquier indicador (<strong>de</strong> calidad, consumo o coste) a los tipos <strong>de</strong> pacientes<br />
y no sólo al paciente promedio <strong>de</strong>l servicio u hospital. La comparación <strong>de</strong> indicadores <strong>de</strong> diversos servicios<br />
u hospitales ha sido hasta la existencia <strong>de</strong> los sistemas <strong>de</strong> clasificación <strong>de</strong> pacientes un ejercicio imposible.<br />
Al <strong>de</strong>sconocer la complejidad y tipos <strong>de</strong> pacientes tratados por dos servicios distintos resulta poco útil<br />
la comparación <strong>de</strong> estancias medias, mortalidad, o cualquier otro indicador cuyo valor estará directamente<br />
influido por las tipologías <strong>de</strong> pacientes. Al po<strong>de</strong>r obtener indicadores ajustados según los pacientes tratados<br />
podrán realizarse comparaciones objetivas, eliminando este factor <strong>de</strong> confusión, permitiendo comparar <strong>de</strong><br />
forma equitativa indicadores <strong>de</strong> funcionamiento, eficiencia, calidad y coste.<br />
La disponibilidad <strong>de</strong> amplias bases <strong>de</strong> datos permite mo<strong>de</strong>lizar la casuística, patrones funcionales, consumo<br />
<strong>de</strong> recursos y calidad asistencial prevalente y los mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> mejor práctica en un entorno específico como<br />
patrón <strong>de</strong> referencia para los servicios. La información basada en tipos <strong>de</strong> pacientes permite evaluar los resultados<br />
y eficiencia <strong>de</strong> un servicio, i<strong>de</strong>ntificando áreas <strong>de</strong> mejora potencial, fijar objetivos asistenciales, simular<br />
y evaluar alternativas <strong>de</strong> actuación, monitorizar y evaluar los progresos conseguidos.<br />
En resumen, los sistemas <strong>de</strong> clasificación <strong>de</strong> pacientes son esencialmente sistemas <strong>de</strong> medida y <strong>de</strong> <strong>de</strong>scripción<br />
<strong>de</strong>l producto <strong>de</strong> la actividad médica y la base a que referir todos los datos <strong>de</strong> resultados, consumos y<br />
coste, permitiendo la comparación objetiva entre proveedores. Estos datos son un estándar internacional, ya<br />
que el CMBD es prácticamente idéntico en todo los países <strong>de</strong> nuestro entorno socio-económico. Dentro <strong>de</strong>l<br />
Sistema Nacional <strong>de</strong> Salud, se viene utilizando <strong>de</strong> forma oficial y reglada distintos sistema <strong>de</strong> costes en los<br />
centros hospitalarios. Estos sistemas <strong>de</strong> costes son sustancialmente los siguientes:<br />
1. SIGNO (Contabilidad analítica <strong>de</strong>l INSALUD).<br />
2. COAN (Sistema <strong>de</strong> control <strong>de</strong> gestión hospitalaria <strong>de</strong>l Servicio Andaluz <strong>de</strong> Salud).<br />
3. SCS (Mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> contabilidad analitica <strong>de</strong>l Servei Catalá <strong>de</strong> la Salut).<br />
4. SIE (Sistema <strong>de</strong> información económica <strong>de</strong> la Generalitat Valenciana).<br />
5. Mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> imputación <strong>de</strong> costes <strong>de</strong> OSAKIDETZA, utilizado en el País Vasco.<br />
Basado en ellos se ha diseñado una metodología común y válida para el cálculo <strong>de</strong> costes en los centros hospitalarios,<br />
con los GDR como elemento <strong>de</strong> referencia. Según los datos actuales en los hospitales <strong>de</strong> la red<br />
pública nacional el 67% <strong>de</strong> los costes <strong>de</strong>l hospital correspon<strong>de</strong>n a la hospitalización y el 33% restante correspon<strong>de</strong><br />
a las área ambulatorias. Si esto es así en general, ¿qué está sucediendo en Oncología Médica?, por <strong>de</strong>sgracia<br />
no lo sabemos al no tener instrumentos <strong>de</strong> medida en esta área. Por ello es importante crear un grupo<br />
<strong>de</strong> trabajo encargado <strong>de</strong>l análisis y <strong>de</strong>sarrollo metodológico <strong>de</strong>l sistema <strong>de</strong> agrupación <strong>de</strong> pacientes en la<br />
atención ambulatoria especializada, tomado como referencia los APGs.<br />
Sistema <strong>de</strong> clasificacion <strong>de</strong> pacientes ambulatorios (APGs)<br />
En los últimos años se han <strong>de</strong>sarrollado algunos Sistemas <strong>de</strong> Clasificación <strong>de</strong> Pacientes Ambulatorios. Existe<br />
una carencia <strong>de</strong> información sobre ellos, por lo que vamos a dar una visión global <strong>de</strong> uno <strong>de</strong> los más utilizados<br />
en EEUU: los APGs (Grupos <strong>de</strong> Pacientes Ambulatorios). Este sistema fué presentado en el Congreso <strong>de</strong><br />
EEUU en 1990, y aprobado como Sistema Prospectivo <strong>de</strong> Pago (PPS) a principios <strong>de</strong> 1998. El Sistema <strong>de</strong><br />
Clasificación <strong>de</strong> Pacientes Ambulatorios (APGs), está diseñado para explicar la cantidad y tipo <strong>de</strong> recursos utilizados<br />
en una visita ambulatoria. Los pacientes asignados a un <strong>de</strong>terminado APG <strong>de</strong>ben: Ser clínicamente<br />
coherentes y consumir recursos equivalentes<br />
Los APGs fueron <strong>de</strong>sarrollados, como un sistema capaz <strong>de</strong> <strong>de</strong>scribir todos los pacientes tratados <strong>de</strong> una manera<br />
ambulatoria. El sistema es aplicable en toda la gama <strong>de</strong> entornos ambulatorios, incluídas unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> cirugía<br />
<strong>de</strong> día, salas <strong>de</strong> urgencia y consultas ambulatorias. Sin embargo, los APGs no incluyen los conceptos <strong>de</strong><br />
Visitas domiciliarias, Servicios <strong>de</strong> enfermería a domicilio y Consultas telefónicas.<br />
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Así como en el entorno hospitalario, existe un consenso total en consi<strong>de</strong>rar como unidad básica <strong>de</strong> análisis<br />
al proceso <strong>de</strong> un paciente <strong>de</strong>s<strong>de</strong> que es ingresado hasta que se le da <strong>de</strong> alta, en el ámbito ambulatorio la unidad<br />
básica <strong>de</strong> medida es la visita. El primer paso a cubrir en el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> un sistema <strong>de</strong> clasificación <strong>de</strong><br />
pacientes sería <strong>de</strong>finir la variable inicial <strong>de</strong> clasificación. La variable inicial <strong>de</strong>clasificación para los APGs son<br />
los procedimientos significativos a través <strong>de</strong>l sistema <strong>de</strong> codificación CPT-4 (Physician´s Current Procedural<br />
Terminology; revision 4th). La razón principal <strong>de</strong> seleccionar esta variable como inicial, es que el procedimiento<br />
significativo es normalmente la razón <strong>de</strong> la visita. A<strong>de</strong>más, al tener los procedimientos como variable<br />
inicial <strong>de</strong> clasificación, cada procedimiento será asignado a un sólo APG. La versión original <strong>de</strong> los APGs<br />
(Versión 1) utilizaba las siguientes variables in<strong>de</strong>pendientes para la asignación <strong>de</strong> un paciente a un <strong>de</strong>terminado<br />
APG:<br />
• Diagnósticos según la CIE9-MC.<br />
• Procedimientos según el CPT-4 (o en su <strong>de</strong>fecto CIE9-MC plus).<br />
• Edad, Sexo y Circunstancia <strong>de</strong>l Alta.<br />
La nueva versión presentada al Congreso Americano para ser aprobada en 1998, sólo utiliza las dos primeras<br />
variables para clasificar un paciente en un <strong>de</strong>terminado APG. A<strong>de</strong>más, se introduce el concepto <strong>de</strong> Categoría<br />
Mayor <strong>de</strong> APGs (APCs) para la obtención <strong>de</strong> estadísticas <strong>de</strong> una manera más eficaz. Las Categorías Mayores<br />
están clasificadas <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> gran<strong>de</strong>s grupos:<br />
• Procedimientos significativos y terapéuticos (categoría 1 a la 15).<br />
• Pruebas y procedimientos complementarios (categoría 16 a la 23).<br />
• Visita médica (categoría 24 a la 45) y Errores.<br />
PROCESO DE ASIGNACIÓN APGS<br />
Los procedimientos en un entorno ambulatorio son clasificados en uno <strong>de</strong> los siguientes tres grupos:<br />
• Procedimientos significativos: son programados y constituyen la razón principal <strong>de</strong> la visita. A<strong>de</strong>más,<br />
son los que consumen el mayor tiempo y recursos <strong>de</strong> la visita.<br />
• Pruebas y procedimientos complementarios: son solicitados por el médico para ayudar en el diagnóstico<br />
<strong>de</strong>l paciente.<br />
• Procedimientos inci<strong>de</strong>ntales: son parte integral <strong>de</strong> la visita médica, por realizarse en la exploración<br />
diagnóstica.<br />
Como en el sistema <strong>de</strong> GRDs, el financiador asignará a cada APG un valor estándar a pagar (peso relativo) por<br />
cada paciente que caiga en ese grupo. La asignación <strong>de</strong> un paciente a un <strong>de</strong>terminado APG empieza con la<br />
búsqueda <strong>de</strong> un procedimiento significativo. Si se han realizado, uno o más procedimientos significativos en<br />
la visita, son agrupados en sus correspondientes APGs. Por último, el sistema analiza la existencia <strong>de</strong> códigos<br />
<strong>de</strong> pruebas y procedimientos complementarios.<br />
Los procedimientos significativos se clasifican en grupos <strong>de</strong> códigos CPT que se correspon<strong>de</strong>n con un solo<br />
órgano y están asociados a una especialidad médica. Es un sistema muy similar al utilizado por las CDM en<br />
los GRDs. Los pacientes que reciben atención médica, pero no se les realiza ningún procedimiento significativo<br />
durante la visita son asignados a APGs médicos. Utilizan códigos <strong>de</strong> diagnóstico <strong>de</strong> la CIE9-MC. La variable<br />
inicial utilizada para los APGs médicos es el código <strong>de</strong> diagnóstico que representa la razón <strong>de</strong> la visita.<br />
A<strong>de</strong>más, las pruebas y procedimientos complementarios realizados al paciente serían recogidos en el sistema<br />
bajo la asignación a APGs complementarios. El Sistema <strong>de</strong> Clasificación <strong>de</strong> Pacientes Ambulatorios APGs incluye<br />
en total 290 grupos. Finalmente, hay que hacer referencia a algunas consi<strong>de</strong>raciones, a cada paciente se<br />
le pue<strong>de</strong>n asignar varios APGs en una visita y un paciente con presencia <strong>de</strong> procedimientos significativos o<br />
visita médica pue<strong>de</strong> tener servicios auxiliares <strong>de</strong>sarrollados como parte <strong>de</strong> la visita.<br />
En la actualidad un pequeño grupo <strong>de</strong> hospitales nacionales está planificando la realización <strong>de</strong> un estudio<br />
<strong>de</strong>nominado “Sistema Informático para Gestión <strong>de</strong>l Área Ambulatoria Oncológica (SIAGOM)” basado en el<br />
<strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> una base <strong>de</strong> datos informática (con la filosofía <strong>de</strong> APGs) que contemple nuestras necesida<strong>de</strong>s<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
169
<strong>de</strong> recogida <strong>de</strong> información en esta área <strong>de</strong> alto valor estratégico. Preten<strong>de</strong> poner a punto una herramienta<br />
que permita analizar la morbilidad atendida y las cargas <strong>de</strong> trabajo en el área <strong>de</strong> Consultas Externas y Hospital<br />
<strong>de</strong> Día <strong>de</strong> un Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica. Es este uno <strong>de</strong> los retos más transcen<strong>de</strong>ntes que <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el punto<br />
<strong>de</strong> vista <strong>de</strong> la Gestión Clínica tiene en la actualidad nuestra especialidad y que necesita el apoyo <strong>de</strong> nuestra<br />
sociedad científica.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Fetter R. . Diagnosis Related Groups: Product of the Hospital. Med. Care. 1980. Vol. 18:2. 1-53.<br />
2. Fetter RB, Averill RF, Freeman JL.: Ambulatory Visit Groups: a framework for measuring productivity in ambulatory<br />
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20. Averill RF, Goldfield N.: Ambulatory Patient Groups Definitions Manual Version 2.0:1996.<br />
21. Fetter RB, Averill RF, Freeman JL.: Ambulatory Visit Groups: a framework for measuring productivity in ambulatory<br />
care. 1984<br />
170<br />
Congreso<br />
IXSEOM
DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA<br />
Juan Jesús Cruz Hernán<strong>de</strong>z<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico <strong>de</strong> Salamanca. Salamanca<br />
Des<strong>de</strong> los albores <strong>de</strong> la Cancerología y hasta la aparición <strong>de</strong> los Rayos Roentgen, ha sido el cirujano, el principal<br />
y casi único protagonista <strong>de</strong> la Oncología. El perfeccionamiento técnico habido en el siglo XIX, impulsa<br />
la figura <strong>de</strong>l radioterapéuta. No es hasta el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la quimioterapia antineoplásica, cuando el médico<br />
internista pue<strong>de</strong> optar a un lugar entre los actores médicos <strong>de</strong> la Oncología.<br />
En 1957, el American Colege of Physicans, advierte la falta <strong>de</strong> internistas cualificados en el estudio, diagnóstico<br />
y tratamiento <strong>de</strong>l cáncer. El American Board of Internal Medicine propone en febrero <strong>de</strong> 1971, la creación<br />
<strong>de</strong> la subespecialidad <strong>de</strong> Oncología Médica, propuesta que fue aprobada por el American Board of Medicals<br />
Specialties en febrero <strong>de</strong> 1972.<br />
La Oncología Médica es reconocida oficialmente en España, como especialidad, por Real Decreto 2015 <strong>de</strong>l 15<br />
<strong>de</strong> julio 1978 (BOE 29 <strong>de</strong> Agosto 1978), pero bajo la titulación <strong>de</strong> Oncología solamente. Un documento firmado<br />
por los presi<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> la <strong>Sociedad</strong> <strong>de</strong> Radioterapia y Oncología, <strong>Sociedad</strong> Española <strong>de</strong> Oncología y<br />
<strong>Sociedad</strong> Española <strong>de</strong> Quimioterapia Oncológica, fechado en Madrid el 7 <strong>de</strong> marzo <strong>de</strong> 1979, señala que las<br />
especialida<strong>de</strong>s oncológicas perfectamente <strong>de</strong>finidas en el ámbito <strong>de</strong> la medicina en el momento presente son<br />
solo dos: La Oncología Radioterápica y la Oncología Médica, propone se modifique la <strong>de</strong>nominación <strong>de</strong>l Real<br />
Decreto anterior. Tal documento fue elevado al Consejo General <strong>de</strong> Especialida<strong>de</strong>s y se solicitaba al mismo<br />
tiempo el nombramiento <strong>de</strong> la Comisión Nacional <strong>de</strong> Oncología Médica, lo que ocurre el 19 <strong>de</strong> abril <strong>de</strong> 1979.<br />
La Oncología Médica se <strong>de</strong>fine en nuestro país, como una especialidad troncular <strong>de</strong> la Medicina, para la que<br />
se requiere una formación básica y fundamental en Medicina Interna, y que capacita al especialista en la evaluación<br />
y manejo <strong>de</strong> los pacientes con cáncer.<br />
El oncólogo médico se especializa en la atención <strong>de</strong>l enfermo con cáncer como un “todo”. Su objetivo es el cuidado<br />
<strong>de</strong>l enfermo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta la curación o durante el<br />
periodo terminal <strong>de</strong>l paciente. Atien<strong>de</strong> la patología asociada a la enfermedad y las complicaciones <strong>de</strong>rivadas <strong>de</strong>l<br />
tratamiento. Colabora activamente en el apoyo emocional, social y psicológico, que los pacientes y sus familiares<br />
necesitan. Es <strong>de</strong> su especial competencia el manejo <strong>de</strong> los fármacos antineoplásicos; y <strong>de</strong>be poseer un<br />
conocimiento amplio <strong>de</strong> su farmacocinética, interacciones con otras drogas y sistemas <strong>de</strong> monitorización <strong>de</strong> los<br />
niveles <strong>de</strong> los mismos.<br />
Reconocida la Oncología Médica como especialidad asistencial, surge a la vez, la necesidad <strong>de</strong> su docencia,<br />
Tanto <strong>de</strong> pregrado como <strong>de</strong> postgrado. Haremos especial referencia en esta charla, a la docencia <strong>de</strong>l pregrado.<br />
DOCENCIA DE PREGRADO<br />
La enseñanza <strong>de</strong> las enfermeda<strong>de</strong>s cancerosas se hacía en diversas asignaturas <strong>de</strong> forma <strong>de</strong>scordinada, parcelar,<br />
repetitiva, en ocasiones contradictoria y pese a todo insuficiente.<br />
En nuestro país, es reveladora la frase <strong>de</strong> Díaz Rubio “Esta enseñanza no coordinada conduce a un pesimismo<br />
frente al cáncer, no sólo improce<strong>de</strong>nte sino altamente peligroso, saliendo en <strong>de</strong>finitiva el estudiante <strong>de</strong><br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
171
la Universidad, con la i<strong>de</strong>a <strong>de</strong> la incurabilidad <strong>de</strong>l cáncer. Es realmente inconcebible que la mayoría <strong>de</strong> los<br />
médicos <strong>de</strong> nuestro país tengan una i<strong>de</strong>a tan negativa respecto a las posibilida<strong>de</strong>s terapéuticas <strong>de</strong>l cáncer,<br />
que a veces en nada se diferencian <strong>de</strong> la tiene el hombre <strong>de</strong> la calle“.<br />
En 1987 la Unión Europea creara el programa “Europa contra el Cáncer“. En el apartado <strong>de</strong>dicado a la enseñanza,<br />
señala que “ la formación oncológica está dividida y repartida por lo que no le parece apropiado”. Para<br />
mejorar esta situación proponen: Los estados miembros <strong>de</strong>berán tener profesor <strong>de</strong> oncología en todos los centros<br />
<strong>de</strong> enseñanza médica, que ofrezcan un programa extenso, que abarque <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la epi<strong>de</strong>miología y los principios<br />
<strong>de</strong> prevención, a la <strong>de</strong>tección precoz, los tratamientos y los cuidados terminales. El programa, continua,<br />
<strong>de</strong>be consistir en un mínimo <strong>de</strong> 30 horas lectivas y tratar <strong>de</strong> las diez formas principales <strong>de</strong> los tumores.<br />
Por último <strong>de</strong>bería estar previsto un examen <strong>de</strong> Oncología en todos los programas <strong>de</strong> las escuelas <strong>de</strong> Medicina<br />
<strong>de</strong> los países miembros.<br />
En 1988 se celebró en Bonn una reunión <strong>de</strong> consenso, para diseñar y difundir un mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> currículo europeo<br />
<strong>de</strong> Oncología.<br />
En nuestro país esa necesidad se ha expresado en el Real Decreto 1417/1990 <strong>de</strong> 26 <strong>de</strong> octubre, sobre los nuevos<br />
planes <strong>de</strong> estudio <strong>de</strong> Medicina que contempla en el apartado IX <strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s <strong>de</strong> aparatos y sistemas<br />
a la Oncología Clínica como materia troncal lo mismo que otras especialida<strong>de</strong>s médicas.<br />
Para <strong>de</strong>sarrollar este punto <strong>de</strong>l Real Decreto y las directrices europeas, se llevaron a cabo dos reuniones<br />
(Madrid 91 y Barcelona 93) <strong>de</strong> profesores <strong>de</strong> Oncología y Decanos <strong>de</strong> Faculta<strong>de</strong>s y se propuso un PROGRAMA<br />
DE ONCOLOGÍA CLÍNICA EN 6 CRÉDITOS (2-3 teóricos y 3-4 prácticos) que abarcara los siguientes aspectos:<br />
1. Etiología, epi<strong>de</strong>miología y prevención primario <strong>de</strong>l cáncer.<br />
2. Diagnóstico precoz y diagnóstico <strong>de</strong> extensión <strong>de</strong> los principales tumores.<br />
3. Biología tumoral.<br />
4. Terapéutica médica y asistencia global <strong>de</strong>l paciente con cáncer.<br />
5. Metodología <strong>de</strong> investigación clínica en cáncer.<br />
Las clases prácticas se <strong>de</strong>berían llevar a cabo en los Servicios <strong>de</strong> Oncología Médica <strong>de</strong> los Hospitales<br />
Universitarios o los hospitales concertados para tal fin.<br />
Una tercera reunión en Barcelona <strong>de</strong> profesores <strong>de</strong> Oncología en noviembre <strong>de</strong>l 2000, constató la lenta progresión<br />
<strong>de</strong> la implantación docente <strong>de</strong> la asignatura <strong>de</strong> Oncología que se había materializado en el currículum<br />
<strong>de</strong> varias faculta<strong>de</strong>s <strong>de</strong> Medicina con los contenidos y recomendaciones <strong>de</strong> la UE, sin embargo en la mayoría<br />
se sigue impartiendo <strong>de</strong> forma parcelar, <strong>de</strong>scoordinada e insuficiente. Posiblemente <strong>de</strong>bido a la falta <strong>de</strong><br />
promoción plazas <strong>de</strong> profesores específicos <strong>de</strong> Oncología, en todas las faculta<strong>de</strong>s <strong>de</strong> Medicina.<br />
DOCENCIA DEL POSTGRADO EN ONCOLOGÍA<br />
Debemos contemplar tres apartados:<br />
A. Formación <strong>de</strong> especialistas<br />
Es la parte mejor <strong>de</strong>sarrollada, se inicio en 1979 y bajo las directrices y la supervisión <strong>de</strong> la Comisión Nacional<br />
<strong>de</strong> la Especialidad, se han formado hasta la fecha 776 especialistas, con una alta cualificación, que han hecho<br />
que la Oncología Médica sea una <strong>de</strong> las especialida<strong>de</strong>s con más y mejor futuro <strong>de</strong> España.<br />
B. Formación Médica Continuada<br />
Es una necesidad para mejorar la competencia profesional. Ningún sistema educativo garantiza la competencia<br />
permanente La rápida evolución y progreso <strong>de</strong>l conocimiento en todas las materias, pero especialmente<br />
en oncología, hacen que sea imprescindible una formación continuada. Los sistemas para llevarla a cabo son<br />
múltiples (cursos, conferencias, congresos, estancias en otros centros, etc.), pero es necesario una regula-<br />
172<br />
Congreso<br />
IXSEOM
ción y una acreditación <strong>de</strong> los diferentes procedimientos para llevarla a cabo con garantías así como una<br />
incentivación al profesional para que la Belice.<br />
C. Tercer ciclo y Doctorado<br />
Los actuales programas <strong>de</strong>l doctorado se divi<strong>de</strong>n para su <strong>de</strong>sarrollo en dos periodos, docente el primero, <strong>de</strong><br />
dos años <strong>de</strong> duración a lo largo <strong>de</strong>l cual se realizan 32 créditos sobre la materia y contenidos <strong>de</strong>l programa<br />
y <strong>de</strong> investigación tutelada el segundo, con una duración <strong>de</strong> 2-3 años.<br />
Un problema importante en relación a la inserción <strong>de</strong> la Oncología en el tercer ciclo universitario es la inexistencia<br />
<strong>de</strong> un área <strong>de</strong> conocimiento con tal <strong>de</strong>nominación. En la Universidad española, los contenidos <strong>de</strong><br />
base oncológica se encuentran adscritos a <strong>de</strong>partamentos diversos. Los programas <strong>de</strong> doctorado en materia<br />
oncológica que ofrecen los <strong>de</strong>partamentos clínicos son escasos y por lo general, no alcanzan los niveles <strong>de</strong><br />
especificidad, profundidad y rigor necesario, para estimular el aprendizaje <strong>de</strong>l método científico y la formación<br />
<strong>de</strong> doctores.<br />
Por otra parte los principales receptores <strong>de</strong> estos programas, que <strong>de</strong>berían ser los MIR <strong>de</strong> Oncología, tienen<br />
dificulta<strong>de</strong>s en integrarse en estos programas, por el exceso <strong>de</strong> trabajo y la <strong>de</strong>scoordinación, hasta ahora,<br />
entre el Ministerio <strong>de</strong> Educación y las Universida<strong>de</strong>s. Preten<strong>de</strong>r que se inicien programas <strong>de</strong> doctorado una<br />
vez se finalice el MIR, es una entelequia fuera <strong>de</strong> la realidad, mientras esos años no se valoren <strong>de</strong> forma a<strong>de</strong>cuada<br />
por el sistema sanitario correspondiente. La nueva Ley Orgánica <strong>de</strong> Universida<strong>de</strong>s contempla la posibilidad<br />
<strong>de</strong> articular formulas que nos permitan llevar a cabo estos programas.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
173
ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA<br />
José Baselga Torres<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona<br />
A modo <strong>de</strong> continuación <strong>de</strong> la ponencia <strong>de</strong> Investigación en Oncologia <strong>de</strong>l congreso previo <strong>de</strong> la SEOM, se ha<br />
consolidado la situacion <strong>de</strong> la investigación oncológica en España. Los indicadores son los mismos: el número<br />
creciente <strong>de</strong> ensayos clínicos en curso y en fases tempranas <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo; la consolidación <strong>de</strong> los grupos<br />
cooperativos <strong>de</strong> investigación; el incremento <strong>de</strong> la presencia <strong>de</strong> investigadores nuestros en foros internacionales;<br />
el aumento <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> presentaciones en congresos; y un aumento <strong>de</strong>l número y calidad <strong>de</strong> artículos<br />
originales publicados en revistas científicas sometidas a procesos <strong>de</strong> revisión in<strong>de</strong>pendiente.<br />
Sin embargo, la situación global <strong>de</strong> oportunida<strong>de</strong>s para la investigación clinica no parece tan favorable como<br />
hace un par <strong>de</strong> años, cuando se presentó una ponencia sobre investigación en el congreso <strong>de</strong> la SEOM. A pesar<br />
<strong>de</strong>l avance <strong>de</strong> la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> las causas moleculares <strong>de</strong>l cáncer, que a su vez, ha llevado a la i<strong>de</strong>ntificación<br />
<strong>de</strong> dianas terapéuticas prometedoras y <strong>de</strong>l progreso en el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> fármacos antineoplásicos “clásicos”<br />
mediante programas exhaustivos <strong>de</strong> cribaje <strong>de</strong> miles <strong>de</strong> compuestos, es probable que el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
nuevos fármacos en oncología proceda <strong>de</strong> modo más restrictivo.<br />
Nuestro optimismo anterior se basaba en los resultados obtenidos en los últimos años <strong>de</strong> la década previa.<br />
En la década <strong>de</strong> los 90 hubo una eclosión sin prece<strong>de</strong>ntes en la aparición y aprobación <strong>de</strong> nuevos fármacos<br />
en oncología 1 . Así pues, en la última década, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó 36 nuevos agentes<br />
contra el cáncer –más que en los 40 años prece<strong>de</strong>ntes juntos–. Por el contrario, a partir <strong>de</strong>l año 2000,<br />
sólo se ha obtenido aprobación para 5 nuevos fármacos, lo que representaría, <strong>de</strong> continuar así, una disminución<br />
<strong>de</strong> un 70% en la aprobación <strong>de</strong> nuevos fármacos en comparación con la década pre<strong>de</strong>cente. Este <strong>de</strong>scenso<br />
en la aprobación <strong>de</strong> nuevos medicamentos no es una consecuencia <strong>de</strong> un <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> estudios:<br />
En los últimos años, 24 estudios fase III han sido negativos.<br />
Asi mismo, es también evi<strong>de</strong>nte un endurecimiento progresivo por parte <strong>de</strong> las autorida<strong>de</strong>s sanitarias <strong>de</strong> los<br />
criterios <strong>de</strong> aprobación <strong>de</strong> nuevos fármacos y <strong>de</strong> un clima creciente <strong>de</strong> fiscalización <strong>de</strong> grupos cooperativos.<br />
Esta fiscalización ha sido motivada, en gran parte, por comportamientos <strong>de</strong> exuberancia irracional que han<br />
tristemente contaminado a ciertos grupos cooperativos <strong>de</strong> manera similar a lo que ha ocurrido en otras áreas<br />
<strong>de</strong> las finanzas.<br />
A la situación <strong>de</strong> las dificulta<strong>de</strong>s crecientes en el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> nuevos fármacos se le suma, también recientemente,<br />
la presencia <strong>de</strong> una presión para <strong>de</strong>sarollar nuevos fármacos en otros países con menor coste <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo<br />
y con una población menos tratada, y por tanto, con un perfil <strong>de</strong> respuesta más óptimo. En la actualidad,<br />
la “competencia” para nuestro mercado se localiza principalmente en los países <strong>de</strong>l Este <strong>de</strong> Europa y es<br />
probable que en un futuro cercano tengamos que competir con países <strong>de</strong>l subcontinente indio y resto <strong>de</strong> Asia.<br />
Ante la imposibilidad <strong>de</strong> bajar costes, tendremos qe ofrecer unos programas <strong>de</strong> investigación clínica <strong>de</strong> creciente<br />
calidad que atraigan a nuestro país programas <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo más complejos. Por ello, tendremos que<br />
seguir trabajando para disponer <strong>de</strong> una a<strong>de</strong>cuación permanente <strong>de</strong> nuestra oferta investigadora.<br />
¿Hacia dón<strong>de</strong> <strong>de</strong>ben <strong>de</strong> encaminarse nuestro esfuerzos? En primer lugar habría que seguir con un proceso progresivo<br />
<strong>de</strong> profesionalizacion <strong>de</strong> las estructuras <strong>de</strong>dicadas a la investigación clínica en nuestros centros con<br />
174<br />
Congreso<br />
IXSEOM
la creación <strong>de</strong> auténticas oficinas <strong>de</strong> investigación clínica que con agilidad lleven un control a tiempo real<br />
<strong>de</strong> la situación en los distintos ensayos clínicos y <strong>de</strong> contacto con los diversos promotores. No son necesarias<br />
gran<strong>de</strong>s estructuras, sino pequeñas unida<strong>de</strong>s en gran parte –o en la totalidad– financiados por los propios<br />
ensayos. Aquellos centros dotados <strong>de</strong> laboratorios <strong>de</strong> investigación básica <strong>de</strong>berían seguir integrando<br />
ambos campos <strong>de</strong> investigación mediante la realización <strong>de</strong> estudios translacionales. Junto con la profesionalización,<br />
cada centro <strong>de</strong>bería <strong>de</strong> optar por una subespecialización en áreas concretas con el objeto <strong>de</strong> aumentar<br />
su nivel <strong>de</strong> competitividad.<br />
En segundo lugar, tenemos que seguir potenciando los grupos cooperativos existentes en la actualidad con<br />
la participación <strong>de</strong>l mayor número <strong>de</strong> centros en cada uno <strong>de</strong> ellos. Habrá que ser gradualmente exigente con<br />
el tipo <strong>de</strong> proyectos a realizar que <strong>de</strong>berán estar claramente dirigidos a respon<strong>de</strong>r preguntas <strong>de</strong> importancia<br />
para nuestra practica clínica. Asimismo, será necesario un clima creciente <strong>de</strong> austeridad que <strong>de</strong>bería ser<br />
autoimpuesto. El reconocimiento progresivo <strong>de</strong>l nombre <strong>de</strong> los diversos grupos cooperativos –como ya mencionamos–<br />
llevará sin duda a un aumento <strong>de</strong> oportunida<strong>de</strong>s.<br />
El tercer punto, y la asignatura pendiente <strong>de</strong> la investigación clínica en España es la financiación <strong>de</strong> la misma.<br />
En la actualidad la práctica totalidad <strong>de</strong> nuestra investigación clínica está siendo financiada por la industria<br />
farmacéutica. Mientras que la contribución <strong>de</strong> la industria es altamente <strong>de</strong>seable, sería <strong>de</strong> gran ayuda contar<br />
con fondos públicos para el soporte –y la organización– <strong>de</strong> la investigación. La reciente financiación <strong>de</strong> las<br />
re<strong>de</strong>s <strong>de</strong> centros <strong>de</strong> cáncer por el Instituto <strong>de</strong> Salud Carlos III <strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong>l Ministerio <strong>de</strong> Sanidad y<br />
Consumo, representa sin duda una oportunidad sin prece<strong>de</strong>ntes. En el primer año, la red <strong>de</strong> centros <strong>de</strong> cáncer<br />
ha sido financiada con más <strong>de</strong> e 6 millones que han sido distribuidos por un proceso <strong>de</strong> selección externo<br />
a 23 centros. El gran reto para la oncología española sera el uso óptimo <strong>de</strong> estos fondos y el establecimiento<br />
<strong>de</strong> un sistema <strong>de</strong> funcionamiento <strong>de</strong> la red que sea competitivo y que garantize la continuidad <strong>de</strong><br />
financiación en convocatorias futuras. Asimismo, el sexto programa marco Europeo también ha proporcionado<br />
una oportunidad <strong>de</strong> financiación para varios centros Españoles<br />
El respon<strong>de</strong>r a<strong>de</strong>cuadamente al <strong>de</strong>safío <strong>de</strong> la investigación clínica nos permitirá continuar nuestro ascenso<br />
hacia la élite <strong>de</strong> la oncología mundial. Hace unos años, al analizar el camino recorrido en tan poco tiempo,<br />
no podiamos <strong>de</strong> <strong>de</strong>jar <strong>de</strong> estar optimistas. Sin embargo, a medida que vamos progresando las dificulta<strong>de</strong>s también<br />
aumentan <strong>de</strong> manera consi<strong>de</strong>rable. Parecería apropiado en este momento evitar lecturas <strong>de</strong> optimismo<br />
autocomplaciente. Tenemos que establecer una serie <strong>de</strong> priorida<strong>de</strong>s para los próximos años: Seguir con nuestra<br />
creciente profesionalización y especialización <strong>de</strong> la investigación, extremar medidas <strong>de</strong> austeridad en<br />
nuestros grupos y programas <strong>de</strong> investigación clínica, conseguir mejorias estructurales <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> nuestros<br />
hospitales, y asegurar el correcto funcionamiento <strong>de</strong> las re<strong>de</strong>s <strong>de</strong> centros.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Rothenberg ML, Carbone DP, Johnson DH: Improving the evaluation of new cancer treatments: challenges and opportunities.<br />
Nat Rev Cancer 3:303-9, 2003.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
175
CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER<br />
Shirley Hodgson<br />
Professor of Cancer Genetic<br />
St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer. Longres, Inglaterra<br />
There is a rapidly-increasing awareness of the importance of inherited factors in cancer susceptibility, which<br />
is reflected in a great increase in referrals to cancer genetics services for genetic advice and screening. The<br />
issues that need to be addressed in managing this <strong>de</strong>mand are:<br />
• How effective are screening and prophylactic measures in high-risk individuals in reducing cancer morbidity<br />
and mortality?<br />
• How is risk assessed?<br />
• How should referrals be ascertained, prioritised and managed?<br />
Genetic counselling is a process by which a family tree is <strong>de</strong>termined and from it a risk assessment ma<strong>de</strong> and<br />
communicated to the patient of<br />
• the chance that there may be a genetic susceptibility to specific types of cancer in certain individuals<br />
in the family;<br />
• whether a genetic test for such a susceptibility may be possible in that family;<br />
• the risk to the consultand of <strong>de</strong>veloping specific cancers, and what can be done to reduce that risk;<br />
• what can be done to ascertain and counsel other members of the family in a similar way.<br />
There are several important factors to bear in mind:<br />
• the need for confi<strong>de</strong>ntiality, particularly in view of the fact that data about relatives of the consultand<br />
will need to be obtained and recor<strong>de</strong>d;<br />
• the importance of obtaining confirmation of the diagnosis in affected individuals;<br />
• the need to obtain written consent from these affected relatives by an approach from the consultand<br />
before such information is obtained;<br />
• the need to respect genetic information about an individual and to release it only with that individual’s<br />
consent, other than in exceptional circumstances when the interests of a relative may over-rule<br />
a person’s <strong>de</strong>sire not to release such information.<br />
The most common reasons for referral to a cancer genetics centre are a family history of breast/ovarian or<br />
colorectal cancer. The vast majority of people referred to such centres in the UK are female, and most have<br />
children. Their reasons for attending are largely to assess and reduce the risks of cancer to themselves and<br />
their families.<br />
Approximately 5% of breast and colorectal cancers are due to inherited mutations in highly-penetrant, dominantly<br />
inherited genes: BRCA1 and BRCA2 in the case of breast/ovarian cancer and APC (causing familial<br />
a<strong>de</strong>nomatous polyposis, FAP) and the genes causing hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC).<br />
FAP is the only one of these conditions that can be diagnosed clinically with ease, so that the assessment<br />
of risk for the other genes is based on an evaluation of the pedigree. There is a number of computer packages<br />
that can assess risk: for example, the “Cyrillic” program which assesses the risk of a BRCA1 or BRCA2<br />
176<br />
Congreso<br />
IXSEOM
mutation being present in a family. Unfortunately there are several pitfalls with such a program, such as the<br />
fact that often information about unaffected relatives is not factored in, and that in families where familial<br />
clustering of cancer is due to low-penetrance genes rather than strongly-penetrant ones risk estimates<br />
may be inaccurate.<br />
In families where it is thought that a mutation in a highly-penetrant gene may be present in affected relatives<br />
of the consultand, one or more of these relatives may be contacted by the consultand, to ask if they<br />
are willing to be seen and to give a blood sample for mutation testing. If a mutation is <strong>de</strong>tected, the affected<br />
person is seen and their results discussed with them. If they are happy to release the information to the<br />
consultand, the consultand is offered “predictive test counselling”. This is a process whereby they are informed<br />
of their risk of inheriting the mutation, what the cancer risks are in mutation carriers, and what surveillance<br />
and prophylactic measures can be instigated to reduce their risk. Insurance/employment issues are discussed,<br />
and the likely emotional response to the genetic information.<br />
It is usual to establish whom the consultand would like to inform about their test result, and how other atrisk<br />
relatives may be contacted and managed. In the case of BRCA1 and BRCA2 carriers, breast and ovarian<br />
cancer screening can be offered, by annual mammography from age 35 years, and annual vaginal ultrasound<br />
and serum CA125 estimations. Prophylactic mastectomy and oophorectomy can be discussed. In the case of<br />
FAP, annual endoscopic surveillance (sigmoidoscopy and colonoscopy) should commence from the early teens<br />
with prophylactic colectomy when florid polyposis has <strong>de</strong>veloped. In HNPCC, 2-yearly colonoscopies are<br />
recommen<strong>de</strong>d from age 25 years, with endometrial, ovarian and urinary tract surveillance in certain individuals.<br />
Prophylactic surgery such as subtotal colectomy if a cancer is <strong>de</strong>tected can be discussed.<br />
In the majority of families, however, no mutation is likely to be <strong>de</strong>tected, and the family will be assigned to<br />
a mo<strong>de</strong>rate- or low-risk category <strong>de</strong>pending on the extent of their family history of cancer. Low-risk individuals<br />
can be reassured and released from surveillance, and mo<strong>de</strong>rate-risk individuals may be offered screening<br />
for cancer; but such surveillance protocols are still being evaluated and evi<strong>de</strong>nce for their efficacy is<br />
being accumulated.<br />
These protocols need to be <strong>de</strong>veloped on a national basis, ensuring consistency of management across the<br />
country and allowing long-term evaluation of their effect.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
177
CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y<br />
DIAGNÓSTICO<br />
Orlando Díez Gibert<br />
Servicio <strong>de</strong> Genética<br />
Hospital <strong>de</strong> la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona<br />
Entre un 5 y un 10% <strong>de</strong> los cánceres <strong>de</strong> mama tienen un componente claramente hereditario. La i<strong>de</strong>ntificación<br />
<strong>de</strong> los genes BRCA1 y BRCA2 ha permitido su estudio en numerosas familias, susceptibles <strong>de</strong> ser portadoras<br />
<strong>de</strong> alteraciones en dichos genes. Sin embargo, los resultados obtenidos en numerosas series, algunas<br />
<strong>de</strong> ellas españolas, muestran que causan menos <strong>de</strong> la mitad <strong>de</strong> los síndromes hereditarios <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama<br />
u ovario existentes.<br />
Por esta razón, una <strong>de</strong> las preguntas principales al abordar el estudio <strong>de</strong> este síndrome es la siguiente: ¿cuáles<br />
son las mujeres o familias que tienen la mayor probabilidad <strong>de</strong> ser portadoras <strong>de</strong> una alteración patológica<br />
en dichos genes? La selección correcta es esencial, puesto que dichas familias son las que podrán beneficiarse<br />
<strong>de</strong> la información <strong>de</strong>rivada <strong>de</strong>l estudio molecular, especialmente si se i<strong>de</strong>ntifica una mutación, y se<br />
logra a<strong>de</strong>más un empleo mucho más eficiente <strong>de</strong> los recursos empleados en el análisis molecular, muy consi<strong>de</strong>rables<br />
al tratarse <strong>de</strong> genes <strong>de</strong> gran envergadura y heterogeneidad alélica.<br />
Existen diversos algoritmos y programas que permiten el cálculo teórico a priori <strong>de</strong>l riesgo <strong>de</strong> una mujer <strong>de</strong><br />
pa<strong>de</strong>cer cáncer <strong>de</strong> mama o bien <strong>de</strong> la probabilidad <strong>de</strong> que sea portadora <strong>de</strong> una mutación, teniendo en cuenta<br />
su historia personal y familiar, según el caso. Sin embargo, ninguno <strong>de</strong> ellos pue<strong>de</strong> aplicarse, por ahora,<br />
<strong>de</strong> forma automática y <strong>de</strong>finitiva. Todos presentan aportaciones y limitaciones y <strong>de</strong>ben ser validados por nuevas<br />
series <strong>de</strong> mujeres y familias, teniendo en cuenta las cifras <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia y características <strong>de</strong> estos tipos<br />
<strong>de</strong> cáncer en nuestro propio país.<br />
En la práctica, la selección <strong>de</strong> los individuos en los que está indicado el análisis molecular suele basarse en<br />
numerosos indicadores: número <strong>de</strong> casos en la familia, tipo <strong>de</strong> cáncer, edad al diagnóstico, pertenencia étnica<br />
u origen geográfico, etc. En el futuro <strong>de</strong>ba quizás añadirse información proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong>l análisis anatomopatológico<br />
<strong>de</strong> los tumores (presencia o ausencia <strong>de</strong> receptores hormonales, grado y tipo histológico, etc), o<br />
bien algunos marcadores <strong>de</strong> tipo molecular, como la presencia <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminados polimorfismos o alelos <strong>de</strong><br />
microsatélites, que aparecen con mayor frecuencia en portadores <strong>de</strong> mutación en alguno <strong>de</strong> estos genes. Para<br />
ello, <strong>de</strong>ben ampliarse los estudios <strong>de</strong>stinados a verificar y calibrar su utilidad como indicadores <strong>de</strong> la presencia<br />
<strong>de</strong> una mutación.<br />
La correlación existente entre algunos <strong>de</strong> estos factores mencionados y la frecuencia con la que aparece una<br />
mutación, no solamente es útil para establecer criterios <strong>de</strong> selección, sino a<strong>de</strong>más, subgrupos con distinta<br />
probabilidad <strong>de</strong> ser portadores <strong>de</strong> alguna alteración. Según los estudios realizados en más <strong>de</strong> 400 familias<br />
españolas con cáncer hereditario <strong>de</strong> mama u ovario la frecuencia <strong>de</strong> mutaciones en estas familias es inferior<br />
al 30%, aunque la separación por grados <strong>de</strong> historia familiar ofrece cifras distintas. En familias con 3 o más<br />
casos <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama es inferior al 20% y aumenta hasta el 25% en aquellas que presentan 5 o más mujeres<br />
afectadas. Sin embargo, en las familias con presencia <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama y <strong>de</strong> ovario en 3 mujeres el porcentaje<br />
es <strong>de</strong> un 46% y aún mayor al aumentar el número <strong>de</strong> casos. En las familias con presencia <strong>de</strong> cáncer<br />
<strong>de</strong> mama masculino se i<strong>de</strong>ntifica alguna mutación en casi un 60% <strong>de</strong> las ocasiones. Se pue<strong>de</strong> observar también<br />
cierta asociación entre el cáncer <strong>de</strong> ovario y mutaciones en BRCA1 y <strong>de</strong> forma clara entre el cáncer <strong>de</strong><br />
mama masculino y mutaciones en BRCA2.<br />
178<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Aunque las técnicas empleadas en los distintos centros <strong>de</strong> estudio difieren en capacidad <strong>de</strong> <strong>de</strong>tección, los<br />
resultados globales concuerdan con los <strong>de</strong> estudios en otros países, exceptuando los <strong>de</strong> etnias y poblaciones<br />
muy específicas. Sin embargo, el espectro <strong>de</strong> mutaciones encontrado en población española parece tener parcialmente<br />
características propias, puesto que cerca <strong>de</strong> la mitad <strong>de</strong> las mutaciones i<strong>de</strong>ntificadas no se han <strong>de</strong>scrito<br />
por ahora en otras poblaciones.<br />
Un dato importante es la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> una pocas mutaciones recurrentes en cada gen que constituyen<br />
aproximadamente la mitad <strong>de</strong> las mutaciones encontradas, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la <strong>de</strong>finición más o menos acusada <strong>de</strong><br />
zonas <strong>de</strong> la secuencia <strong>de</strong> ambos genes con una mayor frecuencia <strong>de</strong> alteraciones. Estos datos son relevantes<br />
para establecer algoritmos más eficientes <strong>de</strong> análisis molecular. No obstante, <strong>de</strong>be tenerse en cuenta que cada<br />
una <strong>de</strong> las mutaciones recurrentes i<strong>de</strong>ntificadas parece tener un único origen, como lo <strong>de</strong>muestran los estudios<br />
<strong>de</strong> haplotipos, y que su frecuencia <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> en parte <strong>de</strong> la proce<strong>de</strong>ncia geográfica <strong>de</strong> la familia.<br />
Existen otros problemas <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong>l análisis molecular, como la imposibilidad <strong>de</strong> una estimación individualizada<br />
<strong>de</strong>l riesgo, <strong>de</strong>bido a variaciones en la penetrancia y la expresividad, puestas <strong>de</strong> manifiesto en numerosas<br />
familiar portadoras, aunque diversos estudios parecen indicar una cierta relación entre la localización<br />
<strong>de</strong> la mutación y el tipo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong>sarrollado. Otra dificultad la constituye la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> variantes <strong>de</strong><br />
efecto biológico <strong>de</strong>sconocido en numerosas ocasiones, lo que impi<strong>de</strong> efectuar un diagnóstico concluyente. En<br />
estos casos, el análisis molecular <strong>de</strong>be proseguir mediante estudios poblacionales, tumorales, filogenéticos,<br />
etc, para po<strong>de</strong>r establecer en mayor o menor medida la asociación <strong>de</strong> dicho cambio a la patología.<br />
Finalmente, la gran frecuencia <strong>de</strong> familias afectadas que no presentan mutaciones en BRCA1 o BRCA2 indica<br />
la existencia <strong>de</strong> la participación <strong>de</strong> otros genes. Aunque no <strong>de</strong>be excluirse la existencia <strong>de</strong> gran<strong>de</strong>s duplicaciones<br />
o <strong>de</strong>leciones, muy poco estudiada en familias españolas, la causa <strong>de</strong> muchas <strong>de</strong> estas agregaciones<br />
familiares <strong>de</strong> casos <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama es probablemente poligénica, <strong>de</strong>bida a los pequeños o mo<strong>de</strong>rados<br />
incrementos <strong>de</strong> riesgo causados por numerosos genes, a los que <strong>de</strong>be sumarse la acción <strong>de</strong> factores externos.<br />
En <strong>de</strong>finitiva, existen aún abundantes aspectos poco conocidos en el área <strong>de</strong> la i<strong>de</strong>ntificación tanto predictiva<br />
como diagnóstica <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama hereditario. Sin embargo, los datos y conocimientos reunidos hasta<br />
la fecha en numerosos estudios han permitido trasladar en muy pocos años el análisis molecular <strong>de</strong> los genes<br />
BRCA1 y BRCA2 a la práctica clínica habitual, para beneficio <strong>de</strong> las pacientes y familias afectadas.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
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SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO<br />
Jesús García-Foncillas López<br />
Laboratorio <strong>de</strong> Biotecnología y Farmacogenómica<br />
Clínica Universitaria. Facultad <strong>de</strong> Medicina. Universidad <strong>de</strong> Navarra. Pamplona<br />
Se piensa que sólo un 5-10% <strong>de</strong> los casos <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama pue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>berse a un patrón hereditario <strong>de</strong> una<br />
mutación autosómica dominante altamente penetrante en uno <strong>de</strong> los genes implicados en susceptibilidad<br />
tales como BRCA1 o BRCA2. Aquellas mujeres que puedan encuadrarse en un síndrome <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama<br />
hereditario <strong>de</strong>ben ser dirigidas a una unidad <strong>de</strong> valoración <strong>de</strong> riesgo y consejo genético. Estas unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong>berían<br />
incluir <strong>de</strong> manera i<strong>de</strong>al un equipo multidisciplinar <strong>de</strong> especialistas compuesto por consejeros genéticos,<br />
médicos y cirujanos específicamente entrenados y dirigidos hacia el manejo clínico <strong>de</strong> la susceptibilidad genética<br />
a cáncer.<br />
El cáncer <strong>de</strong> mama continúa siendo el diagnóstico <strong>de</strong> cáncer más común en las mujeres occi<strong>de</strong>ntales y la<br />
segunda causa <strong>de</strong> muerte por esta enfermedad. Factores <strong>de</strong> riesgo para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama incluyen<br />
edad, historia familiar, factores hormonales exógenos y endógenos, variables ambientales tales como el<br />
consumo enólico. El riesgo a lo largo <strong>de</strong> la vida se estima en uno <strong>de</strong> cada nueve mujeres, o lo que es lo mismo,<br />
un 12,5%. La edad sigue constituyendo el factor <strong>de</strong> riesgo más importante. Así por ejemplo, el riesgo <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar<br />
cáncer <strong>de</strong> mama a los 50 años es 1/400 y diez veces mayor que a los 30 años, don<strong>de</strong> la tasa se cifra<br />
en 1/4.200.<br />
A través <strong>de</strong> un mejor entendimiento <strong>de</strong> los factores genéticos y ambientales que predisponen al <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
cáncer <strong>de</strong> mama, se podría poner en marcha programas <strong>de</strong> screening más eficaces y actitu<strong>de</strong>s terapéuticas y<br />
preventivas más eficientes. La mayor parte <strong>de</strong> los casos <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama son esporádicos, presentándose<br />
en mujeres sin historia familiar previa. Aproximadamente entre un 15-20% <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama se asocia con<br />
alguna historia familiar. En general, un incremento <strong>de</strong> dos a tres veces en el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama se<br />
ha asociado con el diagnóstico <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama en la madre o hermanas. Así pues, el riesgo <strong>de</strong> una mujer<br />
<strong>de</strong> sufrir cáncer <strong>de</strong> mama está fuertemente relacionado con el número y tipo <strong>de</strong> parientes afectos, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong><br />
la edad en la que éstos fueron diagnosticados. Esta agregación familiar constituye el resultado <strong>de</strong> múltiples<br />
influencias genéticas, genes <strong>de</strong> susceptibilidad a cáncer con baja penetrancia y factores <strong>de</strong> riesgo ambientales<br />
compartidos. De forma estricta, sólo un 5-10% <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama pue<strong>de</strong> ser <strong>de</strong>bido a un patrón <strong>de</strong> herencia<br />
autosómica dominante <strong>de</strong> alta penetrancia localizado en uno <strong>de</strong> los genes mayores <strong>de</strong> susceptibilidad tales<br />
como BRCA1 y BRCA2.<br />
Elizabeth Claus, en la Universidad <strong>de</strong> Yale, utilizó el estudio <strong>de</strong> hormonas esteroi<strong>de</strong>as y cáncer (CASH) para<br />
pre<strong>de</strong>cir la presencia <strong>de</strong> una alteración genética <strong>de</strong> carácter autosómico dominante que conducía a un incremento<br />
en la susceptibilidad a cáncer <strong>de</strong> mama, incluyendo su presentación precoz. BRCA1 y BRCA2 fueron<br />
i<strong>de</strong>ntificados a través <strong>de</strong> análisis <strong>de</strong> ligamiento y posteriormente caracterizados por secuenciación genómica.<br />
Las mutaciones en línea germinal en uno <strong>de</strong> los genes BRCA incrementa la probabilidad <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar cáncer<br />
durante el período <strong>de</strong> vida <strong>de</strong>l individuo.<br />
BRCA1 pue<strong>de</strong> ser responsable entre un 20-40% <strong>de</strong> los síndromes <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama familiar. Se trata <strong>de</strong> un<br />
gen supresor tumoral cuyo fenotipo se hereda <strong>de</strong> forma autosómica dominante a través <strong>de</strong> línea paterna o<br />
materna. Se localiza en el brazo largo <strong>de</strong>l cromosoma 17 y codifica para una proteína <strong>de</strong> 1.863 aminoácidos.<br />
Las mutaciones en BRCA1 pue<strong>de</strong>n acontecer en cualquier zona <strong>de</strong> la región codificante y en la región pro-<br />
180<br />
Congreso<br />
IXSEOM
motora que conduce a un truncaje <strong>de</strong> la proteína codificada y a la inactivación <strong>de</strong> funciones críticas. Alre<strong>de</strong>dor<br />
<strong>de</strong> quinientas mutaciones diferentes se han i<strong>de</strong>ntificado a lo largo <strong>de</strong> los 22 exones codificantes. La mayoría<br />
<strong>de</strong> las mutaciones son únicas y limitadas a una familia concreta.<br />
Debido al efecto fundador, algunas mutaciones presentan una frecuencia <strong>de</strong>terminada en algunas poblaciones.<br />
Este es el caso <strong>de</strong> la mutación 185<strong>de</strong>lAG y la 5382insC, encontradas en el 1,05 y 0,11% <strong>de</strong> la población<br />
judía askenazi respectivamente; así como la mutación C4456T, característica <strong>de</strong> las familias francesas canadienses.<br />
El riesgo <strong>de</strong> sufrir cáncer <strong>de</strong> mama a lo largo <strong>de</strong> la vida asociado a mutaciones en línea germinal varía<br />
entre el 50 y 85%. La presencia <strong>de</strong> segundas neoplasias <strong>de</strong> mama acontece entre un 40 y 60% <strong>de</strong> las mujeres;<br />
y el riesgo <strong>de</strong>l segundo primario es mayor entre un 0,7-1% por año que en la población general.<br />
La probabilidad <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer cáncer <strong>de</strong> ovario en mujeres que portan estas mutaciones se sitúa entre un 16 y<br />
un 44%. Igualmente, pue<strong>de</strong>n presentar un incremento en el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> próstata y <strong>de</strong> colon.<br />
El gen BRCA2 constituye otro gen supresor tumoral localizado en el brazo largo <strong>de</strong>l cromosoma 13 y que codifica<br />
para una proteína altamente cargada <strong>de</strong> 3.418 aminoácidos. Las mutaciones en este gen son responsables<br />
<strong>de</strong>l 10 al 30% aproximadamente <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama familiar. El alelo mutado se hereda <strong>de</strong> forma similar<br />
a través <strong>de</strong> línea paterna o materna y se expresa <strong>de</strong> forma autosómica dominante. Igual que ocurre en el<br />
BRCA1, algunas mutaciones fundadoras se han i<strong>de</strong>ntificado <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l BRCA2, incluyendo la 6174<strong>de</strong>lT, presente<br />
en el 1,36% <strong>de</strong> los judíos askenazi o bien la mutación 8765<strong>de</strong>lAG propia <strong>de</strong> la población francesa canadiense;<br />
lo mismo suce<strong>de</strong> con la mutación 999<strong>de</strong>l5 en la población islan<strong>de</strong>sa.<br />
Estudios realizados en la población islan<strong>de</strong>sa han mostrado que esta mutación se encuentra en un 7,7% <strong>de</strong> mujeres<br />
no seleccionadas con cáncer <strong>de</strong> mama y con una tasa estimada <strong>de</strong> un 0,6% en la población general. El riesgo<br />
<strong>de</strong> sufrir cáncer <strong>de</strong> mama en mujeres portadoras <strong>de</strong> mutaciones <strong>de</strong> línea germinal se iguala a aquellas con mutación<br />
BRCA1 aunque, la presencia <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama es menos común. El riesgo <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer cáncer <strong>de</strong> ovario en<br />
mujeres que presentan mutación <strong>de</strong> línea germinal en BRCA2 se estima entre un 10 y un 20% y el riesgo <strong>de</strong> cáncer<br />
<strong>de</strong> mama en varón se incrementa. Igualmente se ha <strong>de</strong>scrito una mayor probabilidad <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> próstata,<br />
larínge, páncreas en relación con mutaciones <strong>de</strong>l BRCA2, aunque la magnitud <strong>de</strong> este efecto no se conoce.<br />
Mientras que el BRCA1 y el BRCA2 contribuyen a un 30-70% <strong>de</strong> la susceptibilidad a cáncer <strong>de</strong> mama hereditario,<br />
se han i<strong>de</strong>ntificado también otros genes que contribuyen con alteraciones en línea germinal a este cuadro<br />
<strong>de</strong> susceptibilidad genética, como es el caso <strong>de</strong>l gen supresor p53. La mutación en línea germinal <strong>de</strong>l gen<br />
p53 constituye lo que se <strong>de</strong>nomina el síndrome <strong>de</strong> Li-Fraumeni, cuyo fenotipo presenta sarcoma <strong>de</strong> tejidos<br />
blandos y osteosarcomas, leucemia, gliomas, carcinoma suprarrenal y cáncer <strong>de</strong> mama, el cual constituye la<br />
neoplasia más frecuente en adultos.<br />
El síndrome <strong>de</strong> Li-Fraumeni se asocia con un 50% <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong> cáncer a los 35 años y con un 70-90% <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo<br />
<strong>de</strong> cáncer para hombres y mujeres respectivamente. Las mutaciones en línea germinal en el gen PTEN<br />
se asocian con la enfermedad <strong>de</strong> Couw<strong>de</strong>n, caracterizada por múltiples hamartomas, incluyendo papilomas,<br />
triquilemomas, enfermedad tiroi<strong>de</strong>a, fibromas uterinos, macrocefalia, retraso mental y cáncer <strong>de</strong> mama.<br />
También se han <strong>de</strong>scrito tumores benignos y malignos en tejido mamario que están en relación con el síndrome<br />
<strong>de</strong> Muir-Torre, un síndrome relacionado con el cáncer <strong>de</strong> colon no polipósico. Por otra parte, el síndrome<br />
<strong>de</strong> Peutz-Jegher, asociado con mutaciones en línea germinal <strong>de</strong>l gen STK11 y caracterizado por la presencia<br />
<strong>de</strong> pólipos gastrointestinales benignos y pigmentación anómala, se asocia también con un incremento<br />
<strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama, incluyendo la presencia precoz <strong>de</strong> enfermedad bilateral.<br />
Entre un 30-70% <strong>de</strong> la susceptibilidad hereditaria a cáncer <strong>de</strong> mama se <strong>de</strong>be a genes todavía no caracterizados.<br />
Se ha <strong>de</strong>scrito un tercer locus en el cromosoma 8p12-p22 mediante análisis <strong>de</strong> ligamiento con pérdida<br />
<strong>de</strong> heterocigosidad que podría contener un tercer gen <strong>de</strong> susceptibilidad a cáncer <strong>de</strong> mama en torno al marcador<br />
D8S505.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
181
Se han utilizado diversos mo<strong>de</strong>los para estimar el riesgo individual <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollar cáncer <strong>de</strong> mama. El mo<strong>de</strong>lo<br />
<strong>de</strong> Gail calcula el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama usando factores <strong>de</strong> riesgo tales como la edad, variables hormonales<br />
y número <strong>de</strong> biopsias <strong>de</strong> mama previas. Este mo<strong>de</strong>lo no incorpora la historia familiar <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong><br />
ovario, edad al diagnóstico <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama o diagnóstico <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama en parientes paternales y,<br />
por tanto, podría subestimar significativamente el riesgo <strong>de</strong> BRCA1 y BRCA2 y sobrestimar el riesgo <strong>de</strong> pacientes<br />
no afectos. El mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Gail fue utilizado para asignar riesgo y <strong>de</strong>terminar así la eligibilidad en el ensayo<br />
<strong>de</strong> quimio-prevención <strong>de</strong>l NSABP-P1, el cual informó <strong>de</strong> un 50% en el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama en una<br />
población <strong>de</strong> alto riesgo con una mediana <strong>de</strong> seguimiento <strong>de</strong> 48 meses. Esta cohorte se ha re-evaluado actualmente<br />
con objeto <strong>de</strong> conocer el estado <strong>de</strong> los genes BRCA1 y BRCA2 y el efecto <strong>de</strong>l tamoxifeno.<br />
El mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Claus estima el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama basado únicamente en la historia familiar e incluye<br />
la edad <strong>de</strong> presentación <strong>de</strong>l diagnóstico <strong>de</strong> cáncer y los parientes paternales con cáncer <strong>de</strong> mama, pero excluye<br />
otras neoplasias como el cáncer <strong>de</strong> ovario. Al igual que el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Gail, el mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Claus pue<strong>de</strong> ser<br />
más útil para estimar predisposición en familias <strong>de</strong> riesgo mo<strong>de</strong>rado y pue<strong>de</strong> subestimar significativamente<br />
el riesgo para portadores <strong>de</strong> mutaciones en línea germinal y sobrestimarlo para parientes no afectos.<br />
Distintos mo<strong>de</strong>los basados en aproximaciones estadísticas han <strong>de</strong>sarrollado <strong>de</strong> forma específica la estimación<br />
<strong>de</strong>l estatus <strong>de</strong> portador <strong>de</strong> mutación <strong>de</strong> BRCA1 o BRCA2 basado en variables personales y familiares. Estos<br />
mo<strong>de</strong>los han sido <strong>de</strong>sarrollados para ayudar en la <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> la probabilidad individual <strong>de</strong> ser portador<br />
<strong>de</strong> una mutación en línea germinal. De acuerdo con la <strong>Sociedad</strong> Americana <strong>de</strong> Oncología Clínica, el test genético<br />
se realizaría siempre que la probabilidad <strong>de</strong> ser portador fuera <strong>de</strong> al menos un 10%. Las mujeres que<br />
<strong>de</strong>ci<strong>de</strong>n someterse a un test genético requieren una consulta pre y post-test para asegurar un a<strong>de</strong>cuado consentimiento<br />
informado, un correcto asesoramiento en función <strong>de</strong> los resultados y un claro objetivo <strong>de</strong> bienestar<br />
a largo plazo en términos psicológicos.<br />
Es importante recordar que, si el test genético es <strong>de</strong>seado y apropiado, es preferible llevarlo a cabo a partir<br />
<strong>de</strong>l caso probando, es <strong>de</strong>cir a partir <strong>de</strong> un individuo <strong>de</strong>l núcleo familiar afecto por la enfermedad. El test <strong>de</strong><br />
un individuo no afecto sólo se pue<strong>de</strong> interpretar en el contexto <strong>de</strong> una resultado positivo para la presencia<br />
<strong>de</strong> una mutación germinal.<br />
Existen pocas recomendaciones basadas en evi<strong>de</strong>ncias en torno a la vigilancia óptima en individuos portadores<br />
<strong>de</strong> mutación en BRCA1 o BRCA2. Una iniciativa promovida por el consorcio <strong>de</strong> estudios genéticos en cáncer<br />
y organizada por el Instituto <strong>de</strong> Investigación <strong>de</strong>l Genoma Humano <strong>de</strong> Estados Unidos publicó un conjunto<br />
<strong>de</strong> recomendaciones para el seguimiento y cuidado <strong>de</strong> pacientes portadores <strong>de</strong> mutación <strong>de</strong> BRCA1 y<br />
BRCA2 y para aquellos con una sustancial probabilidad <strong>de</strong> serlo. Estas recomendaciones incluían el auto-examen<br />
<strong>de</strong> mama mensual que permite establecer una costumbre regular y una familiarización con las características<br />
<strong>de</strong> normalidad <strong>de</strong>l tejido mamario. Esta medida <strong>de</strong>be acompañarse <strong>de</strong> una instrucción a<strong>de</strong>cuada <strong>de</strong>l<br />
autoexamen que <strong>de</strong>be comenzarse ya en eda<strong>de</strong>s precoces, en torno a los 18-21 años. Igualmente <strong>de</strong>be realizarse<br />
un examen clínico anual o semianual, preferiblemente por un cirujano mamario o clínico con recomendada<br />
experiencia; es aconsejable iniciarlo entre los 25 y 35 años. La mamografía anual a iniciar entre los<br />
25 y 35 años fue recomendada por parte <strong>de</strong>l consorcio arriba indicado.<br />
Hoy en día sabemos que la mamografía en mujeres más jóvenes es menos sensible que en mujeres <strong>de</strong> mayor<br />
edad y podría conducir a procedimientos diagnósticos innecesarios. No hay datos disponibles sobre el riesgo<br />
<strong>de</strong> la radiación <strong>de</strong> las mamografías precoces en las portadoras <strong>de</strong> mutación en BRCA1 o BRCA2. Por otra parte,<br />
diversos datos recogen la reducción <strong>de</strong>l riesgo asociado con tamoxifeno en portadoras <strong>de</strong> BRCA1 y BRCA2, que<br />
<strong>de</strong>ben analizarse en el entorno <strong>de</strong>l estudio <strong>de</strong>l NSABP-P1 cuando esta cohorte esté completa.<br />
La mastectomía bilateral profiláctica constituye otra opción que disminuye el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama en<br />
mujeres con una fuerte historia familiar. La mastectomía simple o total es más eficaz que la subcutánea, la<br />
cual preserva la areola y una pequeña cantidad <strong>de</strong> tejido ductal. Un estudio con una serie retrospectiva <strong>de</strong><br />
182<br />
Congreso<br />
IXSEOM
639 mujeres con historia familiar <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama que fueron sometidas a mastectomía bilateral profiláctica<br />
mostraron una reducción <strong>de</strong> riesgo en la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> mama <strong>de</strong> alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong> 90%. En este<br />
sentido, las mujeres que eligen mastectomía bilateral profiláctica <strong>de</strong>ben continuar con vigilancia <strong>de</strong>spués <strong>de</strong><br />
la cirugía. Los factores <strong>de</strong> riesgo no genéticos modificables <strong>de</strong>ben también tenerse en cuenta, como es el <strong>de</strong>scenso<br />
<strong>de</strong>l consumo <strong>de</strong> alcohol y posiblemente <strong>de</strong>l nivel <strong>de</strong> grasa.<br />
La modificación en el estilo <strong>de</strong> vida pue<strong>de</strong> mostrar un efecto beneficioso que no se ha asociado claramente<br />
con una reducción <strong>de</strong> riesgo en cáncer <strong>de</strong> mama, incluida la dieta rica en fibra y el ejercicio.<br />
De manera sucinta, se podrían resumir las guías para el seguimiento <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama hereditario en: autoexamen<br />
<strong>de</strong> mama mensual; examen clínico <strong>de</strong> mama y regional ganglionar cada seis meses realizado por un<br />
profesional especialmente formado en este campo; mamografía anual empezando entre cinco y diez años<br />
antes <strong>de</strong>l diagnóstico más precoz <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama en la familia pero no por <strong>de</strong>bajo <strong>de</strong> los 25 años. En el<br />
caso <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> ovario, las guías estarían dirigidas al examen pélvico cada seis meses; valoración a nivel<br />
sérico <strong>de</strong>l CA125 cada seis meses; y ecografía transvaginal anual.<br />
La toma <strong>de</strong> anticonceptivos orales pue<strong>de</strong> reducir el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> ovario. El papel <strong>de</strong> la terapia hormonal<br />
sustitutiva en este grupo <strong>de</strong> mujeres no está claro ya que algunos meta-análisis han mostrado un leve<br />
incremento en el riesgo <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama. No hay información específica acerca <strong>de</strong> las portadoras <strong>de</strong> mutación<br />
en BRCA1 y/o BRCA2 en relación con este tratamiento sustitutivo. Se sabe que la mayoría <strong>de</strong> los cánceres<br />
<strong>de</strong> mama diagnosticados en portadoras tien<strong>de</strong>n a ser receptores estrogénicos negativos. Cualquier recomendación<br />
necesita ser individualizada, particularmente si la paciente ha sido sometido a mastectomía profiláctica<br />
u ooforectomía preventiva.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
183
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL<br />
HEREDITARIO<br />
Trinidad Caldés Llopis<br />
Jefe <strong>de</strong>l Laboratorio <strong>de</strong> Oncología Molecular<br />
Hospital Clínico San Carlos. Madrid<br />
El cáncer colorrectal es la segunda enfermedad maligna diagnosticada más frecuentemente, y constituye la<br />
segunda causa más común <strong>de</strong> muerte por cáncer en el mundo occi<strong>de</strong>ntal. Según la <strong>Sociedad</strong> Americana <strong>de</strong><br />
Oncología Clínica entre el 65-85% <strong>de</strong> los tumores son <strong>de</strong> origen esporádico, en el 10-30% existe una agregación<br />
familiar. Dentro <strong>de</strong> los síndromes hereditarios está la Poliposis Familiar A<strong>de</strong>nomatosa (FAP) que representa<br />
aproximadamente el 1% y el Cáncer Colorrectal Hereditario no Polipósico (HNPCC) que representa entre<br />
el 1-5%, según los diferentes estudios hechos en distintas poblaciones ya que parece ser que hay diferentes<br />
frecuencias <strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong> la localización geográfica. La causa <strong>de</strong> esta variación no está clara pero podría<br />
explicarse por la diferente expresión fenotipica <strong>de</strong> las mutaciones en los genes implicados o bien por las interacciones<br />
entre el genotipo y los factores medioambientales. Las frecuencias españolas no se conocen por el<br />
momento.<br />
SÍNDROMES GENÉTICOS HEREDITARIOS<br />
Se han i<strong>de</strong>ntificado alteraciones genéticas para los dos síndromes <strong>de</strong> carácter hereditario más importantes <strong>de</strong>l<br />
cáncer colorrectal, a saber, la poliposis familiar a<strong>de</strong>nomatosa (FAP) y el cáncer colorrectal no polipósico hereditario<br />
(HNPCC). Ambos síndromes son consi<strong>de</strong>rados como enfermeda<strong>de</strong>s genéticas con herencia autosómica<br />
dominante. El gen responsable <strong>de</strong> la FAP es el gen APC y se ha visto que el 80% <strong>de</strong> las familias con FAP tienen<br />
mutaciones en este gen. En el síndrome HNPCC están implicados varios genes, el MLH1, MSH2, MSH6,<br />
PMS1 y PMS2, estos genes están implicados en los mecanismos <strong>de</strong> reparación <strong>de</strong>l ADN y se conocen como<br />
MMR. El 50% <strong>de</strong> las familias con este síndrome tienen mutaciones en estos genes y las mutaciones están localizadas<br />
mayoritariamente en los genes MLH1 y MSH2. Las mutaciones encontradas en el resto <strong>de</strong> los genes<br />
reparadores representan solo el 1% <strong>de</strong>l total <strong>de</strong> las mutaciones encontradas. Otros genes como MSH3 y MLH3<br />
se ha visto que son genes secundarios en el proceso <strong>de</strong>l HNPCC.<br />
Mo<strong>de</strong>lo Molecular <strong>de</strong> la carcinogénesis colorrectal<br />
El cáncer colorrectal pue<strong>de</strong> inducirse a través <strong>de</strong> dos vías moleculares, la vía supresora y la vía mutadora (Fig.<br />
1). Cada vía presenta una inestabilidad genómica característica. A la vía supresora, le acompaña una inestabilidad<br />
cromosómica que va acompañada <strong>de</strong> mutaciones en oncogenes, genes supresores y pérdidas <strong>de</strong> heterozigosidad<br />
(LOH) en muchos locus cromosómicos, pertenecen a esta vía el 85% <strong>de</strong> los tumores esporádicos.<br />
La vía mutadora se caracteriza por una inestabilidad a microsatélites, perteneciendo a esta vía la mayoría <strong>de</strong><br />
los tumores HNPCC y un 15% <strong>de</strong> los tumores esporádicos. La inestabilidad a microsatélites se vio que era una<br />
consecuencia <strong>de</strong> mutaciones en otros genes necesarios para mantener la fi<strong>de</strong>lidad <strong>de</strong> replicación <strong>de</strong>l ADN, es<br />
<strong>de</strong>cir los genes implicados en el mecanismo <strong>de</strong> reparación. El por qué un 15% <strong>de</strong> los tumores colorrectales<br />
esporádicos tienen inestabilidad a microsatélites no se conoce hasta el momento. Sin embargo en los tumores<br />
HNPCC, las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 principalmente son las responsables <strong>de</strong> la inestabilidad<br />
a microsatélites en los tumores <strong>de</strong> estos pacientes. Tanto una vía como otra son muy similares, ya que las<br />
dos siguen la teoría <strong>de</strong> knudson y es que para que se manifieste el cáncer <strong>de</strong>ben estar mutados los dos alelos<br />
<strong>de</strong>l mismo gen. Por lo tanto el fenotipo mutador <strong>de</strong> microsatélites tiene una predisposición hereditaria,<br />
relacionándose este como la manifestación molecular <strong>de</strong>l síndrome <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> colon hereditario no polipósico<br />
(HNPCC), y se utiliza hoy en día como criterio diagnóstico y <strong>de</strong> selección para el estudio <strong>de</strong> mutaciones<br />
en los genes reparadores en el HNPCC. El fenotipo mutador <strong>de</strong> microsatélites se va manifestando poco a poco<br />
184<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Figura 1<br />
en un proceso en el que se va ejecutando la inactivación sucesiva <strong>de</strong> genes mutadores. Esto se <strong>de</strong>be a la existencia<br />
<strong>de</strong> secuencias repetitivas en la zona codificante <strong>de</strong> otros genes mutadores como MSH6 y MSH3. Por<br />
ejemplo una mutación en MLH1 genera un nivel <strong>de</strong> inestabilidad que conduce a mutaciones secundarias en<br />
MSH3 o en MSH6.<br />
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE COLON HEREDITARIO EN LA CLÍNICA<br />
El conocimiento <strong>de</strong> las bases hereditarias <strong>de</strong>l cáncer colorrectal familiar tiene importantes implicaciones para<br />
los pacientes. Aunque algunos <strong>de</strong> los genes implicados son conocidos, el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> métodos fiables para<br />
<strong>de</strong>tectar mutaciones germinales en estos genes no es fácil, ya que por un lado son genes muy gran<strong>de</strong>s como<br />
el APC y por otro las mutaciones están repartidas por todo el genoma, con lo cual hay que estudiar los genes<br />
completos.<br />
Lo primero que se <strong>de</strong>be hacer es un buen diagnóstico clínico y una selección correcta <strong>de</strong> las familias. Este se<br />
<strong>de</strong>be llevar a cabo en una consulta <strong>de</strong> consejo genético, en la cual se recopilaran la historia y todos los informes<br />
clínicos <strong>de</strong> los pacientes.<br />
La poliposis familiar a<strong>de</strong>nomatosa se caracteriza por la presencia <strong>de</strong> miles <strong>de</strong> pólipos, pero también hay formas<br />
más atenuadas en las cuales la cantidad <strong>de</strong> pólipos es menor. El gen implicado es el APC. La mayoría <strong>de</strong><br />
las mutaciones en este gen producen un truncamiento <strong>de</strong> la proteína, con lo cual el estudio <strong>de</strong> este gen se<br />
podría llevar a cabo por la técnica <strong>de</strong> truncamiento <strong>de</strong> proteína (PTT), en la cuál la presencia <strong>de</strong> una proteína<br />
<strong>de</strong> menor tamaño nos indicaría que existe una alteración.<br />
La selección <strong>de</strong> las familias con síndrome HNPCC se <strong>de</strong>be llevar a cabo siguiendo los criterios <strong>de</strong> Amsterdam,<br />
Amsterdam modificado y los guías <strong>de</strong> Bethesda. Estas guías tienen unos criterios mucho más amplios, pero<br />
<strong>de</strong>bido a que en el síndrome HNPCC una <strong>de</strong> las características <strong>de</strong> los tumores <strong>de</strong> los pacientes es la presencia<br />
<strong>de</strong> inestabilidad a microsatélites, se pue<strong>de</strong> usar esta prueba como cribaje para seleccionar que pacientes<br />
son susceptibles <strong>de</strong> tener una mutación en los genes reparadores. Por otro lado recientemente se han publicado<br />
estudios <strong>de</strong> la expresión <strong>de</strong> las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, como método <strong>de</strong> selección para<br />
estudiar las alteraciones genéticas. Esto aña<strong>de</strong> una segunda aproximación molecular que nos indica que gen<br />
<strong>de</strong>bemos estudiar primero.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
185
A la vista <strong>de</strong> los resultados publicados la estrategia a seguir sería:<br />
1. Selección <strong>de</strong> las familias por criterios clínicos.<br />
Esta selección se lleva a cabo en la consulta <strong>de</strong> Consejo Genético. Previamente se cita al caso índice interesado<br />
en el estudio y se lleva a cabo una entrevista don<strong>de</strong> se hace el árbol familiar y se le informa en que<br />
consiste el estudio, implicaciones y consecuencias. Una vez que el paciente <strong>de</strong>ci<strong>de</strong> seguir a<strong>de</strong>lante, firma un<br />
consentimiento informado y se proce<strong>de</strong> a la extracción <strong>de</strong> un tubo con 10 ml <strong>de</strong> sangre recogida con EDTA, y<br />
se manda al laboratorio para el estudio <strong>de</strong> los genes implicados.<br />
2. Estudio <strong>de</strong> la inestabilidad a microsatélites<br />
Se estudian los 5 microsatélites consenso <strong>de</strong> Bethesda (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250) y se consi<strong>de</strong>ran<br />
tumores altamente inestables aquellos que presentan inestabilidad al menos en dos locus , en caso<br />
<strong>de</strong> no po<strong>de</strong>rse llevar a cabo el estudio <strong>de</strong> los 5 microsatélites por no disponer <strong>de</strong> ADN normal <strong>de</strong>l paciente y<br />
sólo tener tumor, se podría hacer BAT26 sólo en el tumor, ya que es un microsatélites cuasi monomórfico, y<br />
hay varios trabajos que validan su estudio único y que consi<strong>de</strong>ran que el ser inestable a este microsatélite se<br />
pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rar la muestra como <strong>de</strong> alta inestabilidad (Fig. 2).<br />
Figura 2:<br />
Diagnóstico molecular<br />
<strong>de</strong>l (HNPCC).<br />
Microsatélites<br />
consenso <strong>de</strong> Bethesda<br />
3. Estudio <strong>de</strong> la expresión <strong>de</strong> las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 por inmunohistoquímica<br />
Los resultados obtenidos en este estudio nos indicarían que gen <strong>de</strong>beríamos estudiar primero, y en el caso<br />
<strong>de</strong> encontrar una alteración en el gen indicado supondría la no necesidad <strong>de</strong> estudiar los otros genes reparadores<br />
(Fig. 3).<br />
4. Estudio <strong>de</strong> las mutaciones o variantes en los genes reparadores<br />
Este estudio se <strong>de</strong>be llevar a cabo en todas las familias seleccionadas por los criterios <strong>de</strong> Amsterdam,<br />
Amsterdam modificado o por las guías <strong>de</strong> Bethesda que presenten alta inestabilidad a microsatélites en los<br />
tumores, y se empezará a estudiar el gen en el cuál la proteína no se exprese en el tumor.<br />
Estudio <strong>de</strong> familias HNPCC llevado a cabo en el Laboratorio <strong>de</strong> Oncología Molecular <strong>de</strong>l Servicio <strong>de</strong> Oncología<br />
Médica <strong>de</strong>l Hospital Clínico San Carlos.<br />
Se han estudiado las mutaciones en MLH1, MSH2 y MSH6 en 71 probandos proce<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> 71 familias seleccionadas<br />
por la consulta <strong>de</strong> Consejo Genético <strong>de</strong> nuestro hospital. Las familias fueron clasificadas por los criterios<br />
clínicos resultando 31 familias con criterios <strong>de</strong> Amsterdam, 7 familias Amsterdam modificado, 20 familias<br />
Bethesda y 17 familias que no cumplían ninguno <strong>de</strong> los criterios anteriores pero en las que había una<br />
agregación <strong>de</strong> cáncer colorrectal y que se <strong>de</strong>nominaron como asociación familiar <strong>de</strong> cáncer colorrectal. El<br />
186<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Figura 3<br />
estudio <strong>de</strong> mutaciones en los genes reparadores dio un 53% en familias <strong>de</strong> Amsterdam I y II un 27% en familias<br />
con criterios <strong>de</strong> Bethesda. La Figura 4 muestra un ejemplo <strong>de</strong>l estudio genético en una familia.<br />
El estudio <strong>de</strong> inestabilidad a microsatélites llevado a cabo en todos los pacientes en los que se pudo obtener<br />
pieza tumoral, dio como resultado que el 80% <strong>de</strong> las familias <strong>de</strong> Amsterdam, el 60% <strong>de</strong> Amsterdam modificado<br />
y el 50% <strong>de</strong> las seleccionadas por criterios <strong>de</strong> Bethesda, tienen tumores con alta inestabilidad. Sin embargo<br />
todos los tumores <strong>de</strong>l grupo <strong>de</strong> asociación familiar no presentaron inestabilidad a microsatélites.<br />
Figura 4: Síndrome <strong>de</strong><br />
Muir Torre familia 13.<br />
Mutación <strong>de</strong>l AT en posición<br />
2239 gen hMSH2.<br />
(Cal<strong>de</strong>s T et al AJG;<br />
95:2389-90, 2000).<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
187
Figura 5<br />
Recientemente se ha llevado a cabo un estudio <strong>de</strong> la expresión <strong>de</strong> las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 por<br />
inmunohistoquímica (Fig. 3). Este estudio se ha llevado a cabo en 44 pacientes <strong>de</strong> los que se pudo conseguir<br />
bloque <strong>de</strong> parafina <strong>de</strong> los tumores. Estos pacientes habían sido estudiados previamente para la<br />
inestabilidad a microsatélites y para las mutaciones en los genes reparadores MLH1, MSH2, y MSH6. La<br />
i<strong>de</strong>a <strong>de</strong>l trabajo fue comparar la eficacia <strong>de</strong> los dos estudios la inmunohistoquímica y la inestabilidad<br />
para seleccionar pacientes <strong>de</strong> alto riesgo <strong>de</strong> ser portadores <strong>de</strong> una mutación, la (tabla 1) nos muestra la<br />
sensibilidad y la especificidad <strong>de</strong> ambas técnicas para pre<strong>de</strong>cir una mutación. La concordancia entre<br />
ambas fue <strong>de</strong>l 75%, pero como po<strong>de</strong>mos ver, el estudio <strong>de</strong> inestabilidad es más sensible pero menos<br />
específico que el estudio <strong>de</strong> expresión <strong>de</strong> las proteínas. Des<strong>de</strong> un punto <strong>de</strong> vista clínico se optaría por<br />
hacer primero el estudio <strong>de</strong> inestabilidad y en segundo lugar en todos los pacientes con alta inestabilidad<br />
hacer el estudio <strong>de</strong> expresión <strong>de</strong> las proteínas, con el fin <strong>de</strong> dirigir el estudio genético hacia un<br />
<strong>de</strong>terminado gen.<br />
5. Cita en la consulta <strong>de</strong> Consejo genético para comunicar y entregar un informe con el resultado.<br />
Si el resultado es positivo se <strong>de</strong>be exten<strong>de</strong>r el análisis a otros miembros <strong>de</strong> la familia. En el caso <strong>de</strong> que sea<br />
negativo, persiste el riesgo <strong>de</strong> una mutación familiar no i<strong>de</strong>ntificada. También se <strong>de</strong>be proponer en la consulta<br />
<strong>de</strong> Consejo Genético el seguimiento y la profilaxis. Las ventajas e inconvenientes <strong>de</strong>l test genético están<br />
mostradas en la Fig. 5.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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Congreso<br />
IXSEOM
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Cancer 2002;98:774-779.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
189
CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)<br />
Gemma Llort Pursals<br />
Unidad <strong>de</strong> Consejo Genético. Servicio <strong>de</strong> Prevención y Control <strong>de</strong>l Cáncer<br />
Instituto Catalán <strong>de</strong> Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona<br />
El Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico (CCHNP) es un síndrome <strong>de</strong> susceptibilidad a cáncer, <strong>de</strong> herencia<br />
autosómica dominante, caracterizado por presentar un elevado riesgo <strong>de</strong> presentar un cáncer colorectal<br />
(riesgo acumulado a lo largo <strong>de</strong> la vida <strong>de</strong>l 70% al 85%), y otras neoplasias extracolónicas asociadas.<br />
El diagnóstico <strong>de</strong>l CCHNP o Síndrome <strong>de</strong> Lynch, se basa –en ausencia <strong>de</strong> características clínicas patognomónicas–<br />
en la documentación <strong>de</strong>tallada <strong>de</strong> la historia familiar.<br />
El CCHNP se caracteriza por la presencia <strong>de</strong> cáncer colorectal que afecta a varios miembros y a múltiples generaciones<br />
<strong>de</strong> una familia. La edad media <strong>de</strong> presentación <strong>de</strong>l cáncer colorectal es aproximadamente a los 45<br />
años, significativamente más joven respecto a la edad media en casos esporádicos, y con un predominio <strong>de</strong><br />
afectación en el colon <strong>de</strong>recho (aproximadamente un 70% son proximales al ángulo esplénico). Un 35% <strong>de</strong><br />
los pacientes presentan neoplasia colorectal múltiple (sincrónica o metacrónica).<br />
Diversos estudios han <strong>de</strong>mostrado un mejor pronóstico <strong>de</strong> los tumores colorectales asociados al CCHNP comparado<br />
con los no hereditarios. Los a<strong>de</strong>nomas que ocurren en el CCHNP tien<strong>de</strong>n a presentarse a eda<strong>de</strong>s más<br />
jóvenes, tienen un componente velloso, y a presentar displasia con más frecuencia que en la población general.<br />
Aunque en algunos casos se pue<strong>de</strong>n observar múltiples a<strong>de</strong>nomas en el CCHNP, no es característica una<br />
poliposis florida.<br />
El CCHNP está asociado con tumores extracolónicos, siendo el carcinoma <strong>de</strong> endometrio el que se asocia con<br />
mayor frecuencia, con un riesgo acumulado <strong>de</strong>l 40% (comparado con el 3% en la población general), y con<br />
frecuencia <strong>de</strong> aparición a eda<strong>de</strong>s más jóvenes que en casos esporádicos.<br />
Se han <strong>de</strong>scrito también otras neoplasias que se asocian con más frecuencia en estos pacientes que en la<br />
población general, como por ejemplo, carcinoma <strong>de</strong> ovario (riesgo acumulado <strong>de</strong>l 9%), gástrico (19%), tracto<br />
urinario (10%), intestino <strong>de</strong>lgado y vías biliares (18%). (Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al. Lifetime<br />
risc of different cancers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer 64:430-433, 1995).<br />
CRITERIOS CLÍNICOS PARA IDENTIFICAR FAMILIAS CON HNPCC<br />
En 1990 el “International Collaborative Group on HNPCC” estableció los criterios <strong>de</strong> Amsterdam para i<strong>de</strong>ntificar<br />
a las familias con CCHNP (Vasen HFA, Mecklin JP, Meera Khan P, et al. The international collaborative<br />
group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34:424-425, 1991), que<br />
a pesar <strong>de</strong> que tienen sus limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad, son útiles para proporcionar<br />
una uniformidad en estudios colaborativos. Estos criterios incluyen: 1) 3 o más familiares con cáncer colorectal,<br />
siendo uno <strong>de</strong> ellos un familiar <strong>de</strong> primer grado <strong>de</strong> los otros dos. 2) A<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>be presentarse en 2 o<br />
más generaciones y <strong>de</strong>be haber como mínimo un caso diagnosticado antes <strong>de</strong> los 50 años. 3) Y por último,<br />
<strong>de</strong>be excluirse el diagnóstico <strong>de</strong> Poliposis Familiar Colónica. Los criterios <strong>de</strong> Amsterdam tienen limitaciones,<br />
principalmente porque son muy estrictos por no consi<strong>de</strong>rar los tumores extracolónicos que con frecuencia se<br />
asocian a éste síndrome. Por este motivo, en 1999 se <strong>de</strong>finieron los criterios <strong>de</strong> Amsterdam II, en el que se<br />
incluyen familias con 3 miembros que tengan un tumor asociado al CCHNP: colorectal, endometrio, intestino<br />
190<br />
Congreso<br />
IXSEOM
<strong>de</strong>lgado y vías urinarias. El resto <strong>de</strong> los criterios no se modificaron. (Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, Lynch<br />
HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by<br />
the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-6.<br />
El hecho <strong>de</strong> que no se cumplan todos los criterios no permite excluir el diagnóstico clínico <strong>de</strong> CCHNP, por lo<br />
que <strong>de</strong>beremos sospechar este síndrome en familias pequeñas con agregación <strong>de</strong> neoplasias asociadas al<br />
CCHNP, especialmente si se presentan a eda<strong>de</strong>s jóvenes o si una persona tiene múltiples tumores primarios.<br />
(HFA Vasen. Clinical Diagnosis and Management of Hereditary Colorectal Cancer Syndromes. Journal of Clinical<br />
Oncology, Vol 18, nº 21s (November 1 Supplement), 2000:pp 91-92).<br />
Características genéticas <strong>de</strong>l CCHNP<br />
Una pequeña proporción <strong>de</strong>l total <strong>de</strong>l cáncer colorectal está asociado a mutaciones en genes <strong>de</strong> susceptibilidad<br />
hereditaria. El CCHNP es responsable <strong>de</strong> aproximadamente un 5% <strong>de</strong>l total <strong>de</strong>l CCR, mientras que la<br />
Poliposis Familiar Colónica representa aproximadamente un 1% <strong>de</strong>l total.<br />
En la actualidad se consi<strong>de</strong>ra que el CCHNP está causado por mutaciones germinales en alguno <strong>de</strong> los 5 genes<br />
que pertenecen a la familia <strong>de</strong> los Genes Reparadores <strong>de</strong>l ADN (más <strong>de</strong>l 90% <strong>de</strong> las mutaciones <strong>de</strong>tectadas<br />
son en los genes MSH2 o MLH1). Una mutación en uno <strong>de</strong> los genes reparadores ocasionará inestabilidad <strong>de</strong><br />
microsatélites. Los microsatélites son secuencias repetitivas en el genoma <strong>de</strong> ADN no codificante cuyo significado<br />
funcional se <strong>de</strong>sconoce. Dado que más <strong>de</strong>l 90% <strong>de</strong> los tumores colorectales <strong>de</strong> pacientes con mutaciones<br />
en uno <strong>de</strong> éstos dos genes presentan inestabilidad <strong>de</strong> microsatélites (MSI-H), la inestabilidad <strong>de</strong> microsatélites<br />
pue<strong>de</strong> ser un marcador útil para el diagnóstico <strong>de</strong> éste síndrome. De todas maneras, la inestabilidad<br />
<strong>de</strong> microsatélites no es específica <strong>de</strong>l CCHNP, y se pue<strong>de</strong> presentar en un 15% <strong>de</strong> cáncer colorectal aparentemente<br />
esporádico. (Boland CR et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability<br />
for cancer <strong>de</strong>tection and familial predisposition: <strong>de</strong>velopment of international criteria for the <strong>de</strong>termination<br />
of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58:5248-5257).<br />
SEGUIMIENTO DE LOS INDIVIDUOS QUE PERTENECEN A FAMILIAS CON CCHNP<br />
Es importante enfatizar que las recomendaciones que se exponen a continuación van dirigidas a aquellos individuos<br />
portadores <strong>de</strong> mutación en uno <strong>de</strong> los genes reparadores <strong>de</strong>l ADN, pero también a los familiares <strong>de</strong><br />
riesgo <strong>de</strong> aquellas familias don<strong>de</strong> no se haya logrado <strong>de</strong>tectar una mutación genética, dado que existe la posibilidad<br />
<strong>de</strong> que la mutación no haya podido ser i<strong>de</strong>ntificada a pesar <strong>de</strong> que exista una predisposición hereditaria<br />
en la familia. Así pues aunque el resultado <strong>de</strong>l análisis genético sea in<strong>de</strong>terminado o no informativo,<br />
los familiares directos <strong>de</strong> un individuo afecto por un cáncer colorectal <strong>de</strong>berán ser consi<strong>de</strong>rados como <strong>de</strong> alto<br />
riesgo atendiendo a su historia familiar, y <strong>de</strong>berán realizar un seguimiento tan riguroso como los portadores<br />
<strong>de</strong> mutación.<br />
El proceso <strong>de</strong> carcinogénesis <strong>de</strong> un a<strong>de</strong>noma colonico a un cáncer colorectal en el CCHNP pue<strong>de</strong> suce<strong>de</strong>r en un<br />
periodo <strong>de</strong> 2 a 3 años, a diferencia <strong>de</strong> la población general en que este proceso pue<strong>de</strong> requerir <strong>de</strong> 8 a 10 años<br />
(Jass JR, Stewart SM. Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut 1992; 33:783-6). Esta aceleración<br />
<strong>de</strong> la carcinogénesis que se ha observado en el CCHNP, justifica un cribado intensivo con colonoscopia<br />
completa a partir <strong>de</strong> los 20-25 años y con una periodicidad bienal, y anual a partir <strong>de</strong> los 40 años. (Lynch HT,<br />
De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003; 348:919-32).<br />
Se recomienda el seguimiento <strong>de</strong> la neoplasia <strong>de</strong> endometrio y ovarios, dado que son las localizaciones más<br />
frecuentes <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l cáncer colorectal. Para la neoplasia <strong>de</strong> endometrio se recomienda exploración ginecológica<br />
y ecografía transvaginal, que <strong>de</strong>bería realizarse anualmente a partir <strong>de</strong> los 30 años. Algunos autores<br />
recomiendan añadir el aspirado endometrial para valoración patológica.<br />
Para el seguimiento <strong>de</strong> la neoplasia <strong>de</strong> ovario se recomienda la ecografía transvaginal y el marcador Ca-125,<br />
anualmente y a partir <strong>de</strong> los 30 años. Las pacientes <strong>de</strong>ben ser informadas <strong>de</strong> sus limitaciones en cuanto a<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
191
sensibilidad y especificidad. (Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of<br />
individuals with an inherited predisposition to cancer. Hereditary non-polyposis colon cancer. JAMA 277: 915-<br />
919,1997).<br />
En familias con antece<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> neoplasias en otras localizaciones extracolónicas,se podrá individualizar el<br />
cribado para aquellas neoplasias, si bien éste pue<strong>de</strong> ser difícil y no garantiza un aumento <strong>de</strong> la supervivencia.<br />
(Lynch HT, De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003;<br />
348:919-32).<br />
¿Es eficaz el cribado <strong>de</strong>l cáncer colorectal en familias con CCHNP?<br />
Actualmente hay datos que <strong>de</strong>muestran un beneficio en la supervivencia con el cribado colorectal <strong>de</strong> los individuos<br />
<strong>de</strong> alto riesgo. Un estudio realizado en Finlandia indica <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> 15 años <strong>de</strong> seguimiento que el cribado<br />
permite reducir la tasa <strong>de</strong> mortalidad por cáncer colorectal en un 65% en estas familias. (Jarvinen HJ,<br />
Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary<br />
non polyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118:829-34).<br />
Un estudio holandés ha observado un número sorpren<strong>de</strong>ntemente elevado <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> intervalo (<strong>de</strong>finido<br />
como los tumores <strong>de</strong>tectados <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> una colonoscopia reciente negativa). Teniendo en cuenta el elevado<br />
riesgo a lo largo <strong>de</strong> la vida <strong>de</strong> que portadores <strong>de</strong> mutación <strong>de</strong>sarrollen una neoplasia colorectal y que el<br />
seguimiento no es completamente seguro son argumentos que algunos autores han utilizado para consi<strong>de</strong>rar<br />
la colectomía profiláctica (por ejemplo, en pacientes con a<strong>de</strong>nomas con displasia severa). (Vasen HF,<br />
Nagengast FM, Khan PM: Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome).<br />
Lancet 345:1183-1184, 1995).<br />
Hay un estudio que analiza el beneficio en la esperanza <strong>de</strong> vida con el seguimiento con colonoscopia y con cirugía<br />
profiláctica. El seguimiento presenta un incremento en la esperanza <strong>de</strong> vida <strong>de</strong> 13.5 años, y la colectomía<br />
profiláctica <strong>de</strong> 15.6 años (Syngal S et al. Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in<br />
patients with hereditary non polyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 129:787-796, 1998).<br />
La cirugía profiláctica se pue<strong>de</strong> consi<strong>de</strong>rar una opción, pero no una recomendación para portadores <strong>de</strong> mutación,<br />
dado que actualmente no disponemos datos que <strong>de</strong>muestren un beneficio <strong>de</strong> la colectomía profiláctica.<br />
(Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited<br />
predisposition to cancer. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 277:915-919, 1997).<br />
La colectomía profiláctica en el CCHNP es una cuestión compleja porque la penetrancia para el cáncer colorectal<br />
en portadores <strong>de</strong> mutación es aproximadamente un 70%. A<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> una colectomía profiláctica<br />
queda un 12% <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong> cáncer colorectal que generalmente se presenta a los 4 a 6 años <strong>de</strong>spués <strong>de</strong><br />
la colectomía profiláctica (Rodriguez-Bigas, Vasen HFA, Mecklin JP et al. 1997. Rectal cancer risk in hereditary<br />
nonpolyposis colorectal cancer. Ann Surg 225: 202-7). Es una intervención que se asocia con un 1% <strong>de</strong><br />
mortalidad, cifra <strong>de</strong>masiado elevada en el contexto <strong>de</strong> la profilaxis. Tampoco <strong>de</strong>bemos olvidar la heterogeneidad<br />
clínica <strong>de</strong> éste síndrome, y la posibilidad <strong>de</strong> que un individuo presente otra neoplasia diferente <strong>de</strong> la<br />
colorectal.<br />
Hay autores que consi<strong>de</strong>rando la elevada inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> tumores metacrónicos (25%-40%) aconsejan que los<br />
pacientes diagnosticados <strong>de</strong> un cáncer colorectal asociado a CCHNP sean tratados con una colectomía total<br />
o subtotal. (Mecklin JP, Jarvinen H.1993. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal<br />
carcinoma. Dis Col Rec 36:927-9.) In<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong>l tipo <strong>de</strong> resección, es fundamental realizar<br />
un seguimiento anual por endoscopia <strong>de</strong>l colon o recto remanente.<br />
La histerectomía y anexectomía bilateral profiláctica es una opción que algunos autores ofrecen a mujeres<br />
postmenopáusicas portadoras <strong>de</strong> mutación que tienen que ser intervenidas tras el diagnóstico <strong>de</strong> un cáncer<br />
192<br />
Congreso<br />
IXSEOM
colorectal (DeCosse JJ: Surgical profilaxis of familial colon cancer: Prevention of <strong>de</strong>ath from familial colorectal<br />
cancer. J Natl Cancer Inst (Monogr) 17:31-32, 1995). (Lynch HT. Genetics, natural history, tumor spectrum,<br />
and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated reviwe. Gastroenterology 104:<br />
1535-1549, 1993).<br />
QUIMIOPREVENCIÓN<br />
La quimioprevención pue<strong>de</strong> ser una opción que permita complementar al cribado para reducir la mortalidad<br />
por cáncer colorectal, y va dirigida a prevenir el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> a<strong>de</strong>nomas y su evolución a cáncer colorectal.<br />
Los fármacos que más se han utilizado para la prevención <strong>de</strong>l cáncer colorectal son la Aspirina y otros Antiinflamatorios<br />
no esteroi<strong>de</strong>os. Estos fármacos inhiben la ciclooxigenasa 1 y 2, enzimas catalíticos implicados<br />
en la síntesis <strong>de</strong> prostaglandinas. Recientemente, los Inhibidores Selectivos <strong>de</strong> la Ciclooxigenasa 2 también<br />
se han estudiado como preventivos.<br />
En ensayos randomizados se ha <strong>de</strong>mostrado que Sulindac y Celecoxib puedan conseguir una regresión <strong>de</strong> los<br />
pólipos en pacientes con Poliposis Familiar Colónica. Todavia no disponemos <strong>de</strong> estudios comparativos que<br />
valoren la eficacia y seguridad <strong>de</strong> Celecoxib y Sulindac. No hay datos que <strong>de</strong>muestren la eficacia <strong>de</strong> la quimioprevención<br />
en CCHNP.<br />
Observaciones recientes sugieren que la Aspirina y los Anti-inflamatorios no esteroi<strong>de</strong>os, suplementos en la<br />
dieta <strong>de</strong> Calcio y Folatos, y el tratamiento hormonal substitutivo en la post-menopausia pue<strong>de</strong>n tener un<br />
beneficio quimiopreventivo.<br />
Hasta que la eficacia y la seguridad <strong>de</strong> estas estrategias no se haya confirmado en estudios controlados randomizados<br />
<strong>de</strong> doble ciego, no se pue<strong>de</strong> aceptar la quimioprevención como una práctica médica standard.<br />
(Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of CRC. NEJM 2000, Vol 342: 1960-1968).<br />
CONSEJO GENÉTICO<br />
Todos los estudios genéticos <strong>de</strong> predisposición hereditaria al cáncer <strong>de</strong>ben realizarse en el contexto <strong>de</strong>l consejo<br />
genético. Previo al análisis genético es necesaria una visita informativa, don<strong>de</strong> se discutiran los beneficios,<br />
riesgos y limitaciones <strong>de</strong> éstos estudios, así como las implicaciones para el individuo que vaya a ser<br />
estudiado y para toda su familia. Se informará <strong>de</strong> las consecuencias <strong>de</strong> éstos estudios y <strong>de</strong> las opciones para<br />
el tratamiento y prevención en caso <strong>de</strong> un resultado positivo. Posteriormente, previo consentimiento informado<br />
se realizará la extracción <strong>de</strong> sangre para el análisis genético.<br />
Los resultados <strong>de</strong>l estudio genético se discuten en una tercera visita, así como las implicaciones <strong>de</strong>l mismo<br />
para el individuo y sus familiares <strong>de</strong> riesgo.<br />
CONCLUSIÓN<br />
Es necesario que los médicos integren la historia familiar <strong>de</strong> neoplasia para po<strong>de</strong>r i<strong>de</strong>ntificar individuos que<br />
puedan pertenecer a un Síndrome <strong>de</strong> Lynch. Es importante el diagnóstico <strong>de</strong>l CCHNP porque como hemos visto<br />
tiene unas implicaciones terapéuticas y en las estrategias preventivas, no sólo para el paciente afecto sino<br />
también para todos sus familiares <strong>de</strong> riesgo, y a<strong>de</strong>más en la actualidad ya hay evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l beneficio <strong>de</strong>l cribado<br />
en cuanto a reducción <strong>de</strong> la mortalidad por cáncer colorectal en éstos individuos <strong>de</strong> alto riesgo.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
193
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA<br />
José Manuel López Vega<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario “Marqués <strong>de</strong> Val<strong>de</strong>cilla”. Santan<strong>de</strong>r<br />
LOS GOZOS<br />
La Tomografía por Emisión <strong>de</strong> Positrones (TEP) es una técnica <strong>de</strong> <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> radiofármacos que mimetizan<br />
diversos procesos metabólicos <strong>de</strong> las células vivas. Mientras que los aparatos <strong>de</strong> radiodiagnóstico convencional<br />
nos informan <strong>de</strong> la existencia <strong>de</strong> lesiones sólo cuando el tejido sufre cambios ostensibles <strong>de</strong> tamaño o<br />
<strong>de</strong>nsidad, la TEP ofrece una suerte <strong>de</strong> imagen molecular, en principio más sensible y específica. Sin duda es<br />
una técnica <strong>de</strong> amplios horizontes, que se integrará cada vez más en los razonamientos diagnósticos y terapéuticos<br />
<strong>de</strong> especialida<strong>de</strong>s tan distintas como la Neurología, la Cardiología, la Oncología, por no hablar <strong>de</strong><br />
áreas más básicas como la Farmacología (1) . Parece lógico que los hospitales, especialmente aquellos muy involucrados<br />
en investigación biomédica, <strong>de</strong>seen dotarse <strong>de</strong> instalaciones para TEP. De hecho, mi Hospital está<br />
impulsando que se disponga <strong>de</strong> esta tecnología a fin <strong>de</strong> orientar diversos problemas oncológicos (2) .<br />
Ahora bien, ¿es posible que nos <strong>de</strong>jemos arrastrar por un entusiasmo <strong>de</strong>smedido? Sin duda la implantación<br />
generalizada <strong>de</strong> la TEP plantea varias dificulta<strong>de</strong>s, y no sólo por ser una técnica económicamente gravosa.<br />
Aquí se subrayarán varias reticencias para esa implantación, lo que por contraste llamaremos las “sombras”.<br />
LAS RESERVAS O SOMBRAS TECNOLÓGICAS<br />
1. Si no se dispone <strong>de</strong> un ciclotrón, la TEP quedará restringida al rastreo <strong>de</strong> moléculas marcadas con F18, el<br />
único emisor <strong>de</strong> positrones con un período <strong>de</strong> semi<strong>de</strong>sintegración superior a 100 minutos. Por ahora, mientras<br />
F18 no se incorpore eficientemente a moléculas como aminoácidos (3) , ello equivale a limitar la TEP al<br />
rastreo <strong>de</strong> (F18)-fluoro<strong>de</strong>soxiglucosa (FDG). Sin embargo, se ha <strong>de</strong>mostrado que poner un ciclotrón –con<br />
su coste por instalaciones y capítulo <strong>de</strong> personal– al servicio <strong>de</strong> una única unidad <strong>de</strong> rastreo es financieramente<br />
inviable (4) .<br />
2. Las instalaciones <strong>de</strong> rastreo están en pleno <strong>de</strong>sarrollo tecnológico. No está claro si se necesita un <strong>de</strong>tector<br />
“<strong>de</strong> anillo completo” ad hoc, o bien basta una gammacámara más o menos convencional (5) . No se ha <strong>de</strong>finido<br />
el mejor cristal <strong>de</strong> centelleo ni la mejor arquitectura <strong>de</strong> los elementos <strong>de</strong>tectores (6,7) . También cabe la posibilidad<br />
<strong>de</strong> que no convenga tener una instalación específica para TEP, sino una unidad dotada con gantry<br />
simultáneo para escaner y TEP (8) . Un problema importante, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el punto <strong>de</strong> vista “gerencial”, es que todos<br />
esos aspectos técnicos (digamos, experimentales) van a influir en la sensiblidad y la especificidad <strong>de</strong>l equipo<br />
(que también son aspectos sometidos a investigación). La pregunta es obvia: ¿hasta qué punto es lícito<br />
invertir a efectos clínicos en equipos experimentales <strong>de</strong> probabilísima obsolescencia a corto plazo?<br />
3. La aniquilación <strong>de</strong> los positrones y la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> los fotones resultantes entrañan varios “artefactos” y<br />
exigen “correcciones” (7) , que se concretan en construcciones estadístico-informáticas conocidas como<br />
“algoritmos”. Algunos <strong>de</strong> ellos se expresan con siglas muy arduas para el clínico, y sin embargo éste <strong>de</strong>be<br />
estar precavido porque influyen <strong>de</strong>cisivamente en la interpretación <strong>de</strong> las imágenes (9,10) .<br />
LAS SOMBRAS CLÍNICAS<br />
1. Aunque los rastreos <strong>de</strong> TEP se están expandiendo notablemente, muchas publicaciones contienen información<br />
sobre pocos enfermos o <strong>de</strong> naturaleza fragmentaria. En una revisión <strong>de</strong> 10.000 artículos sobre TEP en<br />
194<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Oncología, a tenor <strong>de</strong> la llamada “medicina basada en evi<strong>de</strong>ncias”, sólo se seleccionaron 533 artículos, <strong>de</strong><br />
los cuales sólo 122 (con unos 7.000 pacientes) sirven para sustentar el valor clínico <strong>de</strong> la TEP (11) .<br />
2. Las indicaciones <strong>de</strong> la TEP en la clínica habitual se basan en un solo radiofármaco, en concreto la (F18)-<br />
FDG-6-fosfato que permanece “atrapada” durante un tiempo en las células que captan (F18)-FDG con mayor<br />
o menor avi<strong>de</strong>z. La utilidad <strong>de</strong> la TEP en Oncología viene a confirmar la hipótesis <strong>de</strong> que la acumulación<br />
<strong>de</strong> (F18)-FDG-6-fosfato refleja con cierta fi<strong>de</strong>lidad la actividad metabólica <strong>de</strong> un tejido (11-13) . Sin embargo,<br />
no existe una correlación unívoca y directa, sino que participan otros muchos factores (7,14) :<br />
a) Pue<strong>de</strong> haber cantida<strong>de</strong>s significativas <strong>de</strong> pro-fármaco (F18)-FDG en el lecho vascular tumoral o en los<br />
espacios intercelulares, y obviamente eso no refleja la actividad metabólica <strong>de</strong>l supuesto tumor.<br />
b) La captación <strong>de</strong> (F18)-FDG y su fosforilación no <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>n sólo <strong>de</strong> la “avi<strong>de</strong>z” celular –en parte expresada<br />
por genes que codifican enzimas <strong>de</strong> membrana o con actividad kinasa–, sino <strong>de</strong> factores no neoplásicos,<br />
como los niveles <strong>de</strong> glucemia o <strong>de</strong> insulina, el flujo sanguíneo regional o la hipoxia.<br />
3. La sensibilidad <strong>de</strong> la TEP está condicionada, primero, por la tecnología <strong>de</strong>l equipo (cuya resolución espacial<br />
<strong>de</strong>termina el “umbral” <strong>de</strong> tamaño para que una lesión sea <strong>de</strong>tectable); y segundo, por la posibilidad<br />
<strong>de</strong> que una célula tumoral exhiba, constitutiva o temporalmente, una baja actividad glucolítica. Así,<br />
se han observado frecuentes falsos negativos en la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> micrometástasis ganglionares <strong>de</strong>l melanoma<br />
(15) y en ciertas neoplasias bien diferenciadas (16) . Pero su principal escollo es la especificidad, no<br />
sólo porque existe una captación fisiológica en tejidos normales (cerebro y corazón, entre otros), sino<br />
porque lesiones benignas pue<strong>de</strong>n acumular fuertes cantida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> (F18)-FDG-6-fosfato, en particular las<br />
lesiones <strong>de</strong> tipo inflamatorio (17,18) . Por otra parte, encontrar un foco “metastásico” –a juzgar por una<br />
captación <strong>de</strong> FDG– pue<strong>de</strong> tener graves implicaciones pronósticas, por ejemplo, en el cáncer <strong>de</strong> pulmón<br />
no microcítico (19) , pero quizás no sea un rasgo igualmente funesto en otros tumores (20) .<br />
LAS SOMBRAS FINANCIERAS<br />
No repetiremos la cuestión <strong>de</strong>l ciclotrón ni la idoneidad <strong>de</strong> invertir recursos “clínicos” en una técnica que, en<br />
buena medida, <strong>de</strong>be tomarse por experimental. Lo que ahora importa es qué medida la TEP va a reemplazar<br />
a otras exploraciones (13) , y por ahora suele subrayarse que la TEP proporciona información “adicional” al usarla<br />
“en conjunción” con los métodos convencionales (21) .<br />
Lo “adicional”, aunque se trate <strong>de</strong> una técnica no invasiva como la TEP, no <strong>de</strong>be equivaler a “superfluo”. De<br />
entrada, habrá que ver si se reducen las posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> error diagnóstico, y ya hay referencias <strong>de</strong> artefactos<br />
incluso con equipos complejos que combinan escaner y TEP (22,23) . Por último, más allá <strong>de</strong> aceptar la<br />
superioridad <strong>de</strong> la TEP en el seguimiento <strong>de</strong> los pacientes ya tratados (por ejemplo, para distinguir un tumor<br />
viable <strong>de</strong> una zona <strong>de</strong> fibrosis/necrosis), habrá que <strong>de</strong>mostrar que esa <strong>de</strong>tección “precoz” <strong>de</strong> una recidiva será<br />
relevante a efectos pronósticos o eficiente en términos <strong>de</strong> gestión sanitaria.<br />
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motion on combined image quality in clinical oncology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003 (pre-publicación<br />
electrónica, 12 <strong>de</strong> febrero).<br />
196<br />
Congreso<br />
IXSEOM
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA<br />
(PET): PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO<br />
Manuel Constenla Figueiras<br />
Complejo Hospitalario Provincial <strong>de</strong> Pontevedra. Pontevedra<br />
La PET es una técnica <strong>de</strong> diagnóstico por imagen, proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> la Medicina Nuclear, <strong>de</strong> una relativa reciente<br />
implantación en la clínica, que utiliza las imágenes generadas por la distribución en el organismo <strong>de</strong> moléculas<br />
marcadas con isótopos radiactivos emisores <strong>de</strong> positrones y que previamente han sido inyectadas al<br />
paciente.<br />
Su <strong>de</strong>sarrollo inicial fue como técnica <strong>de</strong> investigación <strong>de</strong>s<strong>de</strong> los años 50 a partir <strong>de</strong>l <strong>de</strong>scubrimiento <strong>de</strong>l<br />
radiofármaco 18-FDG, pero la creación <strong>de</strong> generadores <strong>de</strong> radionúclidos más asequibles y la mejora <strong>de</strong> las gammacámaras<br />
y últimamente su integración con la radiología TC han expandido su uso en nuestro medio.<br />
Las imágenes funcionales que produce ha permitido su uso fundamentalmente en Oncología pero también en<br />
Neurología y Cardiología.<br />
Los costes <strong>de</strong>l sistema PET y el análisis crítico basado en la evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> los medios diagnósticos y terapéuticos<br />
ha llevado a la regulación <strong>de</strong> uso por las autorida<strong>de</strong>s sanitarias como el Consejo Interterritorial <strong>de</strong>l<br />
Sistema Nacional <strong>de</strong> la Salud y las Comunida<strong>de</strong>s Autónomas.<br />
Las aplicaciones posibles <strong>de</strong> esta técnica en Oncología, son prácticamente ilimitadas, pero los resultados más<br />
consolidados se ofrecen en el diagnóstico y estadiaje <strong>de</strong> tumores, monitorización <strong>de</strong> respuesta al tratamiento<br />
y diferenciación entre radionecrosis y recidivas post-radioterapia.<br />
En el estudio <strong>de</strong> extensión <strong>de</strong>l cáncer <strong>de</strong> pulmón pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>limitar el uso <strong>de</strong> procedimientos quirúrgicos y <strong>de</strong>finir<br />
el nódulo pulmonar solitario y actualmente es una <strong>de</strong> las indicaciones más consolidadas.<br />
En el melanoma <strong>de</strong>staca su capacidad <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminar si existe afectación ganglionar y valorar una posible cirugía<br />
efectiva en el caso <strong>de</strong> recurrencia operable.<br />
La diferenciación entre radionecrosis y recidiva en el caso <strong>de</strong> tumores <strong>de</strong>l SNC es otro <strong>de</strong> los puntos fuertes,<br />
así como la valoración <strong>de</strong> masas residuales en los linfomas.<br />
Los cánceres <strong>de</strong> cabeza y cuello y esófago presentan dificulta<strong>de</strong>s para el diagnóstico <strong>de</strong> recidiva y estudios<br />
<strong>de</strong> extensión que, pue<strong>de</strong>n ser resueltos por la PET. Otros tumores como el cáncer <strong>de</strong> tiroi<strong>de</strong>s o el cáncer <strong>de</strong><br />
ovario ofrecen situaciones en las que las imágenes funcionales <strong>de</strong> esta técnica resuelven dudas importantes.<br />
Las indicaciones <strong>de</strong> la PET se están ampliando cada día, asi como crece la evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> su utilidad entre los<br />
clínicos.<br />
En la ponencia se presentaran datos <strong>de</strong> sensibilidad y especificidad <strong>de</strong> la técnica en las situaciones arriba<br />
comentadas y se comentará como comienza a sustituir a otras técnicas basadas en imágenes exclusivamente<br />
anatómicas, lo que es un aspecto añadido para su análisis <strong>de</strong> coste-eficacia.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
197
LINFOMA DE HODGKIN<br />
Antonio Rueda Domínguez<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Clínico Universitario. Málaga<br />
La historia <strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong>l linfoma <strong>de</strong> Hodgkin (LH) se inició en el comienzo <strong>de</strong>l siglo XX con las primeras<br />
comunicaciones <strong>de</strong> la eficacia <strong>de</strong>l tratamiento con rayos X. Hoy, las mo<strong>de</strong>rnas técnicas terapeúticas<br />
consiguen la curación <strong>de</strong>l 80% <strong>de</strong> los pacientes. La radioterapia <strong>de</strong> megavoltaje, la poliquimioterapia o la<br />
combinación <strong>de</strong> ambas son modalida<strong>de</strong>s terapéuticas efectivas. El tratamiento óptimo para cada situación<br />
<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>rá <strong>de</strong>l conocimiento <strong>de</strong>: 1) Los factores pronósticos <strong>de</strong>l paciente; 2) los resultados <strong>de</strong> las diferentes<br />
alternativas terapéuticas; y 3) el riesgo <strong>de</strong> complicaciones agudas y tardías inducidas por estos tratamientos.<br />
PATOLOGÍA Y BIOLOGÍA<br />
Los ganglios linfáticos afectados por el LH presentan una mezcla heterogénea <strong>de</strong> linfocitos, histiocitos, eosinófilos,<br />
células plasmáticas, fibroblastos y otras células reactivas. Las células neoplásicas mononucleadas<br />
(células <strong>de</strong> Hodgkin) y sus variantes polinucleadas (células <strong>de</strong> Reed-Sternberg), que son el sustrato maligno<br />
<strong>de</strong> la enfermedad, representan únicamente el 0,1-1% <strong>de</strong> la población celular en el linfoma <strong>de</strong> Hodgkin clásico<br />
(LHC) (esclerosis nodular, celularidad mixta, <strong>de</strong>pleción linfocítica y LH clásico rico en linfocitos). Del<br />
mismo modo, en el LH predominio linfocítico (LHPL) las células patognomónicas (células LH) representan únicamente<br />
una pequeña minoría <strong>de</strong> la población celular total. Mientras que en el LHPL las células neoplásicas<br />
expresan antígenos <strong>de</strong> superficie B (CD 19, CD20), en el LHC las células <strong>de</strong> Hodgkin-Reed-Sternberg (H-RS)<br />
expresan el marcador <strong>de</strong> activación Ki-1 (CD-30), el antígeno Leu M1 (CD-15), el receptor <strong>de</strong> la interleukina-<br />
2 (CD 25) y el receptor <strong>de</strong> la transferrina (CD 71).<br />
El <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> las técnicas <strong>de</strong> micromanipulación <strong>de</strong> células neoplásicas aisladas <strong>de</strong> las secciones ganglionares,<br />
la amplificación génica <strong>de</strong>l gen <strong>de</strong> las inmunoglobulinas y el análisis <strong>de</strong> la expresión génica <strong>de</strong><br />
estas células, nos ha permitido saber que, en casi todos los casos, las células H-RS <strong>de</strong>rivan <strong>de</strong> linfocitos<br />
B <strong>de</strong>l centro germinal que han conseguido un reor<strong>de</strong>namiento funcional <strong>de</strong>l gen <strong>de</strong> las inmunoglobulinas<br />
pero han perdido la capacidad <strong>de</strong> transcribir dicho gen <strong>de</strong>bido a <strong>de</strong>fectos funcionales en los elementos<br />
reguladores <strong>de</strong>l mismo. En condiciones fisiológicas estas células <strong>de</strong>berían sufrir apoptosis en el centro<br />
germinal.<br />
Por el contrario, las células LH <strong>de</strong> la variedad LHPL son células B clonales <strong>de</strong>l centro germinal que aún tienen<br />
capacidad <strong>de</strong> proliferar siguiendo el proceso <strong>de</strong> selección antigénica.<br />
ESTUDIO DE EXTENSIÓN<br />
En la actualidad siguen vigentes las normas <strong>de</strong> estadificación <strong>de</strong> Ann-Arbor modificadas en Cotswolds. Sin<br />
embargo, hay que <strong>de</strong>stacar la práctica <strong>de</strong>saparición <strong>de</strong> la laparotomía <strong>de</strong> estadificación <strong>de</strong>bido a su morbilidad<br />
y a la menor utilización <strong>de</strong> la radioterapia como tratamiento único.<br />
En este momento, asistimos a la irrupción <strong>de</strong> la tomografía por emisión <strong>de</strong> positrones que ha <strong>de</strong>mostrado ser<br />
superior a la gammagrafía con galio-67 en el estudio <strong>de</strong> extensión y, a<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>tecta las recidivas antes que<br />
las técnicas <strong>de</strong> seguimiento habituales. Sin embargo, aún no existe evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> que su utilización se traduzca<br />
en un aumento <strong>de</strong> la supervivencia o en una menor morbilidad <strong>de</strong> los tratamientos.<br />
198<br />
Congreso<br />
IXSEOM
FACTORES PRONÓSTICOS<br />
Aún a riesgo <strong>de</strong> simplificar en exceso, parece razonable (<strong>de</strong> acuerdo con los grupos norteamericanos) dividir<br />
el LHC en dos gran<strong>de</strong>s grupos pronósticos:<br />
Enfermedad temprana<br />
Incluye, únicamente, a los estadios I y II sin enfermedad masiva mediastínica y sin síntomas B. Dentro <strong>de</strong><br />
este grupo se conocen factores pronósticos que condicionan la probabilidad <strong>de</strong> curación cuando se utiliza tratamiento<br />
radioterápico aislado. Estos factores son: edad > 50 años, más <strong>de</strong> 3 áreas ganglionares afectas, VSG<br />
> 50 mm y afectación extranodal “E” por extensión directa.<br />
Enfermedad avanzada<br />
Se consi<strong>de</strong>ran <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> este grupo a los estadios III y IV y a todos los pacientes con enfermedad masiva<br />
mediastínica o con síntomas B. Históricamente, este grupo ha sido tratado <strong>de</strong> forma más homogénea, lo cual,<br />
unido a la mayor probabilidad <strong>de</strong> recidiva y <strong>de</strong> muerte, ha permitido al International Prognostic Factor Project<br />
<strong>de</strong>finir 7 factores <strong>de</strong> mal pronóstico <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> este grupo: albúmina sérica < 4 gr/dl, hemoglobina < 10,5<br />
gr/dl, sexo masculino, estadio IV, edad > 45 años, recuento <strong>de</strong> leucocitos > 15000/mm 3 y recuento <strong>de</strong> linfocitos<br />
< 600/mm 3 o < 8% <strong>de</strong>l total <strong>de</strong> leucocitos. La presencia <strong>de</strong> cada no <strong>de</strong> estos factores disminuye, por<br />
separado, la probabilidad <strong>de</strong> supervivencia libre <strong>de</strong> fallo en un 7%.<br />
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TEMPRANA<br />
La radioterapia extendida (irradiación subnodal total +/- irradiación esplénica) consigue, en pacientes sin factores<br />
<strong>de</strong> mal pronóstico, una supervivencia libre <strong>de</strong> progresión y una supervivencia global a 6 años <strong>de</strong>l 78%<br />
y 93%, respectivamente. Sin embargo, dos hechos han favorecido su progresiva <strong>de</strong>saparición como tratamiento<br />
estándar: 1) La aparición <strong>de</strong> efectos tóxicos tardíos potencialmente mortales, especialmente la alta<br />
inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> segundos tumores sólidos; y 2) su menor eficacia en pacientes con algún factor <strong>de</strong> mal pronóstico,<br />
en los cuales no consigue supervivencias libres <strong>de</strong> progresión superiores al 60%. Estas circunstancias<br />
han favorecido la aparición <strong>de</strong> un nuevo estándar: la administración <strong>de</strong> un reducido número <strong>de</strong> ciclos <strong>de</strong><br />
quimioterapia con escaso contenido alquilante, seguido <strong>de</strong> la irradiación exclusiva <strong>de</strong> las áreas ganglionares<br />
afectas al diagnóstico.<br />
Varios estudios han contribuido a esta situación. El ensayo HD7 <strong>de</strong>l German Hodgkin Study Group (GHSG) aleatorizó<br />
a 571 pacientes a recibir radioterapia extendida o 2 ciclos <strong>de</strong> ABVD seguidos <strong>de</strong> radioterapia extendida;<br />
la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión fue significativamente mejor en el grupo que recibió quimioterapia (84% vs<br />
95%). Posteriormente el GHSG comparó, en 965 pacientes, 4 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia COPP/ABVD seguidos <strong>de</strong><br />
radioterapia extendida con la misma quimioterapia seguida <strong>de</strong> radioterapia sobre áreas afectas; la supervivencia<br />
libre <strong>de</strong> progresión a 5 años fue igual en los dos grupos <strong>de</strong> tratamiento (87%). Mientras tanto la EORTC llevaba<br />
a cabo un estudio en pacientes <strong>de</strong> buen pronóstico (enfermedad favorable <strong>de</strong> la EORTC) comparado irradiación<br />
subnodal total con la administración <strong>de</strong> tres ciclos <strong>de</strong>l esquema MOPP/ABV seguido <strong>de</strong> radioterapia <strong>de</strong> campo<br />
afecto; la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión a cuatro años fue <strong>de</strong>l 77% versus el 99% (p < 0.001).<br />
El Instituto <strong>de</strong> Tumori <strong>de</strong> Milán aleatorizó a 133 pacientes a recibir 4 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia ABVD seguido<br />
<strong>de</strong> radioterapia extendida o <strong>de</strong> radioterapia sobre áreas afectas (30-36 Gy). La supervivencia libre <strong>de</strong> progresión<br />
a 5 años (96% vs 93%) y la supervivencia global (100% vs 96%) fueron iguales en los dos grupos.<br />
No obstante, la forma más radical <strong>de</strong> reducir la radioterapia es no administrarla. Un estudio <strong>de</strong>l NCI norteamericano,<br />
aleatorizó a 110 pacientes a radioterapia extendida o a recibir 6 ciclos <strong>de</strong> quimioterapia MOPP; a<br />
17 años, la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión (85% vs 64%) y la supervivencia global (93% vs 76%) fueron<br />
significativamente superiores en la rama <strong>de</strong> quimioterapia.<br />
El régimen <strong>de</strong> quimioterapia ABVD es superior a MOPP y menos tóxico que MOPP/ABV en enfermedad avanzada.<br />
En nuestra experiencia (estudio fase II con 95 pacientes) la administración <strong>de</strong> 6 ciclos <strong>de</strong> ABVD como<br />
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IXSEOM<br />
199
tratamiento exclusivo consigue una supervivencia libre <strong>de</strong> progresión <strong>de</strong>l 84% y una supervivencia global<br />
<strong>de</strong>l 96% a seis años; datos concordantes con los observados en un estudio aleatorizado recientemente<br />
comunicado.<br />
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA<br />
Los resultados <strong>de</strong>l tratamiento en la enfermedad avanzada no son tan prometedores. La quimioterapia convencional<br />
consigue una supervivencia libre <strong>de</strong> progresión <strong>de</strong>l 55% y una supervivencia global <strong>de</strong>l 68% a 10<br />
años.<br />
Des<strong>de</strong> la publicación en 1992 <strong>de</strong> los resultados <strong>de</strong>l estudio <strong>de</strong>l Cancer and Leukemia Group B se consi<strong>de</strong>ra que<br />
el tratamiento estándar consiste en la administración <strong>de</strong> 6-8 ciclos <strong>de</strong> ABVD +/- radioterapia sobre las áreas<br />
con enfermedad masiva al diagnóstico. Posteriormente, el estudio <strong>de</strong>l Intergroup norteamericano <strong>de</strong>mostró la<br />
superioridad <strong>de</strong> ABVD sobre el híbrido MOPP/ABV, pues aunque la eficacia <strong>de</strong> los dos tratamientos fue la<br />
misma, la toxicidad <strong>de</strong>l híbrido (hematológica, pulmonar y segundas neoplasias) fue superior a la observada<br />
con ABVD.<br />
Recientemente el GHSG diseñó un esquema <strong>de</strong> quimioterapia que combina fármacos usados en primera y<br />
segunda línea y, a<strong>de</strong>más, aumenta la intensidad <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong> los mismos con la ayuda <strong>de</strong> G-CSF. En 1992, el<br />
GHSG diseñó un estudio aleatorizado con tres ramas que comparaba COPP/ABVD, BEACOPP (bleomicina, etopósido,<br />
adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona) a dosis estándar y BEACOPP escalado.<br />
Se asoció radioterapia (30 Gy) a las áreas con enfermedad > 5 cm al diagnóstico o enfermedad residual<br />
tras 8 ciclos <strong>de</strong> quimiotarapia.<br />
En el segundo análisis interino (sobre 1.070 pacientes) se apreció una supervivencia libre <strong>de</strong> progresión superior<br />
con BEACOPP escalado (88%) que con BEACOPP estándar (79%) y COPP/ABVD (69%). A<strong>de</strong>más, en los<br />
pacientes tratados con BEACOPP, las variables pronósticas encontradas por el International Prognostic Factor<br />
Project, pier<strong>de</strong>n su valor predictivo. Como era esperable, BEACOPP escalado se asoció con mayor toxicidad<br />
hematológica, incluyendo una utilización mayor <strong>de</strong> trasfusiones <strong>de</strong> glóbulos rojos y plaquetas. A<strong>de</strong>más, ya se<br />
han <strong>de</strong>scrito los primeros casos <strong>de</strong> leucemia mieloi<strong>de</strong> aguda asociada con las dosis altas <strong>de</strong> etopósido.<br />
Hasta hace poco, en la mayoría <strong>de</strong> los centros especializados, la radioterapia formaba parte <strong>de</strong>l tratamiento<br />
<strong>de</strong> los pacientes con enfermedad avanzada. El metaanálisis <strong>de</strong> los ensayos con y sin radioterapia, recientemente<br />
publicado, indica que la ventaja que ofrece la irradiación <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> la quimioterapia administrada.<br />
Cuando se administra un número a<strong>de</strong>cuado <strong>de</strong> ciclos <strong>de</strong> un esquema con antraciclinas (ABVD, MOPP/ABVD o<br />
híbrido) el efecto <strong>de</strong> la radioterapia sobre la supervivencia es negativo. A<strong>de</strong>más, dos estudios cooperativos<br />
europeos han <strong>de</strong>mostrado, recientemente, que la administración <strong>de</strong> radioterapia tras la remisión completa con<br />
quimioterapia no aumenta la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión. Por ello, sólo existe una indicación absoluta<br />
<strong>de</strong> radioterapia complementaria en pacientes con enfermedad avanzada, la presencia <strong>de</strong> enfermedad masiva<br />
mediastínica.<br />
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Congreso<br />
IXSEOM
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
201
LINFOMAS B<br />
Francisco Lobo Samper<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Fundación Jiménez Díaz. Clínica <strong>de</strong> la Concepción. Madrid<br />
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son enfermeda<strong>de</strong>s importantes <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el punto <strong>de</strong> vista sanitario por su inci<strong>de</strong>ncia<br />
en aumento en los países <strong>de</strong>sarrollados (1) y por ser <strong>de</strong> los pocos tipos <strong>de</strong> tumores don<strong>de</strong> la mortalidad<br />
está en aumento tanto en varones como en mujeres (2) . Aunque se diagnostican en todos los grupos<br />
<strong>de</strong> edad son enfermeda<strong>de</strong>s que inci<strong>de</strong>n más en eda<strong>de</strong>s avanzadas por lo que el envejecimiento <strong>de</strong> la población<br />
(3) hace que cada vez se vean más casos en la clínica. La causa <strong>de</strong>l aumento <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia es <strong>de</strong>sconocida<br />
y no se explica por la pan<strong>de</strong>mia <strong>de</strong> SIDA. Des<strong>de</strong> el punto <strong>de</strong> vista conceptual son enfermeda<strong>de</strong>s fascinantes<br />
para el oncólogo ya que, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> hace muchos años, se conoce que ciertos subtipos <strong>de</strong> linfomas son<br />
curables en mayor o menor proporción con diferentes enfoques <strong>de</strong> tratamiento y esto ha servido <strong>de</strong> mo<strong>de</strong>lo<br />
para el enfoque terapéutico <strong>de</strong> muchos otros tumores humanos.<br />
En esta ponencia se enumeran algunos <strong>de</strong> los cambios más significativos que han acontecido en los últimos<br />
10 años en el tema <strong>de</strong> los linfomas B centrándose fundamentalmente en los aspectos con trascen<strong>de</strong>ncia clínica.<br />
Por la lógica restricción <strong>de</strong> tiempo no se abordará el tema <strong>de</strong> los linfomas B <strong>de</strong> alta agresividad que se<br />
ven fundamentalmente en la edad pediátrica. Escribía el Dr. Longo en 1999 (4) que estamos saliendo <strong>de</strong> una<br />
era algo <strong>de</strong>primente en la historia <strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong> los linfomas dominada por la i<strong>de</strong>a <strong>de</strong> que no ha ocurrido<br />
ningún avance significativo en los últimos 20 años. La i<strong>de</strong>a <strong>de</strong> que Kaplan <strong>de</strong>sarrolló el tratamiento con<br />
radioterapia <strong>de</strong> megavoltage, De Vita el esquema MOPP, Mc Kelvey el CHOP, Bonadonna el ABVD y que no hay<br />
más avances que reseñar está cambiando últimamente. Hay gran<strong>de</strong>s cambios en la clasificación, en la estadificación,<br />
en la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> factores <strong>de</strong> pronóstico, en la <strong>de</strong>tección <strong>de</strong> enfermedad residual, en el tratamiento<br />
<strong>de</strong> los linfomas agresivos en fases iniciales y avanzadas tanto <strong>de</strong>l paciente joven como <strong>de</strong>l añoso,<br />
en el tratamiento <strong>de</strong> los linfomas indolentes y en las terapias biológicas aplicables tanto a unos como a otros.<br />
AVANCES EN LA CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS<br />
Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo <strong>de</strong> procesos neoformativos <strong>de</strong>l sistema linfoi<strong>de</strong>, que suelen<br />
tener una presentación inicial <strong>de</strong> localización tisular, ganglionar o extraganglionar, sin expresión en sangre<br />
periférica. Sin embargo, aproximadamente un tercio <strong>de</strong> los linfomas en algún momento <strong>de</strong> su evolución presentan<br />
células en sangre periférica. Esta observación ya puso <strong>de</strong> manifiesto <strong>de</strong>s<strong>de</strong> hace años las tenues<br />
fronteras entre los linfomas “sólidos” y las llamadas leucemias linfoi<strong>de</strong>s. Las clasificaciones iniciales <strong>de</strong> los<br />
procesos linfoi<strong>de</strong>s fueron principalmente morfológicas (Rapapport), para dar paso progresivamente a las<br />
clasificaciones ontogenéticas (Lukes-Collins, Lennert), a las morfológicas con aspectos clínicos (“Working<br />
Formulation”) y a las que integran morfología, clínica, ontogenética, inmunohistoquímica y biología molecular<br />
(REAL, OMS). En estas últimas clasificaciones ya queda establecido que leucemias linfoi<strong>de</strong>s, linfomas no<br />
Hodgkin, mieloma múltiple y enfermedad <strong>de</strong> Hodgkin son distintas entida<strong>de</strong>s nosológicas <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l gran<br />
capítulo <strong>de</strong> neoplasias linfoi<strong>de</strong>s o linfomas. La actual clasificación <strong>de</strong> la OMS (5) , pese a su aparente complejidad,<br />
es comprensible. Se trata <strong>de</strong> agrupar a los linfomas por entida<strong>de</strong>s nosológicas y no solo por comportamiento<br />
clínico. Las tres categorías clínicas conceptuales <strong>de</strong> linfomas (indolentes, agresivos y enfermedad <strong>de</strong><br />
Hodgkin) no se han dividido en 35 como parece a simple vista ya que la clasificación incluye todos los tumores<br />
<strong>de</strong>rivados <strong>de</strong>l sistema linfoi<strong>de</strong> abarcando, como es lógico, leucemias, mieloma y linfomas cutáneos.<br />
A<strong>de</strong>más, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> una óptica pragmática alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 70-75% <strong>de</strong> los linfomas están en los tres grupos familiares:<br />
indolentes (linfomas foliculares), agresivos (linfomas difusos B <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s) y enfermedad <strong>de</strong><br />
202<br />
Congreso<br />
IXSEOM
Hodgkin. El resto, menos <strong>de</strong> un tercio <strong>de</strong> todos los tumores linfoi<strong>de</strong>s, se incluyen en las otras treinta categorías<br />
aproximadamente. Por or<strong>de</strong>n <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los LNH las dos enfermeda<strong>de</strong>s más frecuentes son<br />
los linfomas difusos <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s B (31%) y los linfomas foliculares (28%) (6) .<br />
En los últimos años, a los aspectos clínicos y morfológicos se han ido progresivamente añadiendo datos inmunohistoquímicos<br />
y <strong>de</strong> análisis genético que completan el conocimiento <strong>de</strong> cada entidad. El refinamiento más<br />
reciente, en plena evolución, es el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> “microarrays” para categorizar cada tipo <strong>de</strong> linfoma. Así, los<br />
“microarrays” <strong>de</strong> expresión génica han permitido diferenciar varias categorías <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los linfomas B <strong>de</strong><br />
células gran<strong>de</strong>s y esta tipificación molecular tiene implicaciones pronósticas in<strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong> la clasificación<br />
pronóstica internacional (7,8) .<br />
AVANCES EN CRITERIOS DE PRONÓSTICO, CRITERIOS DE RESPUESTA Y DETECCIÓN DE ENFERMEDAD MÍNI-<br />
MA RESIDUAL<br />
Una vez confirmado por histología el diagnóstico <strong>de</strong> linfoma y categorizada la extensión <strong>de</strong>l mismo según<br />
la clasificación <strong>de</strong> Ann Arbor, antes <strong>de</strong> establecer el tratamiento se consi<strong>de</strong>ra hoy en día inexcusable <strong>de</strong>finir<br />
el pronóstico clínico individualizado <strong>de</strong>l paciente. Existen características clínicas pretratamiento que<br />
pue<strong>de</strong>n pre<strong>de</strong>cir la supervivencia <strong>de</strong>l paciente: edad al diagnóstico, síntomas B, “performance status”, nivel<br />
<strong>de</strong> LDH, β 2 -microglobulina, número <strong>de</strong> localizaciones ganglionares o extraganglionares, tamaño tumoral,<br />
situación localizada o avanzada. Estos parámetros indican indirectamente factores pronóstico <strong>de</strong>pendientes<br />
<strong>de</strong>l tumor (LDH, β 2 -microglobulina, estadio, volumen, extensión), factores pronóstico <strong>de</strong>pendientes <strong>de</strong> la<br />
respuesta <strong>de</strong>l paciente a la enfermedad (“performance status”, síntomas B) y factores pronóstico que tienen<br />
que ver con la capacidad <strong>de</strong>l paciente para soportar el tratamiento (edad, “performance status”, afectación<br />
<strong>de</strong> médula ósea). Se han diseñado diversos mo<strong>de</strong>los para pre<strong>de</strong>cir en un enfermo <strong>de</strong>terminado el riesgo que<br />
tiene <strong>de</strong> muerte. Todos ellos se obtienen incluyendo en el mo<strong>de</strong>lo la mayoría <strong>de</strong> los factores citados anteriormente<br />
y extrayendo mediante análisis multivariante los que tienen influencia clara en el riesgo <strong>de</strong> fallecimiento.<br />
De los múltiples mo<strong>de</strong>los existentes el más utilizado es el Indice Pronóstico Internacional<br />
(“International Prognostic In<strong>de</strong>x”) o IPI <strong>de</strong>sarrollado por un grupo cooperativo internacional para los linfomas<br />
agresivos. Se incluyeron más <strong>de</strong> 2.000 pacientes con linfomas agresivos tratados correctamente con<br />
regímenes <strong>de</strong> quimioterapia que incluían antraciclinas entre 1982 y 1987. Los rasgos clínicos asociados <strong>de</strong><br />
modo in<strong>de</strong>pendientemente con la posibilidad <strong>de</strong> remisión completa, <strong>de</strong> supervivencia libre <strong>de</strong> enfermedad y<br />
<strong>de</strong> supervivencia global fueron la edad, la LDH, el estado funcional, el estadio III-IV <strong>de</strong> Ann Arbor y la existencia<br />
<strong>de</strong> más <strong>de</strong> una localización extraganglionar. Con estos sencillos parámetros clínicos se pue<strong>de</strong>n establecer<br />
puntuaciones (cada parámetro vale un punto) que <strong>de</strong>finen un grupo <strong>de</strong> riesgo para el paciente (9) .<br />
Aunque el IPI se diseñó para linfomas agresivos, también se ha validado para linfomas indolentes (10) . Como<br />
se ha comentado previamente, en un futuro serán los datos moleculares, los datos <strong>de</strong> proliferación, las alteraciones<br />
genéticas, las moléculas <strong>de</strong> adhesión y parámetros similares los que servirán para establecer <strong>de</strong><br />
manera más precisa los mo<strong>de</strong>los pronósticos.<br />
Otro aspecto importante consensuado en los últimos años es el <strong>de</strong> los criterios <strong>de</strong> respuesta para los linfomas<br />
(11) . Con ello se permite la comparación entre los diferentes ensayos llevados a cabo por diferentes grupos<br />
cooperativos. Los criterios <strong>de</strong>sarrollados incluyen <strong>de</strong>finiciones anatómicas <strong>de</strong> respuesta consi<strong>de</strong>rando ganglios<br />
normales tras tratamiento los menores <strong>de</strong> 1.5 cm <strong>de</strong> diámetro mayor por TAC. Se ha establecido la categoría<br />
<strong>de</strong> remisión completa in<strong>de</strong>terminada (RCu) para aquellas respuestas <strong>de</strong> más <strong>de</strong> 75% pero con masa residual.<br />
La citometría <strong>de</strong> flujo, la citogenética y los estudios moleculares no se incluyen todavía en las <strong>de</strong>finiciones<br />
<strong>de</strong> respuesta.<br />
En este or<strong>de</strong>n <strong>de</strong> cosas, la técnica <strong>de</strong> PCR se ha aplicado al estudio en sangre y médula ósea <strong>de</strong> pacientes con<br />
linfoma que presentan, entre otras alteraciones, la t(14;18) y el gen asociado bcl-2. Las técnicas <strong>de</strong> PCR permiten<br />
<strong>de</strong>tectar reor<strong>de</strong>namientos <strong>de</strong>l genoma (translocalciones, reor<strong>de</strong>namientos <strong>de</strong> genes <strong>de</strong> inmunoglobulinas,<br />
<strong>de</strong> genes <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> células T, etc.) con una sensibilidad <strong>de</strong> 1 entre 10 5 células. Esto pue<strong>de</strong> tener<br />
un impacto pronóstico al <strong>de</strong>tectar enfermedad residual mínima en situaciones <strong>de</strong> remisión completa aparen-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
203
te <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> un tratamiento <strong>de</strong>terminado (12,13) . Debido a que individuos sanos pue<strong>de</strong>n tener positividad por<br />
PCR para bcl-2, que algunos pacientes en RC con positividad no recidivan y que otros con negatividad sí lo<br />
hacen, no se pue<strong>de</strong>n realizar recomendaciones terapéuticas sobre la base <strong>de</strong> estas pruebas y se consi<strong>de</strong>ran<br />
pruebas <strong>de</strong> investigación.<br />
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS<br />
Tras el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l esquema CHOP con el subsiguiente éxito en el tratamiento <strong>de</strong> los linfomas que hoy llamamos<br />
agresivos se trató <strong>de</strong> mejorar los resultados con sucesivos esquemas que se llamaron <strong>de</strong> primera,<br />
segunda y tercera generación (14) . Los estudios fase II llevados a cabo en la década <strong>de</strong> los 80 hicieron suponer<br />
que se iban progresivamente mejorando los resultados con los esquemas más mo<strong>de</strong>rnos. Sin embargo los estudios<br />
fase III y especialmente el estudio cooperativo li<strong>de</strong>rado por Fisher en EEUU (15) <strong>de</strong>mostraron que los esquemas<br />
<strong>de</strong> segunda y tercera generación no superaban al CHOP y los aparentemente mejores resultados <strong>de</strong> los<br />
estudios fase II se <strong>de</strong>bían a una selección <strong>de</strong> los pacientes. De este modo el esquema CHOP, al ser más simple,<br />
más fácil <strong>de</strong> administrar, más barato y menos tóxico se hizo hasta hace muy poco el tratamiento estándar<br />
en pacientes con LNH agresivos <strong>de</strong> cualquier edad y se constituyó en el esquema a comparar con cualquier<br />
tratamiento futuro. De la observación <strong>de</strong> las curvas <strong>de</strong>l estudio <strong>de</strong> Fisher se pue<strong>de</strong>n resaltar dos aspectos:<br />
El primero es que, al cabo <strong>de</strong> varios años, la supervivencia libre <strong>de</strong> fallo alcanza una meseta en el 35%<br />
<strong>de</strong> pacientes y la supervivencia global lo hace en el 45%. Esta paradoja es posible porque, en contra <strong>de</strong> lo<br />
que antes se creía, existe un tratamiento eficaz <strong>de</strong> rescate <strong>de</strong> linfomas agresivos recidivados. Se trata <strong>de</strong> la<br />
quimioterapia <strong>de</strong> altas dosis con rescate hematopoyético autólogo. El segundo aspecto es el hecho <strong>de</strong> que,<br />
aunque CHOP sea consi<strong>de</strong>rado el tratamiento estándar <strong>de</strong> los LNH agresivos, es un tratamiento ineficaz en<br />
55% <strong>de</strong> los casos por lo que existe un enorme margen para mejorar el tratamiento <strong>de</strong> estos pacientes.<br />
La supervivencia <strong>de</strong> los pacientes con LNH agresivo recidivado o refractario era prácticamente nula hasta la<br />
llegada <strong>de</strong> la quimioterapia <strong>de</strong> altas dosis. Los datos iniciales sugirieron que sólo los pacientes trasplantados<br />
con enfermedad recidivada pero sensibles a tratamiento quimioterápico convencional tenían posibilidad <strong>de</strong><br />
supervivencia a largo plazo (16) , pero el estudio clave que ha permitido establecer el papel <strong>de</strong> rescate <strong>de</strong> esta<br />
modalidad <strong>de</strong> tratamiento es el estudio <strong>de</strong> grupo <strong>de</strong> Parma (17) . Este estudio ha establecido que la quimioterapia<br />
<strong>de</strong> altas dosis con rescate autólogo es el tratamiento <strong>de</strong> elección en primera y segunda recidiva <strong>de</strong> LNH<br />
agresivos en pacientes sensibles a un tratamiento previo a dosis convencionales.<br />
En cuanto a las nuevas vías para superar el 45% <strong>de</strong> supervivencia que pue<strong>de</strong> ofrecer el CHOP se estudia la intensificación<br />
<strong>de</strong> dosis mediante citoquinas, la modificación <strong>de</strong> resistencia a fármacos, la asociación <strong>de</strong> anticuerpos<br />
monoclonales a la quimioterapia, la quimioterapia <strong>de</strong> altas dosis en primera línea y el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> nuevos agentes.<br />
Respecto a la quimioterapia <strong>de</strong> altas dosis en primera línea los estudios fundamentales son europeos. Los<br />
ensayos en los que se han incluido pacientes con LNH agresivo aleatorizándolos a quimioterapia <strong>de</strong> altas dosis<br />
inicial o tratamiento convencional inicial han sido negativos. No hay ninguno que <strong>de</strong>muestre que la población<br />
global <strong>de</strong> pacientes se beneficie <strong>de</strong>l trasplante precoz. Hay datos retrospectivos que sugieren que subgrupos <strong>de</strong><br />
mal pronóstico se pue<strong>de</strong>n beneficiar <strong>de</strong>l trasplante precoz. Son estudios con resultado global negativo pero en<br />
los que retrospectivamente se analizaron pacientes con IPI adverso que no estaba disponible cuando los ensayos<br />
comenzaron. En estos pacientes con mal pronóstico sí parece existir beneficio con las altas dosis.<br />
Otro concepto clarificado en los últimos años tiene que ver con el tratamiento <strong>de</strong> los LNH agresivos localizados,<br />
es <strong>de</strong>cir, estadios I y II sin enfermedad voluminosa. En estos casos está <strong>de</strong>mostrado que la estrategia<br />
óptima es un tratamiento combinado <strong>de</strong> quimioterapia y radioterapia. Aunque el número <strong>de</strong> ciclos <strong>de</strong> quimioterapia<br />
no está bien establecido, si no hay datos <strong>de</strong> enfermedad voluminosa o IPI adverso, tres ciclos <strong>de</strong><br />
CHOP seguidos <strong>de</strong> 40 Gy sobre el área afecta se consi<strong>de</strong>ra hoy el tratamiento estándar (18) .<br />
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS DEL ANCIANO<br />
Ya se ha comentado la inci<strong>de</strong>ncia predominante <strong>de</strong> los LNH en la población <strong>de</strong> más edad por lo que este tema<br />
es <strong>de</strong> gran importancia en la práctica clínica. Hasta hace poco se consi<strong>de</strong>raba que los pacientes ancianos<br />
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tenían peor pronóstico y respuesta al tratamiento que los jóvenes. Diversos análisis han ido poniendo <strong>de</strong><br />
manifiesto que la pobre supervivencia no <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> las características clínicas <strong>de</strong> la enfermedad sino <strong>de</strong><br />
otros problemas clínicos concomitantes y fundamentalmente <strong>de</strong> un tratamiento incorrecto por dosis reducidas<br />
sin justificación. El grupo francés GELA ha <strong>de</strong>sarrollado tres generaciones <strong>de</strong> protocolos hasta llegar al<br />
estudio que ha cambiado el estándar <strong>de</strong> tratamiento <strong>de</strong>l linfoma agresivo <strong>de</strong>l anciano (60-80 años). Este estudio<br />
es el LNH 98.5 en el que se comparó CHOP frente a R-CHOP (esquema en el que se aña<strong>de</strong> al CHOP el anticuerpo<br />
monoclonal rituximab). Con R-CHOP se consigue aumentar las RC en un 16%, la supervivencia libre <strong>de</strong><br />
eventos en un 20% y la supervivencia global en un 10% y sin aumentar los efectos adversos o las complicaciones<br />
<strong>de</strong>l tratamiento (19) . Así se ha logrado un nuevo estándar en pacientes ancianos y que, sin duda, también<br />
está teniendo repercusión en el tratamiento <strong>de</strong> pacientes jóvenes. En cualquier caso está claro que los<br />
pacientes ancianos <strong>de</strong>ben tratarse con intención curativa ya que es posible curar la enfermedad igual que en<br />
los jóvenes y la toxicidad no es peor salvo en los pacientes con enfermeda<strong>de</strong>s severas concomitantes.<br />
AVANCES EN LINFOMAS INDOLENTES<br />
La supervivencia prolongada, incluso sin tratamiento, <strong>de</strong> estas neoplasias hace que cualquier nuevo enfoque<br />
terapéutico tar<strong>de</strong> muchos años hasta que se <strong>de</strong>muestre superior a otro tratamiento más clásico. Existen<br />
múltiples opciones terapéuticas reconocidas: observación con tratamiento diferido, monoquimioterapia,<br />
poliquimioterapia con o sin antraciclinas, quimioterapia asociada a radioterapia, radioterapia aislada, quimioterapia<br />
asociada a modificadores <strong>de</strong> respuesta biológica e incluso se estudia el papel <strong>de</strong>l trasplante autólogo<br />
y alogénico. Realmente ningún estudio ha <strong>de</strong>mostrado superioridad <strong>de</strong> un enfoque terapéutico sobre<br />
otro (20,21,22,23,24,25) . En cuanto a la quimioterapia, en los últimos años hemos asistido al <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> fármacos<br />
activos en las recidivas <strong>de</strong> los linfomas indolentes como la cladribina (26) y la fludarabina (27) . Aunque tóxicos<br />
han mostrado actividad y poco a poco se han ido incorporando a esquemas en primera línea. Las terapias biológicas,<br />
también aplicables en linfomas agresivos, se comentan en el siguiente apartado. Los tratamientos <strong>de</strong><br />
altas dosis (28) y los “minitrasplantes alogénicos” (29) se consi<strong>de</strong>ran experimentales en linfomas indolentes y aunque<br />
hay algún resultado esperanzador es necesario aguardar resultados maduros.<br />
AVANCES EN TERAPIAS BIOLÓGICAS<br />
En la actualidad son una realidad. El interferón alfa parece tener un papel en la mejoría <strong>de</strong> la supervivencia<br />
<strong>de</strong> pacientes seleccionados con linfoma folicular. El rituximab, anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20,<br />
ya comentado anteriormente, obtiene un 50% <strong>de</strong> respuestas en pacientes con linfoma folicular recidivado (30)<br />
y tiene actividad sinergística con la quimioterapia (19) . Los radioconjugados, anticuerpos monoclonales ligados<br />
a isótopos radiactivos como 131 I o 90 Y logran respuestas espectaculares en linfomas. Las vacunas y la inunoterapia<br />
adoptiva, incluyendo el trasplante alogénico (29) , todavía están en <strong>de</strong>sarrollo precoz.<br />
El papel <strong>de</strong>l interferón alfa en el tratamiento <strong>de</strong> linfomas foliculares y otros linfomas indolentes se ha <strong>de</strong>batido<br />
durante años. El estudio español (31) confirma la experiencia general <strong>de</strong> que solo prolonga mo<strong>de</strong>stamente<br />
la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión pero no influye en la supervivencia global. Sin embargo, el Grupo Francés<br />
<strong>de</strong> Estudio <strong>de</strong> Linfomas Foliculares ha logrado aumentar tanto la supervivencia libre <strong>de</strong> progresión como la<br />
global al añadir interferón a un tratamiento quimioterápico con antraciclinas en pacientes con linfoma folicular<br />
avanzado y factores <strong>de</strong> mal pronóstico (32) .<br />
Tanto los anticuerpos monoclonales fríos como los calientes (conjugados con radioisótopos) son activos en<br />
pacientes recidivados o con enfermedad recientemente diagnosticada, en linfomas indolentes y en linfomas<br />
agresivos, en pacientes que han recidivado tras tratamiento biológico previo y tanto en linfomas B como en<br />
algunos linfomas T. Para uso en linfomas B existen dos anticuerpos monoclonales fríos aprobados: el rituximab<br />
y el alentuzumab. Los anticuerpos fríos o no conjugados pue<strong>de</strong>n ocasionar la muerte celular por diversos<br />
mecanismos: citotoxicidad celular <strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> anticuerpo (ADCC), citotoxicidad <strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> complemento,<br />
inducción <strong>de</strong> apoptosis, reclutamiento <strong>de</strong> células efectoras inmunes o bloqueo <strong>de</strong> funciones celulares<br />
esenciales. El rituximab ha significado uno <strong>de</strong> los avances más importantes en el tratamiento <strong>de</strong> los linfomas<br />
en los últimos 20 años. Existen en LNH B otras dianas potenciales como CD19, CD22 y CD52. El haber-<br />
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IXSEOM<br />
205
se centrado en CD20 se <strong>de</strong>be a una serie <strong>de</strong> características favorables <strong>de</strong> este antígeno: se expresa en casi<br />
todos los LNH B, tiene poca ten<strong>de</strong>ncia a mutar, no se expresa en células “stem” o en células plasmáticas, no<br />
se internaliza o <strong>de</strong>spren<strong>de</strong> al unirse al anticuerpo y apenas se <strong>de</strong>tecta CD20 soluble. La función <strong>de</strong> CD20 no<br />
es bien conocida pero se sabe que es importante en la función <strong>de</strong> los canales <strong>de</strong> calcio <strong>de</strong> la membrana celular<br />
y cuando se inhabilita la supervivencia celular queda comprometida. Queda por <strong>de</strong>finir para el rituximab<br />
cuál es la duración óptima <strong>de</strong>l tratamiento, el momento i<strong>de</strong>al <strong>de</strong> su utilización y la dosis más apropiada, existiendo<br />
estudios en marcha para contestar esas preguntas. El alentuzumab ha sido recientemente aprobado por<br />
la FDA en EEUU para el tratamiento <strong>de</strong> la LLC refractaria a fludarabina tras el estudio <strong>de</strong> Keating (33) . Otros anticuerpos<br />
como apolizumab (Hu1D10) y epratuzumab (CD22) están en estudio.<br />
De los anticuerpos ligados a radioisótopos hay dos en la actualidad con amplia utilización: el Ibritumomabtiuxetan<br />
(Zevalin®) ya comercializado y el Tositumomab. Zevalin es un anti-CD20 unido covalentemente a un<br />
quelante, el tiuxetan, que se liga a 111 In para estudios <strong>de</strong> imagen y a 90 Y para objetivo terapéutico. El 90 Y es<br />
emisor beta puro con vida media <strong>de</strong> 64 horas. El 90% <strong>de</strong> su energía se absorbe a 5.3 mm con lo que tiene un<br />
efecto “cross-fire” <strong>de</strong> 100-200 células. Para utilizar los éste (y también otros radioconjugados similares) los<br />
pacientes reciben primero una dosis <strong>de</strong> rituximab (250 mg/m 2 ) con objeto <strong>de</strong> aclarar los linfocitos B circulantes.<br />
A continuación se hacen estudios <strong>de</strong> imagen con 111 In a las 0 y a las 24 horas para comprobar que a<br />
las 24 horas el radiofármaco se fija preferentemente en el volumen tumoral. Una semana <strong>de</strong>spués se da una<br />
nueva dosis <strong>de</strong> rituximab para eliminar linfocitos circulantes y a continuación el fármaco con el isótopo activo<br />
90 Y. Zevalin obtiene tasas <strong>de</strong> respuesta en linfomas indolentes que doblan las <strong>de</strong> rituximab (34,35) y está indicado<br />
en LNH indolente refractario o recidivado o en LNH B transformado agresivo incluyendo los refractarios<br />
a rituximab. Se pue<strong>de</strong> administrar en régimen ambulatorio con seguridad. Los criterios <strong>de</strong> exclusión para el<br />
tratamiento son la afectación <strong>de</strong> médula ósea en más <strong>de</strong> 25%, la radioterapia previa a más <strong>de</strong>l 25% <strong>de</strong> la<br />
médula ósea funcionante, los tratamientos mieloablativos previos, las plaquetas menores <strong>de</strong> 100.000, los neutrófilos<br />
<strong>de</strong> menos <strong>de</strong> 1500 o la médula ósea con menos <strong>de</strong> 15% <strong>de</strong> celularidad. El tositumomab 131 I es otro<br />
anti-CD20 que aún no ha sido aprobado por la FDA. Tiene más dificultad <strong>de</strong> utilización por el isótopo emisor<br />
<strong>de</strong> radiación gamma y beta, requiere protección tiroi<strong>de</strong>a, cálculos <strong>de</strong> aclaramiento corporal y régimen <strong>de</strong> hospitalización.<br />
Se ha utilizado en LNH indolentes transformados, fracaso a rituximab e incluso en pacientes con<br />
linfomas foliculares previamente no tratados (36) .<br />
Aunque las respuestas <strong>de</strong> los radioconjugados son ocasionalmente espectaculares su duración suele ser escasa.<br />
Un problema que preocupa es el potencial <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> SMD o LMA con el paso <strong>de</strong>l tiempo ya que los<br />
pacientes en los que se utilizan muchas veces han recibido quimioterapia previa incluso con alquilantes y/o<br />
radioterapia y tienen una expectativa <strong>de</strong> vida prolongada. Habrá que esperar tiempo para tener un seguimiento<br />
a<strong>de</strong>cuado que permita establecer su verda<strong>de</strong>ro papel, que parece prometedor, en la terapia <strong>de</strong> los linfomas.<br />
CONCLUSIÓN<br />
Tras repasar sucintamente los avances más <strong>de</strong>stacables <strong>de</strong> la terapia <strong>de</strong> los linfomas B en los últimos años,<br />
la i<strong>de</strong>a pesimista <strong>de</strong> que no se ha avanzado <strong>de</strong>masiado parece que no tiene base. Volviendo a parafrasear al<br />
Dr Longo (4) “hay que admitir que el tratamiento <strong>de</strong> los linfomas está evolucionando a mejor”.<br />
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LINFOMAS T PERIFÉRICOS<br />
Marta Llanos Muñoz<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitarios <strong>de</strong> Canarias. Sta. Cruz <strong>de</strong> Tenerife<br />
Los linfomas T periféricos son neoplasias originadas en los linfocitos T maduros postímicos. Constituyen un<br />
amplio espectro <strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s con marcadas diferencias en cuanto a su biología y comportamiento. Su frecuencia<br />
es baja, entre el 10-15 % en Europa y EEUU y hasta el 30% en Asia. A pesar <strong>de</strong> su baja frecuencia<br />
se presentan con un gran espectro <strong>de</strong> síndromes, histología y pronóstico.<br />
En la histología nos encontramos con una proliferación interfolicular <strong>de</strong> células atípicas mixtas, con nucleolos<br />
<strong>de</strong> tamaño pequeño a mo<strong>de</strong>rado o gran<strong>de</strong>, y sin po<strong>de</strong>r asignar un tipo específico. Se observa normalmente antígenos<br />
<strong>de</strong> células <strong>de</strong> estirpe T y no B. La reor<strong>de</strong>nación <strong>de</strong>l gen receptor <strong>de</strong> células T está presente en la mayoría,<br />
no así la reor<strong>de</strong>nación <strong>de</strong>l gen <strong>de</strong> las inmunoglobulinas. La <strong>de</strong>terminación <strong>de</strong>l grado histológico acor<strong>de</strong> con<br />
el tamaño celular no tiene importancia clínica. Tiene más relevancia clínica el número <strong>de</strong> blastos transformados,<br />
los que tienen más <strong>de</strong> 300 blastos por 10 campos <strong>de</strong> gran aumento tienen un peor pronóstico.<br />
Po<strong>de</strong>mos agrupar las neoplasias T periféricas según su presentación clínica:<br />
• Leucemias: prolinfocítica T, linfocítica <strong>de</strong> células T granulosas, leucemia/linfoma <strong>de</strong> células T <strong>de</strong>l adulto,<br />
<strong>de</strong> células NK/T <strong>de</strong> tipo nasal.<br />
• Cutáneas: Micosis Fungoi<strong>de</strong>, linfoma anaplásico <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s.<br />
• Extraganglionar: linfoma <strong>de</strong> células NK/T <strong>de</strong> tipo nasal, paniculítico subcutáneo <strong>de</strong> células T, intestinal<br />
<strong>de</strong> célula T, hepato-esplénico <strong>de</strong> células T gamma-<strong>de</strong>lta.<br />
• Ganglionar: Linfoma <strong>de</strong> células T Periféricas sin otra especificación, angioinmunoblástico <strong>de</strong> células T,<br />
anaplásico <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s.<br />
Nos referiremos a continuación a los dos últimos grupos.<br />
El linfoma <strong>de</strong> células NK/T <strong>de</strong> tipo nasal, llamado antes angiocéntrico, se caracteriza por la extensa necrosis<br />
y angioinvasión. Afecta la región nasal o paranasal y otras localizaciones menos frecuentes como el paladar,<br />
tráquea, piel o tracto gastrointestinal. Predomina en mujeres jóvenes. No suelen existir reagrupamientos <strong>de</strong><br />
las inmunoglobulinas ni <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> las células T. La mayoría expresan el genoma <strong>de</strong>l virus Epstein-Barr<br />
(VEB) y son CD56+.<br />
El linfoma paniculítico subcutáneo se presenta en forma <strong>de</strong> nódulos subcutáneos y suelen asociarse a un síndrome<br />
hemofagocítico.<br />
El linfoma intestinal <strong>de</strong> células T asociado a enteropatía afecta al intestino <strong>de</strong>lgado <strong>de</strong> pacientes con historia<br />
previa <strong>de</strong> enteropatía sensible al gluten, aunque pue<strong>de</strong> faltar este antece<strong>de</strong>nte.<br />
El linfoma hepato-esplénico afecta a hombres jóvenes y está localizado en los sinusoi<strong>de</strong>s hepato-esplénicos,<br />
expresan reor<strong>de</strong>namiento <strong>de</strong>l gen <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> células T gamma-<strong>de</strong>lta.<br />
El linfoma T periférico sin especificar constituye el grupo más numeroso, entre el 30-50% según las series.<br />
Expresan CD4 o CD8.<br />
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El linfoma T angioinmunoblástico afecta a hombres <strong>de</strong> edad avanzada, se presenta en forma <strong>de</strong> linfa<strong>de</strong>nopatía<br />
generalizada con síntomas B, rash cutáneo, hepatoesplenomegalia e hipergammaglobulinemia policlonal.<br />
En ocasiones se han <strong>de</strong>scrito remisiones espontáneas o respuestas dura<strong>de</strong>ras con corticoi<strong>de</strong>s. Algunos casos<br />
progresan hacia un linfoma no Hodgkin difuso <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s B, VEB positivo.<br />
Los linfomas anaplásicos <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s expresan CD30, se caracterizan por presentar la traslocación<br />
t(2;5); y sobrexpresan la proteína ALK, <strong>de</strong> ahí que también los <strong>de</strong>nominen ALKoma.<br />
Los linfomas T periféricos en su mayoría tiene un comportamiento agresivo, suelen manifestare con múltiples<br />
factores pronósticos adversos como edad y estadio avanzados, múltiple afectación extraganglionar y elevación<br />
<strong>de</strong> LDH. El IPI ha <strong>de</strong>mostrado tener igual valor pronóstico que en los linfomas <strong>de</strong> estirpe B. El inmunofenotipo<br />
T es un factor <strong>de</strong> mal pronóstico, in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong>l IPI. La supervivencia global a 5 años es menor<br />
<strong>de</strong>l 30%, inferior a los linfomas B. La única excepción lo constituye el linfoma anaplásico <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s,<br />
con una tasa <strong>de</strong> respuestas dura<strong>de</strong>ras <strong>de</strong>l 60%.<br />
El tratamiento se basa, al igual que los linfomas B, en esquemas <strong>de</strong> quimioterapia que contengan adriamicina,<br />
con las siguientes pecularieda<strong>de</strong>s:<br />
• En los linfomas <strong>de</strong> tipo nasal juega un papel importante la radioterapia local, incluso se aconseja que<br />
se administre antes <strong>de</strong> la quimioterapia. También se recomienda la profilaxis <strong>de</strong>l sistema nervioso central,<br />
bien con quimioterapia intratecal o con radioterapia <strong>de</strong>l neuroeje.<br />
• En el linfoma intestinal la cirugía muchas veces es necesaria para el diagnóstico y tratamiento <strong>de</strong> las<br />
complicaciones como perforaciones, fístulas o sangrado.<br />
En los linfomas <strong>de</strong> comportamiento agresivo con pobre respuesta o recidiva quimiosensible se contempla la<br />
quimioterapia altas dosis con soporte hematopoyético con resultados comparables a los linfomas B. Está en<br />
marcha un estudio fase III con quimioterapia intensiva tras la primera remisión. El transplante alogénico<br />
obtiene peores resultados en cuanto a supervivencia. En los pacientes en recaída o progresión hay estudios<br />
con diversos tratamientos, la mayoría con pocos pacientes:<br />
• Con quimioterapia: Las purinas parecen tener actividad en los linfomas <strong>de</strong> comportamiento indolente,<br />
con RO entre el 13-47%. Combinadas con interferón aumentan las tasas <strong>de</strong> RO, 41-51%. Un estudio<br />
con Gemcitabina mostró RO <strong>de</strong>l 60%.<br />
• Con biomoduladores: anticuerpos monoclonales (anti-Tac, antiCD3, antiCD52, antiR24), IL-2,<br />
DAB 389 IL-2, bexarotene, globulina antitimocito, ciclosporina, retinoico, vacuna antirreceptor T. Todos<br />
con datos muy preliminares.<br />
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5. S allah S, Wan JY, Nguyen NP. Treatment of refractory T-cell malignancies using gemcitabine. Br J Haematol 2001;<br />
113(1): 185-7.<br />
210<br />
Congreso<br />
IXSEOM
LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR<br />
José Gómez Codina<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario La Fe. Valencia<br />
Los LNH constituyen un grupo heterogéneo <strong>de</strong> neoplasias, tanto por sus diferentes subtipos histológicos,<br />
como por lo variable <strong>de</strong> su presentación clínica. Si bien la mayoría afectan <strong>de</strong> modo predominate a territorios<br />
ganglionares, en muchas ocasiones el linfoma se presenta como una enfermedad extraganglionar. La <strong>de</strong>finición<br />
<strong>de</strong> un LNH como “ganglionar” o “extraganglionar” no siempre es fácil. En los casos muy localizados,<br />
la ubicación es sencilla (un linfoma que sólo tiene afectación <strong>de</strong>l estómago es un linfoma gástrico y un linfoma<br />
con afectación axilar exclusiva es un linfoma ganglionar). Sin embargo, los casos que se presentan en<br />
estadios avanzados, pue<strong>de</strong>n presentar dudas razonables. En ellos, la afectación <strong>de</strong> uno o varios órganos pue<strong>de</strong><br />
ser primaria (el linfoma se originó allí) o secundaria (el LNH, al diseminarse, ha infiltrado dicho órgano). Por<br />
ello el criterio <strong>de</strong> "lugar <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>l LNH" resulta difícil <strong>de</strong> aplicar a los casos concretos. La <strong>de</strong>finición <strong>de</strong>l<br />
NCI, la más empleada y la más eclectica, establece como el sitio primario <strong>de</strong> presentación (ganglionar o extraganglionar)<br />
el lugar en el que el tumor fue advertido por primera vez y que es el lugar predominante <strong>de</strong> la<br />
enfermedad clínicamente <strong>de</strong>tectable en el momento <strong>de</strong>l diagnóstico (1) .<br />
Los LNH extraganglionares presentan una inci<strong>de</strong>ncia variable, entre el 20 y el 45 % <strong>de</strong>l total <strong>de</strong> casos <strong>de</strong> LNH<br />
según las series (2,3,4,5,6) .<br />
Se han <strong>de</strong>scrito casos <strong>de</strong> LNH originados en prácticamente todos los órganos y tejidos, aunque hay localizaciones<br />
frecuentes y otros que se diagnostican sólo como casos anecdóticos. Aunque los porcentajes varían,<br />
los LNH <strong>de</strong> extraganglionares más frecuentes son (4,7,8,9,10,11,12,13) : LNH Gastrointestinales; LNH <strong>de</strong>l Anillo <strong>de</strong><br />
Wal<strong>de</strong>yer; LNH <strong>de</strong> glándulas salivares y otras regiones cérvico-faciales; LNH cutáneos; LNH <strong>de</strong>l Sistema<br />
Nervioso Central; LNH óseos; LNH tiroi<strong>de</strong>os; LNH <strong>de</strong> mama; LNH testiculares y genitourinarios; LNH oculares<br />
y <strong>de</strong> tejidos orbitarios; LNH extradurales; LNH pleuropulmonares; LNH ginecológicos y un largo etcétera. Los<br />
cinco primeros suponen más <strong>de</strong>l 65 % <strong>de</strong>l total <strong>de</strong> LNH extraganglionares.<br />
Las cuestiones más importantes que se plantean al abordar los LNH extraganglionares, en contraposición a<br />
los <strong>de</strong> presentación ganglionar, son las siguientes (4) :<br />
1. La presentación extraganglionar ¿confiere un pronóstico diferente que la presentación ganglionar con un<br />
estadio similar?<br />
Sabemos que los casos con similar estadio en el momento <strong>de</strong>l diagnóstico tienen un pronóstico virtualmente<br />
idéntico, in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> la forma <strong>de</strong> presentación. Por tanto, la <strong>de</strong>nominación ganglionar/extraganglionar<br />
no contribuye <strong>de</strong> modo relevante al pronóstico. Lo que ocurre es que, lógicamente, los LNH extraganglionares<br />
son con mayor frecuencia localizados que los ganglionares y suele percibirse un mejor pronóstico<br />
global en aquellos; pero ajustados por estadio, el pronóstico es similar.<br />
2. Los LNH extraganglionares ¿tienen una historia natural y una histología diferente?<br />
La histopatología, presentación clínica e historia natural <strong>de</strong> los LNH extraganglionares es muy diversa y difiere<br />
significativamente <strong>de</strong> los linfomas que se originan en los ganglios linfáticos. La gran mayoría <strong>de</strong> aquellos<br />
son difusos <strong>de</strong> células gran<strong>de</strong>s, siendo menos <strong>de</strong>l 3% <strong>de</strong> los casos <strong>de</strong> patrón folicular. La división en subtipos<br />
histológicos, que provee una excelente guía pronóstica y terapéutica en los LNH <strong>de</strong> presentación gan-<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
211
glionar, es menos útil para los linfomas extraganglionares. En éstos, el órgano específicamente afectado es,<br />
al menos, tan importante como su forma histológica (14) .<br />
El uso <strong>de</strong> las clasificaciones anatomopatológicas <strong>de</strong> los LNH es dificultoso en las formas extraganglionares,<br />
pues todas ellas fueron <strong>de</strong>sarrolladas a partir <strong>de</strong> casos exclusivamente ganglionares. La Formulación <strong>de</strong><br />
Trabajo (15) , en particular, no establecía criterios específicos para estos casos, aunque pue<strong>de</strong> aplicarse por<br />
extensión a los mismos. La clasificación REAL/OMS ha intentado solventar este problema y entre sus epígrafes<br />
se incluyen muchos LNH <strong>de</strong> presentación exclusiva o predominante extraganglionar (16,17) .<br />
3. ¿Deben aplicarse los mismos principios terapéuticos a los linfomas ganglionares y extraganglionares?<br />
Los linfomas ganglionares y extraganglionares comparten muchos factores pronósticos (estadio, síntomas B,<br />
carga tumoral, LDH, tipo histológico...) y, por lo general, también una estrategia terapéutica común. En general<br />
pue<strong>de</strong> afirmarse que en todos los estadios avanzados el tratamiento vendrá <strong>de</strong>terminado por el tipo histológico<br />
y por las características pronósticas específicas, in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> la presentación ganglionar<br />
o extraganglionar. Sin embargo, en muchos casos, generalmente localizados, el lugar anatómico don<strong>de</strong> asienta<br />
el LNH pue<strong>de</strong> suponer cambios importantes en la orientación terapéutica. Baste como ejemplo el tratamiento<br />
<strong>de</strong> los linfomas cutáneos frente al <strong>de</strong> los linfomas cerebrales y ambos frente al esquema terapéutico<br />
<strong>de</strong> un linfoma ganglionar agresivo.<br />
Los procedimientos y sistemas <strong>de</strong> estadificación que se aplican a los linfomas ganglionares y extraganglionares<br />
son básicamente los mismos, con algunas excepciones, como el empleo <strong>de</strong> la Clasificación <strong>de</strong> Lugano<br />
(Lugano Staging System) para los linfomas gastrointestinales o como el uso <strong>de</strong>l sistema TNMB para los linfomas<br />
cutáneos.<br />
La única diferencia apreciable es que, en el caso <strong>de</strong> los linfomas <strong>de</strong> presentación extraganglionar, el término<br />
“E” suele aplicarse en un sentido más amplio, al referirse a todas las localizaciones extraganglionares, sean<br />
o no extralinfáticas (los linfomas que se originan en las Placas <strong>de</strong> Peyer intestinales o en el anillo <strong>de</strong> Wal<strong>de</strong>yer<br />
se <strong>de</strong>nominan extraganglionares, aunque asientan sobre tejidos linfoi<strong>de</strong>s).<br />
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA GENERAL<br />
El tratamiento <strong>de</strong> los LNH extraganglionares, como el <strong>de</strong> todos los LNH, siempre <strong>de</strong>be abordarse con una intención<br />
curativa. Son pocos los casos en los que <strong>de</strong> entrada se plantea una intención paliativa: Aquellos en los<br />
que el estado general <strong>de</strong>l paciente o la localización <strong>de</strong> la enfermedad no permiten un tratamiento radical.<br />
Aunque la mayoría <strong>de</strong> los LNH extraganglionares se presentan localizados y, por tanto, accesibles a tratamientos<br />
locales (cirugía o radioterapia), en muchos casos existe diseminación subclínica <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el principio,<br />
como se <strong>de</strong>muestra por el elevado número <strong>de</strong> recaídas cuando se emplean exclusivamente estas modalida<strong>de</strong>s<br />
terapéuticas. Por tanto, en la mayor parte <strong>de</strong> los enfermos estarán indicados tratamientos sistémicos.<br />
La cirugía (CIR) tiene un innegable valor diagnóstico y ha sido usada como arma terapéutica en muchos casos,<br />
sin que exista una evi<strong>de</strong>ncia científica clara <strong>de</strong> su necesidad. Sin embargo, el buen pronóstico <strong>de</strong> muchos<br />
casos en los que en el pasado se empleó <strong>de</strong> modo rutinario la CIR (como los LNH gástricos), hace difícil hacer<br />
cambiar esta práctica. En este aspecto, es <strong>de</strong> <strong>de</strong>stacar que no existen en la bibliografía estudios aleatorizados<br />
que comparen el tratamiento <strong>de</strong> los linfomas localizados con o sin extirpación quirúrgica. En general,<br />
po<strong>de</strong>mos <strong>de</strong>cir que la CIR, empleada como tratamiento, sólo está indicada en lugares muy concretos, como<br />
algunos linfomas <strong>de</strong>l tracto digestivo o <strong>de</strong> testículo. Otra conclusión importante es que la CIR suprarradical<br />
no está indicada nunca: No se <strong>de</strong>ben practicar amputaciones en los LNH óseos; ni mastectomías en los LNH<br />
<strong>de</strong> mama; ni cistectomías en los LNH <strong>de</strong> vejiga; ni gastrectomías ampliadas en los LNH gástricos.<br />
La radioterapia (RT) es un tratamiento localmente muy eficaz en los LNH y pue<strong>de</strong> sustituir a la CIR en la<br />
práctica totalidad <strong>de</strong> los casos en los que se consi<strong>de</strong>re necesario aplicar una modalidad terapéutica local.<br />
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Suele irradiarse sólo el campo afecto y la primera estación ganglionar adyacente y las dosis oscilan entre<br />
30 y 35 Gy (19) .<br />
Existen múltiples razones que apoyan el empleo <strong>de</strong> quimioterapia (QT) en los LNH extraganglionares localizados;<br />
sobre todo el elevado índice <strong>de</strong> recaídas cuando no se administra. La recomendación general <strong>de</strong>be ser la<br />
utilización <strong>de</strong> QT con esquemas tipo CHOP o similares en todos los casos <strong>de</strong> LNH extraganglionares <strong>de</strong> histología<br />
agresiva. En los casos MALT, que son <strong>de</strong> baja agresividad biológica y en los que el tumor local pue<strong>de</strong> controlarse<br />
con tratamiento local, el uso <strong>de</strong> la QT está menos establecido. En los raros casos <strong>de</strong> linfomas <strong>de</strong> bajo<br />
grado no-MALT que se presentan localizados ocurre lo mismo, y pue<strong>de</strong>n tratase a<strong>de</strong>cuadamente sólo con RT.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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Lymphoid Neoplasms: A proposal fron the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361-1392.<br />
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19: 508-524.<br />
Congreso<br />
IXSEOM<br />
213
ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE<br />
Eduardo Flores Sañudo<br />
Unidad <strong>de</strong> Onco-Hematología. Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid<br />
Al día <strong>de</strong> hoy, el Mieloma Múltiple (MM) continua siendo una enfermedad incurable. Su supervivencia media<br />
está entre 3 y 4 años, y apenas un 3% <strong>de</strong> pacientes están vivos al cabo <strong>de</strong> 10 años.<br />
Su inci<strong>de</strong>ncia en el mundo occi<strong>de</strong>ntal aumenta, y en el año 2001 en USA se diagnosticaron 14.400 nuevos<br />
casos. Representan el 10% <strong>de</strong>l total <strong>de</strong> las neoplasias hematológicas.<br />
Es necesario precisar si un paciente con MM necesita tratamiento inicial, pues aparte <strong>de</strong> las Gammapatias<br />
monoclonales <strong>de</strong> significado incierto (MGUS), existe un grupo <strong>de</strong> pacientes a los que se clasifica como portadores<br />
<strong>de</strong> un MM indolente, siendo en ellos el curso <strong>de</strong> la enfermedad estable durante meses o años.<br />
Clínicamente no muestran anemia ni insuficiencia renal, la calcemia es normal, la infiltración medular por<br />
células plasmáticas no supera el 30%, el pico monoclonal “es limitado” y las lesiones líticas, o no existen o<br />
son menores <strong>de</strong> tres. Un estrecho seguimiento es imprescindible en estos pacientes y hasta el momento aproximaciones<br />
terapéuticas precoces realizadas en ellos no han modificado <strong>de</strong> forma favorable su evolución.<br />
Los pacientes con plasmocitoma solitario constituyen otro grupo bien <strong>de</strong>finido; el tratamiento usual en ellos<br />
se basa en la radioterapia local y seguimiento, pese al alto riesgo <strong>de</strong> evolución a MM, que es más precoz si<br />
persiste paraproteinemia tras la radioterapia.<br />
Hechas estas salveda<strong>de</strong>s, po<strong>de</strong>mos consi<strong>de</strong>rar a los enfermos con MM en:<br />
A. Candidatos a trasplante autólogo <strong>de</strong> médula ósea (TAMO).<br />
B. No candidatos por edad, fallo renal, mal estado general, etc.<br />
En el grupo B, y quizás por poco tiempo, el Melfalan y la Prednisona siguen constituyendo el tratamiento<br />
estándar, con unas tasas <strong>de</strong> respuesta en torno al 50%, y una media <strong>de</strong> supervivencia <strong>de</strong> 3 años. A 5 años,<br />
apenas si un 25% <strong>de</strong> los pacientes siguen vivos. Pautas más agresivas <strong>de</strong> quimioterapia aumentan el número<br />
<strong>de</strong> respuestas a un 60-70%, pero no logran beneficios en la supervivencia global.<br />
Dosis altas <strong>de</strong> quimioterapia seguidas <strong>de</strong> TAMO, mejoran las tasas <strong>de</strong> respuesta y aumentan la supervivencia,<br />
con cada vez menor morbi-mortalidad, pero no consiguen la curación. El índice <strong>de</strong> respuestas en este grupo<br />
está entre 75-90%, con remisiones completas <strong>de</strong> 20-40%. Esta actitud terapéutica se ha convertido en el<br />
momento actual en la pauta <strong>de</strong> elección <strong>de</strong> pacientes <strong>de</strong> 65 años o menos, como así se ha <strong>de</strong>mostrado en<br />
estudios comparados con quimioterapia convencional.<br />
Se cuestiona la superioridad <strong>de</strong>l trasplante precoz sobre el diferido hasta la recaída; y estudios comparados no<br />
encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las dos estrategias. El papel <strong>de</strong>l doble trasplante<br />
también se discute. Algunos grupos muestran resultados superiores, no obstante, ningún trabajo ha <strong>de</strong>mostrado<br />
aumento <strong>de</strong> la supervivencia global; esta actitud no se ha impuesto en la práctica clínica habitual.<br />
El papel <strong>de</strong>l trasplante alogénico se veía muy cuestionado por la elevada mortalidad <strong>de</strong> la técnica y el dudoso papel<br />
<strong>de</strong>l injerto contra MM. La introducción <strong>de</strong>l trasplante no mieloablativo (“minitrasplante”) ha reducido drástica-<br />
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mente la mortalidad en grupos seleccionados <strong>de</strong> pacientes previamente tratados con una alta tasa <strong>de</strong> respuestas<br />
<strong>de</strong> aproximadamente el 85%, siendo más <strong>de</strong>l 50% respuestas completas, y una mortalidad que se sitúa en el 10%.<br />
En todo caso, el trasplante alogénico <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rarse en este momento como técnica investigacional.<br />
Sin encontrar aún su papel y su verda<strong>de</strong>ra situación, se encuentra hoy el papel <strong>de</strong>l tratamiento <strong>de</strong> mantenimiento<br />
post-trasplante, bien sea con Interferon y/o dosis bajas <strong>de</strong> Prednisona, e incluso bifosfonatos.<br />
El tratamiento <strong>de</strong> soporte es fundamental en el MM. Los bifosfonatos (Pamidronato, y actualmente el ácido<br />
Zoledrónico) han <strong>de</strong>mostrado su eficacia en el control <strong>de</strong>l dolor y la aparición <strong>de</strong> fracturas patológicas en los<br />
pacientes con lesiones óseas, lo que ha contribuido a mejorar <strong>de</strong> forma significativa la calidad <strong>de</strong> vida. El uso<br />
precoz <strong>de</strong> medidas terapéuticas <strong>de</strong> las infecciones e incluso la profilaxis antibiótica, durante el tratamiento <strong>de</strong><br />
quimioterapia <strong>de</strong> inducción, han contribuido a disminuir la mortalidad. Finalmente el uso <strong>de</strong> la Eritropoyetina<br />
(EPO) <strong>de</strong>be ser consi<strong>de</strong>rado en el tratamiento, dado que mejora la situación <strong>de</strong> los enfermos por su influencia<br />
en la calidad <strong>de</strong> vida y estado general.<br />
En los últimos años se han introducido nuevas y esperanzadoras estrategias terapéuticas basadas en el conocimiento<br />
y valoración <strong>de</strong>l microambiente y el valor <strong>de</strong>l mismo en la patogenia <strong>de</strong> la enfermedad. La utilización<br />
<strong>de</strong> la célula transformada y su entorno como diana terapéutica ha abierto el camino a nuevas estrategias<br />
muy prometedoras.<br />
La angiogénesis en el <strong>de</strong>sarrollo y extensión <strong>de</strong> la enfermedad han sido muy valoradas y se trabaja sobre la<br />
potencial utilidad <strong>de</strong> los fármacos antiangiogénicos. La Talidomida es el fármaco más estudiado y <strong>de</strong>sarrollado<br />
<strong>de</strong> este grupo; a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> su discutido papel antiangiogénico se han <strong>de</strong>scrito otros mecanismos <strong>de</strong> acción <strong>de</strong> la<br />
misma, como la <strong>de</strong>gradación <strong>de</strong>l TNF-alfa; el estímulo <strong>de</strong> los linfocitos T8, el aumento <strong>de</strong> secreción <strong>de</strong> Interferon<br />
gamma e Interleukina 2. Existe un verda<strong>de</strong>ro entusiasmo ante su eficacia, no sólo en la enfermedad refractaria<br />
(situación en la que se empezó a utilizar), como en la terapia inicial. Se trabaja intensamente buscando la dosis<br />
i<strong>de</strong>al, el papel <strong>de</strong> las asociaciones bien sea con corticoi<strong>de</strong>s, bien con citostáticos o ambas. A la vez que conocemos<br />
su eficacia vamos conociendo su toxicidad bien sea neurológica, vascular y cutánea fundamentalmente.<br />
Se trabaja en la investigación <strong>de</strong> análogos estructurales <strong>de</strong> la Talidomida, <strong>de</strong> los que se han <strong>de</strong>scrito dos grupos:<br />
1. Inhibidores selectivos <strong>de</strong> citoquinas (FSIC).<br />
2. Fármacos inmunomoduladores (FIM).<br />
Los proteosomas juegan un papel cada día más conocido en el recambio protéico <strong>de</strong> las células, actúan sobre<br />
el metabolismo y <strong>de</strong>gradación protéico, su inhibición podría ser incompatible con la vida celular. Existen<br />
diversos inhibidores selectivos <strong>de</strong> los proteosomas, siendo el objetivo <strong>de</strong> los investigadores alcanzar la <strong>de</strong>strucción<br />
<strong>de</strong> la célula enferma sin alterar metabolicamente las sanas.<br />
Otros fármacos como los inhibidores <strong>de</strong> la tirosinquinasa (Glivec) pue<strong>de</strong>n ser eficaces en las células mielomatosas<br />
que expresarn C-Kit que constituyen aproximadamente el 20%. Fármacos proapoptóticos están en<br />
una fase muy inicial <strong>de</strong> investigación.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
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Congreso<br />
IXSEOM<br />
215
CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD<br />
José Lizón Giner<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario Sant Joan D’ Alacant. Alicante<br />
El concepto <strong>de</strong> control <strong>de</strong> calidad <strong>de</strong> un proceso o servicio proviene <strong>de</strong> la industria y su difusión se realizo en<br />
el siglo pasado fundamentalmente <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la publicación, por parte <strong>de</strong> Eugene L. Gran, <strong>de</strong> su libro “Control estadístico<br />
<strong>de</strong> la Calidad” y la creación <strong>de</strong> la <strong>Sociedad</strong> Americana <strong>de</strong> Control <strong>de</strong> la Calidad. Pero es alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong> 1970<br />
cuando, autores como Isikawa, Deming y Juran, dan las líneas <strong>de</strong> generalización <strong>de</strong>l concepto <strong>de</strong> calidad basándose<br />
en que la calidad es “una función permanente en una organización <strong>de</strong> servicios que se basa en el control<br />
estadístico”, pero también en el enfoque humanístico <strong>de</strong> las personas envueltas en el proceso <strong>de</strong> producción.<br />
Es el momento en que se cambia <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el concepto <strong>de</strong> control <strong>de</strong> calidad al concepto <strong>de</strong> gestión <strong>de</strong> calidad.<br />
La Calidad Total es una filosofía organizativa que busca y promueve la mejora continua <strong>de</strong> todas la áreas <strong>de</strong>l proceso<br />
<strong>de</strong>l producto o servicio, que involucra a todo el personal y cuyo objetivo final es la satisfacción <strong>de</strong>l cliente.<br />
Trabajar en calidad consiste en diseñar, producir y servir un bien o servicio, lo más económicamente posible<br />
y siempre satisfactorio para el usuario.<br />
CALIDAD Y GESTIÓN SANITARIA<br />
La aplicación <strong>de</strong> estos conceptos a la asistencia sanitaria redunda en la preocupación por el bienestar <strong>de</strong> los<br />
pacientes, y la mejora constante <strong>de</strong> los procesos <strong>de</strong> cuidados <strong>de</strong> los mismos.<br />
Aunque la preocupación por la calidad asistencial es tan antigua como la práctica <strong>de</strong> la medicina y <strong>de</strong> hecho<br />
la encontramos ya en código <strong>de</strong> Hammurabi, o los Tratados Hipocráticos, en los que ya se apunta que la búsqueda<br />
<strong>de</strong> lo mejor para el paciente es un <strong>de</strong>terminante ético <strong>de</strong>l ejercicio <strong>de</strong> la profesión. La calidad asistencial<br />
es pues un <strong>de</strong>terminante moral.<br />
Es A. Donabedian quien realiza una <strong>de</strong> las aportaciones fundamentales para el estudio <strong>de</strong> la calidad asistencial,<br />
i<strong>de</strong>ntificando tres elementos básicos para su valoración: Un componente técnico, un componente <strong>de</strong> relación<br />
interpersonal y un componente que correspon<strong>de</strong> al entorno.<br />
El componente técnico como expresión <strong>de</strong> la a<strong>de</strong>cuación entre la asistencia que se presta y los avances científicos<br />
y la capacitación <strong>de</strong>l personal sanitario; el componente interpersonal como expresión <strong>de</strong> la relación<br />
médico-paciente y el entorno que es el marco en el que se <strong>de</strong>sarrolla la asistencia.<br />
Estos elementos (científico-técnicos, interpersonales y <strong>de</strong> entorno) condicionantes <strong>de</strong> la calidad asistencial<br />
sobre todo en estructuras dotadas <strong>de</strong> personal <strong>de</strong> contacto, y los médicos y enfermeros, son personal <strong>de</strong> contacto<br />
y tienen la doble función la técnica específica y la <strong>de</strong> relación con la empresa y el cliente. Por lo tanto<br />
a los elementos clásicos <strong>de</strong> eficacia, efectividad y eficiencia hay que sumar la satisfacción <strong>de</strong>l paciente<br />
y también la <strong>de</strong>l personal sanitario.<br />
Por lo tanto la calidad asistencial es un elemento estratégico en el cual se fundamenta la evolución y mejora<br />
<strong>de</strong> la asistencia sanitaria y <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>rá <strong>de</strong> la política sanitaria en un <strong>de</strong>terminado país o región, <strong>de</strong> la circunstancia<br />
temporal <strong>de</strong> la aplicación <strong>de</strong> dicha política sanitaria, <strong>de</strong> los profesionales que aportan su pers-<br />
216<br />
Congreso<br />
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pectiva individual <strong>de</strong> valoración <strong>de</strong> los procesos sanitarios, <strong>de</strong>l entorno <strong>de</strong> aplicación <strong>de</strong> dichos procesos y <strong>de</strong><br />
la percepción sobre la calidad sentida <strong>de</strong> los pacientes y usuarios.<br />
La Calidad Asistencial entonces se ve claramente que está <strong>de</strong>finida por la sociedad, los pacientes, la comunidad<br />
científica y los profesionales sanitarios. Y sus objetivos prioritarios como un <strong>de</strong>terminante ético serían:<br />
• Prestar la mejor asistencia <strong>de</strong> acuerdo con el estado <strong>de</strong>l conocimiento científico<br />
• Dar los cuidados apropiados a las necesida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> cada paciente.<br />
• Asegurar la continuidad <strong>de</strong> los cuidados.<br />
• Conseguir la satisfacción <strong>de</strong> los pacientes y su entorno familiar.<br />
CUIDADOS PALIATIVOS Y CALIDAD ASISTENCIAL<br />
Se han <strong>de</strong>finido los Cuidados Paliativos como la atención integral, continuada e individualizada <strong>de</strong> las personas<br />
afectadas <strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s avanzadas y en situación terminal así como <strong>de</strong> las personas a ellas vinculadas.<br />
Y es indudable el enorme <strong>de</strong>sarrollo efectuado en nuestro país en el establecimiento <strong>de</strong> unida<strong>de</strong>s, equipos<br />
multiprofesionales, planes, etc. <strong>de</strong> Paliativos.<br />
Recientemente la <strong>Sociedad</strong> Española <strong>de</strong> Cuidados Paliativos (SECPAL) con el concurso <strong>de</strong> la Dirección General <strong>de</strong><br />
planificación Sanitaria y la Fundación Avedis Donabedian, han elaborado y publicado una magnifica Guía <strong>de</strong> criterios<br />
<strong>de</strong> calidad en Cuidados Paliativos en la que se realizan recomendaciones formales en cuanto a principios y<br />
valores, objetivos, necesida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> los pacientes, recursos humanos, recursos materiales, proceso, objetivos terapéuticos,<br />
educación sanitaria, formación continuada e investigación. Se <strong>de</strong>terminan una serie <strong>de</strong> indicadores <strong>de</strong><br />
evaluación generales como: primeras visitas, sucesivas, ingresos, estancias en la unidad, supervivencia, <strong>de</strong>rivaciones<br />
a urgencias, lugar <strong>de</strong> fallecimiento, resultados terapéuticos, nivel <strong>de</strong> satisfacción <strong>de</strong> pacientes y familiares.<br />
La guía no pue<strong>de</strong> entrar en cuestiones <strong>de</strong> más <strong>de</strong>talle y por lo tanto estos indicadores son indicadores <strong>de</strong> calidad<br />
generales.<br />
En el paciente oncológico, la paliación es en ocasiones un "totum cotinuum" <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el diagnóstico y los problemas<br />
psicológicos tienen sus peculiarida<strong>de</strong>s en el paciente y sus familiares. La misma Guía reconoce la conveniencia<br />
<strong>de</strong> la organización <strong>de</strong> equipos monográficos en patologías como Cáncer, SIDA, etc.<br />
Des<strong>de</strong> este punto <strong>de</strong> vista y como sistema <strong>de</strong> evaluación sería conveniente la i<strong>de</strong>ntificación <strong>de</strong> indicadores<br />
más específicos para valorar la calidad asistencial en pacientes oncológicos.<br />
En un Artículo <strong>de</strong> aparición reciente la revista JCO titulado <strong>de</strong> CK Daughety y D. Steensma, se informa que <strong>de</strong> los<br />
500.000 americanos que fallecen <strong>de</strong> cáncer cada año, solo entre el 20-50% (según diferentes Estados) reciben cuidados<br />
<strong>de</strong>l programa <strong>de</strong> Hospices y a<strong>de</strong>más la supervivencia media es <strong>de</strong> dos o tres semanas, incluso muchos pacientes<br />
son enviados al hospice tan tar<strong>de</strong> que fallecen mientras antes <strong>de</strong> que se resuelvan los tramites administrativos.<br />
Los autores se preguntan cuáles son las causas y analizan varios temas, a saber: Obstáculos éticos al comunicar<br />
la <strong>de</strong>cisión <strong>de</strong> enviar al paciente a un hospice, le quita la esperanza al informarle <strong>de</strong> su situación <strong>de</strong> terminalidad.<br />
En otros casos es la necesidad legal <strong>de</strong> que, para ser referidos a un programa <strong>de</strong> cuidados paliativos,<br />
los pacientes <strong>de</strong>ben firmar un consentimiento informado en el que se especifica que entien<strong>de</strong>n que se<br />
encuentran en una situación <strong>de</strong> enfermedad terminal y renuncian a recibir más tratamiento antitumoral y medidas<br />
<strong>de</strong> resucitación cardio-pulmonar. También, por supuesto, la existencia <strong>de</strong> conflictos <strong>de</strong> intereses y por lo<br />
escasamente pagados que están los cuidados paliativos en EE UU, en don<strong>de</strong>, por ejemplo, Medicare sólo paga<br />
una media entre 100 a 120 $ diarios y la familia <strong>de</strong>be aportar el resto, con lo que muchos centros carecen <strong>de</strong><br />
medios necesarios para asegurar un mínimo confort al paciente y este o sus familiares rechaza el ingreso.<br />
En España la situación no es muy diferente en cuanto a la accesibiliad y eso que la sanidad Nacional cubre<br />
económicamente al 100% <strong>de</strong> la población y el catálogo <strong>de</strong> prestación es formidable comparándolo con los <strong>de</strong><br />
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otros países. Según el directorio <strong>de</strong> la SECPAL <strong>de</strong>l 2002, existen en España 213 “programas” (sic) específicos<br />
<strong>de</strong> paliativos (se refiere la SECPAL a unida<strong>de</strong>s o equipos asistenciales?) la mitad <strong>de</strong> ellos hospitalarios y la<br />
otra mitad domiciliarios que atien<strong>de</strong>n aproximadamente un 25% <strong>de</strong> los 100.000 pacientes que fallecen anualmente<br />
por cáncer. El Ministerio <strong>de</strong> Sanidad ha publicado recientemente las bases para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l Plan<br />
Nacional <strong>de</strong> Cuidados Paliativos con el objetivo <strong>de</strong> garantizar a los pacientes el <strong>de</strong>recho a la asistencia en su<br />
la fase terminal <strong>de</strong> su enfermedad en cualquier lugar, circunstancia o situación.<br />
¿Podríamos i<strong>de</strong>ntificar algunos indicadores más específicos que sirvieran como indicadores <strong>de</strong> calidad en los<br />
cuidados paliativos <strong>de</strong> los pacientes con cáncer?<br />
1. Indicadores <strong>de</strong> mala calidad<br />
• Intervalo <strong>de</strong> tiempo corto entre el último tratamiento antitumoral y la muerte.<br />
• Lugar <strong>de</strong>l fallecimiento Hospital/domicilio.<br />
• Visitas a Urgencias frecuentes.<br />
• Pocos pacientes referidos a unida<strong>de</strong>s o equipos <strong>de</strong> cuidados paliativos.<br />
• Tiempo corto entre el ingreso en paliativos y el fallecimiento.<br />
• Ingresos en UCI cerca <strong>de</strong>l fallecimiento.<br />
2. Indicadores <strong>de</strong> buena calidad <strong>de</strong> asistencia<br />
• Accesibilidad. Mayor accesibilidad mayor calidad.<br />
• Equidad.<br />
• Participación en ensayos clínicos.<br />
• Cuidados multidisciplinarios y su uso.<br />
• Continuidad en el contacto con los médicos que trataron al paciente.<br />
3. Otros indicadores <strong>de</strong> buena calidad asistencial no administrativamente <strong>de</strong>tectables<br />
• Comunicación.<br />
• Control <strong>de</strong>l dolor y síntomas.<br />
• Toma <strong>de</strong> <strong>de</strong>cisiones conjuntas.<br />
• Existencia <strong>de</strong> volunta<strong>de</strong>s anticipadas.<br />
Estos indicadores y también otros que se consi<strong>de</strong>ren necesarios <strong>de</strong>berían <strong>de</strong> establecerse para la auto evaluación<br />
por las unida<strong>de</strong>s y equipos actualmente reconocidos y la administración podría usarlos para la re-acreditación<br />
<strong>de</strong> los mismos, y <strong>de</strong> los <strong>de</strong> nuevo <strong>de</strong>sarrollo.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Aranaz JM, Bolumar F., Vitaller. La Calidad Asistencial <strong>de</strong> la teoría a la practica en: La Calidad. Un objetivo <strong>de</strong> la asistencia<br />
, una necesidad <strong>de</strong> la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller Valencia Conselleria <strong>de</strong> Sanitat 2001.<br />
2. Broggi MA Las Volunta<strong>de</strong>s Anticipadas. Humanitas 2003; 1: 75-84.<br />
3. Daugherty CK and Steensma. Overcoming Obstacles to Hospice Care: An Ethical Examination of Inertia and Inaction<br />
JCO 200220:11; 2752-2755.<br />
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5. Earle C., Park E., Lai B et als. I<strong>de</strong>ntifying Potencial Indicators of the Quality of En-of-Life Cancer Care From<br />
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la asistencia, una necesidad <strong>de</strong> la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller Valencia Conselleria <strong>de</strong> Sanitat 2001.<br />
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8. González Barón M. Concepto <strong>de</strong> Medicina Paliativa en Tratado <strong>de</strong> Medicina Paliativa edt. G. Barón y col. Panamericana<br />
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9. Pascual A. Cuidados Paliativos: Humanitas 2003 1:1 85-94.<br />
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LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL<br />
Vicente Valentín Maganto<br />
Servicio <strong>de</strong> Oncología Médica<br />
Hospital Universitario 12 <strong>de</strong> Octubre. Madrid<br />
El cuidado <strong>de</strong>l paciente oncologico está sufriendo gran<strong>de</strong>s cambios en los últimos años. Durante la evolución<br />
<strong>de</strong> la enfermedad, los pacientes presentan unas necesida<strong>de</strong>s físicas y psicológicas complejas, que <strong>de</strong>ben ser<br />
tratadas a<strong>de</strong>cuadamente. Incluso cuando el paciente está en remisión completa o “curado”, las encuestas <strong>de</strong><br />
calidad <strong>de</strong> vida, revelan la presencia <strong>de</strong> síntomas físicos y distress psicosocial que alteran y condicionan su<br />
existencia.<br />
Las mejoras en la supervivencia, no <strong>de</strong>berían ser el único objetivo y por tanto, lo que <strong>de</strong>fina el fracaso o el<br />
éxito, <strong>de</strong> una <strong>de</strong>terminada terapéutica oncológica. A menos que la historia natural <strong>de</strong>l cáncer cambie <strong>de</strong> forma<br />
sustancial, el paciente acabará sufriendo las consecuencias <strong>de</strong> una enfermedad progresiva e incurable. La calidad<br />
<strong>de</strong> vida es también importante. En algunos pacientes exclusivamente “prolongar la vida” pue<strong>de</strong> ser un<br />
efecto adverso. En ocasiones los enfermos pue<strong>de</strong>n vivir más, pero sólo para <strong>de</strong>sarrollar más complicaciones,<br />
que si hubieran fallecido rápidamente al inicio <strong>de</strong>l problema. La mayoría <strong>de</strong> los tumores sólidos son incurables<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> el momento <strong>de</strong>l diagnóstico, pues muchos pacientes acu<strong>de</strong>n al medico, en su primera visita, con<br />
enfermedad diseminada o localmente avanzada. Alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>l 45% <strong>de</strong> los pacientes diagnosticados <strong>de</strong> una<br />
enfermedad neoplásica, fallecen a los 12 meses <strong>de</strong> su diagnóstico, y <strong>de</strong>s<strong>de</strong> un punto <strong>de</strong> vista sanitario, el<br />
90% <strong>de</strong> los recursos para la atención <strong>de</strong>l paciente oncológico se consumen en los últimos 6 meses, sin modificar<br />
<strong>de</strong> forma <strong>de</strong>terminante el curso <strong>de</strong> la enfermedad. Habitualmente esta realidad se ignora o se maquilla.<br />
En estos casos, los protocolos <strong>de</strong> investigación se suelen presentar <strong>de</strong> una forma optimista, como un tratamiento<br />
activo, mientras que los cuidados paliativos son interpretados como el “lo siento, no hay nada más<br />
que hacer”. Evi<strong>de</strong>ntemente es muy importante <strong>de</strong>sarrollar nuevas terapias antitumorales, pero <strong>de</strong> forma simultánea<br />
se <strong>de</strong>bería preparar el acceso a los cuidados paliativos, a lo largo <strong>de</strong> todo el proceso evolutivo. Los cuidados<br />
paliativos <strong>de</strong>berán ser tenidos en cuenta <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el diagnóstico, y no solo como concepto <strong>de</strong> “cuidado”<br />
al enfermo oncológico terminal. Históricamente los servicios <strong>de</strong> oncología han sido estructurados como re<strong>de</strong>s<br />
dispensadoras <strong>de</strong> quimioterapia y radioterapia, mas que como servicios <strong>de</strong>dicados a la atención integral <strong>de</strong>l<br />
paciente oncológico avanzado.<br />
Aunque los pacientes prefieren fallecer en el domicilio, la mayoría <strong>de</strong> las muertes suce<strong>de</strong>n en el hospital,<br />
habitualmente con una atención médica inapropiada, o inefectiva para su situación y los problemas que presentan.<br />
Se han elegido los hospitales con su mistificación y <strong>de</strong>shumanización, para que la muerte pase <strong>de</strong>sapercibida<br />
y se convierta en algo ajeno, aséptico, silencioso y solitario, que es lo que se conoce como el<br />
secuestro <strong>de</strong> la muerte, convirtiéndose el morir en una situación mediatizada. Y ésto suce<strong>de</strong>, con una infraestructura<br />
sanitaria fundamentalmente concebida para el enfermo agudo, no para el crónico y mucho menos<br />
para el terminal. La imagen <strong>de</strong> los servicios masificados y las urgencias colapsadas y <strong>de</strong>sbordadas, tienen<br />
como consecuencia angustia y sensación <strong>de</strong> inoperancia en muchos profesionales ante esta situación, y no<br />
parecen ser los mejores lugares para realizar “cuidados” al paciente en fase terminal.<br />
En la fase final las bases <strong>de</strong> actuación <strong>de</strong>ben ser:<br />
• Atención integral e individualizada, cubriendo los aspectos físicos, psicológicos, sociales y espirituales.<br />
• El enfermo y la familia son la unidad a tratar. Si existe, constituye el núcleo fundamental <strong>de</strong> apoyo al<br />
enfermo, tanto en el hospital pero sobre todo en el domicilio.<br />
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• Reconocimiento <strong>de</strong> la dignidad personal <strong>de</strong>l paciente terminal.<br />
• Actitud activa y positiva en la realización <strong>de</strong> cuidados paliativos.<br />
• Importancia <strong>de</strong>l soporte emocional y la comunicación a<strong>de</strong>cuada a las necesida<strong>de</strong>s evolutivas y sociales.<br />
En Oct/92, con objeto <strong>de</strong> mejorar y garantizar la atención al mayor número <strong>de</strong> pacientes oncológicos terminales<br />
en el Área Sanitaria 11 <strong>de</strong> Madrid, se elaboró y puso en marcha un Programa <strong>de</strong> Atención Coordinada<br />
Domiciliaria. Este programa intenta eliminar las barreras existentes entre el medio hospitalario y la Atención<br />
Primaria. Cuenta con una Unidad Funcional Paliativa Oncologica en el H.U. 12 <strong>de</strong> Octubre, dos unida<strong>de</strong>s <strong>de</strong><br />
Apoyo (ESAD) con formación especifica en cuidados paliativos, creadas para mejorar la calidad asistencial,<br />
dar continuidad a los cuidados en domicilio y conseguir una integración <strong>de</strong> los servicios sanitarios y sociales.<br />
Des<strong>de</strong> la puesta en marcha <strong>de</strong>l programa, ambos niveles asistenciales están comunicados y coordinados<br />
permanentemente mediante reuniones organizativas, sesiones clínicas, seminarios, teléfono, fax, busca personas,<br />
y cursos impartidos a los dos niveles asistenciales. Simultáneamente existe una guía básica <strong>de</strong> actuación<br />
terapéutica, lo que garantiza en cada nivel la misma indicación clínica - farmacológica.<br />
Para que la oncología pueda alcanzar todo su potencial, necesitamos más médicos con experiencia clínica en<br />
cuidados paliativos, integrados en un equipo multidisciplinar y garantizando la atención a los pacientes en<br />
fase terminal, en cualquier lugar, circunstancia o situación <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> las diferentes estructuras <strong>de</strong> la Red<br />
Sanitaria. En algunos países, los principios <strong>de</strong> los cuidados paliativos y el manejo <strong>de</strong> los tratamientos <strong>de</strong><br />
soporte, se enseñan en la facultad. En nuestro país se han evi<strong>de</strong>nciado lagunas y <strong>de</strong>ficiencias <strong>de</strong> formación,<br />
estructura y motivación en este tema, pero quizá la lección más importante es saber reconocer el distress<br />
físico y psicológico <strong>de</strong> nuestros pacientes y darles la oportunidad <strong>de</strong> ser escuchados y aliviarles en sus síntomas<br />
en todo momento y circunstancia, eliminando el concepto <strong>de</strong> paciente terminal como sinónimo <strong>de</strong> fracaso<br />
terapéutico oncológico.<br />
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