Resúmenes de Ponencias - Sociedad Española de Oncología Médica

RESÚMENES
DE PONENCIAS
IX
Congreso
SEOM
IXSEOM
Tenerife Sur
20 al 23 de junio de 2003
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA

RESÚMENES
DE PONENCIAS
Congreso
IXSEOM

I N D I C E
DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA Y
ORIGEN DESCONOCIDO
Dr. Ferrán Losa Gaspá
Unidad de Oncología Médica
Hospital de la Creu Roja. Barcelona
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO
José Ignacio Mayordomo Cámara
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN
TODAVÍA ABIERTA
Javier Cassinello Espinosa
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara
MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO
COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE
Alfredo Moyano Jato
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA RADIOTERAPIA
Y LA QUIMIOTERAPIA
Manuel de las Heras González
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX
Dionisio González González
Departamento de Radioterapia
Academia Medical Centre. Ámsterdam
QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO
Ricard Mesia Nin
Servicio de Oncología Médica
Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet de Llobregat.
Barcelona
QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES
DIGESTIVOS
Javier Sastre Valera
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
CHEMOTERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA
René Olivier Mirimanoff
Department of Radiation Oncology
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland
11
16
18
25
27
29
31
34
40

FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN CÁNCER DE OVARIO
Antonio González Martín
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES
MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO
Ángeles Arcusa Lanza
Servivicio de Oncología Médica
Consorcio Sanitario de Terrassa. Barcelona
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE UTILIDAD CLÍNICA
Pilar García Alfonso
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Gregorio Marañón. Madrid
TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON
Alfredo Carrato Mena
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario de Elche. Elche
QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO
Albert Abad Esteve
Servicio de Oncología Médica
Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona
SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO
Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ciudad de Jaén. Jaén
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL
CÁNCER DE COLON Y RECTO
Jaime Feliu Batlle
Servicio de Oncología Médica
Hospital La Paz. Madrid
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA
José Baselga Torres
Servicio de Oncología Médica
Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona
SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN ONCOLOGÍA
Joan Carrulla Torrent
Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación de Oncología
Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona
EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE
BURN-OUT EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA
Francisco L. Gil Moncayo
Unidad de Psico-Oncología
Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona
ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN
PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS EN
CATALUÑA
Josefa Mª Pérez Lianes
Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos
Coordinación de Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona
41
46
48
51
56
58
61
64
67
70
72

ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA
Antonio Llombart Cussac
Servicio de Oncología Médica
Instituto Valenciano de Oncología. Valencia
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA
Miguel Martín Jiménez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
TERAPIA NEOADYUVANTE
Ignacio Tusquets Trías de Bes
Servicio de Oncología Médica
Hospital del Mar. Barcelona
TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO
Ana Lluch Hernández
Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO
Emilio Alba Conejo
Servicio de Oncología Médica
Hospital Virgen de la Victoria. Málaga
NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC
BLADDER CANCER
Joaquim Bellmunt Molins
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y NEOADYUVANTE
EN EL CÁNCER DE VEJIGA
Luis Paz-Ares Rodríguez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid
SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO?
Enrique Murillo Capitán
Jefe de Servicio de Oncología Médica
Hospital V. Macarena. Sevilla
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA ESTÁ
SERVIDA
José Aguiar Morales
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL
Juan Antonio Virizuela
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Jerez. Jerez
ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA
Dolores Isla Casado
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza
74
80
81
83
87
90
97
101
102
105
109

ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
Enriqueta Felip Font
Servicio de Oncología Médica
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL
TRATAMIENTO ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA
Pilar Lianes Barragán
Unidad de Oncología y Cuidados Paliativos
Hospital de Mataró. Barcelona
ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL
PACIENTE CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
Richard J. Gralla
Servicio de Oncología Médica
Universidad de Columbia. Nueva York
ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE CALIDAD
DE VIDA?
José Andrés Moreno Nogueira
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA
Vicente Alberola Candel
Servicio de Oncología Médica
Hospital Arnau de Vilanova. Valencia
NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS
FORMULACIONES DE LOS MISMOS
Agustí Barnadas i Molins
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català
d’Oncología. Badalona
RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
IRRUPTIVO
Amalio Ordóñez Gallego
Servicio de Oncología Médica
Hospital U. “La Paz”. Madrid
INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR
PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO
Manuel Morales González
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ntra. Sra. de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO EVITAR
TOXICIDADES GRAVES
Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas
Servicio de Oncología Médica
Hospital Central de Asturias. Asturias
PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL
CÁNCER
Joán L. Borrás Balada
Área de Oncología
Hospital Universitario Sant Joan. Reus
114
116
123
126
129
131
133
135
137
140

EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX
Nubia Muñoz
Científica Emérita de la International Agency for Research on Cancer (IARC).
Lyon, Francia
TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
Antonio López Pousa
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Sant Pau. Barcelona
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN SARCOMAS DE
EXTREMIDADES
Javier Martín Broto
Servicio de Oncología Médica
Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca
NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS
Y UNIDADES DE GESTIÓN
Eduardo Díaz-Rubio García
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS HOSPITALES
MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL MODELO DEL
INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA
José Ramón Germá Lluch
Director del Servicio de Oncología Médica. Director de Desarrollo y Proyectos
del ICO Corporativo
Hospital Durán i Reynals. Barcelona
PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA
MÉDICA
Carlos Camps Herrero
Unidad de Oncología Médica del Consorcio
Hospital General Universitario de Valencia. Valencia
DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA
Juan Jesús Cruz Hernández
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca
ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA
José Baselga Torres
Servicio de Oncología Médica
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER
Shirley Hodgson
Professor of Cancer Genetic
St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer.
Longres, Inglaterra
CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y
DIAGNÓSTICO
Orlando Díez Gibert
Servicio de Genética
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
142
145
154
158
161
164
171
174
176
178

SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
Jesús García-Foncillas López
Laboratorio de Biotecnología y Farmacogenómica
Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. U. de Navarra. Pamplona
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL
HEREDITARIO
Trinidad Caldés Llopis
Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)
Gemma Llort Pursals
Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer
Instituto Catalán de Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA
José Manuel López Vega
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”. Santander
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA (PET):
PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO
Manuel Constenla Figueiras
Servicio de Oncología Médica
Complejo Hospitalario Provincial de Pontevedra. Pontevedra
LINFOMA DE HODGKIN
Antonio Rueda Domínguez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario. Málaga
LINFOMAS B
Francisco Lobo Samper
Servicio de Oncología Médica
Fundación Jiménez Díaz. Clínica de la Concepción. Madrid
LINFOMAS T PERIFÉRICOS
Marta LLanos Muñoz
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario de Canarias. Sta. Cruz de Tenerife
LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR
José Gómez Codina
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario La Fe. Valencia
ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE
Eduardo Flores Sañudo
Unidad de Onco-Hematología. Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD
José Lizón Giner
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Sant Joan D’Alicant. Alicante
LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL
Vicente Valentín Maganto
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
180
184
190
194
197
198
202
209
211
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219

RESÚMENES
DE PONENCIAS

DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA
Y ORIGEN DESCONOCIDO
Dr. Ferrán Losa Gaspá
Unidad de Oncología Médica
Hospital de la Creu Roja. Barcelona
El cáncer metastásico de origen desconocido (CMOD) se define como un grupo heterogéneo de tumores, que
se presentan inicialmente con metástasis, y para los cuales un estudio básico no es capaz de identificar la
localización original de la neoplasia (1-3) .
Esta entidad, dependiendo de la definición utilizada y la exhaustividad de los procedimientos diagnósticos,
puede representar entre un 2 y un 9% de todos los pacientes con cáncer, y supone en números absolutos el
8º diagnóstico en cuanto a incidencia (3-6) .
En los últimos años, varios consensos y guías clínicas internacionales, han tratado de definir con mayor claridad
cual debe ser el estudio diagnóstico básico antes de considerar un paciente como tal. El National Cancer
Institute de Norteamérica, la National Comprehensive Cancer Network y la European Society Medical Oncology
han publicado las recomendaciones mínimas sobre esta materia y recuerdan que cualquier paciente que debuta
con un cáncer de presentación metastásica debe pasar por una evaluación inicial antes de ser considerado
como un CMOD (3,7,8) .
El estudio básico que plantean establece como requisito indispensable la evaluación histológica de las metástasis,
que permite por un lado una aproximación diagnóstica hacia ciertos tumores concretos como linfomas,
melanomas, sarcomas, tiroides o tumores germinales, y por otro, la agrupación del resto de pacientes en cuatro
grandes categorías histopatológicas que serán el punto de partida para el desarrollo diagnóstico posterior.
Estas cuatro grandes categorías son el adenocarcinoma bien y moderadamente diferenciado, el carcinoma
indiferenciado y el adenocarcinoma mal diferenciado, el carcinoma escamoso, y el carcinoma de célula
pequeña y neuroendocrino (3,7) .
Junto al estudio diagnóstico anatomopatológico, es necesaria también la realización de un conjunto de
exploraciones consideradas básicas. Estas exploraciones son la exploración física completa, la analítica de
sangre y orina convencionales, un test de sangre oculta en heces y una radiografía de tórax, además de la
determinación sérica de la AFP y la BHCG en los varones para descartar tumores de células germinales extragonadales
potencialmente curables, y el PSA en todos los pacientes mayores de 40 años.
La realización de una TAC abdómino-pélvica, y una mamografía en mujeres, son igualmente necesarias en esta
fase. Estas exploraciones pueden ayudar a identificar algunos tumores primarios como el cáncer de ovario o
el de mama, candidatos a un tratamiento específico y claramente beneficioso incluso en un estadio avanzado
de la enfermedad.
Existen por último, algunas formas de presentación ligadas a determinados tipos histológicos cuyo tumor primario
subyacente dispone de tratamiento específico. Así, por ejemplo, las mujeres que debutan con una ascitis
maligna o una carcinomatosis peritoneal, la determinación sérica del CA125 puede contribuir al diagnóstico
de un adenocarcinoma de ovario, o en el caso de las adenopatías laterocervicales altas o medias con citología
de carcinoma escamoso, la posibilidad de tratarse de una neoplasia del área otorrinolaringológica resulta
muy elevada, y por tanto debe realizarse una panendoscopia y una TAC cérvico-torácica.
Congreso
IXSEOM
11

En definitiva, el criterio para definir qué exploraciones son recomendables en primer lugar, y por tanto ligadas
a la propia definición de CMOD, debe ser cuando se considera que con ellas se han descartado todos aquellos
tumores primarios con posibilidades de un tratamiento específico y eficaz. En este sentido, la exhaustividad
y el número de exploraciones podrán ir cambiando en función de los avances en materia de diagnóstico
y tratamiento.
A partir de aquí, y una vez identificado el paciente como afecto de un CMOD, no parece apropiado seguir realizando
baterías amplias de exploraciones complementarias con el objeto de conseguir por todos los medios
la identificación del tumor primario. Las mayores series en las que se realizaron estudios diagnósticos exhaustivos
demuestran que únicamente en un 8-15% de los casos será posible alcanzar el diagnóstico, y solamente
en un número muy reducido de pacientes existirá un tratamiento específico con un impacto significativo
en la supervivencia (2-4,9-11) . En conjunto estamos ante un cáncer metastásico, cuyo pronóstico es generalmente
malo, con una mediana de supervivencia de 3-4 meses, y una supervivencia al año y a los 5 años del 20%
y 5% respectivamente (4,12,13) .
Los esfuerzos actuales se centran en la identificación de subgrupos de pacientes cuya localización metastásica,
tipo histológico o parámetros pronósticos se relacionan con aceptables niveles de respuesta y supervivencia
cuando son identificados y tratados adecuadamente y por otro, en la aplicación de los nuevos conocimientos
sobre biología molecular e inmunohistoquímica que facilitarán una orientación cada vez más dirigida
hacia la estirpe celular del tumor primario oculto que se trate (5,12,14-21) .
Reconocer algunas situaciones, en las que la combinación de factores clínicos, histológicos o moleculares puedan
orientar de forma directa hacia un posible tumor primario tratable, resulta de enorme interés. La afectación
ganglionar laterocervical por carcinoma escamoso especialmente en fumadores (22,23) , la afectación ganglionar
axilar por adenocarcinoma en mujeres (16,24,25) o la carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma también
en mujeres (15,26,27) responden a esta situación. En estos casos, aunque el origen no sea identificado, el planteamiento
terapéutico será superponible al establecido para el cáncer de cabeza y cuello, de mama o de ovario
respectivamente. Asimismo, existen determinados diagnósticos anatomopatológicos como el carcinoma o adenocarcinoma
indiferenciado, especialmente en pacientes jóvenes con afectación fundamentalmente de la línea
media y ciertos tipos histológicos como el carcinoma de célula pequeña o el tumor neuroectodérmico, que
merecen una consideración aparte por su elevada sensibilidad a los tratamientos con quimioterapia (3,12,18,28-32) .
Con respecto a la aplicación de las técnicas inmunohistoquímocas en el diagnóstico anatomopatológico de
cualquier neoplasia, supone una práctica cada vez más extendida. Actualmente representa un campo de estudio
fundamental, sobre todo tras el descubrimiento de diferentes tipos de citoqueratinas y a su vez su relación
con ciertos tumores primarios. Los estudios más avanzados se basan en la relación entre las citoqueratinas
7 y 20, con o sin vimentina, y las neoplasias de pulmón no célula pequeña, ovario y colon (33-38) . Estudios
similares incluyen las citoqueratinas 7 y 20, CEA, CA199 y AFP para estudiar el hepatocarcinoma, colangiocarcinoma
o las metástasis hepáticas de cáncer de colon, o para este mismo diagnóstico diferencial pero utilizando
la AFP, citoqueratinas (AE1/AE3 y CAM 5.2), Leu M1, HMGP-2, B72.3, Ber EPA, BCA-225 y CEA (39,40) .
Destaca también la determinación del PSA en los pacientes varones para confirmar el diagnóstico de un tumor
primario de próstata, o los estudios con anticuerpos contra la proteína del receptor estrogénico, para distinguir
un tumor primario de mama, de un cáncer de pulmón no célula pequeña, un carcinoide bronquial o cualquier
tumor de diferenciación mulleriana. Todos ellos pueden expresar positividad para este receptor, y por
tanto la utilización conjunta de otros marcadores como el CEA, S-100 o el GCDFP-15, pueden ayudar al diagnóstico
(41-44) .
Durante los últimos años han surgido algunos intentos de confeccionar paneles de anticuerpos que faciliten
una primera orientación ante un paciente con CMOD. DeYoung publicó los resultados de un estudio interesante
basado en el valor predictivo de 14 marcadores inmunohistoquímicos para la detección del tumor primario
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subyacente (45) . El algoritmo propuesto obtenía una tasa de fiabilidad en la detección del tumor primario del
67%, confirmándose estos mismos resultados con otras baterías similares de marcadores inmunohistoquímicos
como las realizadas por Brown y Gamble algunos años antes (46,47) . El propio Netto, ponente de la sesión educacional
sobre CMOD del último congreso de la American Society Clinical Oncology, al tratar sobre este tema recomendaba,
al igual que estos otros autores, un estudio inmunohistoquímico progresivo en función de los resultados
obtenidos con los marcadores precedentes (48) . Todos ellos recomiendan como punto de partida una inmunotinción
con una mezcla de anticuerpos monoclonales contra diversas citoqueratinas, que incluyen AE1/AE3,
CAM 5.2, MAK-6, Ker-20 y CK20, y como consecuencia de la elevada sensibilidad demostrada por la mayoría de
tumores primarios, dirigir el resto de marcadores inmunohistoquímicos a partir de aquí.
Por último, aunque todavía son pocos, disponemos actualmente de algunos marcadores inmunohistoquímicos
realmente específicos y claramente relacionados con un tumor primario tratable como el PSA, TGB, PLAP, y
los RE ó RP (33,46) , y con el tiempo se irán incorporando nuevos agentes como el CD30 para tumores germinales,
el CD117 ó c-kit en el GIST o la TTF-1 en el carcinoma de tiroides (49-52) .
Finalmente, con la aplicación de los nuevos conocimientos sobre genética y biología molecular, y especialmente
con el desarrollo de los micro-arrays, podemos estar a las puertas de una nueva revolución en materia
de diagnóstico, y especialmente en aquellos tumores de diagnóstico difícil como es precisamente el CMOD.
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IXSEOM
15

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO
José Ignacio Mayordomo Cámara
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
El tratamiento del cáncer de origen desconocido, como corresponde a una entidad heterogénea con pronóstico
generalmente desfavorable, debe ser individualizado. En un importante grupo de pacientes, el estudio
diagnóstico bien enfocado nos habrá proporcionado datos para guiar el tratamiento. En otros muchos, no
encuadrables en un grupo específico, habremos de seleccionar una estrategia de tratamiento empírico.
Los trabajos de Greco y Hainsworth definieron claramente unos grupos específicos dentro de los pacientes
con cáncer de origen desconocido que se benefician de estrategias terapéuticas definidas. A pesar de que se
ha señalado posteriormente que la frecuencia de esas entidades puede no ser tan alta como se indicó originalmente,
quizá por haberse enviado a centros de referencia a pacientes seleccionados, el hecho es que estos
grupos existen en la práctica clínica.
De entre los pacientes con adenocarcinoma de origen desconocido, y aceptando de entrada que en los varones
con adenocarcinoma diseminado y PSA significativamente elevado (valores superiores a 40) está indicado
el tratamiento hormonal de cáncer de próstata, existen otros dos grupos especiales. Las mujeres con adenopatías
axilares y todas aquellas en cuyo tejido tumoral se puedan detectar receptores estrogénicos por
inmunohistoquímica, deben ser tratadas como carcinomas de mama ocultos, tanto si el tumor está limitado
a la axila, en cuyo caso estará indicada una estrategia de tratamiento locoregional y adyuvante sistémico
similar a la del carcinoma de mama con afectación axilar como si existen metástasis a distancia, en cuyo caso
los tratamientos paliativos hormonales y/o citotóxicos del cáncer de mama diseminado son muy activos. Por
último, las mujeres con carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma pueden ser tratadas con las pautas de
quimioterapia indicadas en cáncer de ovario (generalmente, paclitaxel en combinación con un derivado del
platino), y puede tenerse en cuenta la posibilidad de combinar dicho tratamiento con citoreducción quirúrgica.
La elevación del marcador CA12.5 en suero ayuda a tomar esa decisión. Es importante conocer el concepto
de carcinoma seroso peritoneal primario para no excluir de este tratamiento, bastante activo, a una
mujer porque no se haya evidenciado un aumento de volumen de los ovarios en una prueba de imagen.
Entre los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado (o adenocarcinoma pobremente diferenciado),
aquellos con sospecha clínica de tumor germinal extragonadal se benefician de las pautas de quimioterapia
basadas en platino indicadas en el cáncer de testículo. En el caso de tumores con rasgos neuroendocrinos, la
respuesta a las pautas de quimioterapia indicadas en carcinoma pulmonar microcítico es buena en un importante
porcentaje de casos. Incluso en casos de carcinoma pobremente diferenciado sin rasgos de tumor germinal
ni neuroendocrino, se aconseja iniciar un régimen de quimioterapia, por tratarse de tumores claramente
quimiosensibles.
En los pacientes con carcinoma escamoso, aquellos en que la enfermedad está confinada a ganglios cervicales,
aun si un estudio exhaustivo no localiza el tumor primario, deben ser tratados con terapia locoregional agresiva
(vaciamiento ganglionar seguido de radioterapia amplia sobre cadenas ganglionares y región otorrinolaringológica),
en ocasiones complementada con quimioterapia. Un grupo infrecuente lo constituyen los pacientes
con carcinoma escamoso limitado a ganglios inguinales. Si no se ha podido localizar el primario, se recomienda
una estrategia similar a la descrita para ganglios cervicales, con frecuentes supervivencias a largo plazo.
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El mayor dilema terapéutico se plantea en pacientes con adenocarcinoma o carcinoma escamoso no encuadrables
en ninguno de los grupos anteriores. Generalmente se acepta que la elección entre tratamiento activo
con quimioterapia y tratamiento exclusivamente de soporte depende de la esperanza de vida. Múltiples
estudios han analizado los factores pronósticos para la supervivencia en estos pacientes. Algunos de los que
sistemáticamente han mostrado valor pronóstico en análisis multivariante son el estado general, la presencia
de metástasis hepáticas y la concentración de LDH en suero. En un reciente estudio del Grupo Francés de
Tumores de Origen Desconocido, el estado general (Estado Funcional 0-1 versus 2-4) y los niveles de LDH en
suero (normales versus elevados) permiten diferenciar grupos con esperanza de vida mediana muy diferente:
4 meses para pacientes con mal estado general y LDH elevada versus 12 meses para aquellos con buen estado
general y LDH no elevada. Parece razonable ofrecer preferentemente quimioterapia al primer grupo y favorecer
en general que los pacientes con mal estado general y LDH en suero elevado reciban tratamiento sintomático.
Una vez tomada la decisión de indicar tratamiento paliativo, existen múltiples regímenes de quimioterapia
activos. Por su amplio espectro de actividad antitumoral se han recomendado primero regímenes que combinan
un derivado del platino con etopósido y posteriormente combinaciones de derivado del platino con
paclitaxel. Un reciente estudio español ensaya una combinación con fármacos mejor tolerados (oxaliplatino
+ raltitrexed).
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17

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN
TODAVÍA ABIERTA
Javier Cassinello Espinosa
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara
I. INTRODUCCIÓN
La incidencia de melanoma maligno ha aumentado notablemente a escala mundial en los últimos 30 años.
El melanoma maligno es una enfermedad potencialmente fatal y descansa su buena evolución en un diagnóstico
precoz y en una adecuada cirugía. La excisión quirúrgica del tumor primario es suficiente para conseguir
la curación del 90% de los pacientes portadores de un tumor localizado y con poco espesor (estadio
I); sin embargo las tasas de supervivencia descienden conforme aumenta el nivel Breslow y, sobre todo, cuando
están afectados los ganglios linfáticos locorregionales de drenaje. En estas situaciones el riesgo de recurrencia
es alto, por lo que se necesita un tratamiento adyuvante a la cirugía que intente erradicar o prevenir
el crecimiento de la enfermedad micrometastática.
En el tratamiento adyuvante los resultados más interesantes se han obtenido con interferon alfa (INF) tanto
en estadios II como en los estadios III. Existe consenso general en que el beneficio del tratamiento adyuvante
con interferon es mayor en la supervivencia libre de recurrencia que en la supervivencia global, donde
los resultados de los ensayos clínicos tienen, como luego veremos, una interpretación polémica.
II. TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL MELANOMA: EL DEBATE DEL INTERFERON
El tratamiento complementario a la cirugía del melanoma maligno continúa siendo una cuestión controvertida.
La polémica se centra, fundamentalmente, en la propia interpretación de los diferentes estudios clínicos
realizados con INF en el tratamiento adyuvante. La base de esta acalorada controversia hay que buscarla en
la esperanza inicial generada por los resultados positivos que se obtuvieron con INF en algunos estudios en
relación a la supervivencia global y la posible frustración e impotencia posteriores que sintieron muchos
oncólogos al fracasar, al menos parcialmente, el intento de encontrar un tratamiento eficaz y bien tolerado
que consiguiera inequívocamente dicho beneficio.
Por otra parte, la heterogeneidad y los resultados tan variables de los sucesivos estudios con INF en adyuvancia,
no han hecho sino aumentar la confusión respecto a cuál sea la mejor actitud terapéutica tras la extirpación
del tumor primario.
IIa. Resultados de los estudios por estadios de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tablas 1-3)
A) Estadio II de la AJCC (incluye Breslow 1.01-2.0 mm con ulceración, Breslow 2.01-4 mm sin ulceración
(IIA); Breslow 2.01-4 mm con ulceración, Breslow > 4 mm sin ulceración (IIB); Breslow > 4 mm con ulceración
(IIC).
Estudios con altas dosis. El estudio ECOG 1684 (Kirkwood 1 et al) con altas dosis de INF para melanoma
estadio II –31 pacientes únicamente de los 280 incluidos en el ensayo– no mostró un beneficio
en la supervivencia global (SG) en este estadio, aunque sí en la supervivencia libre de enfermedad
(SLE). Los estudios E 1690 (Kirkwood 2 et al) y el North Cooperative Cancer Treatment Group-NCTTG
(Creagan 3 et al) con altas dosis no mostraron, sin embargo, impacto sobre la SLE, además de no hacerlo
sobre la SG.
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Tabla 1: Resultados maduros de los estudios fase III
en melanoma de alto riesgo (Estadios IIB-III) con
INF frente a observación.
ENSAYO N SLE SG
Altas dosis
NCCTG 102 NS NS
E 1684 280 .005 0.46*
E 1684 280

Cabe subrayar que en el estudio E 1684, el subgrupo en el que se demostró un aumento inicial de la supervivencia
global fue el grupo con metástasis linfáticas clínicamente evidentes (107 pacientes se beneficiaron
de los 215 de este grupo): con una mediana de seguimiento de 7 años, la supervivencia a 5 años en
el grupo tratado fue del 37% frente al 26% en el grupo de observación. Lamentablemente no se realizó un
análisis de supervivencia en relación al número de ganglios afectados que, como es sabido, constituye un
factor pronóstico independiente para la supervivencia en melanoma. A su vez, en el grupo con metástasis
linfáticas subclínicas el tratamiento no produjo diferencias estadísticas en la supervivencia.
Estos resultados negativos sobre la SG del E 1690 y los beneficios solo transitorios del E 1684, deben
hacernos ver con prudencia los resultados del E 1694 , que compara las altas dosis con la vacunación con
gangliósidos GM-2 y parece conseguir un impacto sobre la SLE y la SG.
Los datos confusos sobre la SG, la toxicidad asociada y el elevado coste del tratamiento explican que el
régimen terapéutico con altas dosis haya producido escaso entusiasmo en muchos oncólogos, sobre todo
en Europa.
Estudios con dosis bajas e intermedias. La rama de bajas dosis del E 1690 con INF 3 MU tres veces por
semana durante dos años, no tuvo impacto sobre la SLE ni sobre la SG, confirmando el resultado del estudio
WHO-16 (Cascinelli 8 et al).
El análisis interino del estudio de la EORTC (Eggermont 9 et al) con dosis intermedias en pacientes de alto
riesgo (IIB- III) muestra que es el brazo de las dosis de 5 MU sc durante 2 años el que ha mostrado por
ahora un mayor tiempo libre de metástasis (p=0.0145), objetivo que es un subrogado de la supervivencia
global. Dada la frustrante experiencia con los estudios positivos previos en el tratamiento adyuvante del
melanoma, se recomienda prudencia antes de dar estos resultados como definitivos. Si, finalmente, el
mayor tiempo libre de metástasis se traslada en un impacto similar en la SG, el tratamiento con dosis inter-
Tabla 4: Estudios con altas dosis de INF alfa en pacientes con melanoma de alto riesgo.
ENSAYO
DOSIS INF
SEGUIM.
CONTROL N
ALFA
MEDIANO
SLE S GLOBAL REFERENCIA
NCCTG 20 MU/m 2 im
83-7052 3/sem x 3 m
Observación 262 6.1 años (-) + solo en N+ (-) 3
20 MU/m 2 iv 6.9 años (+) a los 6.9 años (+) a los 6.9 años
ECOG E 5d/sem x 4 sem;
(p=0.0023) (p=0.0237)
Observación 287
1684 10 MU/m 2 sc 12.6 años (+) a los 12.6 años (-) a los 12.6 años
1
3d/sem x 48 sem (p=0.01) (p=0.09)
20 MU/m 2 iv
Observación
Intergroup 5d/sem x4 sem;
(+) (altas dosis)
LDI (3 MU sc 642 6.2 años
E1690 10 MU/m 2 sc
p=0.054
3 x semana)
3d/sem x 48 sem
(-) 2
20 MU/m 2 iv
Intergroup 5d/sem x 4 sem; Vacuna
E 1694 10 MU/m 2 sc gangliósidos
774 1.9 años (+) p=0.0025 (+) 7
3d/sem x 48 sem
20 MU/m 2 iv
ECOG 10 5d/sem x 4 sem; Vacuna
(+) p=0.016;
107 2.0 años
2696 10 MU/m 2 sc gangliósidos p=0.03
(-) 10
3d/sem x 48 sem
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medias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa para estos estadios, dada la escasa
toxicidad que induce (grados 3-4 en el 10% de los pacientes).
Repasemos brevemente los estudios más importantes:
(I) ESTUDIOS CON DOSIS ALTAS DE INF
1. Estudio E 1684 con dosis altas de INF alfa: el mayor seguimiento no confirma los resultados iniciales positivos
sobre la SG
Los resultados iniciales del estudio ECOG E 1684 fueron los que suscitaron la esperanza sobre el aumento de
la supervivencia global en el tratamiento adyuvante del melanoma. Este estudio utilizó altas dosis de INF
en el melanoma resecado de alto riesgo e incluyó, predominantemente, a pacientes con estadios III (89%).
Se incluyeron 287 pacientes estadios IIB o III (> 4 mm, cualquier N; cualquier T, pN1; recurrencia linfática
regional). La mayor parte de los pacientes presentaban metástasis linfáticas clínicamente evidentes
(n=215), que es el subgrupo que más se beneficia del tratamiento. Se randomizaron los pacientes a recibir
INF-alfa a altas dosis o a observación. En este estudio se obtuvo, a los 6.9 años de seguimiento, unas cifras
de SLE y de SG superiores al grupo de observación: 1.72 años frente a 0.98 años (p=0.0023) y 3.82 años
frente a 2.78 años (p=0.0237), respectivamente. Estos hallazgos iniciales de aumento de la SG en este ensayo
llevó a la FDA a aprobar el tratamiento con altas dosis de INF-alfa como tratamiento adyuvante en el
melanoma de alto riesgo.
Los resultados positivos se mantuvieron en el seguimiento de los 12.6 años respecto a la SLE pero se han
perdido en relación a la SG (p= 0.09).
Es estudio ECOG E 1684 ha sido interpretado de forma distinta a ambos lados del atlántico: en EEUU, como
se ha dicho, ha servido para que el INF alfa a altas dosis sea aceptado como el tratamiento estándar mientras
que, para muchos oncólogos europeos, analizando los mismos datos, no parecía recomendable el uso rutinario
de INF fuera de un ensayo clínico.
2. Estudio E 1690: no se reproducen los resultados del estudio E 1684
En este estudio 642 pacientes fueron randomizados tras excisión local amplia (no era imprescindible realizar
disección linfática, uno de los problemas de este estudio, a diferencia del E 1684) a recibir a) el mismo régimen
de dosis altas de INF-alfa; b) 2 años de INF a bajas dosis 3MU sc 3 veces por semana; o c) observación.
Con un seguimiento mediano de 52 meses, se obtuvo una ventaja en la SLE a 5 años de las altas dosis frente
a observación (44% frente a 35%, p=0.054), ventaja no demostrada para las bajas dosis. Sin embargo no
se demostró ventaja alguna en la SG ni con dosis altas (52%), ni con dosis bajas (53%) sobre la observación
(55%). A los 74 meses, hubo 103 muertes en el brazo de las altas dosis y 103 en el brazo de observación.
Se han barajado varias explicaciones a esta no reproducción de los resultados del ensayo anterior E 1684: 1)
los pacientes recidivados en el grupo de observación recibían INF como tratamiento de rescate: se trataría,
por tanto, de una suerte de tratamiento secuencial; 2) la mejor cirugía y el más correcto estadiaje de los
pacientes podría conseguir una mejor supervivencia en el grupo de observación en el estudio 1690 que en el
1684, lo que explicaría la ausencia de diferencias; 3) el estudio 1684 exigía linfadenectomía previa para
demostrar su positividad o negatividad, mientras que en el estudio E 1690 se admitían pacientes T4 cN0, lo
que restaba especifidad y concreción a los resultados (si los verdaderos N0 eran mayoritarios era lógico no
esperar beneficio en este subgrupo, tal y como evidenció el E 1684).
3. Estudio E 1694: cerrado por superioridad del INF frente a la vacuna
En este estudio se compararon las dosis altas de INF frente a una vacuna de gangliósidos experimetal GMK,
en estadios IIB/III de melanoma resecado. Fueron elegibles 774 pacientes de los 880 incluidos. El ensayo fue
cerrado tras un análisis interino al detectarse una superioridad de la rama del INF frente a la de la vacuna.
Con un seguimiento de 16 meses, la SG en la rama del INF era de78% frente al 73% de la de la vacuna (p=
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0.009). La SLE a los dos años era del 62% frente al 49% (p= 0.0015), respectivamente. El máximo beneficio
se obtuvo en pacientes con ganglios negativos (SLE: hazard ratio 2.07; SG hazard ratio 2.71).
4. Estudio ECOG 2696
En este estudio pequeño se compararon dos combinación de altas dosis de INF con vacunas de gangliósidos
frente a la vacuna sola. Se incluyeron 107 pacientes con melanoma de alto riesgo resecado (estadios IIB, III
o IV). Se demostró una ventaja en la SLE en el grupo de las altas dosis de INF frente a la rama de vacuna
sola. No hubo beneficio en la SG.
Meta-análisis de los estudios con altas dosis con la observación como brazo control
El meta-análisis formal (Wheatley et al) que incluyó sólo los estudios que tenían la observación como brazo
control y que excluía, por tanto, el estudio E 1694, no mostró efectos significativos sobre la SG del INF a
altas dosis (reducción del 12% en el riesgo de mortalidad, 2p=0.1), aunque sí un efecto significativo sobre
la SLE (reducción del 24% en el riesgo de recurrencia, 2p=0.0009). La revisión de Lens tampoco muestra evidencia
de mejoría en la SG en estos estudios, si bien es muy difícil realizar un meta-análisis riguroso dada la
heterogeneidad de los ensayos analizados.
Toxicidad del tratamiento con INF a altas dosis
Son frecuentes los efectos secundarios con el esquema de altas dosis de INF. En la fase de tratamiento
intravenoso predominan los efectos pseudo-gripales con síndrome constitucional, fiebre, escalofríos, cefalea
y mialgias. Esta toxicidad alcanzó un nivel G3-4 en un tercio de los pacientes, si bien cedía con rapidez
con la reducción o con la suspensión del tratamiento. Se precisó reducción de dosis en el 33-58% de
los pacientes durante la fase de inducción y del 38-59% durante la fase de mantenimiento en los estudios
E1684, E1690 y E1694. Hay que subrayar que en los ensayos E1684 y E1690 la toxicidad fue calificada como
severa por el 67.1 % y por 52.6%, respectivamente, durante una media de 7.3 meses. Sin embargo, en el
ensayo E1694 más del 80% de los pacientes pudieron completar el tratamiento con las apropiadas modificaciones.
(II) ESTUDIOS CON DOSIS BAJAS E INTERMEDIAS DE INF
Las dosis bajas e intermedias han sido utilizadas también como tratamiento adyuvante en el melanoma.
Algunos ensayos han demostrado un retraso en la recurrencia del melanoma sin impacto sobre la supervivencia
(estudios francés y austríaco, ya citados).
1. Estudio francés
Se incluyeron 489 pacientes con melanoma resecado estadio II, que fueron randomizaron a observación o a
recibir INF 3 MU sc tres veces por semana durante 18 meses.
El periodo libre de recaída fue superior en el grupo tratado que en el brazo de observación (p=0.038). A pesar
de que los datos iniciales sugerían un impacto sobre la supervivencia global, la diferencia no fue significativa
a 8 años de seguimiento.
2. Estudio austríaco
Se incluyeron 311 pacientes a recibir INF 3 MU sc al día durante tres semanas y luego 3 veces por semana
durante 49 semanas o sólo observación. El tiempo libre de recaída fue superior en el brazo del tratamiento
que en el de observación (p

durante 2 años y un tercer brazo de sólo observación. Estas dosis suponen, aproximadamente, la mitad de
la dosis acumulada del esquema de Kirwood a dosis altas. Este análisis preliminar mostró una mejoría en el
tiempo de supervivencia libre de metástasis para el brazo de 2 años de tratamiento (p=0.0145) con aceptable
toxicidad (solo el 10% de los pacientes presentaron toxicidad G3-G4). De confirmarse estos datos, el
tratamiento con dosis intermedias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa por su buena
tolerancia.
IIb. Recomendaciones prácticas. Información al paciente del beneficio real del tratamiento 13
¿Qué se le debe decir a los pacientes con melanoma de alto riesgo (IIB-III) en relación al tratamiento
adyuvante?
1. Que no existe ningún tratamiento con INF que prolongue inequívocamente la SG.
2. Que el tratamiento con INF parece prolongar la SLE en un 10% a 5 años con dosis altas e intermedias,
pero no con dosis bajas.
3. Que este beneficio en la SLE es mayor en pacientes con alto que con bajo riesgo de recaída. De hecho,
con la evidencia actual cabe sugerir el tratamiento con INF adyuvante en aquellos pacientes con mayor
riesgo de recaída, en especial aquellos con ganglios linfáticos clínicamente palpables al diagnóstico y con
lesiones ulceradas y de alto grado.
4. Que no existe evidencia de beneficio en la SG con INF en aquellos pacientes con afectación linfática subclínica
o sin nódulos linfáticos afectados.
5. Que los efectos tóxicos a corto y largo plazo pueden ser importantes y que, en todo caso, el tratamiento
con altas dosis se va a prolongar un año, con los efectos secundarios que ello acarrea.
6. Que debe enfrentar en una balanza el beneficio del tratamiento en la SLE y la toxicidad que conlleva, que
puede ser considerable y puede alterar la calidad de vida del paciente. Debe indicársele, por otra parte,
que esta toxicidad es rápidamente reversible con la suspensión del INF.
7. Que lo mejor que puede hacer todo paciente es ser incluido en estudios de investigación.
Tras recibir toda esta información, será el paciente y sólo el quien decida recibir o no el tratamiento 14 .
Progresos en el tratamiento adyuvante del melanoma con INF
Un mejor estadiaje, el empleo de la biopsia del ganglio centinela y la incorporación de la ulceración como
factor pronóstico mejorará la estratificación de los pacientes en los estudios de adyuvancia.
Se está investigando el empleo de INF pegilado alfa2b a dosis bajas una vez por semana durante 5 años frente
a observación en melanoma estadio III resecado.
El estudio del Intergrupo E 1697 compara la fase de inducción de 1 mes con INF por vía intravenosa frente a
observación en melanoma de riesgo intermedio (estadio II). Ello está justificado por la rápida separación de
las curvas tras este primer mes de tratamiento en los estudios E1684 y E 1690, así como por el fracaso de los
estudios en los que no existe este componente de inducción.
El estudio Sunbelt Melanoma Trial investiga el tratamiento con INF a altas dosis frente a observación en
pacientes con metástasis linfáticas regionales aisladas tras linfadenectomía y a observación frente a linfadenectomía
sola frente a linfadenectomía con el tratamiento de inducción de un 1 mes en pacientes con PCR +
en el ganglio centinela.
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23

CONCLUSIÓN
Todos los pacientes con melanoma intervenido por riesgo alto-intermedio deberían entrar en estudios clínicos.
El empleo de un brazo control de sólo observación está justificado y es ético, en lo que a SG se refiere;
sin embargo a los pacientes con enfermedad de alto riesgo se les debe explicar los tratamiento de altas dosis
en relación a los datos de SG y SL de recurrencia; deben saber también que existe acuerdo general en que el
tratamiento con altas dosis prolonga la SLE a 5 años en un 10% a expensas de 12 meses de elevada toxicidad;
este impacto sobre la supervivencia libre de recaída solo se produce con una adherencia adecuada al tratamiento
y cuando es administrado por facultativos experimentados.
Pregunta final: ¿Debe considerarse estándar el tratamiento adyuvante con INF en el melanoma de alto
riesgo? La respuesta debe ser NO, dado que el objetivo principal del tratamiento adyuvante es el
AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA y esta no se consigue con los esquemas descritos de INF adyuvante en
los estudios analizados.
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MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO
COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE
Alfredo Moyano Jato
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
En los países occidentales el melanoma constituye un problema de salud pública, de manera que en determinadas
latitudes supone un caso de cada 25 hombres y uno de cada 36 mujeres. Es el cuarto tumor más frecuente
en hombres y el tercero en mujeres. De acuerdo a la nueva clasificación (AJCC) los pacientes con estadio
I muestran un excelente pronóstico y no se les considera candidatos para terapia adyuvante. A partir de
ahí se definen estadios IIA, IIB y IIIA como enfermedad de riesgo intermedio mientras que los estadios IIC,
IIIB y IIIC se estiman de alto riesgo.
Los interferones son citokinas cuyo efecto va dirigido a la defensa contra los virus y frente al tumor. Cuando
se estimulan los genes de interferón se observa como se produce un efecto antitumoral directo, efectos antiangiogénicos,
incremento de la expresión de MHC, antígenos específicos y moléculas de adhesión. Se ha comprobado
un efecto estimulador de células T y B. El tratamiento con interferón se ha empleado de diversas formas:
Dosis altas, intermedias y bajas. Únicamente las dosis altas han demostrado un claro beneficio derivado
de su uso (Tabla 1).
Tabla 1: Altas dosis de Interferon. Ensayos clínicos.
ESTUDIO ESQUEMA ILE SUPERVIVENCIA
NCCTG 83 7052
ECOG E 1684
Intergrupo E1690
Intergrupo E1694
ECOG 2696
20 MU/m 2 x 3
X 3 meses vs observación
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem, a 12.6 años
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem p=0,01
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs Obs. vs Dosis bajas
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK
20 MU /m 2 iv x 5 semana x 4 sem,
10 MU/m 2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK
Años de seguimiento: * 6.2, ** 1.9, *** 2.
favor. N+ -
0.09
*p=0.054 -
**p= 0.0025 +
***p= 0.016 -
A la vista de los resultados que se reflejan en la Tabla anterior los resultados más favorables se reflejan en
el ILE. Las toxicidades supusieron una reducción de dosis entre 33 - 58% en el periodo de inducción y el 38
- 59% en la fase de mantenimiento. Una de las conclusiones que se deducen de la información anterior es
que la vacuna GMK resulta inferior al tratamiento con interferón. (Kefford RF et al. Ann Oncol 2003; 14: 358
- 365). Por otra parte se ha señalado que la vacuna tuviera un efecto negativo en supervivencia, algo que
debería ser demostrado y que no se ha realizado. Sin embargo, otras vacunas han mostrado un efecto beneficioso
para la supervivencia (Hsueh EC et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4549 - 4554).
En relación a las dosis bajas e intermedias hay que señalar el estudio de EORTC 18952 en el que se compara
terapia con interferón en tumor de alto riesgo un año de dosis intermedias/ altas versus 2 años de dosis inter-
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medias / bajas vs observación. Los últimos resultados disponibles reflejan un mayor tiempo hasta la aparición
de metástasis en el brazo de 2 años de tratamiento. Estudios en marcha por parte de EORTC son: E 18961
en el que se estudia la eficacia de la vacuna de origen gangliósido GM2-KLH/QS21 en la prolongación del
tiempo libre de enfermedad. El estudio reclutará pacientes hasta 2004. El estudio E 18991 estudia el efecto
en materia de supervivencia tiene el PEG interferón. El reclutamiento de pacientes finalizará en junio de 2003
(informes EORTC).
Los resultados son favorables al empleo de una forma de terapia activa de las actualmente disponibles, sin
embargo, los resultados se consideran insuficientes por lo que la búsqueda de una mejor terapia es necesaria
pero, resulta muy laboriosa, aunque apasionante.
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MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA
RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA
Manuel de las Heras González
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
La combinación de la radioterapia y la quimioterapia administradas de forma simultánea ha conseguido limitados,
aunque significativos avances en el tratamiento de los tumores sólidos malignos. Las ventajas teóricas
de la administración de ambos tratamientos coincidentes en el tiempo sobre cada tratamiento administrado
de forma única o secuencial son evidentes, al conseguir tratar a la vez el tumor primitivo y las micrometástasis
y evitar el retraso de cada modalidad terapéutica. Se consigue así aplicar un tratamiento más
intensivo, y evitar la selección de clones celulares resistentes al tratamiento administrado en último lugar,
generalmente la radioterapia, que es por otra parte el más eficaz contra la mayoría de los tumores sólidos.
Los avances conseguidos en los últimos años de la radioquimioterapia administrada de forma concurrente han
significado mejoras terapéuticas en un gran número de localizaciones, como son los carcinomas de cabeza y cuello,
pulmón no microcítico, esófago, estómago, cuello uterino etc, aunque este evidente beneficio debe ser contrarrestado
con el aumento de las toxicidades agudas y tardías. La interacción biológica entre ambos tratamientos
ha sido investigada durante décadas con el objetivo de mejorar el llamado “índice terapéutico”, aunque
la complejidad de la asociación terapeútica en tejidos sanos y tumorales es en muchos aspectos todavía
desconocida. La relación dosis-efecto en función del nivel de dosis del tratamiento simultáneo ha llevado a desarrollar
metodos semi-cuantitativos para determinar a nivel teórico los efectos producidos tanto a nivel tumoral
como en tejidos sanos, aunque estos modelos matemáticos no siempre se adaptan a la realidad clínica.
En 1979 Steel y Peckham propusieron el marco teórico de la radioquimioterapia simultánea, definiendo los términos
de aditividad, en donde cada tratamiento se limita a producir logaritmos de muerte celular de forma
individual sin un incremento importante del beneficio terapeútico, supraaditividad o sinergismo, cuando la
suma de la combinación terapeútica es mayor a la suma de cada uno de los tratamientos e infraaditividad o
protección, en la que el efecto promedio de los dos tratamientos es menor que la suma de los efectos acumulativos
de muerte celular de cada modalidad tomada de forma individual. El caso extremo es el llamado antagonismo
o inhibición, en donde la suma de la combinación es menor que lo conseguido por cada modalidad
individual. El término radiosensibilización (radiopotenciación), debería ser reservardo exclusivamente cuando
se utiliza una droga que no produce citotoxidad por sí misma o si la tiene es utilizada a dosis menores de
las necesarias para conseguir los efectos citotóxicos deseables, pero cuando es combinada con la radiación,
potencia el efecto terapéutico de ésta. Este es el caso de algunos sensibilizadores de células hipóxicas, muchos
agentes citotóxicos utilizados como monoterapia y de las nuevas dianas terapeúticas cuando se administran
con la radioterapia. En el supuesto de utilizar quimioterapia simultánea con radioterapia se consigue el llamado
“triple efecto”: el efecto de la quimioterapia, de la radioterapia y de la interacción entre ambas. Es lo
que conocemos por supraaditividad, aunque su eficacia es siempre limitada, al mantener sólo la radioterapia a
las dosis tumoricidas a expensas de una menor dosis de la quimioterapia. Este es un tratamiento muy eficaz a
nivel local, pero limitado sistémicamente salvo en un mayor control de las oligometástasis.
Existen numerosos mecanismos de interacción biológica en la radioquimioterapia como son la reparación del
daño en el ADN, los cambios en la distribución del ciclo celular, la repoblación y reoxigenación del tumor y
de los tejidos sanos, la promoción de los factores inductores de la hipoxia y de la angiogénesis etc, que hace
que la conducta del tumor y de los tejidos sanos difiera radicalmente a la esperada cuando se utiliza radioterapia
de forma exclusiva.
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Las posibilidades de mejora de la radioquimioterapia pueden venir por una mejora de la administración de
radioterapia, con esquemas de radioterapia hiperfraccionada o acelerada, sobre todos en tumores con una
rápida repoblación celular, y por supuesto las mejoras tecnológicas como son la radioterapia con intensidad
modulada (IMRT), que va a permitir una escalada de dosis en el tumor y liberar de toxicidad a los tejidos
sanos de alrededor.
Otra posibilidad de mejora es la llamada quimioterapia y radioterapia rápidamente alternante, la cual minimiza
la toxicidad aguda de la quimioterapia concurrente y evita el excesivo retraso de ambas modalidades terapeúticas.
También se está investigando la cronotolerancia de los tejidos normales a la radioquimioterapia,
basadas en las variaciones circadianas de la proliferación aguda de las mucosas y de los tejidos de un “turnover”
rápido, con lo que puede aminorarse las toxicidades agudas, uno de los mayores problemas de la radioquimioterapia
y que limita una mejor y más específica aplicación en la clínica.
La llamada en radioterapia con alta intensidad de dosis (radioterapia acelerada) o alta densidad de dosis (quimioterapia
y radioterapia administradas de forma secuencial y en intervalos cortos de tiempo o radioquimioterapia
simultánea).
La radioquimioterapia concurrente ha demostrado su enorme utilidad en el tratamiento oncológico en los últimos
años en la mayoría de los tumores sólidos, con un nivel I de evidencia, aunque todavía existen enormes
evidencias de mejora terapeútica. Los nuevos tratamientos de radioquimioterapia con nuevas drogas más eficaces
y menos tóxicas, con esquemas de fraccionamiento alterados con radioterapia adaptados a la conducta
clínica de cada tumor y los nuevos esquemas terapéuticos con dianas específicas asociadas a la radioquimioterapia,
son una alta prioridad en la oncología clínica actual para poder tratar más eficazmente la mayoría
de los tumores sólidos de los adultos.
El estudio del perfil molecular de cada tumor y de los tejidos sanos de alrededor, podrá seleccionar mejor cada
tratamiento y adaptarlo para cada paciente de forma individual. La máxima oncológica de que: “Una mayor
intensidad terapéutica no siempre es mejor para todos los pacientes” va a transformarse en “Tratamientos
adaptados a cada tumor y a cada paciente”. La radioquimioterapia junto a las nuevas dianas terapeúticas van
a ser motivo de un enorme estudio en los próximos años en esta excitante área de investigación clínica.
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10. J.J. Mazeron, J.P. Droz and M. Marty. Elsevier. Paris. 1999.
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QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX
Dionisio González González
Departamento de Radioterapia
Academia Medical Centre. Ámsterdam
En el curso del año 1999 fueron publicados los resultados de cinco estudios aleatorios* realizados por grupos
de prestigio en USA. En todos ellos, el uso concomitante de quimioterapia y radioterapia resultó superior
al tratamiento con radioterapia exclusiva. En cuatro estudios se incluyeron enfermas elegibles para tratamiento
primario con radioterapia radical y en el quinto se incluyeron enfermas tratadas primariamente con
cirugía y que fueron seleccionadas en relación cona factores pronósticos desfavorables. Dos ensayos usaron
cisplatino cada semana durante la irradiación y tres cisplatino y 5-fluorouracilo. Como consecuencia de estos
resultados, el Instituto Nacional del Cáncer publicó una advertencia recomendando consider seriamente la
incorporación de quimioterapia, basada en cisplatino, concurrente con radioterapia en todas las mujeres que
requieren radioterapia como tratamiento del cáncer de cuello uterino. Estos estudios no han estado exentos
de críticas debido a que en algunos de ellos la radioterapia no fué administrada correctamente en lo que se
refiere a dosis y tiempo, la selección de enfermas fue heterogénea, en los análisis de subgrupos la administración
de quimioterapia no fue ventajosa en los estadios más avanzados, grados 3-4 de toxicidad fueron más
frecuentes en las enfermas recibiendo quimioterapia y quizás lo más importante, dos estudios similares llevados
a cabo en Canadá no demostraron claramente beneficio con el tratamiento combinado**.
Los resultados de una revision sistemática y meta-análisis de 19 estudios aleatorios efectuados durante el
periodo 1981-2000 en los que se incluyeron 4.580 enfermas y donde se comparó quimioradioterapia con
radioterapia fueron publicados por J.A. Green y col. en The Lancet (2001). Las conclusiones de esta revisión
fueron en resumen las siguientes:
• En lo que se refiere a supervivencia global, la quimioradioterapia reduce el riesgo de muerte en un 29%
(HR=0.71) con un 12% de mejora absoluta de la supervivencia, del 40% al 52%.
• En los estudios en que se administró cisplatino la ventaja pareció mas evidente que cuando se utilizaron
otros citostáticos aunque no se alcanzó significancia estadística (p=0.48).
• El esquema de quimioterapia (concomitante vs concomitante más adyuvante), el uso de hydroxyurea en
controles y la frecuencia de la quimioterapia (una vez por semana vs ciclos más largos) no afectan el efecto
de la quimioradioterapia.
• El efecto del tratamiento combinado fue mayor en los estudios que incluyeron proporciones altas de estadios
I-II ( 70%, p=0.009).
• La mejora absoluta de la progresión libre de enfermedad fue del 13%, aumentando del 47% al 63%. Sin
embargo la HR varió ampliamente de un estudio a otro, de 0.38 a 1.36 (heterogeneidad p=0.001).
• Quimioradioterapia redujo significantemente la recurrencia local, OR=0.61.
• Las metástasis a distancia se redujeron claramente con quimioradioterapia, OR=0.57. Esta conclusión del
meta-análisis es muy interesante ya que apunta la posibilidad de que la quimioterapia no solamente radiosensibiliza
sino que tiene un efecto citotóxico directo.
• La toxicidad hematológica y gastrointestinal aguda grado 3-4 fue más severa con quimioradioterapia (9%
vs 4%). Seis muertes atribuidas a toxicidad con quimioradioterapia y una con radioterapia sola.
• No hay evidencia de diferencias en toxicidad tardía aunque es necesario un seguimiento más largo.
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Es interesante tener en cuenta que una revisión similar de 21 estudios con quimioterapia neoadyuvante tambien
ha sido llevada a cabo. El meta-análisis efectuado con una sistemática igual a la comentada más arriba
fue incapaz de demostrar beneficio alguno en la supervivencia global, OR=1.09, a pesar de comprobarse una
reducción importante del volumen tumoral tras la quimioterapia (Tierney y col., Eur. J. Cancer, 1999).
En nuestro centro, quimioradioterapia (cisplatino semanalmente) es considerada en todas las enfermas con
cáncer de cérvix con la excepción de los estadios Ib-IIa en que, después de ser tratados con histerectomía
radical y linfadenectomia, el análisis exhaustivo de la pieza operatoria no demuestra invasión tumoral de los
parametrios ni diseminación ganglionar microscópica. En este grupo de enfermas (alrededor del 70% de los
estadios Ib-IIa candidatos para cirugía) obtenemos una supervivencia del 95% con cirugía sola.
Antes de comenzar el tratamiento con quimioradioterapia es importante que las enfermas se encuentren en
condiciones generales adecuadas que les permitan tolerar el tratamiento sin dilación. En particular, corregir
anemia (Hb:> 7.5mmol/l) con transfusiones o eventualmente el uso de eritropoyetina es una necesidad.
Vigilancia estrecha durante el tratamiento para controlar vomitos y diarrea son igualmente una demanda.
Estudios retrospectivos han estimado que la supervivencia disminuye un 1% por cada día que se prolongue
la irradiación por encima de 55 días (Petereit y col., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phy., 1995).
El tratamiento concomitante con quimioterapia y radioterapia ha mejorado significantemente el pronóstico
del cáncer de cérvix. Actualmente es aceptado por la mayoría de los grupos oncológicos como el tratamiento
estándar, si se exceptuan enfermas operables con factores pronósticos favorables. Sin embargo, aún
quedan entre el 35%-40% de las enfermas en que el tratamiento falla con la consecuente aparición de una
recurrencia local y/o metástasis a distancia. Estos fracasos soportan la necesidad de continuar la investigación
clínica. En lo que se refiere a la quimioradioterapia se pueden distinguir las siguientes direcciones
de trabajo:
• Papel de la anemia en enfermas tratadas con cisplatino/radioterapia concomitante. Dos estudios aleatorios
estan abiertos, uno en USA/Canada (GOG) y otro en Europa (ROCHE) en los que el brazo experimental
recibe eritropoyetina.
• Incorporación de nuevos citostáticos:
a) Estudios fase I/II en el que al tratamiento estándar con cisplatino/radioterapia concomitante se
añade paclitaxel. El estudio está diseñado de forma que las dosis de paclitaxel se van escalando hasta
encontrar la MTD. Estos estudios los lleva a cabo el GOG en USA.
b) Resultados de estudios que han sido ya efectuados pero estan pendientes de disponer de suficiente
seguimiento: 1)Estudio fase 3 de tres brazos: radioterapia vs radioterapia /cisplatino vs radioterapia/5-fluorouracilo
(GOG-165); 2) Estudio fase 3: radioterapia vs con radioterapia/CBDCA/5-FU
(Dutch-9407).
• Optimalizacion de la radioterapia externa y braquiterapia.
• Evaluación de la respuesta al tratamiento: valor del SCC-Ag (Squamous Cell Carcinoma antigen).
• Identificación de células hipóxicas con EF5 (2-nitroimidazole) y anticuerpos monoclonales.
BIBLIOGRAFÍA
* Keys y col., N. Eng. J. Med., 1999; Rose y col., N. Eng. J. Med., 1999; Morris y col., N. Eng. J. Med, 1999; Whitney
y col., J. Clin. Oncol., 1999; Peters y col., J. Clin. Oncol., 1999.
** Thomas y col., Gynecol. Oncol., 1998; Pearcey y col., J. Clin. Oncol., 2000.
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QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA
Y CUELLO
Ricard Mesia Nin
Servicio de Oncología Médica
Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona
El tratamiento considerado estándar para el carcinoma escamoso localmente avanzado, no resecable o no operable,
de cabeza y cuello fue la radioterapia (RT) exclusiva hasta finales de la década de los 90. Las tasas de
supervivencia obtenidas con RT normofraccionada son inferiores al 15% a 5 años, y la mayoría de los pacientes
mueren por progresión loco-regional de su enfermedad. La definición de enfermedad irresecable es muy
variable y depende de cada equipo quirúrgico. También depende de cada grupo el criterio de someter a un
paciente con una enfermedad avanzada operable a un tratamiento quirúrgico.
La quimioterapia (QMT) de inducción se inició con la intención de mejorar la tasa de supervivencia de estos
pacientes y además para reducir la morbilidad funcional de una cirugía muy agresiva. Ningún estudio
randomizado con QMT de inducción ha demostrado incrementar la tasa global de supervivencia (1-5) , únicamente
un estudio italiano (3) en el análisis del subgrupo con enfermedad irresecable obtuvo que los pacientes
que habían recibido QMT de inducción tuvieron una menor tasa de recurrencia local y metastásica, que
se tradujo en un incremento de la supervivencia. La QMT de inducción permite la conservación de la laringe
en pacientes con neoplasias localmente avanzadas de laringe e hipofaringe (4,5) sin reducción de la tasa
de supervivencia.
La QMT-RT concomitante se empezó a utilizar en la enfermedad irresecable, empleándose la monoQMT a dosis
bajas, buscando un efecto radiosensibilizador para incrementar la tasa de muerte celular provocada por una
fracción de RT. Los resultados de estos primeros estudios fueron contradictorios (6,7) . Posteriormente se demostró
la posibilidad de combinar poliQMT y RT, aunque la mayoría de los primeros estudios randomizados frente
a RT sola o frente a QMT de inducción y RT tuvieron problemas metodológicos o emplearon citostáticos o
esquemas de tratamiento poco activos frente a esta enfermedad (8-12) .
Los 4 estudios randomizados que han comparado QMT de inducción seguido de RT versus QMT+RT no han respondido
a la pregunta de que tratamiento es mejor, por problemas metodológicos (8-11) . Aunque en estos estudios
el tratamiento concomitante demuestra aumentar el control loco-regional de la enfermedad, sólo en uno
de estos estudios (11) se demuestra un incremento de supervivencia global. En 2 se incluyeron pocos pacientes
para que el incremento en control local se tradujera en un incremento de supervivencia (9,10) y en otro (8) se
demuestra un incremento de la supervivencia libre de enfermedad pero no de supervivencia global, probablemente
por una alta mortalidad tóxica tardía.
Dos meta-análisis (13,14) que incluyen los estudios anteriores coinciden en que la única combinación que incrementa
la supervivencia respecto a RT exclusiva es la combinación de QMT+RT concomitante; ni el tratamiento
neoadyuvante, ni el adyuvante obtienen mejoras significativas. Tras los meta-análisis se han publicado una
serie de estudios (15-19) con QMT+RT concomitante que obtienen diferencias de supervivencia de alrededor de
un 20% cuando se comparan con RT sola, el factor común de estos estudios es que emplean citostáticos derivados
del platino y a dosis plenas. Parece pues que la asociación de RT a dosis óptimas concomitante con
QMT a dosis plenas, permite por primera vez en esta patología conseguir un salto cuantitativo sustancial en
la ganancia de supervivencia en estadios avanzados.
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También en un tumor con alta sensibilidad a QMT y RT como el cáncer de nasofaringe se ha demostrado la
superioridad del tratamiento concomitante (20,21) frente a la RT sola en estadios III y IVM0. En estos tumores
cuando la QMT no se ha administrado de forma concomitante no se había conseguido incrementar la tasa de
supervivencia.
Recientemente, se ha comparado la QMT+RT concomitante frente a QMT de inducción y frente a RT sola como
tratamiento conservador de la laringe (22) . Aunque debemos esperar a los resultados definitivos, la QMT+RT
incrementa el intervalo libre de laringuectomía y la tasa de preservación de la laringe, aunque no mejora la
supervivencia global.
La asociación de QMT al tratamiento habitual con RT complementaria en pacientes intervenidos con factores
de mal pronóstico de recidiva local ha demostrado también un mayor control local y una mejor supervivencia
que la RT sola (23) , aunque un nuevo estudio en una población similar de pacientes sólo consiguió incrementar
la supervivencia libre de enfermedad (24) . Estos tratamientos incrementarán la toxicidad en pacientes postoperados.
El análisis de la literatura actual sugiere que el tratamiento con QMT+RT concomitante es el tratamiento que
debe considerarse estándar en el cáncer localmente avanzado de cabeza y cuello, aunque conlleva un incremento
asociado de toxicidad para el que se precisa un buen equipo multidisciplinario de soporte. La QMT+RT
concomitante es superior a la RT sola en los tumores irresecables en global y en el cáncer de orofaringe y
nasofaringe en particular. Queda por definir: cual es el mejor tratamiento concomitante y en qué indicaciones
es tratamiento estándar. Además, debe establecerse cual es la aportación de la asociación de la QMT antes
y/o después del tratamiento concomitante. En los próximos años se definirá el papel del tratamiento concomitante
en el cáncer de laringe frente al actual, QMT de inducción y tratamiento local según la respuesta
obtenida. En los tumores de hipofaringe con intención conservadora la QMT de inducción debería seguir siendo
por el momento uno de los tratamientos estándar.
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Congreso
IXSEOM
33

QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES
DIGESTIVOS
Javier Sastre Valera
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER DE ESÓFAGO
El tratamiento quirúrgico ha permanecido durante muchos años como terapia estándar del carcinoma de esófago.
A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas y métodos de selección de los pacientes, así como
de las técnicas de resección y reconstrucción y de las notables mejoras en el manejo perioperatorio de los
enfermos, la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de esófago apenas se ha modificado,
manteniéndose supervivencias globales de alrededor del 20% (1,2) .
En pacientes con enfermedad locorregional avanzada, la radioterapia ha sido tradicionalmente la alternativa
a la cirugía. El carcinoma de esófago es un tumor altamente sensible a la radiación, con respuestas en el 50-
60% de los casos y beneficio paliativo para el paciente hasta en el 80% de los mismos. No obstante, la radioterapia
aislada consigue supervivencias del 10-15% a los 2 años y del 5% a 5 años (3,4) .
El desarrollo de la quimioterapia en el carcinoma de esófago y la posibilidad de realización de una modalidad
de tratamiento combinado (quimio-radioterapia), ha llevado a la realización en los últimos años de múltiples
ensayos terapéuticos con objeto de incrementar los pobres resultados obtenidos hasta el momento actual con
las terapias aisladas, bien sea cirugía o radioterapia.
Quimiorradioterapia concomitante preoperatoria
Los principales estudios fase II de quimiorradioterapia preoperatoria se muestran en la tabla 1 (5-14) . La tasa
de remisiones completas oscila entre 20-40% y la mediana de supervivencia entre los 10-20 meses. La supervivencia
global a 2 años alrededor del 20-30%. Mención especial merece el estudio de Forastiere y cols, en
el cual con quimiorradioterapia neoadyuvante obtuvieron una mediana de supervivencia de 29 meses y el 34%
de los pacientes estaban vivos y libres de enfermedad a los 5 años. Para el subgrupo de pacientes con respuesta
completa histológica tras el tratamiento neoadyuvante (24%), la mediana de supervivencia fue de 70
Tabla 1: Quimiorradioterapia preoperatoria en el cáncer de esófago.Estudios fase II.
AUTORES TRATAMIENTO RT (GY) RC SUPERVIVENCIA
Franklin 5-FU-MMC 50 NA 11m
Leichmann CDDP-5FU 30 26.3 18m
Campbell CDDP-5FU 30 20 NA
Poplin CDDP-5FU 30 25.4 12m
Richmond CDDP-5FU 30 26.7 13m
Seydel CDDP-5FU 30 29.6 13m
Lackey CDDP-5FU 30 42.1 32m
Forastiere CDDP-5FU-VBL 37-45 24 29m
DePree CDDP-MMC-VDS 42 10 11m
Coia 5-FU-MMC 60 20 17m
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meses, con un 60% de pacientes vivos a los 5 años. Con respecto a otros estudios, hay notables diferencias
en el tratamiento neoadyuvante. En primer lugar la intensidad del mismo, administrándose en 21 días 2 ciclos
de cisplatino a dosis de 100 mg/m 2 + vinblastina 4 mg/m 2 + 5-Fluorouracilo en infusión continua durante los
21 días, a dosis de 300 mg/m 2 /día. En segundo lugar, la forma de administración del 5-Fluorouracilo y el cisplatino
en infusión continua, lo que podría incrementar su potencial citotóxico. Por último, la dosis total de
radiación (37-45) Gy, es superior a la utilizada en la mayoría de los estudios previos (30 Gy), y en más de la
mitad de los pacientes se realizó hiperfraccionamiento con 2 dosis diarias de 1.5 Gy.
Tabla 2: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer de esófago. Ensayos aleatorios.
AUTORES Nº PTS TRATAMIENTO SUP. % 3 AÑOS
Nygaard 186
Walsh 113
Bosset 297
Urba 100
Cirugía vs 9
CDDP-BLEO+35Gy 17
Cirugía vs 6*
CDDP-5FU+45Gy 32
Cirugía vs 40
CDDP+37Gy 43
Cirugía vs 16
CDDP-5FU-VBL+45Gy 30
Cuatro estudios aleatorios han comparado la quimiorradioterapia preoperatoria frente a un grupo control con
cirugía sola (Tabla 2). En 1992, Nygaard y cols (15) publicaron los resultados de un estudio aleatorio de 4 ramas
entre las cuales se comparaba un esquema de quimiorradioterapia simultánea con cisplatino y bleomicina
frente a cirugía. No observaron diferencias en supervivencia. En 1996 un estudio irlandés con 113 pacientes
diagnosticados de adenocarcinoma de esófago, mostró un incremento en la supervivencia a favor de los
pacientes que recibieron tratamiento quimiorradioterápico preoperatorio (16) . Los pacientes recibieron aleatoriamente
quimiorradioterapia preoperatoria con cisplatino y 5-fluorouracilo + 40 Gy ó cirugía. El 25% de los
pacientes en la rama multimodal adquirieron respuesta completa histológica. La supervivencia a 3 años fue
del 32% para el tratamiento multimodal y del 6% para la rama control con cirugía (p=0.01). La mediana de
supervivencia fue de 16 y 11 meses respectivamente, diferencia estadísticamente significativa (p=0.01).
Llama la atención en este estudio, la ausencia de los datos referentes a la estadificación clínica pretratamiento,
principal factor pronóstico en el cáncer de esófago, así como la escasa supervivencia obtenida con
cirugía sola en comparación con controles históricos. En 1997, Bosset y cols (17) no encontraron diferencias en
supervivencia aunque sí en supervivencia libre de enfermedad entre pacientes tratados con 2 ciclos de cisplatino
80 mg/m 2 simultáneo con RT 37 Gy y posterior esofaguectomía frente a la cirugía sola. El incremento
del control local observado y el menor índice de muertes cáncer-específicas fue contrarrestado por el notable
incremento de mortalidad postoperatoria. Resultados con seguimiento a largo plazo como los presentados
por el University of Michigan Medical Center, tampoco han demostrado diferencias en supervivencia a
favor de la quimiorradioterapia preoperatoria a pesar de los resultados tan esperanzadores obtenidos en el
fase II. Con una mediana de seguimiento de 8 años, la supervivencia mediana para ambos grupos fue de 16.9
y 17.6 meses para la quimiorradioterapia preoperatoria y cirugía respectivamente (18) .
Quimiorradioterapia simultanea sin cirugía
Un solo estudio aleatorio ha evaluado la eficacia de la asociación simultanea de quimioterapia y radioterapia
frente a radioterapia sola. En 1992, Herskovic y cols. publicaron los resultados de un estudio comparando cisplatino
75 mg/m 2 + 5-Fluorouracilo 1000 mg/m 2 /día durante 4 días junto con radioterapia 5000 cGy, frente
a radioterapia con una dosis total de 6400 cGy (19) . El estudio se interrumpió con la inclusión de 121 enfermos,
al demostrarse diferencias en la supervivencia para el grupo de quimiorradioterapia. La mediana de
supervivencia fue de 8.9 meses para la rama de radioterapia frente a 12.5 meses para el tratamiento combinado
(p< 0.001). La supervivencia estimada a 2 años fue del 10% y 33% respectivamente (p=0.001). Un aná-
Congreso
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35

lisis posterior tras largo seguimiento remarcó la importancia de la aparición de metástasis a distancia, aunque
también se observó una alta tasa de recidivas locales (20) .
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER GÁSTRICO
El estudio mas importante realizado con quimiorradioterapia simultánea en pacientes con carcinoma gástrico
resecable ha sido el llevado a cabo por el grupo cooperativo SWOG y publicado recientemente en New
England Journal of Medicine (21) . 556 pacientes diagnosticados en estadios IB-IV (M0)fueron distribuidos aleatoriamente
entre cirugía mas 5-FU/LV seguido de RT 45 Gy simultáneo con 5-FU y seguido de 2 ciclos de
5-FU/LV, frente a cirugía sola. La quimiorradioterapia adyuvante supuso un claro beneficio en supervivencia
a 3 años (50% vs 41%) y en SLE (48% vs 31%). No obstante, el estudio ha generado diversas críticas. Por
un lado, mas de la mitad de los pacientes se sometieron a una cirugía inadecuada, con resección ganglionar
< D1. El beneficio obtenido en el estudio fue en base a un mejor control local de la enfermedad, ya que
no hubo diferencias en la tasa de recidivas sistémicas. Por lo tanto, la adición de quimiorradioterapia postoperatoria
en este estudio podría estar supliendo la mala calidad de la cirugía. Los resultados de supervivencia
global alcanzados en el Dutch Gastric Cancer Group y MRC con disecciones D1 y sin terapia adyuvante
apoyan esta conclusión (22,23) . Por otro lado, la quimioterapia empleada en este estudio no podría considerarse
hoy día como un estándar, basándonos en los datos de eficacia derivados de la poliquimioterapia en la
enfermedad metastásica.
QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER DE RECTO
Quimiorradioterapia postoperatoria
Varios trabajos realizados durante las decadas de los 80 y 90, llevados a cabo por los grandes grupos norteamericanos
GITSG, NSABP y NCCTG, han mostrado que la quimiorradioterapia postoperatoria reduce la tasa de
recaídas locales e incrementa la supervivencia en pacientes intervenidos, estadios II y III (Tabla 3). La quimioterapia
empleada consistía en diferentes pautas de combinación de 5-FU bolus o infusión continua y metil-
CCNU. Las principales conclusiones de los mismos se resumen en considerar innecesaria la asociación del metil-
CCNU al 5-FU y que la administración del 5-FU en infusión continua durante la radioterapia supone un beneficio
en el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia (24,25) . Con respecto a la modulación bioquímica del
5-FU, el estudio mas importante ha sido llevado a cabo por el Intergroup americano comparando 4 ramas: 5-
FU bolus solo; 5-FU bolus + leucovorín; 5-FU bolus + levamisol y 5-FU + leucovorin + levamisol. Con una mediana
de seguimiento de 7.4 años, no hubo diferencias ni en la supervivencia global ni en la SLE (26) . En este estudio
se definen dos claros subgrupos pronósticos. De un lado los estadios B2 y C1 con una supervivencia del
70% a 7 años y de otro los estadios B3, C2 y C3, con una supervivencia a los 7 años del 45%.
Tabla 3: Quimiorradioterapia postoperatoria adyuvante en el cáncer de recto.
ESTUDIO Nº PTS TRATAMIENTO REC. LOCAL % SUP. % 5 AÑOS
58 Cirugía 29.1 32
GITSG
50 RT 20 46
48 5FU-CCNU 27 46
46 RT + 5FU-CCNU 10.8* 56*
184 Cirugía 24.5 43
NSABP R-01 184 RT 16.3* 41
187 MOF 21.4 53*
Intergroup
NSABP R-02
* Diferencia estadísticamente significativa.
100 RT 25 47
104 RT+ 5FU-CCNU 13.5* 58*
348 MOF or 5FU-LV 13 58
346 MOF or 5FU-LV + RT 8* 59
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La mejor tolerancia y mejores resultados de la radioterapia preoperatoria con respecto a la postoperatoria, ha
suscitado un gran interés por el desarrollo de la quimio-radioterapia preoperatoria. Estudios fase II han mostrado
la factibilidad de dicha modalidad terapéutica, obteniendo tasas de respuesta completa del 9-29%,
superiores a las que se obtienen con radioterapia preoperatoria sola (27) . En el momento actual están en curso
2 ensayos clínicos (NSABP R03, CAO/ARO/AIO94) comparando quimiorradioterapia preoperatoria frente a postoperatoria.
Además, la EORTC está llevando a cabo un estudio de 4 ramas, comparando radioterapia preoperatoria
vs quimio-radioterapia preoperatoria, y quimioterapia adicional postoperatoria frente a no quimioterapia
adicional.
Cáncer de recto localmente avanzado
El empleo de quimioradioterapia preoperatoria en pacientes con tumores de recto T4 ó fijos a la pelvis ha
conseguido tasas de resecabilidad posterior del 85-95%, con un 35% de pacientes con cirugía de conservación
del esfinter anal y supervivencias a 3 años del 31-82% (28) (Tabla 4). Un estudio del MD Anderson Cancer
Center con 45Gy y simultáneo 5FU +/- Cisplatino obtuvo una supervivencia a 3 años del 82%, con una tasa
de recurrencias locales del 3%,resultados muy superiores a los obtenidos con una población similar tratada
con irradiación preoperatoria sola. En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, asociando 5FU+ LV a radioterapia
50.4Gy consiguieron la resección quirúrgica con márgenes adecuados en el 97% de los pacientes, con
un 25% de respuestas completas. La infusión continua de 5FU 300 mg/m 2 /día x 5 días cada semana es un
régimen bien tolerado capaz de inducir un alto índice de respuestas patológicas, con respuestas completas
hasta en el 20% de los casos (29) . La aparición de nuevos fármacos con moderada actividad en el cáncer colorectal
metastásico, y su sinergismo con el 5FU, está dando origen a nuevos esquemas de poliquimioterapia
asociada a la radioterapia preoperatoria, administradas simultáneamente. Carraro y cols, en pacientes considerados
irresecables, obtuvieron un 80% de resecabilidad con márgenes negativos tras Oxaliplatino + 5FULV
concomitante con radioterapia 50.4 Gy (30) . Un estudio fase I de combinación de CPT-11 semanal + 5FU i.c prolongada
y RT con dosis de 45 Gy ha establecido como dosis óptimas 50mg/m 2 /sem de CPT-11 y 225 mg/m 2 /día
x 5 días/sem de 5FU, observando una reducción del estadio en el 100% de los pacientes y una remisión completa
patológica en 10 de los 34 pacientes tratados (31) . En el futuro, son necesarios estudios prospectivos controlados
para determinar si estas nuevas pautas producen un nuevo impacto en la supervivencia de los pacientes
con cáncer de recto.
Tabla 4: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer de recto localmente avanzado.
ESTUDIO Nº PTS QT RT GY RC REC. LOCAL % SG
MDACC 38 5FU ic +/- CDDP 45 84 3 82% a 3 años
MSKCC 36 5FU-LV 50.4 97 30 67% a 4 años
Tom Baker Cancer Center 46 5FU-MMC 40 89 16 31% a 3 años
Thomas Jefferson U. 31 5FU ic 55.8 94 16 68% a 3 años
Emory U. 20 5FU bolus 50 ns 10 82% a 3 años
QUIMIORRADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO
El papel de la quimiorradioterapia en el cáncer de páncreas fue definido inicialmente por el grupo GITSG. En
un estudio aleatorio en pacientes con resección tumoral previa, compararon la administración de RT adyuvante
40 Gy frente a la misma RT asociada a 5-FU en bolus (32) . La supervivencia actuarial a 2 años fue del 43%
en el grupo de combinación comparado con el 18% en el grupo control de RT sola, diferencia estadísticamente
significativa. El mismo grupo, en tumores irresecables, llevaron a cabo un estudio de similares características,
incrementándose al doble la mediana de supervivencia en la rama con quimioradioterapia simultánea
(33) . La administración de 5-FU en infusión continua (34) así como otros radiosensibilizadores como cisplatino
(35) , paclitaxel (36) o gemcitabina (37) han sido evaluados en los últimos años. Un reciente estudio aleatorio con
un escaso número de pacientes realizado en Japón ha demostrado que la quimiorradioterapia simultánea
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37

empleando 5-FU en infusión continua, incrementa la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes tratados
(38) . Un análisis retrospectivo realizado en el M.D. Anderson Cancer Center sugiere que la eficacia de la
asociación de RT + 5-FU i.c es similar a RT + Gemcitabina y se acompaña de menor toxicidad (39) .
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39

CHEMOTHERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA
René Olivier Mirimanoff
Department of Radiation Oncology
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland
High-grade glioma are the most common primary brain tumours and occur at a rate of 5 cases per 100.000
per year. They are most devastating cancers, causing progressive disability with a spiralling-down evolution
leading to death in most cases. They represent a major cause of death in young and active patients, therefore
even moderate improvement in survival could result in an appreciable number of years of life saved. They
are by nature infiltrative and a complete surgical resection almost never occurs and many patients suffer from
severe neurological deficits. A number of prognostic factors have been identified and include age, grade, KPS,
amount of surgical resection, mental status and can be grouped in recursive partitioning analysis (RPA) classes.
For example, differences in survival according to RTOG RPA I to VI classes reveal much larger differences
than any known therapeutic intervention, making any treatment evaluation outside randomized trials fairly
hazardous. For the time being, post-operative radiotherapy (PORT) remains the most efficient and widely used
form of non-surgical treatment. Six randomized trials compared post-operative RT to surgery alone, or surgery
with chemotherapy, and in five the risk ratio favoured PORT, with an overall rate of 0.81 (p

FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN
CÁNCER DE OVARIO
Antonio González Martín
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
El carcinoma epitelial de ovario es la segunda neoplasia ginecológica más frecuente y la quinta neoplasia
maligna por orden de frecuencia en la mujer. Se estima que en los EE.UU se diagnosticaron 23.300 casos nuevos
en el año 2002 y 13.900 mujeres fallecieron por esta enfermedad en el mismo año (1) . Esto convierte al
cáncer de ovario en la neoplasia ginecológica que más muertes causa y la quinta causa de muerte por cáncer
en la mujer después del cáncer de pulmón, mama, colon y páncreas. Como en otras neoplasias resulta de trascendental
importancia conocer cual será la evolución de las pacientes sin tratamiento, mediante la definición
de factores pronóstico, y como se comportaran ante un determinado tratamiento las que lo precisen, mediante
la determinación de factores predictores de respuesta.
El principal factor pronóstico que determina la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario es el estadio
quirúrgico de la FIGO al diagnóstico. De forma que, la probabilidad de supervivencia a 5 años está por
encima del 80% en las pacientes con estadios I, se estima en un 40-60% para el estadio II, desciende al 10-
30% en el estadio III y se sitúa por debajo del 5% en las pacientes con estadio IV.
FACTORES PRONÓSTICO EN ESTADIOS INICIALES
La supervivencia a 5 años tras la cirugía sin tratamiento complementario es superior al 90% en pacientes con
estadios IA y IB, y se sitúa en torno al 80% en estadios IC (2) . Existe por tanto un 20-30% de pacientes que
presentarán recaída de la enfermedad y que se pueden beneficiar de un tratamiento médico complementario.
Por ello, se debe intentar identificar estas pacientes de riesgo mediante la definición de factores pronóstico
que sean predictores de la recaída y la supervivencia.
Tabla 1: Variables significativas para supervivencia libre de enfermedad en análisis final multivariante.
VARIABLE HAZARD RATIO (95% IC) P
Grado
Bien diferenciado 1.0
Moderado 3.13 (1.68-5.85) 0.0003
Pobre 8.89 (4.96-15.9) 0.0001
Ruptura pre-cirugía
No 1.0
Sí 2.65 (1.53-4.56) 0.0005
Ruptura durante cirugía
No 1.0
Sí 1.64 (1.07-2.51) 0.022
Estadio FIGO 1973
Ia 1.0
Ib 1.7 (1.01-2.85) 0.046
Edad (por año) 1.02 (1.0-1.03) 0.053
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El estudio más importante sobre factores pronóstico de cáncer de ovario en estadio I fue publicado en la
revista Lancet en el año 2001. En este estudio se incluyeron un total de 1545 pacientes procedentes de 6
bases de datos de instituciones europeas y canadienses. El análisis multivariante demostró que los únicos factores
significativos e independientes para la supervivencia libre de enfermedad son (Tabla 1) (3) :
• El grado histológico, que resultó sin lugar a dudas el factor más importante.
• La ruptura de la cápsula tanto antes de la cirugía como durante la misma.
• El subestadio FIGO.
• La edad.
Otros factores pronóstico previamente identificados en estudios de menor potencia como, el tipo histológico,
la presencia de adherencias, ascitis, el crecimiento extracapsular, o el tamaño del tumor, no resultaron
factores pronóstico independientes en este análisis multivariante.
Además, nuevos marcadores biológicos como la ploidía de DNA han demostrado tener significado pronóstico,
pero su estandarización parece compleja (4) .
FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICTORES DE RESPUESTA EN ESTADIOS AVANZADOS
En las pacientes con enfermedad avanzada, el volumen de enfermedad residual tras la cirugía inicial es el factor
pronóstico más importante. Por tanto, el tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado debe consistir
en una cirugía de estadificación completa seguida de una cirugía citorreductora cuyo objetivo es extirpar
la mayor cantidad de masa tumoral posible.
Este hecho viene avalado por suficientes estudios retrospectivos y dos meta-análisis en los que consistentemente
se ha observado una relación entre un menor tamaño de enfermedad residual (< 1 cm) y una mayor
supervivencia tanto en estadios III como en estadios IV (5-8) . En un reciente meta-análisis en el que se analizaron
81 cohortes de pacientes con estadios III y IV (6.885 pacientes), se ha comunicado una mediana de
supervivencia de 22,7 meses en aquellas pacientes en las que se realiza una citorreducción de menos del 25%
del tumor, frente a una mediana de 33,9 meses en aquellas con citorreducción mayor del 75%, lo que supone
un incremento en la supervivencia del 50% (8) .
Desafortunadamente, esta situación de citorreducción inicial óptima menor de 1 cm se consigue en menos del
40% de las pacientes, debido en parte a la extensa afectación abdominal con la que debutan la mayoría de
pacientes. Además, es deseable que este tipo de intervenciones sea realizada por equipos quirúrgicos con suficiente
experiencia y entrenamiento, pues la pericia del cirujano también se ha asociado a la supervivencia en
estas pacientes (9) .
Otros factores clínicos que se han relacionado con la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario
avanzado han sido:
• Edad: En una serie de pacientes, la mediana de supervivencia fue al menos 2 años superior en pacientes
con menos de 65 años que en pacientes con más de 65 años (10) .
• Grado histológico: No en todos los estudios ha resultado factor pronóstico.
• Subtipo histológico: En un estudio del GOG las pacientes con subtipo mucinoso y de células claras
presentaron peor pronóstico (11) .
• Marcador tumoral CA-125: El valor del marcador CA-125 suele correlacionarse con el volumen de
enfermedad, por lo que el valor postoperatorio se ha asociado con la supervivencia global en algún
estudio. Además, el valor de CA-125 tras 2-3 ciclos puede predecir la probabilidad de obtener una
remisión completa.
En la última década, hemos asistido al desarrollo de la biología molecular y el mejor conocimiento de los procesos
moleculares implicados en los fenómenos de proliferación celular, diseminación, apoptosis y quimiore-
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Tabla 2: Factores pronóstico biológicos y moleculares de cáncer de ovario identificados en análisis multivariante.
FACTORES HISTOLÓGICOS INFILTRACIÓN DE LINFOCITOS T CD3+ INTRATUMORALES (19)
Ciclina E
CDC25
Factores implicados en el ciclo celular
p27 Kip1
p16/cyclin D1/CDK4/pRb pathway
P53
Factores implicados en apoptosis BCL-2
BAX
Angiogénesis
VEGF
EGF-R
Cascada de señal de transducción celular
c-Kit
Tetranectina
Inhibina A
Proteínas en suero o líquido ascítico
Kalikreina 6 humana
Interleukina-12
P-glycoprotein inmunoreactivity
Multidrug Resistant Proteins (MRP)
Marcadores de quimioresistencia
Major vault protein-LRP
Glutathione S- Transferase
Marcadores de proliferación
Ki-67
Cathepsina-D
CSF-1
Factores implicados en metástasis
PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor)
Metastasis supressor gene (nm32)
Otros
COX-2
DPD (Dihidropirimidina deshidrogenasa)
sistencia. La aplicación de esta tecnología a la búsqueda de factores pronóstico y predictores de respuesta
en cáncer de ovario ha permitido identificar algunos factores que pueden resultar relevantes. Sin embargo, la
mayoría de estudios adolecen de algunos defectos metodológicos, como escaso número de pacientes o análisis
retrospectivos. Este hecho, junto con los resultados discordantes encontrados con algún factor como p53,
nos han impedido adoptar aún a la práctica clínica habitual estos factores identificados. En la tabla 2 se exponen
una serie factores biológicos que se han asociado a la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario
en análisis multivariante.
Dado que las pacientes con carcinoma de ovario avanzado deben recibir tratamiento quimioterápico, resulta
de gran interés poder conocer con antelación qué pacientes responderán al tratamiento estándar basado en
taxano y platino. En los últimos años se han identificado varios factores moleculares que se han relacionado
con la respuesta a quimioterapia, entre los que cabe destacar:
• p21: la expresión de p21 (WAF1/CIP1) se ha asociado con respuesta a quimioterapia basada en platino
y ha resultado un factor predictor de supervivencia (12) .
• Glicoproteína P: La ausencia de expresión por inmunohistoquímica de glicoproteína P, una proteína
de transporte transmembrana asociada a la resistencia a fármacos (MDR), se asocia a mayor respuesta
a quimioterapia y supervivencia en pacientes con cáncer de ovario avanzado (13) .
• p53: La presencia de mutaciones de p53 en el tejido tumoral antes de la quimioterapia ha mostrado
resultados contradictorios en diversos estudios (14-15) .
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• COX-2: La determinación por inmunohistoquímica de COX-2 en tejido tumoral ha mostrado que las
pacientes con expresión de COX-2 tienen muy pobre respuesta a quimioterapia y una menor supervivencia
(16) .
• LRP: La expresión de LRP (Lung Resistance Protein), determinada por inmunohistoquímica se asocia
a una pobre respuesta a quimioterapia basada en platino y menor supervivencia (17) .
• hTERT: la expresión del gen humano de la transcriptasa inversa de telomerasa (hTERT), medida por RT-
PCR, se ha demostrado como un marcador independiente de respuesta a quimioterapia basada en platino
(18) .
CONCLUSIONES
El principal factor pronóstico en cáncer de ovario continúa siendo el estadio quirúrgico de la FIGO. En las
pacientes con etapas iniciales el principal factor pronóstico es el grado, mientras que en las pacientes con
enfermedad avanzada, el factor que más determina la supervivencia es la dimensión de la enfermedad residual
tras la primera cirugía citorreductora.
Hasta este momento se han identificado varios factores biológicos y moleculares que han demostrado tener
significado pronóstico o predictor de respuesta a esquemas basados en platino. Sin embargo, la ausencia de
grandes estudios prospectivos que validen los resultados, y la dificultad de su determinación en el contexto
asistencial, hacen que no se hayan incorporado aún a la clínica diaria.
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ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES
MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO
Ángeles Arcusa Lanza
Servicio de Oncología Médica
Consorcio Sanitario de Terrassa. Barcelona
El cáncer de ovario supone la quinta causa de muerte por cáncer en la mujer, y es la más letal de todas las
neoplasias ginecológicas: casi el 75% de las pacientes se diagnostican en estadios avanzados, condicionando
una alta mortalidad y una supervivencia global a 5 años inferior al 50%.
La cirugía es actualmente el tratamiento inicial de elección, obedeciendo a tres objetivos: establecer correctamente
el estadio de la enfermedad, llevar a cabo el máximo esfuerzo de citorreducción tumoral -debulking-, y
determinar el diagnóstico histológico definitivo de la enfermedad.
La importancia de este primer procedimiento radica en que tanto la indicación del tratamiento posterior con
quimioterapia, como el pronóstico y la supervivencia de la paciente están directamente relacionados con el
estadio de la enfermedad y el volumen tumoral residual.
Pese a su importancia, la cirugía inicial reglada óptima como procedimiento primario sólo se realiza en la
práctica habitual en el 30-40% de pacientes con cáncer de ovario, ya sea por la extensión del tumor, o por
la limitación de la experiencia del cirujano. Ello implica que pese a la eficacia de los regimenes de quimioterapia
actual, el pronóstico de más del 70% de las enfermas sea muy pobre, condicionado por el gran volumen
de enfermedad residual .
La quimioterapia de inducción previa a la cirugía o neoadyuvante, seguida de una cirugía citorreductora máxima
en el momento de mayor respuesta, se ha instaurado como una posible estrategia para mitigar los efectos
negativos de la enfermedad residual voluminosa tras una cirugía inicial subóptima. La utilización de quimioterapia
neoadyuvante se ha basado en la aplicabilidad en pacientes con bajo PS, la alta tasa de respuestas
clínicas obtenidas (80-85%) y el incremento de cirugía de debulking óptima posterior.
El estudio prospectivo de la EORTC publicado en 1995 mostró un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad
y global de las pacientes con cáncer avanzado sometidas a cirugía de intervalo tras quimioterapia,
siendo además este procedimiento un factor pronostico independiente. Otros estudios no randomizados más
recientes (Vergote, 1998; Schwartz 1999; Kuhn, 2001) han mostrado, en general, que la quimioterapia neoadyuvante
no afecta negativamente al pronóstico, disminuyendo la morbilidad quirúrgica y los costes, y mejorando
la calidad de vida de las pacientes y su supervivencia cuando se compara con grupos históricos.
Pese a estas experiencias, hoy por hoy la quimioterapia neoadyuvante no puede considerarse un procedimiento
standard ni el sustituto de una buena cirugía inicial. Su verdadero papel en la prolongación de la
supervivencia y en la mejoría de la calidad de vida de las pacientes está por definir y para ello se ha iniciado
el estudio EORTC 55971, diseñado para comparar la cirugía inicial versus el tratamiento neoadyuvante en
pacientes con estadios IIIc y IV.
En los últimos diez años cuatro ensayos randomizados han demostrado la superioridad y mejor tolerancia de
los regimenes de combinación de paclitaxel y cisplatino (GOG-111, GOG-132, OV10) o carboplatino (ICON3)
como primera línea de tratamiento tras la cirugía inicial en estadios avanzados y su impacto positivo en la
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supervivencia global y libre de enfermedad. Recientes estudios sugieren que el docetaxel puede ser una mejor
opción que el paclitaxel por su eficacia comparable y menor neurotoxicidad y que la adición de antraciclinas
a la combinación paclitaxel-platino podría mejorar.
Pese a la madurez de estos resultados, quedan por dilucidar cuestiones como la duración e intensidad de
dosis de cada fármaco en los esquemas de combinación y su real superioridad sobre la monoterapia con derivados
del platino, el posible beneficio de la adición de una tercera droga y de los regimenes secuenciales,
así como el papel de la terapia intraperitoneal y la consolidación de la respuesta tras una primera línea de
quimioterapia.
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FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE
UTILIDAD CLÍNICA
Pilar García Alfonso
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Gregorio Marañón. Madrid
El pronóstico del cáncer colorrectal ha mejorado en la última década con la incorporación estandarizada de
la quimioterapia adyuvante, la cirugía radical de las metástasis hepáticas y la aparición de nuevos fármacos
que han mejorado la supervivencia en la enfermedad avanzada.
Sin embargo, es evidente la necesidad de mejorar la eficacia de estos tratamientos de quimioterapia y de definir
mejor los subgrupos pronósticos. Una forma de alcanzar este objetivo es la utilización de factores pronósticos
y predictivos y en este terreno se ha producido un espectacular avance con la incorporación de los marcadores
biológicos. Las características que debe cumplir un factor pronóstico son: a) método de predicción sencillo,
b) ampliamente disponible, c) sensible y d) reproducible en cualquier situación clínica. El objetivo de
estos marcadores es ayudar a definir el pronóstico individual de grupos clínicos, seleccionar pacientes que pueden
necesitar otros tratamientos y asignar los tratamientos más eficaces en función del perfil genético.
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS
• El Factor pronóstico debe proporcionar información prospectiva de la evolución del paciente y así poder
guiar las decisiones terapéuticas.
• El Factor predictivo da información de la probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o a
una combinación.
Actualmente las decisiones clínicas terapéuticas deben seguirse fundamentando en los factores pronósticos
clásicos clínicos y patológicos, si bien los factores biológicos y genéticos podrán en un futuro próximo ser
unos excelentes factores pronósticos y predictores. La incorporación sistemática de estos factores en la rutina
clínica requiere por un lado simplificar su determinación y por otro confirmar su validez pronóstica en
estudios prospectivos ya que los datos actuales proceden de estudios retrospectivos, en ocasiones con resultados
contradictorios y en series donde no se han utilizado las nuevas combinaciones con oxaliplatino y con
irinotecan.
Factores pronósticos
La presentación clínica en un estadio inicial permite la realización de cirugía radical. La decisión de realizar tratamiento
adyuvante con quimioterapia o quimioirradiación está fundamentada en factores clínico-patológicos.
1. Factores clínicos:
- Edad superior a 61 años
- Obstrucción intestinal
- Perforación intestinal
- Localización tumoral
- CEA preoperatorio
Es importante la reproducibilidad de la estadificación clínica para la comparación de las series quirúrgicas.
En la estadificación prequirúrgica debe evaluarse por TAC el hígado y la pelvis. En la valoración de la afectación
del mesorecto y del canal anal la resonancia magnética consigue una especificidad del 83%.
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2. Calidad quirúrgica
Existe una importante evidencia de la importancia del cirujano en los resultados del cáncer colorrectal. Mac
Ardle encontró variaciones en la supervivencia a 10 años entre un 20 al 63% entre 13 cirujanos escoceses y
alemanes. En el cáncer de recto el factor clave es la correcta realización de la excisión mesorectal que consigue
disminuir la tasa de recaídas locales al 5-8% a 5 años. El marcador más adecuado para valorar la calidad
quirúrgica es la frecuencia de afectación del margen circunferencial. Otros factores aplicables en el cáncer
de colon son la afectación de los márgenes de resección, tiempo quirúrgico y volumen quirúrgico.
3. Patológicos
La estadificación patológica es el factor pronóstico más importante para el manejo del CCR. La descripción
macroscópica y la disección de la pieza son fundamentales. El examen microscópico necesita concentrarse en
los márgenes de resección, en la afectación ganglionar, en la profundidad de la diseminación y en la infiltración
peritoneal. Los factores patológicos clásicos son:
- TNM
- T4
- Número de ganglios
- Tipo histológico
- Invasión venosa / linfática / perineural
- Grado histológico
- Ploidía del DNA
En el ensayo QUASAR 1 se van a evaluar el valor pronóstico de la permeación linfática respecto a la invasión
vascular, la extensión extramural en ausencia de invasión vascular y la respuesta a la quimioterapia adyuvante
en casos de afectación peritoneal.
4. Biológicos
Se han implicado como factores pronósticos de supervivencia a:
- p53
- K-ras
- MSI
- TS
- TP
- VEGF
- Bcl-2, Bax
Como ya se ha dicho es necesario la confirmación de la validez pronóstica de estos factores en estudios prospectivos.
Sin embargo, los estudios publicados indican un importante valor pronóstico para la TS y K-ras. Otro
importante factor que ha destacado como indicador de supervivencia en pacientes operados radicalmente y
en la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante es la MSI. La presencia
de MSI indica un fenotipo diferente al de los tumores con inestabilidad cromosómica, con un mejor
pronóstico y que se benefician más de la quimioterapia adyuvante, aunque también su valor también debe
evaluarse en estudios prospectivos.
Factores predictivos
A. Factores clínicos: Numerosos factores clínicos se han implicado en la enfermedad avanzada con la respuesta
a la quimioterapia con la supervivencia o con ambos. Los factores con repercusión clínica son:
a) En relación con el paciente: Edad, performance status, perdida pondoral, anemia, función de órganos
(hígado, riñón, médula).
b) En relación con el tumor: Localización de metástasis, número de metástasis, parámetros de carga
tumoral (leucocitosis, LDH, CEA), intervalo libre de enfermedad.
Un reciente estudio de factores pronósticos ha identificado aquellos factores pronósticos independientes de
supervivencia y de respuesta que permiten establecer diferentes grupos pronósticos.
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1. Factores pronósticos de supervivencia en la enfermedad avanzada (Köhne et al. ASCO 2.000, 2.001):
Performance Status (ECOG),WBC ( 10.000 / dl), Fosfatasa alcalina y número de localizaciones metastásicas.
Con estos factores se discriminan 3 grupos de supervivencia:
A) Bajo Riesgo: Mediana de supervivencia de 15 meses
B) Intermedio Riesgo: Mediana de supervivencia de 10 meses
C) Alto Riesgo: Mediana de supervivencia de 6 meses
2. Factores pronósticos de respuesta a la quimioterapia (Köhne et al. ESMO 2.001): Performance
Status, número de localizaciones metastásicas, Hb de 11 gr/dl. Se identifican 2 grupos de riesgo:
D) Bajo riesgo: Tasa de respuestas del 24% al 29%
E) Alto Riesgo: Tasa de respuestas del 14% al 15%
La aplicación de grupos pronósticos de respuesta y de supervivencia puede ayudar a las decisiones clínicas
(tratamientos con quimioterapia más o menos intensivos) y a la validación de marcadores moleculares.
B) Factores biológicos: Se han implicado en la respuesta a la quimioterapia a los siguientes marcadores biológicos:
TS, DPD, TP, P53, MSI, VEGF, ERCC1, Topoisomerasa I, UGT1 A1.
Estos marcadores podrán jugar en un futuro un importante papel en la práctica clínica, pero siguen existiendo
dificultades para su uso rutinario. La determinación de niveles enzimaticos dependiendo de la medición
cuantitativa de los niveles de RNAm es un procedimiento que no puede aplicarse rutinariamente. La determinación
mediante IHQ de los niveles variables de expresión proteínica puede no ser suficientemente segura
para permitir una predicción de respuesta, aunque algunos estudios han encontrado resultados satisfactorios.
Otro problema es que los niveles en el tumor primario pueden no correlacionarse con las localizaciones
metastásicas. Estos problemas se simplifican con la determinación de los polimorfismos que son genéticos y
constituyen una característica del individuo y su determinación es más sencilla.
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TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON
Alfredo Carrato Mena
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario de Elche. Elche
INTRODUCCIÓN
El cáncer de colon y recto representa la cuarta causa de mortalidad por cáncer (1) . La edad es uno de los factores
clínicos de riesgo más importantes. El tener más de 50 años es un factor de riesgo para el desarrollo de
pólipos. A partir de entonces, la incidencia de cáncer colorrectal aumenta progresivamente con la edad para
ser máxima durante la 8ª década de la vida.
La cirugía es la parte más importante del tratamiento curativo del cáncer de colon y la calidad del tratamiento
quirúrgico no puede ser sustituida por ningún otro tratamiento, incluida la quimioterapia. Aunque la mayoría
de los pacientes son intervenidos quirúrgicamente, aproximadamente la mitad de los que son tratados con
intención curativa, morirán por recaída de su cáncer. El porcentaje de pacientes con metástasis a distancia
tras cirugía aumenta conforme el estadio es más avanzado.
El pronóstico pues, depende fundamentalmente del estadio anatomopatológico. Un tercio de los pacientes
intervenidos son estadios TNM II y otro tercio son estadios III. Se precisa un mínimo de 12 ganglios para
estadificar correctamente la N. En la tabla 1 podemos ver la supervivencia de los distintos estadios de cáncer
de colon según su historia natural, datos obtenidos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program
(SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos de Norteamérica (NCI), durante los años 1973-
87, sobre un total de 111.110 pacientes.
Tabla 1: Cáncer colorrectal: estadificación patológica (pTNM) y supervivencia.
PTNM (DUKES’) SUPERV. A 5 AÑOS (%) SUPERV. A 10 AÑOS (%)
0-I (A) > 90 85
II (B) 75-85 70
III (C) 45-65 40
IV (D) 7 < 5
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE
El tratamiento adyuvante del cáncer de colon, definido como el que se aplica al paciente sin evidencia de
enfermedad residual tras cirugía con intención curativa, representa un beneficio firmemente establecido para
un determinado grupo de pacientes, los de estadio III de la UICC, alargando el intervalo libre de enfermedad
y prolongando su supervivencia (2,3,4,5,6,7,8) .
Los esquemas de quimioterapia incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) endovenoso rápido y ácido folínico (LV) semanal
(régimen Roswell ParK) o de 5 días consecutivos cada 4 semanas (régimen de la Clínica Mayo). En Europa,
la administración de 5-FU±LV en infusión continua (i.c.) (esquemas del TTD, de Gramont, AIO) ha sustituido
a la endovenosa rápida en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Un meta-análisis con seis ensayos
aleatorizados que incluyó 1219 pacientes y comparó el 5-FU en bolus con el 5-FU en i.c. en el tratamiento
del cáncer colorrectal avanzado, analizando por intención de tratar, sin exclusión de pacientes, observó que
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el 5-FU en i.c. era superior al 5-FU en bolus en términos de respuesta tumoral y de supervivencia, aunque la
diferencia observada en supervivencia era escasa (9,10) . El tratamiento con altas dosis de 5FU en i.c. en el contexto
de la adyuvancia es un hecho en muchos Centros. Se ha aceptado como tratamiento estándar en los
ensayos clínicos fase III MOSAIC y PETACC-3 cuyo reclutamiento ya ha finalizado. Los resultados de uno de
los ensayos fase III en adyuvancia de colon que ha comparado los esquemas de 5FU altas dosis en infusión
continua con 5FU i.v. bolus, han mostrado una supervivencia similar, con una toxicidad menor (11) .
El Grupo Cooperativo Español para el Tratamiento de los Tumores digestivos (TTD) ha iniciado junto con el
FFCD francés y el AIO alemán, un ensayo clínico fase III en adyuvancia de estadios III (PETACC - 2), que compara
el brazo control (esquema de la Clínica Mayo) con el brazo experimental de altas dosis de 5-FU en i.c.
que comprende, bien el esquema del TTD (5-FU 3.5gr/m 2 /semana en i.c. de 48 horas), el del grupo alemán
(5-FU 2.6 gr/m 2 /24 horas/semanales más LV 500 mg/m 2 ) o bien el del grupo francés (LV 200 mg/m 2 más 5-
FU 400 mg/m 2 i.v. bolus más 5-FU 600 mg/m 2 en i.c. de 22 horas durante dos días, cada 2 semanas), todos
aplicados durante 6 meses. La hipótesis de trabajo es de superioridad en tiempo a la progresión y supervivencia
para el brazo experimental. Ya se han reclutado 1.300 pacientes de un total calculado de 1.600.
NUEVOS FÁRMACOS
La reciente incorporación del Irinotecán (CPT-11), del Oxaliplatino (OHLP) y de las fluopirimidinas orales
(capecitabina y UFT) al arsenal terapéutico, ha incrementado la eficacia del tratamiento de la enfermedad
avanzada. Su utilización en el tratamiento adyuvante ha sido motivo de ensayos clínicos fase III multicéntricos
cuyo reclutamiento ya ha finalizado y cuyos resultados de eficacia todavía no son conocidos. Se han
comparado esquemas de 5FU en i.c. ± CPT-11 u Oxaliplatino (PETACC-3, MOSAIC) y capecitabina con el esquema
de 5FU i.v. bolus de la Clínica Mayo (X-ACT). Se ha planeado iniciar estudios de adyuvancia con la combinación
de capecitabina e irinotecán u oxaliplatino comparados con un esquema estándar de 5FU i.v. bolus.
Podrían iniciarse en breve, si los resultados preliminares de eficacia del MOSAIC, que probablemente se hagan
públicos durante este año 2003, fuesen negativos.
Otro estudio que se iniciará en los próximos meses es el PETACC-5 que compara, en estadios III, el tratamiento
adyuvante estándar (5FU iv bolus o en i.c.) ± celecoxib (400 mg/12h) durante 3 años, en un ensayo
randomizado, doble ciego, con placebo.
Todos los ensayos clínicos de adyuvancia del cáncer de colon iniciados en los últimos años requieren la obtención
de muestras biológicas (tumor y sangre periférica) para lograr una mejor interpretación de los resultados
y un conocimiento más profundo de la biología del tumor.
INMUNOTERAPIA
Con el desarrollo de anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales específicos se inició el tratamiento
postquirúrgico mensual, durante 5 meses, con el anticuerpo monoclonal edrecolomab o panorex, dirigido
contra el antígeno 17-1A (una glicoproteína expresada en la superficie celular de las células epiteliales normales
y neoplásicas) que inducía citotoxicidad celular mediada por el anticuerpo. Fue administrado a 90
pacientes con cáncer colorrectal Dukes’ C y comparado con un grupo control, sin tratamiento, de 76 pacientes.
Redujo la mortalidad en un 30% (p=0.04) y disminuyó la recaída tumoral en un 27% (p=0.03), tras un
seguimiento medio de 5 años (12,13) . Como el mecanismo de acción y la toxicidad observadas (sintomatología
gastrointestinal moderada, febrícula, astenia y reacciones anafilácticas que no requirieron ingreso hospitalario)
eran distintas de las del 5-FU, se diseñaron dos estudios fase III en cáncer de colon, uno en Europa y
otro en América, en los que se trataban los pacientes con 5FU, 5FU+panorex o panorex solo. Comunicados
recientemente los resultados de ambos, el estudio europeo resultó negativo (14) y el americano positivo (15) para
diferencias significativas en supervivencia.
El edrecolomab está siendo estudiado en Norteamérica como monoterapia en la adyuvancia de estadios II de
cáncer de colon.
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Se han llevado a cabo estudios con vacunas de células tumorales. Un ensayo de adyuvancia en cáncer colorrectal
utilizó una vacuna de células tumorales autólogas más BCG en pacientes con estadios II y III de la
UICC, y logró demostrar un aumento estadísticamente significativo en el ILE y en la supervivencia de los
pacientes vacunados con respecto a los controles (16,17,18) . Una de las limitaciones para poder desarrollar estos
ensayos y para poder generalizar este tipo de tratamiento es la dificultad para conseguir suficiente cantidad
de células tumorales viables para la preparación de la vacuna.
ESTADIOS II
Es motivo de debate si está indicado o no, el tratamiento adyuvante para los pacientes con estadio II, en los
que el riesgo de recidivas es menor y por tanto el beneficio absoluto del tratamiento. La mayoría de los estudios
han sido realizados con un diseño inadecuado y un número insuficiente de pacientes o de seguimiento,
como para valorar el efecto del tratamiento quimioterápico sobre los mismos.
Los resultados obtenidos del conjunto de 4 estudios de adyuvancia del NSABP en los que había un total de
1.567 pacientes Dukes’ B y 2.254 pacientes Dukes’ C, concluyeron que los pacientes con estadio B de Dukes
obtenían cuando menos el mismo beneficio que los pacientes estadio C con el tratamiento quimioterápico
adyuvante y que por tanto debería ofrecérseles dicho tratamiento (19) . Sin embargo, el resultado a los 5 años
del tratamiento de los pacientes con estadio II del ensayo IMPACT, no ha demostrado diferencia alguna en la
supervivencia (20) .
Además del estadio, existen otros factores con posible valor pronóstico para la supervivencia que no deberían
influir en la indicación de tratamiento adyuvante, determinado por la invasión ganglionar (estadios III),
pero en el estadio II pueden ayudar a seleccionar un subgrupo de alto riesgo de recidiva. Se consideran de
pronóstico adverso los T4, los que se presentan con oclusión intestinal, los que tienen un grado de diferenciación
G3 o G4, invasión linfática, vascular o perineural en el estudio anatomopatológico o niveles elevados
de CEA en el momento del diagnóstico.
Algunos marcadores moleculares, como la pérdida de heterocigosidad de 18q se ha considerado de mal pronóstico
(21) y la presencia de alteraciones en los genes de reparación del DNA (MMR), una vía patogénica distinta,
de buen pronóstico (22) .
TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL ANCIANO
Los ensayos clínicos de adyuvancia tienen como límite de edad los 70-75 años por lo que el grupo de
pacientes mayores de 70 años está siempre infrarrepresentado. Un estudio de la supervivencia de varios
ensayos clínicos de adyuvancia, fase III, de cáncer de colon, con 3.351 pacientes demostró una reducción
del riesgo de muerte del 24% (HR 0.76, 95% CI 0.68-0.85) sin un aumento de la toxicidad del 5-FU en los
pacientes ancianos, aunque solo había un 15% de pacientes mayores de 70 años (23) . Otro estudio no aleatorizado,
poblacional de 3.357 pacientes intervenidos quirúrgicamente de cáncer de colon estadio III, comparó
la mortalidad de los pacientes que recibieron 5-FU adyuvante con la de los que no lo recibieron. La
edad media de los dos grupos fue de 74.4 años. Concluyeron que el beneficio observado en los ensayos clínicos
de cáncer de colon se evidenciaba igualmente en los ancianos con estadio III. Que este beneficio no
disminuía con la edad de los pacientes. A los 5 años del diagnóstico hubo un 52% de pacientes tratados
vivos (95% CI 49.6%-55.6%) y un 40.7% de los no tratados (95% CI 38.1%-43.4%). El 5-FU redujo el riesgo
de muerte en un 27% (HR 0.73, 95% CI 0.65-0.82) (24) . Similares resultados se observaron en cáncer de
recto, estadio III (HR 0.71; 95% CI 0.56-0.90) en otro estudio observacional de 1807 pacientes mayores
de 65 años (25) .
Esquemas de combinación (5-FU / LV / oxaliplatino) en adyuvancia (estudio MOSAIC) han demostrado una
incidencia de toxicidades clínica y hematológica severas prácticamente igual que la de la infusión continua
de 5-FU. Fue la diarrea el único parámetro que mostró diferencias significativas (26) .
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La edad por sí sola no debe ser un factor limitante de la indicación de tratamiento adyuvante en pacientes
con cáncer colorrectal que puedan beneficiarse del mismo pues puede no reflejar su reserva funcional y su
expectativa de vida . El estudio de los pacientes ancianos mediante el Comprehensive Geriatric Assessment (27)
permite identificar pacientes frágiles, problemas médicos o sociales que contraindiquen el tratamiento y otros
detalles que ayudan a minimizar las complicaciones del mismo. Las personas mayores que no dependen de
otros para el desarrollo de sus actividades diarias, en ausencia de comorbilidad y síndromes geriátricos, son
candidatas a recibir tratamiento adyuvante estándar de cáncer de colon y recto. Su participación en ensayos
clínicos es necesaria para definir mejor el tratamiento más apropiado.
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QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO
Albert Abad Esteve
Servicio de Oncología Médica
Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona
Nadie debe dudar hoy en día que el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) metastásico está indicado tanto
en primera como en segunda línea de tratamiento. La mejoría de los resultados obtenida en los últimos años
es del todo significativa. El índice de respuestas se ha incrementado desde aproximadamente 15-20% con
fluoropirimidinas orales o 5FU en bolus modulado a 30% con infusión continua (IC) de 5FU y alrededor de
50% con los esquemas de combinación de los que a continuación hablaremos. También el tiempo a la progresión
y la supervivencia se han visto incrementados notablemente pasando de 6 a 9 meses y de 9 a 20
meses respectivamente. Este beneficio terapéutico ha conllevado no obstante un incremento en la toxicidad,
sobretodo en alguno de los esquemas de combinación en los que la toxicidad gastrointestinal puede alcanzar
el 40% de los pacientes, pero que es perfectamente manejable y tolerable por el paciente. Si hemos de
decir dónde ha estado el progreso los puntos clave han sido la introducción de la infusión contínua y la introducción
de nuevos fármacos, el CPT-11 y oxaliplatino, con nuevos mecanismos de acción que han permitido
la poliquimioterapia que ha demostrado su superioridad y también la posibilidad de segundas líneas de tratamiento.
Tres esquemas de poliquimioterapia han demostrado su superioridad frente a 5-FU modulado en
bolus o IC situando el índice de respuestas en el 50%, el tiempo a la progresión en 7-9 meses y la supervivencia
en 14-18 meses. Los esquemas que han demostrado su superioridad frente a 5FU monoterapia, son la
combinación de 5FU bolus con CPT-11 (Saltz et al. NEJM 2000, 343:905-914) cuya toxicidad ha sido analizada
y criticada severamente; la combinación de 5FU en IC con CPT-11 (Douillard et al. Lancet 2000, 355:
1041-1047) con 49% de RO, un tiempo a la progresión de 6,7 meses y una supervivencia de 17,4 meses y la
combinación de 5FU en IC con oxaliplatino (de Gramont et al. JCO 2000, 18: 2938-2947) con 50% de RO, 9
meses de tiempo a la progresión y 16,2 meses de supervivencia.
Así, en primera línea de tratamiento podemos decir pues que no existe motivo para la abstención terapéutica,
que el tratamiento debe iniciarse en el periodo asintomático, que la infusión contínua debe ser utilizada
y que la poliquimioterapia es superior a la monoterapia y ha de ser el tratamiento de elección. Ante la evidencia
de la superioridad de la poliquimioterapia, el papel de capecitabina y otras fluoropirimidinas orales
que han demostrado su equivalencia a 5FU bolus modulado, debe esclarecerse con los resultados de los estudios
de combinación actualmente en marcha. Es necesario señalar que es preocupante la falta de nuevos fármacos
que demuestren actividad en CCR haciendo que estemos estancados desde los avances de 2000.
Ya se ha comentado que la introducción de nuevos medicamentos posibilita la segunda línea de tratamiento.
En este sentido, el CPT-11 ha demostrado en estudios comparativos su superioridad frente a soporte y 5FU y
oxaliplatino ha acreditado ampliamente su capacidad de reinducir respuestas en pacientes resistentes a 5FU
alcanzando entre 27-46% de RO en diferentes estudios, lo que justifica su indicación en aquellos pacientes
que progresan a primera línea conservando un buen estado general, que constituye un 70% de todos los
pacientes. Como veremos más adelante, la biología molecular podrá, puede, ayudarnos a determinar cuál es
el tratamiento a elegir en primera línea y consecuentemente cual utilizar en segunda, pero en la actualidad
y ante dos esquemas de tratamiento prácticamente igual de activos, la pregunta a contestar es cual es la
mejor secuencia. El diseño secuencial de dos líneas de tratamiento desarrollado utilizando la secuencia Folfiri-
Folfox comparada con la secuencia Folfox-Folfiri (Folfox=Folfox6 y Folfiri= LV 200 mg/m 2 + 5FU bolus 400
mg/m 2 + 5FU 2,4-3 mg/m 2 IC 46h+CPT-11 180 mg/m 2 bisemanal) muestra una actividad idéntica para los dos
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esquemas en primera línea (56% y 54% de RO), un tiempo a la progresión global sin diferencia significativa
para las dos secuencias (14,4 vs 11,5 meses) y una mediana de supervivencia también sin diferencias (20,4
vs 21,5 meses). La secuencia Folfiri-Folfox consigue no obstante mayor % de RO en segunda línea ((15% vs
4%) mayor número de estabilizaciones y un periodo más largo de tratamiento así como un mejor tiempo a la
progresión de la segunda línea, siendo el patrón de toxicidad también más favorable para la secuencia Folfiri-
Folfox. Aunque no existen diferencias significativas en la actividad de las dos secuencias, el perfil de toxicidad
y el hecho de un mejor índice de respuestas en segunda línea para Folfox, hace que la tendencia sea a
iniciar el tratamiento con Folfiri seguido de Folfox al fallo (Tournigand et al. ASCO 2001). No se puede pasar
por alto el papel de la quimioterapia en las metástasis hepáticas resecables. El tratamiento quirúrgico de las
metástasis hepáticas como única localización es hoy otra indicación que nadie discute. Con ello se alcanza
una supervivencia a los 5 años de aproximadamente 30-40%. Sin embargo existe un grupo de pacientes de
mal pronóstico (>3 metástasis, M de >5cm, mala localización, enfermedad ganglionar) cuya supervivencia se
ve reducida a 0-19%. El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en este grupo de mal pronóstico consigue
un alto índice de resecabilidad en estos pacientes y una supervivencia a los 5 años que se iguala a los
pacientes de buen pronóstico (35-50%) (Bismuth et al. Ann Surg 224: 509-522, 1996; Giacchetti et al. Ann
Oncol 10: 663-669, 1999; Adam et al. Ann Surg Oncol 8: 347-353, 2001).
Para finalizar, no hemos de olvidar que el desarrollo de la farmacogenómica está poniendo de manifiesto una
serie de marcadores genéticos de sensibilidad y resistencia, principalmente polimorfismos genéticos que permiten
seleccionar los citostáticos más activos en un determinado paciente. Aunque su aplicación no está bien
establecida existen ya algunos trabajos significativos. En el CCR disponemos de polimorfismos genéticos relacionados
con la actividad de 5FU (gen de TS) y oxaliplatino (gen XRCC1 del sistema BER de reparación del
ADN y gen XPD del sistema NER) y con la toxicidad y posiblemente actividad de CPT-11 (gen UGT1A1 desactivador
de SN38 por glucorinización). Se ha visto que determinados polimorfismos en estos genes modifican
de manera significativa la respuesta al tratamiento. En el caso de la TS en un estudio con 51 pacientes, el
polimorfismo ligado a mayor expresión de TS marca una respuesta significativamente peor de 8% frente a 57%
(p=0,02) (Pullarkat et al ASCO 2000). El polimorfismo ligado a menor actividad de UGT1A1 marca una toxicidad
a CPT-11 significativamente peor (Ando et al. Can Res, dec 2000). Para los pacientes tratados con oxaliplatino,
el polimorfismo de XRCC1 ligado a incapacidad de reparar marca resistencia de manera significativa
pasando de 73% a 27% en un estudio con 61 pacientes (Stoehlmacher et al Anticancer Res 4B: 3075-3079,
2001). También XPD marca de manera significativa la respuesta y supervivencia de los pacientes tratados con
5FU+OXA con 17,4 m de supervivencia mediana para el polimorfismo favorable y 3,3 meses para el desfavorable
(p=0,002) (Park et al. Cancer Res 61: 8654-8658, 2001). En nuestra experiencia (Abad et al Perspectives
in CRC, 2001; Martinez et al. ASCO 2003, Cirauqui B et al. SEOM 2003), los polimorfismos favorables marcan
un tiempo a la progresión significativamente mejor en los pacientes tratados con poliquimioterapia en CCR
metastásico (9 meses vs 7 meses de mediana y 45% vs 20% de pacientes sin progresar al año; p=0,009).
Las conclusiones son claras:
1. La quimioterapia de primera y segunda línea está indicada en el CCR metastásico y debe ser poliquimioterapia
basada en 5FU IC + CPT-11 u OXA.
2. En las metástasis hepáticas de mal pronóstico, la quimioterapia preoperatoria está indicada.
3. Es necesaria la introducción de nuevos fármacos (nada nuevo desde 2000).
4. la farmacogenómica ha de ayudar en un futuro próximo a la selección del tratamiento más adecuado para
cada paciente.
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SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO
Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ciudad de Jaén. Jaén
El cáncer de recto es una de las enfermedades oncológicas en que el tratamiento multidisciplinario ha conseguido
una mejoría tanto del control local como sistémico. Para definir la estrategia de tratamiento adyuvante,
se han de tener en cuenta todos los factores predictivos de recidiva, bien local o a distancia. El más
importante es el estadío de la enfermedad. Mientras que en el estadío I el pronóstico es excelente con supervivencia
a 5 años superior al 90%, disminuye de forma progresiva a medida que avanza la enfermedad hasta
ser del 30-40% para los estadios III.
Actualmente se acepta de forma generalizada el uso de tratamiento adyuvante para los estadios II y III si
bien el enfoque varía ampliamente entre el tratamiento considerado estándar en Europa o Estados Unidos
dado que en el primer caso se opta con más frecuencia por pautas preoperatorias mientras que en el segundo
predomina el tratamiento radio y quimioterápico postoperatorio.
Los estudios randomizados publicados a final de los 80 y principios de los 90 establecen como el tratamiento
adyuvante con 5-Fu asociado a radioterapia (RDT) mejoran los resultados en recaída local y supervivencia
que frente a cirugía sola o cirugía asociada a RDT. Posteriormente, el estudio de O´Connell muestra la superioridad
de 5-Fu en infusión continua concomitante a RDT frente a 5Fu administrado en bolus.
Aunque el uso de RDT preoperatoria es todavía controvertido, la combinación con esquemas de 5-Fu, va
progresivamente ganando aceptación como tratamiento estándar de la enfermedad local. Las ventajas teóricas,
son:
• Reducción del tamaño tumoral y, por tanto, disminución del estadío facilitando la resección.
• Mejora la posibilidad de preservar el esfínter anal.
• Mejor rendimiento de la RDT al utilizarse sobre tejidos no sometidos a cirugía.
• Disminución de las enteritis rádicas tardías al excluirse del campo de RDT asas del intestino delgado.
La crítica fundamental a la RDT preoperatoria es la posibilidad de sobretratamiento en la enfermedad precoz
o con metástasis a distancia clínicamente no detectadas. La mejoría de las técnicas de imagen en la estadificación,
permite una selección más adecuada de los pacientes candidatos a tratamiento preoperatorio.
De los estudios publicados que comparan RDT preoperatoria frente a cirugía sola, podemos destacar la baja
toxicidad con disminución del estadio en un elevado porcentaje de pacientes, así como la ausencia de progresión
durante el tratamiento. Las recidivas locales son estadísticamente inferiores a la cirugía sola y, en
alguno de ellos, la supervivencia es mejor para el grupo de pacientes que reciben RDT preoperatoria. Glimelius
y col, analizan los estudios randomizados que comparan RDT pre o postoperatoria frente a cirugía. El control
local es mayor en el tratamiento preoperatorio pese a que las dosis biológicas empleadas eran inferiores a las
de los trabajos con RDT postoperatoria. No existe impacto en la supervivencia salvo en el estudio sueco que
utiliza un esquema de irradiación preoperatoria rápida.
Por lo que respecta a los estudios que compara radioquimioterapia preoperatoria versus postoperatoria es difícil
extraer conclusiones dado el número escaso de pacientes del estudio alemán CAD/ARO/AI094 y el cierre
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precoz del NSABPR-03. Este último ensayo no logró un reclutamiento adecuado y en su publicación preliminar
no existen diferencias en cuanto a toxicidad, lo que en principio contradice estudios previos. No obstante,
si muestra un aumento de la cirugía de preservación esfinteriana más frecuente en el grupo de tratamiento
preoperatorio (50 vs 30%). En este aspecto, los datos iniciales del estudio alemán añaden más controversia
dado que existe mejor tolerancia en pacientes con radioquimioterapia preoperatoria y similar preservación
esfinteriana.
Otro aspecto importante en los pacientes con neoplasias de recto operables T1-2 N1, T3 N0-1 es que pueden
recibir tratamiento preoperatorio. De los datos del metaanálisis publicada por Camma y col, se demuestra sólo
un pequeño beneficio con radioterapia preoperatoria y debe seleccionarse a aquellos pacientes con factores
pronósticos desfavorables como afectación ganglionar, penetración del tumor a través de la pared o grado de
diferenciación.
INCORPORACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS A PAUTAS DE RADIOQUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA
Los tratamientos preoperatorios permiten estudiar el efecto biológico de los nuevos fármacos a través de los
índices de respuesta patológica en la pieza quirúrgica.
En este sentido se han iniciado combinaciones de RDT con fármacos como raltitrexed, capecitabina, oxaliplatino
o irinotecán.
Un estudio fase I con capecitabina recomienda una dosis de 824 mg/m 2 dos veces al día en combinación con
RDT como una pauta factible y prometedora actividad antitumoral. En esta línea, los estudios con raltitraxed
y oxaliplatino se encuentran en estadios iniciales fase I-II.
Igualmente el papel del CPT-11 en ca. colorrectal junto con RDT pre o postoperatoria, está por definir. Existen
diferencias en la literatura del efecto radiosensibilizador del CPT-11 tanto in vitro como in vivo. Los estudios
en neoplasias del pulmón y de cabeza y cuello, indican un sinergismo entre ambas terapéuticas. En cáncer de
recto, hay dos ensayos en fase I de CPT-11 con RDT preoperatoria, presentados en ASCO 1999. los resultados
definitivos del ensayo de Mitchell y col., determinan la dosis máxima tolerada de CPT-11 semanal en combinación
con 5-FU en i.c. concomitante con RDT. Las respuestas al tratamiento medidas en la pieza de resección
quirúrgica, son muy elevadas.
Basándonos en el estudio de Mitchell y col., dentro del TTP se encuentra en marcha un estudio fase II, con
el objetivo de corroborar la eficacia de la combinación de CPT-11 semanal y 5-FU en i.c. concomitante con
RDT preoperatoria en pacientes afectos de cáncer de recto avanzado resecable.
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NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO
DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO
Jaime Feliu Batlle
Servicio de Oncología Médica
Hospital La Paz. Madrid
Los avances que se han producido en la biología molecular durante los últimos años han permitido profundizar
en el conocimiento de la génesis del cáncer, su progresión, invasión y metastatización. Estos avances han
llevado a detectar numerosas alteraciones moleculares específicas de la célula neoplásica y, por tanto, susceptibles
de constituir unas nuevas dianas terapéuticas. Recientemente se ha desarrollado una amplia variedad
de fármacos dirigidos a inhibir o bloquear específicamente aquellos mecanismos que son esenciales para
el crecimiento y la progresión tumoral. Estas nuevas terapias dirigidas difieren de los tratamientos antineoplásicos
tradicionales en que actúan más como antiproliferativas que como citocidas, son más selectivas y
poseen un mayor índice terapéutico (1) .
Actualmente se están investigando unas 200 posibles terapias dirigidas contra el cáncer, pero si nos ceñimos
al cáncer colorrectal (CCR), las que se encuentran en una fase más avanzada de su desarrollo son aquellas
relacionadas con los receptores de la membrana y la transducción de las señales, los inhibidores de la angiogénesis
y los inhibidores de la COX-2. A ellas cabe añadir otras que todavía se encuentran en una fase más
precoz como son las que actúan sobre la apoptosis, los moduladores de las interacciones de la célula con la
matriz celular o los agentes que inhiben el ciclo celular.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y CRECIMIENTO AUTOCRINO
El receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína de membrana de 170-kd que
pertenece a la familia de los EGFR. Estos receptores están formados por un dominio extracelular que se une al
ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio proteico intracelular con actividad tirosín kinasa.
El EGFR se activa mediante homodimerización o por la formación de dímeros con otros receptores de la familia
EGFR (heterodimerización). Este proceso conduce a la activación de la tirosín-kinasa y por tanto, a la autofosforilación
de residuos tirosina. Este último paso es un proceso clave que inicia una cascada de señales que incluyen
las vías Ras/Raf/MEK/ERK, PI3-Akt, MAPK, etc que intervienen en la proliferación celular, en la angiogénesis
y en la metastatización (2) . Tanto mutaciones en el receptor o en alguno de los genes que intervienen en la
transmisión de señales como modificaciones epigenéticas, conducen a un incremento en la actividad de estas
vías. Se ha relacionado la sobreexpresión de EGFR con un peor pronóstico tanto en el CCR como en otros tumores.
Por todo ello, es lógico que se hayan desarrollado fármacos para bloquear la actividad del EGFR (3) .
1. Anticuerpos anti-EGFR (IMC- C225, Cetuximab): Son anticuerpos quiméricos dirigidos contra el EGFR que
inducen su dimerización e internalización lo que impide secundariamente la activación de la tirosín kinasa y
la posterior cascada de señales. Además, detiene a las células en fase G1 al inducir la expresión de p27kip1,
puede inhibir el crecimiento tumoral y posee cierta actividad antiangiogénica (3) . El IMC-255 se ha mostrado
activo en monoterapia en pacientes resistentes a 5FU y CPT-11 con un 11% de respuestas. Además, en combinación
con quimioterapia parece activo tanto en pacientes refractarios, donde asociado al CPT-11 logra un
22.5% de respuestas, como en primera línea, donde en combinación con 5FU-LV-CPT-11 se ha comunicado un
44% de respuestas.
2. Inhibidores de la actividad tirosín-kinasa: Otra estrategia para bloquear la función del receptor se basa en
el hecho de que la actividad tirosín-kinasa asociada al receptor desempeña un papel crítico para la progre-
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sión de la transmisión de la señal originada en el EGFR. Se han desarrollado pequeñas moléculas que actúan
inhibiendo la actividad tirosín-kinasa con lo que evitan la autofosforilación del receptor y la fosforilación de
las proteínas que intervienen en la cascada de señales. Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles.
Entre los reversibles se encuentran el ZD 1839 (Iressa), el OSI-774 (Tarceva), el PKI 166 y el GWS572016.
Entre los irreversibles figuran el CI-1033 y el EB-569. Aunque el Iressa es el que se encuentra en una fase
más avanzada de su desarrollo, todavía no se disponen de datos definitivos sobre su actividad en el CCR.
3. A niveles más inferiores se han identificado otras dianas moleculares implicadas en la transducción de
señales procedentes del EGFR como el gen ras, la proteín kinasa C alfa (PKCa), el Raf 1, la vía de activación
por mitógenos de la proteín-kinasa, etc. Actualmente se están investigando fármacos dirigidos a bloquear
estas vías (4) como el R11577 (Zarnestra), el SCH 66336, el ISIS 3521 (5) , el BAY43-9006, el CI-1040 o el
PD184352.
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR
En el CCR se ha relacionado la densidad de los microvasos con la tasa de recurrencia, metástasis y supervivencia.
Entre los posibles factores angiogénicos identificados, el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) es el más potente y específico. Interviene de forma crucial en la regulación de la angiogénesis de las
células normales y de las tumorales.
El Bevacizumab (Avastín) es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a VEGF. Recientemente se han
publicado los resultados de un ensayo fase II aleatorizado realizado en pacientes con CCR que demostró que
la administración de bevacizumab mas 5FU-LV en primera línea era superior a 5FU-LV en términos de respuesta,
tiempo a la progresión y supervivencia (6) . Actualmente están en marcha diversos ensayos clínicos en
fase III con bevacizumab y poliquimioterapia.
COX-2
Ciertas mutaciones en el gen supresor APC conduce a su inactivación y secundariamente a una serie de eventos
entre los que figuran la acumulación de b-catenina y la activación transcripcional de la expresión de COX-
2. La COX 2 se encuentra sobreexpresada en el 40% de los adenomas y en el 85- 90% de los CCR. Los inhibidores
selectivos de la COX-2 actúan frenando el ciclo celular e induciendo la apoptosis. Además, poseen un
cierto efecto antiangiogénico (7) .
Se han realizados ensayos en fase II con Celecoxib y Capecitabina y con Celecoxib más 5FU-LV-CPT-11 con
resultados prometedores. Además, se han puesto en marcha dos ensayos aleatorizados para estudiar el papel
del Celecoxib como tratamiento adyuvante tanto en combinación con quimioterapia como tras ella.
APOPTOSIS
La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso que se encuentra regulado mediante dos mecanismos.
1) ligandos y receptores de la superficie celular, y 2) la mitocondria y el citocromo C. Una vez que se
ha activado el proceso, con independencia del mecanismo, la vía efectora es la misma e involucra a las caspasas
3 y 7. Existe una estrecha relación entre carcinogénesis y alteración en la regulación de la apoptosis.
La resistencia a la apoptosis puede adquirirse de diversas formas, siendo la más conocida por mutaciones del
gen p53. Más recientemente se han detectado alteraciones en la expresión de los ligandos inductores de apoptosis
como el Fas y el Apo-2/TRAIL , así como alteraciones en la vía PI3-Akt.
Se han investigado diversas estrategias dirigidas a aumentar la apoptosis celular que pueden agruparse
en fármacos proapotóticos y en moduladores de las vías de señalización. Entre los primeros figuran los
anticuerpos frente a TRAIL-1, la introducción mediante adenovirus de moléculas proapoptóticas como las
caspasas o la apoptina, oligonucleotidos antisentido frente a Bcl-2 (G3139), oligonucleótidos antisentido
dirigidos frente a diversos inhibidores de la apoptosis (IAPs), o la introducción mediante adenovirus
de genes reguladores de la apoptosis como p53, p16ink4 y FHIT. Entre los segundos se encuentran peque-
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ñas moléculas capaces de inhibir Akt, inhibidores de NF-kB como el PG490 o inhibidores del proteasoma
como el PS-341 (8) .
METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ
Representan una familia de endopeptidasas que regulan el recambio de la matriz extracelular y que están
implicadas en el proceso de la invasión tumoral y la metastatización. Se han desarrollado diversos inhibidores
de las metaloproteinasas, pero sus resultados en los ensayos clínicos han sido decepcionantes, probablemente
porque actúan más como citostáticos que como citocidas. Actualmente se está investigando su empleo
en combinación con quimioterapia.
KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
El ciclo celular es un proceso que está sujeto a numerosos mecanismos de control. De una forma muy simplificada,
el inicio del ciclo celular viene marcado por la fosforilación del gen del retinoblastoma (Rb). La
fosforilación de Rb está regulada por un grupo de serín / treonín kinasas dependientes de ciclina llamadas
CDKs (kinasas dependientes de ciclina). Las CDKs estimulan la división celular, mientras que sus subunidades
reguladoras llamadas ciclinas, actúan como proteínas inhibidoras de las anteriores. A su vez, los complejos
CDK/ciclina están regulados de forma negativa por inhibidores del ciclo celular.
Se ha desarrollado un amplio grupo de fármacos que actúan sobre el ciclo celular y que puede agruparse en:
1) moduladores directos: inhiben la función catalítica de las CDK activadas, y 2) moduladores indirectos: alteran
el estado activado de las CDK (9) .
La mayoría de estos productos todavía se encuentran en una fase muy preliminar de su desarrollo clínico. Pero
del UCN-01 y del flavopiridol comienzan a existir algunos datos.
No es difícil suponer que cuando las nuevas terapias dirigidas alcancen su madurez, antes de iniciar un tratamiento
será imprescindible contar con un perfil de expresión génica y/o proteica que identifique aquellas
dianas moleculares susceptibles de ser tratadas. Sólo de esta forma estaremos en condiciones de decidir la
estrategia terapéutica más adecuada: quimioterapia, nuevas terapias dirigidas o la combinación de ambas.
BIBLIOGRAFÍA
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AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA
José Baselga Torres
Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona
En los últimos años se ha observado un descenso importante en la mortalidad por cáncer de mama (1) . La causa
de este declive es claramente multifactorial incluyendo la aplicación global de programas de cribaje, y el uso
generalizado de tamoxifeno y de poliquimioterapia en adjuvancia. Datos recientes sugieren que la disminución
de la mortalidad por cáncer de mama esta ocurriendo también gracias a la incorporación de medicamentos
mas eficaces en enfermedad avanzada, y a mejores esquemas de administración. Algunos de los
avances mas significativos en enfermedad avanzada han sido la aplicación sistemática de taxanos, la aparición
de trastuzumab, y los nuevos tratamientos hormonales (2,3) .
Recientemente, también han aparecido estudios demostrando un efecto positivo de los taxanos (4) , y de los
inhibidores de la aromatasa (5) en el tratamiento adjuvante del cáncer de mama. Asi mismo, el uso de esquemas
de densidad de dosis han demostrado en adjuvancia una significativa mejoría del intervalo libre de recidiva,
y paradójicamente, una menor toxicidad6. Se espera que la implementacion progresiva de estas estrategias,
asi como otras futuras bajo estudio tales como la aplicación de trastuzumab en la adjuvancia, tendrán
una repercusión positiva adicional y que permitirán un descenso adicional de la mortalidad global del cáncer
de mama.
La pregunta obvia es si, una vez se hayan introducido en la practica oncológica habitual los avances mencionados,
se va alcanzar una situación de plateau o si, por el contrario, hay evidencia de que los avances en
el camino hacia la curación van a seguir. Sostenemos que la ultima propuesta es la correcta y de que existen,
por lo menos, una serie de estrategias de investigación que indican que los avances lejos de estabilizarse
van a continuar a un ritmo creciente en un futuro immediato. Las áreas de particular promesa son:
1. Tratamientos contra dianas moleculares.
2. Perfiles de expresión genética tumoral predictivos de pronostico y de respuesta al tratamiento.
3. La consolidación del modelo de tratamiento neoadjuvante como estrategia de estudio in vivo de sensibilidad
al tratamiento.
1. TRATAMIENTOS CONTRA DIANAS MOLECULARES
Los nuevos tratamientos biológicos dirigidos contra dianas moleculares se han ido incorporando a los programas
de ensayos clínicos en cáncer de mama (3) . De esta nueva familia de agentes contra dianas moleculares
que dictan el comportamiento maligno de la célula tumoral, destacan una serie de compuestos. Para tumores
con niveles de expresión normal de erbB2, estamos estudiando un anticuerpo monoclonal denominado
2C4, que se dirige contra la porción extracelular del receptor de erbB2 y que impide la formación de heterodimeros
con miembros de la misma familia de receptores de la tirosina quinasa (7) . Simultáneamente, estamos
explorando los efectos pharmacodinámicos de ZD1839 (Iressa), un inhibidor de bajo peso molecular dirigido
contra la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Substratos por debajo
de los receptores de superficie que están siendo “atacados” con nuevos agentes incluyen los miembros de la
vía Ras-Ras-Map Kinasa y de la vía del phosphatidylinositol 3-kinasa (PI3K) /Akt/mTOR. Compuestos incluidos
en esta categoría son los inhbidores de la farnesylasa de l RAs, inhbidores del Raf, y los inhbidores del
mTOr (CCI-779 y Rad001). Hay que destacar que estos agentes han demostrado actividad clínica en los estudios
iniciales en pacientes con cáncer de mama avanzado.
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también es evidente que el crecimiento tumoral depende en gran medida de las interacciones entre las células
cancerosas y su entorno. Las células de cáncer de mama requieren de una angiogenesis mantenida para
mantener su viabilidad. Agentes dirigidos a la vía del VEGF (vascular endothelial growth factor) son los anticuerpos
monoclonales contra el VEGF y uno de sus receptores (VEGFR/flk-1), y moléculas de pequeño peso
molecular que inhiben la actividad tisrosina kinasa de estos receptores.
Actividad clínica se ha demostrado en cáncer de mama con los anticuerpos anti-VEGF y es posible que su
incorporación a estudios de neoadjuvancia nos permita identificar factores predictivos de respuesta a estos
agentes. Existe también una evidencia creciente para estudiar el efecto de los inhibidores de la Cox-2, en particular
en situaciones de poca enfermedad residual como es el caso de la adjuvancia (8) . En paralelo. Se están
produciendo avances en nuestro conocimiento de los mecanismos de acción de los agentes citotoxicos convencionales
(9) . Por ejemplo, se entiende ahora que los taxanos estabilizan microtubulos que resultan en apoptosis
vía un “checkpoint” G2/M que es p53 independiente. Esto ha llevado a la identificación en procesos de
screening de polimerización de tubulinas a las epotilonas, una nueva clase de agentes que han demostrado
actividad en cáncer de mama refractario a los taxanos. En estos momentos se va a iniciar, con participación
de centros españoles, un estudio de epotilona en neoadjuvancia.
2. PERFILES DE EXPRESIÓN GENÉTICA TUMORAL PREDICTIVOS DE PRONOSTICO Y DE RESPUESTA AL TRA-
TAMIENTO
Ante la oferta creciente de nuevas opciones terapéuticas es necesario poder mejorar nuestras herramientas de
pronosticación del riesgo de recidiva para evitar el tratamiento insuficiente o excesivo. La clasificación anatomopatológica
clasica y los factores predictivos que utilizamos en l a actualidad son claramente subóptimos
en este respecto. Existen estudios que recientemente han demostrado que utilizando tecnología de microarrays
para estudiar determinados perfiles de expresión genética, se puede llegar a establecer “firmas” altamente
eficaces en la predicción del pronostico (10,11) . Sin embargo, y de manera potencialmente mas interesante,
los perfiles de expresión genética se pueden ver asociados a sensibilidad o resistencia a un tipo de fármaco.
Estudios en marcha empiezan a establecer estas correlaciones. Si los resultados iniciales se confirman,
implicarían la incorporación del análisis de expresión genética de cada tumor antes de decidir un tratamiento
(tóxico y caro). Este enfoque tiene un asombroso paralelismo con el antibiograma que se utiliza en enfermedades
infecciosas para escoger el antibiótico adecuado, y podría tener consecuencias muy similares sobre
la eficacia del tratamiento.
3. LA CONSOLIDACIÓN DEL MODELO DE TRATAMIENTO NEOADJUVANTE COMO ESTRATEGIA DE ESTUDIO IN
VIVO DE SENSIBILIDAD AL TRATAMIENTO
La incorporación de nuevos agentes contra dianas moleculares y la disponibilidad de análisis de los perfiles
de expresión de genes pone de manifiesto un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de mama: El desarrollo
clínico de estos fármacos sera notablemente mas complejo que el de los agentes citotoxicos convencionales.
Ante estos nuevos fármacos se va a plantear la necesidad de estudiar in vivo la presencia de la diana
terapéutica (y del patron de expresión genica correspondiente), de los genes modulados por efecto del tratamiento,
y de establecer correlaciones entre efectos a nivel de la diana y medidas de respuesta convencionales.
El tratamiento neoadjuvante o primario/previo a la cirugia permite realizar este tipo de estudios y esta
facilitando que el cáncer de mama se convierta en un modelo, que Simultáneamente permite a la paciente
recibir el tratamiento adecuado y obtener información biológica imprescindible.
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SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN
ONCOLOGÍA
Joan Carrulla Torrent
Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación de Oncología.
Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona
Las expresiones, “estoy estresado” o “estoy quemado”, utilizadas indistintamente para referirnos a una situación
de disconfort que nos produce malestar y preocupación, tienen contenido diferente ya que las repercusiones
en la calidad de vida laboral y de asistencia son diferentes.
El estrés mantenido y prolongado puede llevar a un agotamiento profesional, pero no todas las personas que
padecen estrés profesional, llegan a padecer el síndrome de “burnout”.
En el ámbito de la Salud ya Selye en 1936 se refiere al termino estrés para designar la respuesta inespecífica
del organismo a toda demanda o exigencia adaptativa producida por estímulos negativos excesivos.
Lazarus y Folkman en 1984, definen el estrés como una respuesta general del organismo ante demandas internas
o externas que en principio resultan amenazantes y que básicamente consisten en una movilización de
recursos psicológicos y fisiológicos para afrontar tales demandas.
Las personas reaccionamos de forma diferente ante demandas internas y externas dependiendo de variables
personales, patrones de conducta y estilos de afrontamiento, variables situacionales, cambios relevantes en
la vida de las personas y que tienen trascendencia para ellas, o interpretaciones que cada persona hace de
las distintas situaciones, las experiencias vividas por la persona o personas cercanas y los resultados de dichas
experiencias, influirán en la toma de decisiones.
No solo son potencialmente estresantes las situaciones negativas, sino que también pueden serlo situaciones
aparentemente positivas como casarse, acceder a un puesto de trabajo de más responsabilidad, etc. Las situaciones
que producen estrés no incluyen solo la presencia de excesos como aumento de horas de trabajo,
aumento de responsabilidad, etc. sino déficits como la inactividad, monotonía, falta de interés, etc.
El estrés es una respuesta individual, que se manifiesta de manera diferente en cada persona y que produce
síntomas a nivel fisiológico: taquicardia, sudoración, sequedad de boca, cognitivo: pensamientos negativos,
miedos, falta de concentración, etc. y de tipo conductual como evitación, enlentecimiento, consumo de tabaco,
absentismo, etc.
El estrés laboral es un proceso gradual en el que a medida que aumentan las demandas internas y externas,
así como la responsabilidad exigida o percibida, lleva a una situación de cronicidad que si no reparamos o
variamos nuestro modo de afrontarlo, agotará los recursos de que dispone la persona originando una situación
de agotamiento que nos puede conducir al síndrome de desgaste profesional, pudiendo repercutir negativamente
en la salud y la calidad de vida.
Edelwich y Brodosky, establecieron en 1980, unas etapas en el proceso gradual del estrés: entusiasmo, tendencia
al estacionamiento, aumento de la frustración, apatía y burnout.
M. Schröder, en nuestro medio, concluye en su trabajo realizado con profesionales que trabajan en unidades
de cuidados paliativos que: el estrés profesional es un hecho real en el 92,9% de los profesionales. Las prin-
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cipales causas de estrés de los profesionales están relacionadas con la categoría “enfermedad” y con el
“ambiente de trabajo”. En particular las tres causas especificas que producen mas estrés a la mayoría de profesionales
son la escasez de orientación y formación, los problemas de comunicación con los miembros del
equipo y la escasez de recursos.
El síndrome de desgaste profesional “burnout” es un síndrome clínico que afecta a las personas que trabajan
en profesiones de ayuda, maestros, policía, sanitarios, etc.
Descrito en 1974 por Freudemberger, quien observó en sus compañeros voluntarios en una clínica para toxicómanos,
que al cabo de unos años de iniciar su trabajo, la mayoría de los voluntarios, sufrían una progresiva
perdida de energía hasta llegar al agotamiento, síntomas de ansiedad y depresión, así como desmotivación
para el trabajo.
La definición mas conocida propuesta por Maslach y Jackson en 1986 es la de “Síndrome de agotamiento emocional,
despersonalización y baja realización personal, que puede ocurrir a profesionales que trabajan con personas”.
El agotamiento emocional se caracteriza por la pérdida de recursos emocionales, que favorecen la disminución
de la capacidad de entrega a los demás, tanto personal como psicológicamente.
La despersonalización es la aparición de sentimientos y actitudes negativas, insensibilidad y cinismo hacia
los receptores de los servicios prestados. Endurecimiento o deshumanización que lleva a considerar que esas
personas son merecedoras de sus problemas. La falta de realización personal haría evaluar el propio trabajo
de forma negativa con vivencias de insuficiencia profesional y baja autoestima personal.
Para Maslach, son las inadecuadas demandas emocionales, auto y hetero impuestas, imposibles de satisfacer,
las que producen las vivencias de fracaso personal.
M. Martín Montero, realiza un estudio comparativo del síndrome de burnout en profesionales de la Oncología
y otras especialidades en el H.C.V. de Granada con los siguientes resultados:
• La muestra presenta niveles bajos de burnout, inferior al 5%.
• La sala de Oncología presenta los niveles mas altos, 5,37%, en comparación con otras unidades.
• Las mujeres presentan un nivel mas alto, 4,93%, que los varones, 4,28%.
• Las enfermeras presentan niveles mayores, 4,80%, que los médicos, 4,42%.
• El personal con plaza en propiedad puntúa mas alto, 4,83%,que el personal contratado, 4,43%.
• Whippen y Canellos encuentran en población americana que, el 56% de los profesionales ha experimentado
burnout en su práctica oncológica, no encontrando diferencias significativas entre las diferentes
subespecialidades, lugar de trabajo o años de experiencia. Existían diferencias significativas de
mayor burnout en los profesionales que ejercían además, oncología médica privada, y menor burnout
en oncología pediátrica. Como desencadenantes del síndrome se atribuyen la escasez de vacaciones,
57%, y frustración y fracaso personal, 56%. Como factores de prevención, el 61% de los encuestados
recomendarían el tiempo libre y las vacaciones.
Recientemente, Kash, Holland y Breibart, realizan un trabajo en el Beth Israel Cancer Center de New York,
sobre estrés y burnout en Oncología, obteniendo los siguientes resultados:
• Los trabajadores domiciliarios experimentan los mayores niveles de burnout, con altas puntuaciones
en agotamiento emocional, despersonalización y bajas puntuaciones en realización personal.
• Los sucesos negativos contribuyen a disminuir el nivel de burnout.
• Las enfermeras presentan más síntomas físicos que los médicos y trabajadores domiciliarios, por otra
parte muestran puntuaciones menores en la escala de despersonalización.
• La “ardí personality” ayuda a disminuir el nivel de burnout.
• Como soluciones para prevenir el distrés resultaron ser más importantes: Hablar con los compañeros,
sentido del humor, comer y tomar café, ver televisión...
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• Un hallazgo inesperado fue que las personas con creencias religiosas o espirituales tenían niveles más
bajos de burnout.
La literatura refiere una serie de variables que tienen una relación directa con el estrés laboral y que por tanto
repercutirán en la posibilidad de padecer el síndrome, estarían agrupadas en:
VARIABLES RELACIONADAS CON EL MUNDO LABORAL
• Ambiente físico: ruido, vibraciones, espacio, toxicidad, etc.
• Contenido del trabajo: complejidad de las tareas, nuevas tecnologías, etc.
• Exigencias del puesto de trabajo: turnos, sobrecarga laboral, exposición a riesgos, etc.
• Especialidad: Enfermos graves, crónicos y paliativos.
VARIABLES INDIVIDUALES
• Características de personalidad: personas obsesivas, perfeccionistas, con alta motivación de logro.
• Recursos de afrontamiento.
VARIABLES SOCIALES Y FAMILIARES
• Relaciones interpersonales y grupales: compañeros subordinados y pacientes.
• Relaciones familiares.
VARIABLES DEMOGRÁFICAS
• Afecta con más frecuencia a los jóvenes.
• Las mujeres presentan más estrés laboral que los varones.
• Las personas solteras son más proclives que las casadas.
El síndrome de Burnout resulta de la discrepancia entre las expectativas e ideales individuales y la realidad
laboral que originaría una respuesta desadaptativa como resultado de un estrés laboral crónico, pudiendo ocasionar
graves consecuencias en las personas que lo padecen, el centro de trabajo, y a las personas a las que
se le prestan los servicios.
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69

EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE BURN-OUT
EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA
Francisco L. Gil Moncayo
Unidad de Psico-Oncología
Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona
Según El Periodico del Consejo General de Colegios Médicos de España (Nº 86. Diciembre 2002), entre el 15
y el 20% (32.000 colegiados). de los profesionales médicos padece el Síndrome de Burnout. Dentro de la profesión
médica, los más afectados son los mayores de 45 años, los médicos residentes y las mujeres. Respecto
a las especialidades, las más afectadas son Oncología, Medicina Interna, Psiquiatría y Oncología Pediátrica.
La definición más conocida del Síndrome de Burnout es la propuesta por Maslach y Jackson en 1986. Se trata
de “un sindrome de agotamiento emocional, despersonalización y baja realización personal, que puede ocurrir
entre individuos que trabajan con personas. Incluye: 1) agotamiento emocional, que se refiere a la disminución
y pérdida de recursos emocionales; 2) despersonalización o deshumanización, consistente en el
desarrollo de actitudes negativas, de insensibilidad, y de cinismo hacia los receptores del servicio prestado;
y 3) falta de realización personal, con tendencia a evaluar el propio trabajo de forma negativa, con vivencias
de insuficiencia profesional y baja autoestima personal. En España, Vega, Pérez Urdániz y Fernández Cantí,
han utilizado la expresión Síndrome de Desgaste Profesional (SDP) para referirse al mismo concepto de
Maslach y Jackson. Definen el Síndrome de Desgaste Profesional como la consecuencia de un fracaso adaptativo
individual por desgaste y agotamiento de los recursos psicológicos para el afrontamiento de las demandas
que requiere el trabajo con personas. Se caracteriza por cinco factores comunes: 1) síntomas disfóricos,
sobre todo de agotamiento emocional; 2) alteraciones de conducta (conducta anormal del rol asistencial o
despersonalización de la realización con el enfermo/cliente) como evasividad, absentismo, conductas adictivas,
etc; 3) síntomas físicos de estrés, como cansancio y malestar general; 4) inadecuada adaptación al trabajo
con vivencias de baja realización personal; y 5) disminución del rendimiento laboral, desmotivación y
desinterés.
Resultados del estudio “Improving Health Staff´s Communication and Assessment Skills of Psychosocial
Morbidity and Quality of Life in Cancer Patients: a study in south european countries” (Gil, F., Travado, L.,
Tomamichel, M., Grassi, L. Research Project. SI2.307317 European Commission), en el que participaron 65
facultativos (26 hombres y 39 mujeres) de tres centros oncológicos de Italia, Portugal y España, con una edad
media de 39 años (DS: 8,59), en el cual se utilizó el cuestionario autoaplicado de Maslach y Jackson (1986),
dirigido a médicos implicados en el tratamiento del cáncer (oncólogos médicos, oncólogos radioterapéutas,
hematólogos clínicos, paliativos y cirujanos), observamos puntuaciones elevadas en los tres aspectos del síndrome
de desgaste o agotamiento profesional: cansancio emocional, despersonalización y realización personal
en el trabajo (Ver tabla 1).
Tabla 1: Maslach Burnout Inventory (MBI).
ITALIA PORTUGAL ESPAÑA P P.D. MÁXIMA
CE 24 27 33 .21 54
DP 18 24 37 .002 30
RP 47 33 24 .000 48
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Asimismo, se observaron diferencias en la confianza en el manejo de situaciones dificiles (CONFID6), en la
posibilidad de perder el ritmo de la pregunta si atiende a las preocupaciones del paciente (EFF6), en no
preguntar a los pacientes sobre sus sentimientos o preocupaciones por creer que no es de su competencia
(EFF8) y en preguntar a los pacientes sobre sus pensamientos y miedos sobre la muerte (EFF17) (Ver tabla
2). Sin embargo, no se observaron diferencias entre los tres grupos en el rango promedio de meses de trabajo
asistencial (Italia: 34, Portugal: 38 meses y España: 30), ni en horas de entrenamiento en habilidades
de comunicación previas al estudio (83% con menos de 24 horas de entrenamiento en habilidades de
comunicación).
Tabla 2.
ITALIA PORTUGAL ESPAÑA P
CONFID6 21 35 37 .020
EFF6 49 30 28 .001
EFF8 36 43 29 .040
EFF17 19 17 42 .000
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ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN
PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS
EN CATALUÑA
Josefa Mª Pérez Lianes
Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos
Coordinación de Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona
El objetivo de este trabajo era conocer si existía síndrome de burnout en los profesionales que trabajan con
pacientes oncológicos, conocer las causas y diseñar estrategias de prevención que ayuden a los profesionales
a tener una mayor satisfacción laboral que pudiera repercutir en una mayor calidad de la asistencia de los
pacientes y sus familias. Asímismo, valorar si la intervención formativa en talleres de trabajo puede generar
recursos individuales que disminuyeran la existencia de este síndrome.
MATERIAL Y MÉTODOS
En el seno de las “I Jornadas sobre prevención del agotamiento profesional en Oncología” (Sitges, Barcelona,
4-5 mayo 2001) se solicitó a los asistentes completar cuestionarios semi-estructurados de 20 preguntas y
escala de valoración: 6 respuestas e intensidad de 0 a 10, que contemplaban cuatro módulos a desarrollar en
cuatro talleres: Situaciones difíciles, manejo de reacciones emocionales, conflictos en el trabajo en
equipo, y propuestas para prevenir el agotamiento profesional.
Las jornadas trabajaron los módulos en talleres de 10-15 profesionales, dirigidos por un psicólogo y un dinamizador.
Los asistentes rellenaron al inicio, el cuestionario MBI (Maslach Burnout Inventory) en su versión castellana
adaptada y validada por Moreno (1991), que consta de 22 items con intensidad de 0 a 6, contemplando tres
subescalas que valora: Agotamiento emocional. Despersonalización. Realización personal.
Altas puntuaciones en las dos primeras subescalas y bajas en la tercera, permiten diagnosticar el síndrome.
Se considera que las puntuaciones del MBI son bajas entre 1 y 33.
La muestra estaba constituída por:
• 18 médicos, 12 de Oncología de agudos y 6 de Cuidados Paliativos.
• 32 enfermeras, 17 de Cuidados Paliativos y 15 de Oncología de agudos.
• 5 trabajadoras sociales.
• 3 auxiliares de clínica.
• 2 psicólogos.
Las hipótesis de trabajo que se plantearon fueron las siguientes:
• Existe burnout entre los profesionales de Oncología.
• Las enfermeras presentan mayor incidencia de burnout.
• Existen diferencias entre las enfermeras que trabajan en Oncología de agudos y Oncología
paliativa.
• Existen diferencias entre los médicos que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa.
• Las enfermeras se sienten menos autorealizadas que otros profesionales.
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RESULTADOS
Del análisis descriptivo y estadístico de las encuestas MBI contestadas por los asistentes podemos concluir:
• No se detecta ningún caso de burnout en la muestra analizada, por lo que no podemos confirmar la
primera hipótesis.
• Tampoco se confirma la segunda hipótesis de mayor incidencia de burnout entre los profesionales de
la enfermería.
• No existen D.S. entre ninguna de las tres subescalas del MBI entre el personal médico que trabaja en
Oncología de agudos y Oncología paliativa.
• Existen D.S. en las puntuaciones de las tres subescalas del MBI entre los profesionales de enfermería
que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa: mayor cansancio emocional, mayor despersonalización
y menor realización personal en enfermeras que trabajan en Oncología de agudos.
• Globalmente no existen D.S. entre médicos y enfermeras que trabajan en Oncología de agudos y
Oncología paliativa.
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ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA
Antonio Llombart Cussac
Servicio de Oncología Médica
Instituto Valenciano de Oncología. Valencia
El cáncer de mama representa la primera causa de muerte en la mujer española entre los 35 y 64 años. A pesar
del incremento en la incidencia en las últimas dos décadas, se ha constatado recientemente una reducción
en la mortalidad especifica por esta enfermedad en España, en consonancia con lo observado en países de
nuestro entorno (1) . La generalización de terapias sistémicas en estadios iniciales en función de factores pronósticos
es, junto con el asentamiento de técnicas de cribado, la causa primera de este prodigio médico. En
qué medida el desarrollo de la terapia hormonal ha contribuido a este beneficio es difícil de establecer; pero
parece claro que los nuevos avances en este campo permitirán un incremento aún mayor en la supervivencia
global en la próxima década.
El tamoxifeno (TAM) ha sido por 30 años el tratamiento hormonal de elección en toda paciente confrontada
a una patología tumoral mamaria, abarcando desde la prevención primaria hasta la enfermedad avanzada (2) .
La mejor prueba del valor del TAM viene refrendada por las sucesivas oleadas del meta-análisis del EBCTCG
(1998); Cinco años de TAM reducen el riesgo de recurrencia por cáncer en un 47% y de muerte en un 26% a
diez años en mujeres con tumores RE[+] o desconocidos; siendo el beneficio independiente de factores como
la edad, estadio, o estado menopausico (3) . Durante años, las cuestiones a dilucidar en estadios iniciales se
relacionaron más con la optimización del TAM (dosis y duración) que con la búsqueda de terapias hormonales
potencialmente superiores al TAM; debido en gran medida a la ausencia de compuestos eficaces alternativos
al TAM. En este sentido, el perfeccionamiento de terapias antiestrogenicas eficaces como los agonistas
de la LH-RH y la tercera generación de los agentes anti-aromatasa (AAA) ha supuesto el cambio más radical
desde la aparición del TAM.
ADYUVANCIA HORMONAL EN LA MUJER MENOPAUSICA
Terapia hormonal adyuvante óptima
Disponemos de datos a 47 meses de seguimiento medio del estudio ATAC (4-5) , el más voluminoso realizado
hasta la fecha, con inclusión de 9.366 pacientes posmenopausicas aleatorizadas (doble ciego) tras completar
cirugía (y quimioterapia) por un cáncer de mama inicial (estadios I a III) a tres brazos: TAM + placebo
(PLA), arimidex (ANA) + PLA, o la combinación de ambos (TAM+ANA) en todos los casos por cinco años. Los
resultados de este segundo análisis intermediario, el primero fue realizado a 33 meses de seguimiento
medio, confirman la superioridad del ANA sobre el TAM en pacientes con RE[+], con una tasa libre de recurrencia
a 4 años de 92.2% y 89.6% respectivamente (p < 0.005). Aparte de este beneficio, tres hechos deben
ser resaltados:
• El impacto en la reducción de la incidencia de cáncer de mama contralateral en pacientes RE[+] del
ANA frente al TAM (20 frente a 35 casos; p < 0.05).
• La ausencia de beneficio del grupo combinación, con resultados similares al grupo TAM, que motivó
el cierre de este brazo tras el primer análisis en 2001.
• El perfil de tolerancia y toxicidad claramente diferenciado de ambos brazos, resaltando un aumento en
la toxicidad y eventos óseos en el brazo ANA, que seria explicable por el efecto osteopenizante del
ANA.
74
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En base a estos resultados se ha autorizado tanto en Europa (AEM) como en América (FDA) la comercialización
del ANA (arimidex®) para tratamiento de estadios iniciales del cáncer de mama; siendo incluido en los
recientes consensos internacionales de cáncer de mama (Sant Gallen 2003). Se precisa en un futuro inmediato
la confirmación de este estudio.
Existen cuanto menos otros 17 estudios aleatorizados, concluidos o en fase de reclutamiento, que analizan la
incorporación bien del arimidex®, o de los otros dos compuestos en la terapia hormonal adyuvante del cáncer
de mama en mujeres menopausicas (6) . Los estudios contemplan otras cuestiones todavía por dilucidar, como el
papel de la secuenciación hormonal (TAM – AAA), así como la duración óptima de estos tratamientos.
La limitación principal a la estandarización de los AAA en situación adyuvante proviene de la toxicidad ósea
observada. Nuevos estudios pretenden responder al efecto de añadir bifosfonatos en esta indicación tanto
para prevenir como tratar el daño óseo de los AAA. Como dato a profundizar, cabe resaltar un efecto aparentemente
protector sobre la matriz ósea con el exemestano, en parte imputable a un efecto androgénico
“like” de uno de sus metabolitos. La confirmación en estudios clínicos de este efecto puede proporcionar a
este compuesto una ventaja evidente en el desarrollo futuro.
Terapia hormonal neoadyuvante
El tratamiento hormonal neoadyuvante o de inducción parece ser una opción válida en pacientes de edad
avanzada con cáncer de mama y criterios de dependencia hormonal no subsidiario de tratamiento conservador
de inicio; así como en pacientes no operables por criterio médico. No disponemos de estudios randomizados
en neoadyuvancia hormonal similares al NSABP B-18; pero los estudios históricos realizados con TAM
desde los años 80 confirman la eficacia de este compuesto en reducción del tamaño tumoral y permitiendo
mejores opciones quirúrgicas (7) .
Un primer estudio analizando el papel de los AAA, incluyó 324 pacientes con estadios clínicos II a IIIb y
RE/RP[+]. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (doble ciego) a TAM o letrozol (LET) por un periodo
de cuatro meses en ausencia de progresión con cirugía posterior (8) . LET fue significativamente superior al
TAM en todos los ámbitos comparados: Tasa de respuestas clínicas (CR+PR); 55% vs 36% (p

ninguno de los dos estudios alcanza diferencias significativas, existen bases biológicas que apuntan a una
interferencia entre ambas terapias con un efecto potencialmente deletéreo sobre las pacientes.
TERAPIA HORMONAL EN LA MUJER PREMENOPAUSICA
Papel de la castración frente a TAM
A pesar de más de un siglo de historia (17) , sigue siendo terreno de debate la terapia hormonal óptima del cáncer
de mama en mujeres jóvenes (premenopáusicas). Desde finales del siglo XIX hasta la introducción del
tamoxifeno en 1968, la castración (quirúrgica o rádica) fue el tratamiento de elección, y su papel fue confirmado
desde el primer meta-análisis del EBCTCG en 1994 (18) . A pesar de las limitaciones en diseño y tamaño
de estos primeros estudios; tanto la supervivencia libre de enfermedad (10,6% de reducción a 15 años)
como la supervivencia global (10,2% a 15 años) se vio significativamente mejorada en aquellas mujeres sometidas
a castración independientemente de la determinación de receptores hormonales del tumor.
El advenimiento del TAM a finales de los años 70 desplazó la castración; a pesar de estudios aleatorizados
pequeños que no demostraron superioridad sino equivalencia del TAM. En base a sus menores efectos secundarios
y su reversibilidad, el TAM quedo establecido como tratamiento de referencia.
En la última década, tras los resultados ya mencionados del meta-análisis de 1994 y con el advenimiento de
la castración reversible química (agonista LH-RH), se ha replanteado el papel y función de la castración en
la terapia hormonal adyuvante del cáncer de mama en situación premenopáusica. A pesar de ser varios los
estudios randomizados realizados (19-27) ; algunos incorporando agonistas LH-RH (tabla 1), no permiten responder
de forma definitiva al papel de la castración en esta situación.
Terapia hormonal óptima en mujeres premenopáusicas
Sin quimioterapia previa: El estudio ZIPP (27) ha sido el único que analiza el papel de los tres brazos posibles
(TAM, GOS, GOS+TAM) en un subgrupo de pacientes sin PQT adyuvante. Por la complejidad del diseño y la
introducción de modificaciones en curso del ensayo, los resultados son de interpretación difícil. Finalmente
no se consigue demostrar una superioridad significativa de la combinación frente a TAM, mientras que parece
patente la inferioridad de la castración química exclusiva. Este estudio es la demostración palpable de que
el que mucho abarca poco aprieta, o de cómo intentar responder a varias preguntas y no contestar ninguna.
Tras quimioterapia adyuvante: Existe un beneficio en la adición de terapias hormonales a la PQT en pacientes
premenopáusicas. Los estudios de asociación de quimioterapia más tamoxifeno son favorables al tamoxifeno,
como prueba definitivamente el meta análisis del EBCTCG. El papel de la castración es todavía difícil de
interpretar. Tres estudios (25-27) han analizando el papel de la castración química con o sin TAM tras quimioterapia.
En todos ellos existen limitaciones importantes en el diseño (RH desconocidos, etc); no esta analizado
el efecto castrador propio de la quimioterapia; pero fundamentalmente existe la ausencia de un brazo control
con TAM como terapia hormonal única.
Sin embargo, en el estudio 0101 (25) la combinación GOS + TAM tras FAC es significativamente superior al FAC
ya sea solo o en asociación con GOS. En los otros estudios, la asociación de PQT y GOS no es significativamente
superior a la PQT exclusiva con CMF, pero es posible que la amenorrea secundaria a esquemas de tipo
CMF (70%) haya influido significativamente en el grupo control.
Quimioterapia frente a terapia hormonal
Castración frente a quimioterapia: Dos ensayos permiten comparar la quimioterapia con CMF (6 ciclos) frente
a la castración química como terapia única (ZEBRA, ZIPP). En ambos, el beneficio en las pacientes con
expresión de RH[+] es similar, mientras que la toxicidad era significativamente favorable a la terapia hormonal.
Obviamente, en los subgrupos con RH[-] la terapia hormonal es claramente inferior a la quimioterapia.
En ambos estudios se observa también que el beneficio del CMF es mayor en aquellas pacientes que obtuvieron
una castración secundaria a este frente a aquellas que mantuvieron sus reglas, indicando un fenómeno
antitumoral no citotóxico de la propia quimioterapia.
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Tabla 1: Ensayos adyuvantes Fase III con supresión ovárica.
ESTUDIO
AFECTACIÓN
GANGLIONAR TRATAMIENTO Nº PACIENTES SUPERVIVENCIA
Castración Ovárica vs quimioterapia
SCTBG (19)
Ejlertsen (20)
Sí
Sí
Agonistas LHRH vs quimioterapia
ZEBRA (21)
GROCTA (22)
ABCSG (23)
N1 (RH+)
Sí/No
No/Sí
CMF
60%
332
CO 60%
CMF
66%
732
CO 67%
CMF 598 77%
GOS x 2 años 591 77%
CMF
69%
244
GOS + TAM 72%
CMF
79%
1.034
GOS + TAM 83%
SG 8 años
SLE
SG 5 años
FASG 06 (24)
Sí
FEC 50
81%
333
TRIP + TAM 92%
SLE
Agonistas LHRH + quimioterapia vs quimioterapia
FAC 58%
Int 0101 (25) Sí FAC + GOS 1.503 64% SLE
FAC+GOS+TAM 73%
No Tto -
IBCSG VIII (26)
No
CMF
81%
1.111
GOS 81%
SLE
CMF + GOS 88%
ZIPP (27)
No/Sí
No GOS
75%
2.631
GOS 80%
CO: castración ovárica; SCTBG: Scottish Cancer Trials Breast Group; GOS: goserelina; TRIP: triptorilene.
SLE
SLE
SLE
Castración más tamoxifeno frente a quimioterapia: Tres estudios (22-24) , comparando una quimioterapia adecuada
(CMF ó FEC-50) frente al bloqueo hormonal completo (agonista más TAM) demuestran un beneficio significativo
en favor de la terapia hormonal, incluso en pacientes con afectación ganglionar.
Los estudios de terapia adyuvante hormonal frente a quimioterapia en mujeres premenopausicas y RH[+]
indican cuanto menos equivalencia en tiempo libre de enfermedad y supervivencia global con un claro beneficio
a favor de las terapias hormonales en el perfil de tolerancia. La terapia hormonal adyuvante en situación
de premenopausia y en tumores expresando RH[+] debe ser el tratamiento de base en estas pacientes;
contemplándose en función de criterios de mal pronostico (Sant Gallen, Bethesda) la combinación con quimioterapia.
CONCLUSIONES
En pacientes premenopausicas no ha quedado definitivamente establecido el papel de la castración en tumores
con RH[+], en gran medida por la ausencia de brazos control con TAM. Sin embargo, parece lógico pensar
que en la misma medida que el bloqueo estrogénico completo con AAA en posmenopáusicas es superior
al TAM, el bloqueo ovárico puede agregar un mayor beneficio optimizando la terapia hormonal en aquellas
pacientes con persistencia de actividad ovárica tras PQT.
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77

En mujeres menopausicas todavía quedan preguntas por resolver en cuanto a la optimización de los AAA en
adyuvancia, pero los resultados preliminares del estudio ATAC abren un camino sin retorno hacia su establecimiento
como terapias de referencia en adyuvancia.
BIBLIOGRAFÍA
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QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA
Miguel Martín Jiménez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
El tratamiento adyuvante sistémico del cáncer de mama precoz ha experimentado grandes cambios en la última
década. Aunque ya no hay ninguna duda de que la terapia adyuvante mínima de elección está constituida
por una combinación de antraciclinas (AC, EC, FAC, FEC, CAF, CEF) en todas las enfermas que no presenten
contraindicaciones cardíacas para recibirlas, alcanzar este consenso ha llevado casi 20 años. Existen aún
puntos sin aclarar en relación con la mejor pauta de antraciclinas. Ni la duración óptima del tratamiento (4
frente a 6 ciclos), ni la mejor dosis de doxorubicina (50 vs 60 mg/m 2 ) o epirubicina (75 vs 90-100 mg/m 2 )
han sido definitivamente establecidos, aunque se sabe que dosis inferiores de estos fármacos o menos de 4
ciclos suponen una pérdida de eficacia. En pleno siglo 21, un próximo estudio de CALGB comparará 4 y 6
ciclos de AC en mujeres con ganglios negativos, en un intento de aclarar definitivamente el problema de la
duración del tratamiento. En la era de la terapia metronómica, tampoco está claro el papel que el genoxal
oral administrado durante amplios periodos de tiempo (por ejemplo, en la pauta CAF del Intergroup americano)
pudiera jugar.
La introducción de los taxanos en ensayos clínicos adyuvantes durante la década de los 90 supondrá un hito
histórico en el tratamiento del cáncer de mama. El primer estudio que comunicó resultados, del grupo CALGB,
está ya maduro y ha demostrado que la adición de 4 ciclos de taxol a 4 ciclos de AC aumenta la SLE y SG en
enfermas con ganglios positivos. Un hecho intrigante de este estudio es el escaso beneficio adicional que
obtienen con taxol las enfermas con receptores positivos que reciben también tamoxifeno. Los resultados del
estudio de CALGB no pudieron ser reproducidos por otro estudio de similar diseño, realizado por el NSABP.
Actualmente se sabe que el uso concomitante de quimioterapia y tamoxifeno en el estudio del NSABP es deletéreo
y pudiera ser la causa de esta discrepancia. Un segundo estudio de CALGB recientemente publicado
intentó testar clínicamente la hipótesis de Larry Norton. En un diseño 2x2, se administraron adriamicina,
paclitaxel y ciclofosfamida adyuvantes bien en secuencia o combinación, bien cada 3 semanas o cada dos
semanas con soporte G-CSF. Tanto la SLE como la SG fueron mejores en las enfermas que recibieron terapia
con densidad de dosis (cada 2 semanas); la administración concomitante o secuencial de los medicamentos
no influyó en los resultados. No sabemos si el concepto del beneficio de la densidad de dosis, demostrado
para el paclitaxel, puede extenderse a otros fármacos; la experiencia previa con ciclofosfamida y adriamicina
es negativa en este sentido.
El estudio BCIRG 001 comparó 6 ciclos de FAC con 6 ciclos de TAC, donde taxotere substituye a 5-fluorouracilo,
en mujeres con ganglios positivos. Tras un seguimiento medio de 33 meses, la SLE en todo el grupo fue
significativamente mejor con TAC, existiendo también una tendencia favorable a TAC aun no significativa en
SG. Curiosamente, los superioridad de TAC fue solo evidente en el grupo de mujeres con 1 a 3 ganglios.
En el momento actual, al menos una veintena de estudios con taxanos se encuentra en marcha o ha terminado
el reclutamiento. Dada la gran calidad metodológica de la mayoría de estos estudios (que contrasta con
las deficiencias de los estudios con antraciclinas de la década de los 80), próximamente podremos conocer
con certeza cuál es la aportación real de los taxanos al tratamiento adyuvante del cáncer de mama.
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TERAPIA NEOADYUVANTE
Ignacio Tusquets Trías de Bes
Servicio de Oncología Médica
Hospital del Mar. Barcelona
La quimioterapia neoadyuvante se orientó inicialmente en casos diagnosticados de cáncer de mama localmente
avanzado (CMLA), perfil de pacientes con mal pronóstico, donde la aplicación de tratamientos locales
había demostrado una eficacia muy limitada. La introducción de la quimioterapia primaria significó una mejora
sustancial en los resultados de estas pacientes, especialmente en los casos de cáncer inflamatorio, donde
las tasas de supervivencia a 5 años eran inferiores al 4% con tratamientos locales y aumentaban a un 20-
70% con tratamiento multidisciplinario.
Esta consolidada experiencia de la quimioterapia neoadyuvante sobre el CMLA que partía de principios de los
años 80, ha evolucionado a lo largo de la década de los 90 ampliando su indicación hacia los tumores operables.
Actualmente disponemos de mucha información clínica, procedente de potentes estudios aleatorizados,
que nos permite situar este procedimiento terapéutico como una práctica habitual en el escenario multidisciplinar
del tratamiento del cáncer de mama inicial.
Las conclusiones más significadas de los estudios aleatorizados de quimioterapia primaria vs quimioterapia
adyuvante, podrían resumirse en unos pocos puntos: obtención de una alta tasa de respuestas clínicas, una
baja tasa de respuestas completas patológicas, un efecto favorecedor de la indicación de tratamiento conservador,
una tendencia a la infraestadificación (basada en una reducción de la probabilidad de afectación
ganglionar axilar), y no compromete la supervivencia global. Hay otros aspectos también destacables: la quimioterapia
primaria ofrece la posibilidad de analizar la sensibilidad in vivo del programa escogido, y permite
estudiar factores predictivos de la respuesta. Sin embargo es una técnica con ciertas limitaciones como el
riesgo de progresión, también de inducción de resistencias, dificulta la estadificación y también la práctica
de la técnica del ganglio centinela.
Hay varias cuestiones que son aún sujeto de discusión: ¿Cuáles son los factores predictivos de respuesta
significativos?; ¿hay suficiente información predictiva actualmente para poder escoger un esquema concreto
de tratamiento?; ¿puede perderse información pronóstica en cuanto a las variables que normalmente
se usan en la elección de los programas complementarios?; ¿corremos riesgo de sobretratar algún subgrupo
de pacientes?
La mayoría de los ensayos de tratamiento preoperatorio han intentado correlacionar respuesta con evolución
pronóstica, pero hay algunas limitaciones en esa información. En primer lugar la dificultad de realizar
una evaluación de respuesta clínica útil, que se correlacione con la respuesta patológica, ya que la única
variable con inconfundible peso pronóstico parece ser la respuesta completa patológica. Y en segundo lugar
la dificultad en calificar y clasificar todo lo que no es respuesta completa patológica, en aras a determinar,
de la forma más precisa posible, la quimiosensibilidad al esquema quimioterápico utilizado. Durante la década
de los noventa se han descrito hasta 6 sistemas diferentes de gradación de la respuesta patológica
(Chevalier 1993, Millar 1994, Sataloff 1995, Honkoop 1998, Fisher 1998, Querer 1999), todos ellos diferentes,
la mayoría de ellos basados en variables cualitativas, y con una pretendida confirmación de su significado
pronóstico.
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Pero quizás el elemento más oscuro es el relacionado con la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia
primaria. Se han estudiado muchas variables predictivas hasta la fecha: tamaño tumoral, receptores
hormonales, grado histológico, status axilar clínico, respuesta clínica, factores de proliferación, p53, topoisomerasa
II alfa, HER2, Bcl-2, etc. El tamaño tumoral suele correlacionarse con la respuesta clínica, pero no
siempre la respuesta clínica se correlaciona con la patológica. En el estudio ECTO, la lectura de receptores
estrogénicos negativos es la variable predictiva de respuesta completa patológica más determinante, mientras
que el grado histológico carece de valor predictivo. La experiencia del MD Anderson Cancer Center enfatiza
el valor predictivo del receptor estrogénico, y contradice los resultados de ECTO en cuanto al grado histológico,
ya que describe una probabilidad significativamente más alta de obtener una respuesta completa
patológica en aquellos casos calificados como grado histológico III. Aún hay dudas razonables en cuanto a
la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia de variables como la expresión topoisomerasa II alfa
y la mutación p53.
Por último quería resaltar la importancia del análisis predictivo de los diversos biomarcadores en los ensayos
de tratamientos primarios para, en el futuro, seleccionar con mayor criterio las pacientes tributarias de programas
de neoadyuvancia.
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TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
Ana Lluch Hernández
Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia
El cáncer de mama metastásico es incurable. El tratamiento hormonal mantiene la calidad de vida, y es muy
bien adaptado a esta situación de la enfermedad. Las directrices actuales del tratamiento hormonal se dirigen
a la introducción de nuevos fármacos, intentar perfilar mejor los criterios de selección y al desarrollo de
nuevas estrategias de tratamiento.
BASES DEL TRATAMIENTO ENDOCRINO
Las células mamarias normales son sensibles a las hormonas sexuales. Debido a que las células del cáncer
de mama se desarrollan habitualmente a partir de células mamarias alteradas, éstas también son, generalmente,
sensibles a las hormonas sexuales. Los estrógenos promueven el crecimiento de muchas células de
cáncer de mama, por lo que la disminución de sus níveles o la inhibición de su acción conduce, con frecuencia,
a una respuesta clínica en pacientes con enfermedad avanzada con receptores hormonales (RH)
positivos. Esto puede lograrse mediante diversas estrategias que actuarían a través de distintos mecanismos
acción.
Los parametros clásicos que reflejan la hormonosensibilidad del cáncer de mama son los receptores hormonales
positivos, el grado histologico, el intervalo libre de enfermedad y el lugar de metastásis. Parámetros
más recientes de hormonosensibilidad son la expresion de Her2 en el tumor o concentración de Her-2 circulante.
Se ha realizado un meta-analisis que demuestra que la tasa de respuesta objetiva obtenida con un tratamiento
hormonal es menor en aquellos pacientes cuyos tumores sobreexpresan Her2 que en pacientes sin
tal sobreexpresion. También se ha observado que el tratamiento hormonal es menos efectivo en pacientes
cuyos niveles de Her-2 circulante en suero es elevado.
El tipo de tratamiento hormonal empleado depende en parte de la fuente de estrógenos y del nivel basal
de los mismos. En mujeres premenopáusicas, la producción de estrógenos es elevada y localizada en los
ovarios; en estas pacientes la ovariectomia quirúrgica, radioterapica o farmacológica puede utilizarse para
reducir la producción de estrógenos. En mujeres postmenopaúsicas y en aquellas cuyos ovarios no funcionan,
se producen cantidades relativamente pequeñas de estrógenos en tejidos periféricos mediante la conversión
de los andrógenos producidos por las glándulas adrenales; estos bajos niveles de estrógenos pueden
inhibirse mediante el bloqueo del receptor de estrógeno o por medio de la inhibición de la conversión
periférica de andrógenos a estrógenos.
Entre los tratamientos hormonales farmacológicos del cáncer de mama están el tratamiento con antiestrógenos
(entre ellos, moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) o los “downregulators” de los
receptores de estrógeno (SERD) , análogos de la hormona liberadora de hormona luteizante (LHRH), inhibidores
de la aromatasa, estrógenos, progestágenos y andrógenos.
Los tumores que responden inicialmente a un tipo de tratamiento hormonal se tornan, generalmente, refractarios
al mismo, pero pueden responder a otros tipos de hormonoterapia. Por tanto, los tratamientos hormonales
se administran de forma secuencial, ofreciéndose tratamientos de segunda, tercera y cuarta línea a
medida que se desarrolla resistencia y la enfermedad progresa. Cuando se han agotado todas las opciones hor-
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monales, o no existe una respuesta inicial al tratamiento hormonal de primera línea, se plantea la administración
de esquemas de quimioterapia.
TRATAMIENTO HORMONAL DE PRIMERA LÍNEA
Las terapéuticas hormonales que utilizamos en primera línea de tratamiento van a depender del estado
menopaúsico de las pacientes.
En pacientes premenopaúsicas se suelen utilizar la combinacion de dos tratamientos, tales como la castracion
más tamoxifen. Esta estrategia ha demostrado una mayor efectividad que cualquiera de los dos tratamientos
utilizados separadamente.
Se ha realizado un meta-análisis que incluye varios ensayos aleatorizados, y muestra que el uso de analogos
de la LHRH más tamoxifen es superior a el uso de analogos sólo, tanto en tasa de respuestas (39% vs
30% p=0.03), duración de la respuesta (19.4 vs 11.3 meses), supervivencia libre de progresión (8.7 vs 5.4
meses p=0.001) y supervivencia global (2.9 vs 2.5 años p = 0.02). Este meta-analisis sugiere que la combinación
fue más efectiva, pero estos estudios tienen algunas críticas, como es el hecho de que no comparan
la combinación con tamoxifen sólo o el uso secuencial de cada una de las opciones de tratamiento. Esto es
importante ya que pueden existir circunstancias en las que el uso secuencial de tratamientos pueda ser más
efectivo que la combinación de los mismos.
En la decada de los 90, en pacientes postmenoapáusicas, tamoxifen era el tratamiento hormonal de primera
línea. No obstante en base a los tres ensayos que compararon los inhibidores de aromatasa de tercera
generación (anastrazol, letrozol y examestano) frente a tamoxifen, en primera línea del tratamiento
hormonal del cáncer de mama metastático y demostraron, en algunos aspectos, ser tanto o más efectivos
que tamoxifen, y con un perfil de toxicidad más favorable, ahora pueden ser considerados como el nuevo
estándar en primera línea del tratamiento para las pacientes postmenopaúsicas con receptores hormonales
positivos.
Anastrozol es un inhibidor de la aromatasa competitivo, no esteroideo y activo por via oral. Dos estudios
aleatorizados, uno Europeo y otro Americano, compararon anastrozol versus tamoxifeno en primera
línea de cáncer de mama metastastásico. En total, en los dos ensayos participaron 511 mujeres
en la rama de anastrozol y 510 en la de tamoxifeno. El criterio de inclusión fué: pacientes postmenopaúsicas
con cáncer de mama metastático con tumores RH+ o desconocidos. Las variables primarias de
valoración fueron el tiempo hasta la progresión (TP) y la respuesta objetiva al tratamiento. Teniendo
en cuenta a todas las pacientes, la mediana del TP fue de 8.5 meses en el brazo de anastrol y de 7
meses en el brazo de tamoxifeno (p=0.103). Sin embargo, cuando sólo se incluyeron en el análisis
pacientes con tumores RE+, la mediana del TP fue significativamente mejor en el grupo tratado con
anastrozol (10.7 meses frente a 6.4 meses en el brazo de tamoxifeno (p=0.022)). Asimismo, las
pacientes de la rama de anastrozol experimentaron una incidencia menor de tromboembolismo y hemorragia
vaginal.
Letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo competitivo, potente y selectivo. Se ha realizado
un estudio aleatorizado en pacientes postmenopaúsicas, con cáncer de mama metastático en primera
línea, que compara letrozol versus tamoxifen. Se incluyeron 907 pacientes, 67% de ellas fueron RH+.
Este estudio preveía un cruzamiento después del tratamiento inicial, cuando las pacientes progresaban.
Solamente 50% de las pacientes fueron tratadas tras la progresión. El analisis de este estudio demuestra
que letrozol mejoró el TP en 3.4 meses, y la tasa de respuesta objetiva de un 20% a un 30% a favor
de letrozol. Estos beneficios se observaron tanto si las pacientes habían recibido o no tratamiento hormonal
adyuvante, y en cualquier lugar de metastasis, oseas o viscerales. La supervivencia de aquellas
pacientes que no fueron cruzadas en el momento de la progresión fue incrementada de 19 a 33 meses
en el grupo de letrozol.
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El examestano es un inhibidor irreversible esteroideo de la aromatasa con biodisponibilidad oral. Aunque el
mecanismo de inhibición de la aromatasa es diferente al de los inhibidores no esteroideos anastrozol y letrozol,
el examestano suprime la actividad de esta enzima en un grado similar. Se ha realizado un estudio fase
II randomizado en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastasico, con examestano y tamoxifen,
demostrando una tasa de respuestas objetivas a favor de examestano (40.9% versus 13.6%).
En conclusión, los inhibidores de la aromatasa han demostrado ser más efectivos que el tamoxifen como tratamiento
de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastático. Estos fármacos son bien tolerados
y pueden ser considerados como el nuevo estandar en pacientes postmenopaúsicas RH+.
TRATAMIENTO HORMONAL DE SEGUNDA LÍNEA
En el momento de la progresión de la enfermedad metastásica tras tratamiento hormonal, la cuestión que
se plantea es continuar con una segunda línea hormonal, o iniciar tratamiento con quimioterapia. Los parámetros
que se utilizan a favor de una segunda línea hormonal incluyen haber alcanzado una respuesta objetiva
con la primera línea, una prolongada duración de la respuesta, y una concentración baja de Her-2 circulatante.
En las pacientes premenopáusicas que progresan tras una primera línea de tamoxifen, la ovariectomia puede
ser util en algunas pacientes. Si la primera línea fue la combinación de un analogo de la LHRH más tamoxifen,
el sustituir el tamoxifen por un inhibidor de la aromatasa puede inducir una tasa de respuestas elevadas
en estas pacientes.
En pacientes postmenopaúsicas que progresan tras el tratamiento con tamoxifen los inhibidores de la aromatasa,
anastrozol, letrozol o examestano fueron comparados con megestrol acetato en tres ensayos fase III.
Los resultados muestran que letrozol mejora la tasa de respuesta de forma significativa (p=0.04) así como la
duración de la respuesta (p=0.0009). El tiempo a la progresión fue superior con examestano (p=0.037). La
supervivencia fue superior de forma significativa tanto para anastrozol (p

En segunda línea de tratamiento, en aquellos casos con resistencia a tamoxifen, los inhibidores de la aromatasa
son el tratamiento estandar, pero fulvestrant puede obtener los mismos beneficios. En aquellos casos en
que el tratamiento de primera línea han sido los inhibidores de la aromatasa, tras la progresión, el tratamiento
con tamoxifen puede ser eficaz.
El tratamiento de tercera línea puede consistir bien en fulvestrant, ó progestágenos en mujeres postmenopaúsicas
tras fallo a inhibidores de la aromatasa y antiestrogenos. En pacientes premenopaúsicas tras el fallo a
la castración ovárica el tratamiento con inhibidores de la aromatasa puede ser una opción.
Actualmente nos faltan datos para saber cuál es el mejor momento de administrar los tratamientos hormonales
que disponemos (SERM, SERD, Inhibidores de la Aromatasa), pero es muy importante tener fármacos muy
activos que compiten por la primera, segunda o tercera línea del tratamiento hormonal.
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TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO
Emilio Alba Conejo
Servicio de Oncología Médica
Hospital Virgen de la Victoria. Málaga
El cáncer de mama metastásico es una enfermedad no curable en la inmensa mayoría de los casos. La quimioterapia
es el tratamiento de elección en pacientes con RE-/RP- , en las que es necesario una rápida respuesta
antitumoral (crisis visceral), o en pacientes con RE+/RP+ que hayan progresado tras una o dos
maniobras hormonales. El objetivo del tratamiento con quimioterapia es el control de los síntomas inducidos
por la enfermedad y en lo posible la prolongación de la supervivencia. Una gran mayoría de los fármacos
antineoplasicos actualmente disponibles son efectivos en el tratamiento de la enfermedad (ciclofosfamida,metotrexate,
5-FU, antraciclinas,taxanos,vinorelbina,sales de platino, gemcitabina y capecitabina),
lo que unido a la gran heterogeneidad en la historia natural de la enfermedad, hace que sistematizar
su tratamiento dentro de unas únicas recomendaciones sea literalmente imposible. En esta sesión intentaré
resumir el estado del arte en esta enfermedad basado fundamentalmente en los resultados de estudios
aleatorizados de quimioterapia en primera linea publicados en la literatura. Se reseñarán brevemente los
estudios aleatorizados en segunda línea.
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
Todos los resultados de los estudios de quimioterapia en el cáncer de mama metastásico hay que interpretarlos
en relación a los factores pronósticos en el momento del diagnóstico, clásicamente la edad,
estado general, intervalo libre de enfermedad, estado de los receptores hormonales, número y localización
de las metástasis y tipo de tratamiento adyuvante previamente administrado (1) . En general cuando
se interpreten los resultados de los estudios, hay que tener en cuenta que aproximadamente en un 25%
de las pacientes la enfermedad progresará rápidamente haciendo infructuoso el tratamiento, que en otro
25% la enfermedad evolucionará de forma lenta y poco sintomática independientemente del tratamiento
utilizado y el 50% restante es el que se beneficiará de un tratamiento adecuado (2) . Asimismo, también
es necesario tener en cuenta , que en series del siglo XIX en las que se estudiaron pacientes que
no fueron tratadas con ningún procedimiento activo, la supervivencia a 5 años del diagnóstico fue del
18% (3) .
EL TRATAMIENTO CON ANTRACICLINAS
Es una cuestión ya contestada pero de interés para las pacientes que no han recibido antraciclinas en el tratamiento
adyuvante o debutan con enfermedad metastásica. Las inclusión de antraciclinas en los regímenes
de quimioterapia es superior en tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia a los esquemas
basados en CMF (4,5) .
EL PAPEL DE LOS TAXANOS
Paclitaxel y docetaxel son fármacos activos en el cáncer de mama metastásico. Su papel en el tratamiento de primera
línea ha sido estudiado en 9 ensayos aleatorizados, ya sea en monoterapia versus adriamicina (3 estudios) o
combinados con una antraciclina (adriamicina o epirrubicina) versus la combinación de la misma antraciclina con
un alquilante (6 estudios). Con la información aportada por estos ensayos, podemos concluir que la tasa de respuesta
favorece a la rama con taxanos en 5/9 estudios, que el TTP/TTF favorece a la rama con taxanos en 2/9 y
que la supervivencia favorece a la rama con taxanos en 1/9 estudios (el único estudio en el que no hubo posterior
tratamiento con taxanos en las pacientes que no los recibieron en primera línea) (6-14) .
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DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Es un concepto relativamente poco estudiado. En 5 estudios aleatorizados disponibles en la literatura en los
que se compara un esquema de quimioterapia durante un numero fijo de ciclos con ese mismo esquema hasta
la progresión. En general el tratamiento continuo hasta la progresión se asocia a un mayor TTP (a costa de
los efectos tóxicos de la quimioterapia) sin afectar a la supervivencia global (15-19) .
POLIQUIMIOTERAPIA O MONOQUIMIOTERAPIA
Ya que en la mayoría de las pacientes se utilizan en la práctica casi todos los tratamientos disponibles, esta
cuestión se refiere en realidad a si se deben utilizar los fármacos activos en combinación o de forma secuencial.
En presencia de fármacos con actividad moderada, clásicamente se había concluido que la poliquimioterapia
era superior a la monoquimioterapia (20) , lo que ha constituido un dogma hasta la actualidad. En presencia
de fármacos con alta actividad utilizados a su dosis máxima tolerada en monoterapia, el tratamiento
secuencial no compromete la supervivencia y se asocia a menor toxicidad (7,21) .
LAS PACIENTES CON HER-2+
En el subgrupo de pacientes que sobrexpresan Her-2 (Herceptest 3+ o FISH+) la adición de trastuzumab a la
combinación AC o a paclitaxel aumenta la tasa de respuesta, el TTP y la supervivencia, aunque la combinación
de adriamicina y trastuzumab se asocia a una frecuencia de cardiotoxicidad severa prohibitiva (22) .
Recientemente ha sido publicado en forma de resumen un estudio comparativo que sugiere que la adición de
carboplatino a la combinación de paditaxel y trastuzumab puede obtener mejores resultados (23) .
IMPACTO SOBRE LA CALIDAD DE VIDA
Aunque uno de los objetivos declarados del tratamiento con quimioterapia en el cáncer de mama metastásico
es mejorar la calidad de vida, excepcionalmente pocos estudios en la literatura han incluido este parámetro
como “end-point” principal. En una revisión sistemática de la literatura se encontraron severos problemas
metodológicos en relación con las escalas de medida y con el cumplimiento en la recogida de datos.
Prácticamente en ninguno de los 12 estudios comparativos en los que se evaluó la calidad de vida, hubo diferencias
significativas entre los diversos tratamientos utilizados, aunque hay que volver a reseñar que los problemas
metodológicos fueron muy importantes (24) .
QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
Al menos 6 estudios han evaluado diversas combinaciones de fármacos en segunda linea, siendo el mas frecuentemente
evaluado el docetaxel (4 estudios). En general, docetaxel o la combinación de docetaxel y capecitabina
han obtenido unas discretas mejores tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia
en comparación con diversos esquemas de actividad moderada (25-30 ) .
CONCLUSIÓN
El tratamiento con quimioterapia en el cáncer de mama debe ser individualizado en función de la situación
clínica de la paciente, sus deseos y la experiencia previa del equipo asistencial. En la practica clínica diaria,
probablemente los dos factores mas importantes a la hora de elegir un tratamiento con quimioterapia sean
el tipo de tratamiento adyuvante recibido y el estado del HER-2. Con los datos actuales podría recomendarse
en primera linea, la utilización secuencial de fármacos activos hasta 6-9 ciclos o toxicidad no aceptable y
posteriormente la utilización de fármacos alternativos siempre que el beneficio esperado sea superior a la
toxicidad asociada al tratamiento.
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NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC BLADDER
CANCER
Joaquim Bellmunt Molins
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona
With new agents becoming available, substantial single agent activity has been demonstrated for several single
agents, as the antifolate piritrexim, the multi-targeted antifolate MTA, the taxanes paclitaxel and docetaxel,
and gemcitabine (1-14) . Responses in phase II trials with either paclitaxel or docetaxel and gemcitabine in
patients not previously treated with chemotherapy ranged from 25 to 40%, which compare favorably with the
17% obtained with single-agent cisplatin (1,3,6) . Initial phase II studies of 2 drug combinations of docetaxel, or
paclitaxel, with cisplatin, have shown activity in untreated patients, with response rates that are in the same
range as is obtained with MVAC (15-20) , but to date there are no published comparative data with MVAC. In addition,
several studies have tested the combination of paclitaxel with carboplatin, but again, and in line with
the previous observation suggesting suboptimal efficacy of carboplatin-based chemotherapy, with several studies
showing median survival figures of 8.5 - 9.5 months (21-26) , there is concern whether carboplatin should be
substituted for cisplatin in those patients who are sufficiently fit to tolerate a cisplatin-based regimen. A SWOG
phase II trial (24) in 29 patients and an ECOG phase II trial (26) in 42 patients reported a response rate of only
21% (8% - 40%, 95% CI) and 20.6% (8.9% - 38.9%, 95% CI). In terms of response rate, these results are
substantially poorer than the previous trials. Nevertheless, the median overall survival time was 9 and 8.7
months, a figure similar to previously mentioned studies and also similar to the carboplatin-methotrexate-vinblastine
(27) . Two small and underpowered randomized studies have suggested suboptimal efficacy of carboplatin-methotrexate-vinblastine
chemotherapy when compared with cisplatin-based combinations (28,29) . Although
the results with carboplatin-paclitaxel combinations may reflect enrollment of patients with poor prognostic
features, there is concern whether carboplatin should be substituted for cisplatin in those patients who are
sufficiently fit to tolerate cisplatin-based therapy. Gemcitabine is a new antimetabolite that has been tested
in one phase I and four phase II studies in locally advanced and metastatic urothelial cell cancer (8-12) .
An alternative approach is the use of the two-drug regimen of gemcitabine and carboplatin. This combination
has been evaluated in "unfit" bladder cancer patients in a dose finding study. Using this combination
we (30) reported an overall response rate of 43.5% with a median time survival of 14.4 months in 16 patients
ineligible for the cisplatin-based regimen (“unfit” patient population). The preliminary results found in this
phase II trial using the carboplatin/gemcitabine doublet prompted an EORTC randomized phase II/III trial
comparing carboplatin/gemcitabine with methotrexate/ carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients ineligible
for cisplatin-based chemotherapy, which is ongoing.
In view of evidence of synergistic effects between cisplatin and gemcitabine (26,31) the 2-drug combination of
gemcitabine and cisplatin (GC) was studied. The two largest studies were recently published (32,33) . Overall response
rates in these studies were 41% and 57% respectively, and median survival was 14.3 and 13.2 months,
respectively. Based upon the results obtained a large multinational phase III trial comparing GC with MVAC
was conducted (34) . With a median follow-up of 19 months, overall survival was found to be similar on both
arms, GC 13.8 months, MVAC 14.8 months as were time to progressive disease (7.4 months on both arms),
and overall response (GC, 49%; MVAC, 46%). Although the study failed to detect a significant difference in
survival, which was the primary endpoint after all, the favorable risk-benefit ratio justifies considering these
results. Therefore GC is a valuable alternative for the vast majority of patients with metastatic bladder cancer
with the benefit of fewer side effects.
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IXSEOM

FUTURE DIRECTIONS
The next logical question to address is how to further optimize the therapy, incorporating the new active
agents in two, three or multiple drug combinations and also, to define several new approaches as: chemotherapy
optimization using molecular markers predicting chemosensitivity, dose intensification of conventional
agents, dose-dense sequential administration of new agents, alternating chemotherapy schedules,
the use of non-cisplatin containing combinations, and the use of the new biologicals to enhance the activity
of the chemotherapy. In addition, the role of post-chemotherapy surgery in advanced disease is increasingly
being recognized.
Several triple chemotherapy schedules such as the combination of taxanes, gemcitabine and either cisplatin
or carboplatin (35-37) or the addition of taxanes to the classic combination of cisplatin/ifosfamide or to methotrexate
combined either with cisplatin or carboplatin (37) or to the combination of cisplatin/epirrubicin (36) ,
have been also investigated in first and second line with a reported response ranging from 40% to 78%.
The encouraging results of these new combinations have prompted the consecution of large phase III clinical
trials (as EORTC 30987), in which they are compared with the standard GC combination, in order to define
the possible role of these new schedules in the treatment of advanced bladder cancer patients. In this last
trial (EORTC 30987), stratification by predefined prognostic factors derived from the analysis of the triplet
trial has been added (38) .
PREDICTION OF CHEMOSENSITIVITY
Studies on P-glycoprotein, glutathione (39) and metalloprotein (40) expressions in tumor specimens of metastatic
urothelial disease have indicated that these parameters could predict resistance and toxicity to chemotherapy.
Recent data have also suggested that altered expression of p53 may correlate with increased resistance
to the MVAC combination regimen (41) . Response to paclitaxel- based chemotherapy regimens has been
shown to be independent of the p53 mutation in some reports (42) .Further molecular research studies may help
to determine new prognostic factors to predict outcome and enable the clinician to more accurately choose
the best treatment program for each individual patient.
DOSE INTENSIFICATION
Studies with increased dosages of conventional agents using M-VAC with and without recombinant human granulocyte
colony-stimulating factor in patients with advanced urothelial carcinoma yielded disappointing
results. Favorable findings were reported in a recent EORTC phase III study (43) of 263 patients with metastatic
urothelial carcinoma randomized to receive high-dose M-VAC (134 patients) or classical M-VAC (129
patients). The response rate for high-dose M-VAC patients was 81/111 (73%) with 27 (24%) complete responses;
the response rate for M-VAC was 64/111 (58%), with 12 (11%) complete responses (Chi-squared test
on complete response rates: P=0.008). Progression-free survival was significantly better for high-dose M-VAC
(9.1 months as opposed to 8.2 months; P=0.03). Time to progression and overall survival rates were similar
in both groups. The levels of toxicity were also similar, but there was more grade 3–4 mucositis in classical
M-VAC patients. Further follow-up is needed to establish definitive conclusions regarding the benefits of highdose
M-VAC in patients with metastatic urothelial carcinoma.
DOSE DENSE SEQUENTIAL SCHEDULES
Investigators at MSKCC have investigated the addition of ifosfamide to the two-drug combination of cisplatin/paclitaxel
in patients with metastatic or unresectable transitional cell carcinoma (44,45) . Subsequently these
investigators continued with the concept of dose-dense-sequential chemotherapy using the two-drug regimen
of doxorubicin and gemcitabine (AG) administered every 15 days with G-CSF support followed by the threedrug
regimen of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin (ITP). In the phase I study (46) with 15 patients, AG was
well tolerated at all dose levels and no grade 3 or 4 myelosuppression was observed. In the phase II trial (47)
in 21 patients, the overall response rate reported was 86%. The same approach is being evaluated in patients
with impaired renal function using AG but followed by paclitaxel and carboplatin (48) . More mature results of
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IXSEOM
91

this approach are awaited.The concept of alternating chemotherapy using non-cross resistant agents, i.e. the
alternating sequence of the TCG triplet with HD-MVAC, has been discussed as a potential alternative in the
frame of SOGUG group.
NON-CISPLATIN COMBINATIONS
The use of non-cisplatin combinations is a relatively novel approach also tested in other cisplatin-sensitive
diseases (49) , whose main aim is to diminish cisplatin –related gastrointestinal and renal toxicity and other
side effects while maintaining the therapeutic benefit in the palliative setting. Looking for the design of nonplatinum-containing
regimens, paclitaxel and gemcitabine combination chemotherapy has been tested in
bladder cancer in four studies using different schedules (50-53) . Unfortunately, data to support the use of these
agents as an effective and safe palliative therapy are still scanty, and to date the prescription of one of these
compounds should be based upon individual patient tailored decisions. Recently a triple platinum free combination
using paclitaxel, methotrexate and gemcitabine has been reported showing to be feasible and preliminarily
active (54) . Other studies using platinum free combinations as the combination of MTA/Gemcitabine
or with the new platinum analog oxaliplatin /gemcitabine are ongoing.
INCORPORATING THE NEW BIOLOGICALS IN BLADDER CANCER
Improved understanding of the molecular biology of urothelial malignancies will enable to define the role of
new prognostic indices and can be a useful tool to direct appropriate therapeutic options. Advances in the
molecular biology may allow the identification of specific genetic lesions and biochemical pathways upon
which future therapeutic approaches can be focussed (55) . Epidermal growth factor receptors (EGFRs), normally
found only on the basal layer of bladder epithelial cells are also distinctly expressed on the superficial layers
of malignant tissue. EGFR gene is over-expressed in high-grade invasive tumors and is associated with a more
aggressive clinical behavior (56-58) . EGFR-inhibitors have been tested, alone or in combination with chemotherapy
(59-62) in several EGFR-positive tumors. Hence, there is a strong scientific and clinical rationale to study
the feasibility of compounds like ZD 1839 (Iressa‚, a novel orally available epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitor) or monoclonals like C225 in combination with new chemotherapy agents in the treatment
of locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma (63-65) .
Her-2/neu is also over-expressed in bladder cancer. Her-2/neu over-expression was detected by immunohistochemistry
in 36% and 48 % of patients with high grade or metastatic transitional-cell carcinoma of the
bladder (66,67) . Preclinical and clinical data have shown marked enhancement of the antitumor activity of chemotherapy
when combined with the monoclonal antibody against Her-2/neu (Herceptin) (68) . Several strategies
are now being initiated combining carboplatin + paclitaxel +/- gemcitabine with Herceptin‚ in Her-2/neu
positive advanced bladder cancer patients.
Several other strategies have been designed to target other elements involved in the activation of the
cascade of biochemical and physiologic responses that are involved in the mitogenic signal transduction
pathways. Preliminary results of oral SCH66336 (a Farnesyl Protein Transferase Inhibitor) have indicated
limited activity in previously treated patients with advanced/metastatic urothelial tract tumors (69) . An
already finished study by the Early Clinical Study Group (ECSG) of the EORTC of the combination of
SCH663366 with gemcitabine as second line treatment in patients with advanced/metastatic urothelial
tract tumors has tested the potential role of this new agent with chemotherapy (exciting results to be
presented at ASCO this year).
Upcoming series of studies already underway should be able to assist us in defining the role of these new
promising agents and strategies in the treatment of advanced bladder cancer.
POST-CHEMOTHERAPY SURGERY
Urologist should consider post-chemotherapy surgical resection of residual cancer in some selected patients
with locally advanced bladder cancer who likely succumb to disease without surgery. Optimal candidates
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include those in whom the prechemotherapy sites of disease are restricted to the bladder and pelvis or regional
lymph nodes, and who have a major response to chemotherapy. In a report of 207 patients who underwent
postchemotherapy surgery, no cancer was present in 24 of 80 (30%) patients. Of the 24 patients, 14
(58%) survived 9 months to 5 years. Residual tumor was completely resected in 49 (61%) patients with 20
surviving (41%) (70) . In another report from MD Anderson, 25 patients with metastatic urothelial cancer underwent
metastasectomy (lung in 20 (80%), brain in 2 (8%), and distant lymph nodes in 3 (12%). The median
survival from time of metastasectomy was 23 months and the median time to progression following metastasectomy
was 6.5 months with 35% of patients being alive at 5 years post metastasectomy (71) .
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TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y
NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE VEJIGA
Luis Paz-Ares Rodríguez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid
Todos los especialistas implicados en el manejo del carcinoma vesical localmente avanzado reconocen que los
resultados con tratamientos locales unicamente son insatisfactorios, fundamentalmente a causa del fallo de
la enfermedad a distancia. La creciente actividad de los regímenes de quimioterapia en pacientes con enfermedad
metastática ha conducido al diseño de protocolos multimodales que incorporan la administración temprana
de quimioterapia al fin de controlar la enfermedad micrometastática (1,2) . Aunque una y otra estrategia
tienen numerosos pros y contras (tabla 1), algunos autores se inclinaron por programas neodyuvantes al objeto
de evaluar "in vivo" la respuesta a la quimioterapia y/o preservar la vejiga en casos selecionados. Otros
grupos mas conservadores optaron por la administración de quimioterapia postcistectomía, eliminando así el
riesgo teórico del retraso del tratamiento local, al tiempo que apoyaban la indicación de la adyuvancia en el
estadio patológico.
Tabla 1: Ventajas y desventajas del empleo de quimioterapia adyuvante y neoadyuvante.
VENTAJAS
DESVENTAJAS
ADYUVANTE
• Tratamiento temprano de la
enfermedad micrometastática
• Indicación basada en el estadiaje
patológico
• Peor tolerancia a la quimioterapia
• Riesgo de crecimiento tumoral
acelerado post-cistectomía
• Inexistencia de óptimos marcadores
de riesgo pronóstico
NEOADYUVANTE
• Tratamiento mas temprano de la enfermedad
micrometastática
• Valoración "in vivo" de la respuesta a la quimioterapia
• Preservación vesical
• Conversión de tumores avanzados en resecables
• Importancia pronóstica de la respuesta a la quimioterapia
• Indicación basada en el estadiaje clínico
• Retraso del tratamiento local
• Riesgo de nuevos tumores en vejigas preservadas
• Inexistencia de óptimos marcadores de riesgo
pronóstico
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Hasta la fecha se han comunicado los resultados de 5 estudios controlados valorando el papel de la quimioterapia
adyuvante (tabla 2) (3-7) . Desafortunadamente, y debido a problemas de diseño, ninguno de ellos ha
sido capaz de dar una respuesta definitiva. Tanto el ensayo británico (radioterapia radical seguida o no de
quimioterapia con adriamicina y 5-fluouracilo) (3) como el suizo (cistectomia versus cistectomia + quimioterapia
con cisplatino) (4) mostraron la ausencia de beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad o
global para los pacientes tratados con quimioterapia. Estos resultados podrían deberse a la limitada eficacia
de la quimioterapia empleada en ambos estudios y a la selección de pacientes en el estudio de Mainz (pTa-
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T2N0M0). Otros tres estudios randomizados con regímenes de quimioterapia mas acordes con los estándares
actuales (CISCA, MVAC y CMV) mostraron un incremento significativo en la supervivencia libre de enfermedad
en los brazos con tratamiento adyuvante (5-7) . Sólamente en el ensayo de la Universidad de California se demostró
una diferencia en supervivencia. Esto pudiera deberse al escaso número de pacientes incluidos en los otros
dos estudios citados y/o a la eficacia de la quimioterapia a la recidiva en los pacientes tratados con cistectomía
(6,7) .
De estos resultados se desprende la necesidad de realizar un estudio randomizado multiinstitucional y con
número suficiente de pacientes. El grupo SOGUG (Spanish Oncology Genitourinay Group) está llevando a cabo
un estudio de tales características (N=380), en el que se compara el tratamiento quirúrgico (cistectomía y
linfadenectomía) con tratamiento quirúrgico seguido de cuatro ciclos de quimioterapia con el triplete cisplatino/gemcitabina/paclitaxel
desarrollado por el grupo y altamente efectivo en enfermedad avanzada (2) .
Asimismo la EORTC y otros grupos europeos y americanos están planificando otro estudio de similar diseño
utilizando los regimene MVAC o cisplatino/gemcitabina.
Tabla 2: Estudios randomizados con quimioterapia adyuvante en el CVI.
AUTOR ESTADIO Nº PACIENTES TTO Local SLE SG
Richards (3) cT3,Nx,Mo 129
Studer (4) pTa-T2,N+,Mo 77
Skinner (5) pT3-T4,Nx,Mo 91
Stockle (6) pT3b-T4a,N+,Mo 49
Freiha (7) pT3b-T4a,N+,Mo 55
RT
RT+5FU-ADM
Cistectomia
Cistectomia+CDDP
35% (5a)
37% (5a)
54% (5a)
57% (5a)
Cistectomía 46% (3a) 46% (5a)
Cistectomia+CISCA 70% (3a) * 70% (5a)
Cistectomía 19% (3a) 0% (3a)
Cistectomía+MVAC 73% (3a) * 63% (3a)
Cistectomía 44% (3a) 40% (5a)
Cistectomía+CMV 65% (3a) * 38% (5a)
PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia
global; MTX: metotrexate; CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente
significativa (p< 0.05).
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Hasta la fecha se han comunicado los resultados de al menos 6 ensayos randomizados con quimioterapia neoadyuvante
(tabla 3) (8-13) . Tres estudios antiguos no demostraron diferencias en supervivencia, aunque una vez
más ello pudiera deberse a la relativa ineficacia de la quimioterapia utilizada (cisplatino o metotrexate como
agentes únicos) (8-10) . Contrariamente el Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group demostró una mayor
supervivencia para los pacientes que recibieron cisplatino y adriamicina previo al tratamiento local (radioterapia
seguida de cistectomía) (11) . La dudosa ventaja del esquema empleado versus cisplatino y el corto
seguimiento de la serie al tiempo de la publicación aconsejan cautela a la hora de dar como definitivos tales
resultados. El estudio llevado a cabo conjuntamente por los grupos MRC-EORTC comparó la administración de
3 ciclos del régimen CMV previo al tratamiento local (cistectomía, RT o ambos) con tratamietno local sólo.
Los investigadores observaron una supervivencia a 3 años de 55.5% en la rama de quimioterapia neoadyuvante
y del 50% en la de tratamiento local únicamente (diferencia no significativa) (12) . Recientemente un
intergrupo americano ha presentado los resultados del estudio INT-0080 (MVAC x3 seguido de cistectomía versus
cistectomía), sugiriendo una ventaja en supervivencia para los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante
(HR: 0.74; p>0.027) (13) .
Globalmente, los estudios de quimioterapia de inducción con regimenes basados en cisplatino, sugieren un
beneficio en supervivencia global (HR entorno a 0.9), aunque no conllevan una demostración estadística con-
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Tabla 3: Estudios randomizados con quimioterapia neoadyuvante en el CVI.
AUTOR ESTADIO Nº PTS QT TTO LOCAL SG
Shearer (8) cT3NxMo 376
MTX RT + CX 39% (3a)
- RT + CX 37% (3a)
Wallace (9) cT2-T4NxMo 255
CDDP RT 39% (3a)
- RT 40% (3a)
Martínez- cT2-T4NxMo 122 CDDP CX 41% (5a)
Piñeiro (10) - CX 41% (5a)
cT1 (grado 3)
CDDP+ADM RT + CX 55% (5a)*
Rintala (11) 311
ó cT2-T4NxMo - RT + CX 45% (5a)
cT2 (grado ) 3
CMV RT/CX 55.5% (5a)
Hall (12) 976
CT3-T4 N 0-x M 0 - RT/CX 50% (5a)
Natale (13) cT2-T4NxMo 317
MVAC CX 6.2a (med)*
- CX 3.8a (med)
PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; S. Global: supervivencia global; MTX: metotrexate;
CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente significativa (p< 0.05).
cluyente, para esta modalidad terapéutica (14-15) . Adicionalmente, estos estudios II han demostrado que esquemas
óptimos de quimioterapia inducen respuestas clínicas en el 40-80% de los pacientes con CCT. Estas se
traducen al tiempo de la cistectomía en un 30% de respuestas patológicas. Tales tasas de remisión patológica
han llevado a diversos grupos a explorar, y mostrar la factibilidad, de la preservación vesical a largo plazo
en pacientes idoneos (16) . Estas opciones terapéuticas obviando la cistectomía, no deben, sin embargo, considerarse
estándar, en ausencia de ensayos comparativos aleatorizados hasta el momento.
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SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO?
Enrique Murillo Capitán
Jefe de Servicio de Oncología Médica
Hospital V. Macarena. Sevilla
CONCEPTO
Llamamos seguimiento a las citaciones periódicas que hacemos a nuestros pacientes durante el intervalo libre
de enfermedad para exploraciones programadas.
IMPORTANCIA
Aproximadamente el 50% de nuestro tiempo asistencial se lo lleva esta practica. Este porcentaje de tiempo
varía dependiendo de las características de los Servicios pero, en cualquier caso, es alto y condiciona el gasto
no sólo de nuestro tiempo sino el de Servicios ajenos con nuestra solicitud de exploraciones.
¿POR QUÉ SE HACE?
Porque existe posibilidad de que la enfermedad reaparezca. Esta posibilidad va desde una remota probabilidad
a una casi certeza inexorable, en función de los factores pronósticos de cada caso. Y así, la practica del
seguimiento va perdiendo sentido, y utilidad, en la medida en que las probabilidades de recurrencia sean más
remotas.
¿PARA QUÉ SE HACE?
Para diagnosticar la enfermedad recurrencial lo más precozmente posible, porque asumimos que la aplicación
del tratamiento en estas fases precoces es mejor para las pacientes en términos de cantidad y calidad de vida.
Pero esta asunción es una hipótesis de trabajo y como tal debe ser valorada. Y para ello tenemos que demostrar
que:
• Somos capaces de detectar la enfermedad recurrencial con suficiente anterioridad a que la clínica nos
lo señale, es decir, en fase asintomática, lo que se manifestaría en un acortamiento del intervalo
libre de enfermedad que traduciría la eficacia de los medios diagnósticos.
Y una vez demostrado lo anterior tendremos que probar que:
• Somos capaces de alargar la supervivencia que traduciría la eficacia de los tratamientos aplicados.
CONCLUSIÓN
El valor del seguimiento será cambiante y estará claramente vinculado a los progresos que hagamos en
• Identificación de factores pronósticos (definición de fenotipos tumorales según código de barras genético).
• Nuevos medios diagnósticos (tecnología avanzada, PET, nuevos marcadores).
• Innovaciones terapéuticas (nuevas dianas moleculares).
Pero como el científico es el que genera los datos y la sociedad quien los administra, el debate socio-político
sobre la realización del seguimiento podría desvincularlo de su utilidad terapéutica y terminar justificándolo
por el derecho individual que tiene el paciente a conocer en cada momento cual es su situación pronóstica.
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SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA
ESTÁ SERVIDA
José Aguiar Morales
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
El seguimiento del paciente oncológico, representa un aspecto de enorme importancia cuantitativa y cualitativa
en la labor asistencial del oncólogo médico.
Una vez que el paciente en estadio loco-regional de su enfermedad concluye su tratamiento inicial, entra en
un programa de visistas y exploraciones complementarias periódicas, al que llamamos seguimiento (follow-up
de la literatura anglosajona), cuyo objetivo fundamental es la detección de la recaída local o a distancia.
Otros objetivos no menos importantes incluyen el control de la toxicidad tardía de los procedimientos terapéuticos
utilizados, el descubrimiento de segundas neoplasias y el apoyo emocional.
El primer objetivo del seguimiento, plantea un interrogante común para todos los pacientes, independientemente
de la neoplasia que se considere, constituyendo un tema polémico en términos de coste-beneficio, en
el sentido de si representa para el paciente algún tipo de impacto en su supervivencia, manejo terapéutico o
calidad de vida, respecto a dos modalidades de actuación que llamaremos seguimiento intensivo v/ seguimiento
mínimo.
El seguimiento intensivo consiste en una visita con exploración clínica completa seguida de exploraciones
complementarias analíticas, endoscópicas y de imagen, variables en ritmo y tipo de exploración según el
tumor considerado, pero que fundamentalmente incluyen hematimetría, test de función hepática, marcadores
tumorales, radiografía de tórax, ecografías, TAC, RNM, PET, gammagrafía ósea y mamografía.
En el seguimiento mínimo se contempla la visita y exploración clínica con realización a demanda de exploraciones
complementarias en paciente sintomático.
Como elegir entre una u otra opción, es una pregunta de difícil respuesta en algunas neoplasias por falta de
estudios puntuales, mientras que en otras, bien analizadas, la respuesta aparece mejor definida y en ambos
casos, la elección difiere en función de una serie de parámetros que permitan acercarse a una respuesta coherente
y razonable.
Entre ellos se pueden considerar los siguientes:
• Tipo de neoplasia y factores pronósticos que condicionan su probabilidad de recaída y supervivencia.
• Posibilidades terapéuticas de la recaída.
• Capacidad diagnóstica, morbilidad, toxicidad y coste de la exploraciones necesarias.
• Posible repercusión emocional del seguimiento en los pacientes y en su calidad de vida.
Un aspecto importante viene representado por los costes sanitarios y coste adicionales para el enfermo, su
familia y entorno laboral, además de la viabilidad de las exploraciones en el ámbito sanitario del paciente.
Debe tenerse en cuenta que el seguimiento intensivo, puede suponer una presión psicológica prolongada,
afectando claramente al estado emocional del paciente, en el que se crea un importante estado de ansiedad
en espera de los resultados y posibilidades terapéuticas, que, en ocasiones, no van a ser posibles ni eficaces
102
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sobre todo en pacientes asintomáticos, que con otra forma de seguimiento no estarían en esa angustiosa
situación.
Para el médico supone un dilema en su actuación profesional, que a veces se convierte en medicina defensiva,
con el consiguiente gasto inútil de recursos, sobrecarga para otros servicios y para los propios servicios
oncológicos, desbordados en una tarea asistencial que podría resultar estéril, en detrimentos de la atención
a otras áreas y facetas de la especialidad.
En un sentido metafórico, el seguimiento es el gran defraudador del oncólogo, recordándole su fracaso terapéutico.
En definitiva, la elección de una u otra forma de seguimiento, depende de la demostración, con evidencia
suficiente, del impacto en la supervivencia e intervalo libre de enfermedad de una u otra alternativa, o dicho
de otra manera, que el diagnóstico precoz de la recaída en un tumor determinado y su tratamiento inmediato,
repercuta en una mejoría de la supervivencia.
En otra dirección de ideas, una opción sobre otra, debe representar un mayor número de posibilidades diagnósticas
y menores costes sanitarios. Todo ello genera amplias discusiones y controversias entre los defensores
de las diferentes posturas, existiendo además otros planteamientos como el que se refiere a si el seguimiento
lo debe realizar el especialista o un médico general.
Las posturas se plantean con más claridad en tumores en los que existen gran número de trabajos y estudios
aleatorizados, mientras que en otros, la falta de material bibliográfico hacen más difícil la elección.
Estos planteamientos y discusiones se convierten en irrelevantes, ante la presencia de tumores con escasa
supervivencia o sin segunda oportunidad terapéutica, en los que solo queda el recurso paliativo de la
enfermedad sintomática, así como en pacientes incluidos dentro de ensayos clínicos con seguimiento protocolizado
o en estudios en los que se pretende responder a preguntas concretas de investigación oncológica.
Las ventajas del seguimiento intensivo podrían plantearse en términos de efectividad en el diagnóstico
precoz de la recaída, reflejadas en un impacto significativo sobre la supervivencia, como consecuencia de
un tratamiento efectivo con mejoría de la calidad de vida y en definitiva, mayores posibilidades de curar
al paciente.
Las desventajas se relacionan con la toxicidad y morbilidad de las exploraciones complementarias, aumento de
los costos sanitarios e impacto emocional negativo sin eficacia terapéutica ni mejoría de la supervivencia.
Una cuestión adicional que se plantea, está relacionada con el dilema de tratar de inmediato la enfermedad
asintomática en el momento del diagnóstico o esperar a que ésta se haga sintomática, cuestión que no queda
perfectamente aclarada por el momento para algunas neoplasias.
Un punto de reflexión viene determinado por un subgrupo de pacientes con diagnóstico de metástasis aisladas
pulmonares o hepáticas asintomáticas, que presentan altas posibilidades de control tras resección quirúrgica,
en neoplasias de mama, colon o sarcomas.
Como resumen del seguimiento del paciente oncológico, se podrían considerar varios aspectos, cada uno de
los cuales provoca controversias en su desarrollo:
• Rentabilidad del diagnóstico precoz de la recaída.
• Impacto en la supervivencia.
• Tratamiento del paciente asintomático.
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• Valoración de los costos: sanitarios, para el paciente y su familia.
• Tratamiento de las metástasis aisladas.
• Personalización del seguimiento de cada neoplasia, en cuanto a ritmo y tipo de exploraciones a realizar.
En definitiva, una postura razonable, vendría avalada por la consideración de la rentabilidad diagnóstica del
seguimiento, apoyándose en la experiencia clínica, factores pronósticos y posibilidades terapéuticas del tumor
considerado de forma individualizada.
En la presentación de esta ponencia, se analizará la postura a favor de un seguimiento intensivo para determinados
tumores en los que se ha demostrado algún tipo de beneficio, y las exploraciones más rentables en
este sentido (neoplasias de mama, pulmón, colon, tumores germinales, próstata, melanomas y linfomas).
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Congreso
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SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL
Juan Antonio Virizuela
Hospital de Jerez. Jerez
INTRODUCCIÓN
El seguimiento ideal es aquel que es capaz de detectar una recidiva o metástasis de un tumor con posibilidades
de ser tratado de forma radical, mejorando la supervivencia y con bajo coste económico y psicológico
al paciente. Durante mucho tiempo se ha pensado que un seguimiento intenso con solicitud de muchas pruebas
complementarias que revisaran los posibles lugares de progresión de la enfermedad y con una cierta perioricidad,
sería mejor que su contrario.
Se han realizado múltiples estudios randomizados, así como gran número de estudios de cohorte, desarrollándose
una serie de guías practicas para el seguimiento de pacientes en muchos procesos oncológicos. En
contra de lo que quizá en un primer momento se pudo pensar, el seguimiento intensivo de estos procesos
oncológicos no ha producido una mejora de la supervivencia en estos pacientes (1) . El tipo, la frecuencia y la
modalidad de estudios a realizar han sido estudiados en muchos de estos tumores como pueden ser mama,
colon-recto pulmón, testículo, próstata entre otros muchos.
CARCINOMA DE COLON Y RECTO
El objetivo en esta patología sería detectar recurrencias precoces en pacientes con enfermedad metastásica
con el fin de aumentar la posibilidad de realizar un tratamiento radical y por lo tanto de lograr una
mayor tasa de curabilidad en los pacientes que recaen (2,3) . Únicamente se ha comprobado el valor de la elevación
del CEA como la prueba más útil y efectiva para detectar recurrencia (4-9) . Otras pruebas complementarias
como la TAC, colonoscopia y los test de la función hepática pueden colaborar en la confirmación de
la sospecha en pacientes con clínica o con elevación del CEA. La petición de estas pruebas de forma rutinaria
no mejora la tasa de recurrencias precoces y por lo tanto el número de pacientes con la tasa de posibilidades
de tratamiento radical de estos pacientes (10-22) . Se ha comprobado la efectividad del PET como
apoyo en el seguimiento de los paciente con elevación de los marcadores tumorales como el CEA, si bien
su papel en el cribaje o como indicador independiente de supervivencia, no es conocido en el momento
actual (23-27) . Basados en los estudios de cohorte y los pocos estudios randomizados que han realizados, se
han desarrollado una serie de guías practicas para el seguimiento de pacientes tras la resección del cáncer
colo-rectal. La “American Society of Clinical Oncology” (ASCO), el “National Comprehensive Cancer
Network” (NCNN), la “American Cancer Society” (ACS) y la “European Society of Medicla Oncology” (ESMO)
(28-30)
, han publicado unas guías con orientaciones sobre el seguimiento muy similares, en las que básicamente
recomiendan un seguimiento con intervalos que van entre 3-6 meses, durante 2-3 años tras la resección.
Dos de las sociedades la NCCN y la ASCO recomiendan monitorizar el CEA cada 3 meses durante 2
años. La mayoría de estas guías no apoyan la petición rutinaria de pruebas como hemograma, pruebas de
función hepática, sangre oculta en heces, pruebas de imagen del hígado (ECO/TAC/RNM) o radiografía de
tórax, salvo en el caso de que exista elevación del CEA. La guía de la ESMO aboga por la petición de ecografía
hepática anual durante los tres primeros años. Todas recomiendan una colonoscopia tras la cirugía
para descartar tumores sincrónicos o pólipos. La NCCN y la ACS recomiendan una colonoscopia 1 año después
de la intervención y todas las guías recomiendan colonoscopia cada 3-5 años para la detección de
nuevos.
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IXSEOM
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CARCINOMA DE MAMA
El seguimiento de pacientes diagnosticadas y tratadas radicalmente de carcinoma de mama ha sido estudiado
exhaustivamente. Hace mas de 20 años se publicaron los primeros estudios no randomizados en los que se
dudaba de la practica habitual hasta aquel momento de realizar un seguimiento exhaustivo (31) . Posteriormente
estos datos fueron corroborados por estudios randomizados como los del GIVIO (32) y Del Turco (33) . Mas recientes
estudios como los de Grinfeld (34-37) , Gulliford (38) o Eek (39) han dejado claro el papel limitado de un seguimiento
intensivo, aconsejando únicamente la autoexploración mensual, revisión clínica regular, así como
mamografía anual y desaconsejando pruebas como el hemograma , bioquímica, marcadores tumorales, gammagrafia
óseas, ecografía hepática o TAC. Esta línea de seguimiento en las pacientes con cáncer de mama se recomienda
de forma rutinaria en la mayoría de las guías como puede ser la National Cancer Center Network,
American College of Radiology Canadian Medical Association, ASCO y ESMO (40-43) .
CARCINOMA PULMÓN
Para los pacientes tratados de carcinoma de pulmón, tampoco está claro el papel en el seguimiento de otros estudios
complementarios que no sean la historia clínica de los pacientes y el examen físico de los pacientes cada 3-
6 meses durante 3 años, cada 6-12 meses los dos años siguientes y posteriormente de forma anual, además de
una radiografía de tórax también anual (44) . Análisis con Hemograma y bioquímica completa, TAC, gammagrafías
óseas y broncoscopias no están recomendadas en el caso de pacientes asintomáticos. Las recomendaciones de
ASCO (44) , han sido posteriormente corroboradas por trabajos como los de Gilbert (45) , el de Walsh (46) o el de Younes
(47)
. Únicamente el estudio de Westeel (48) apoya un seguimiento mas intenso de estos pacientes con radiografía de
tórax cada 3 meses, broncoscopia y TAC de tórax cada 6 meses. Los autores concluyen que este seguimiento mas
intenso podía tener un impacto en la supervivencia de los pacientes al descubrir recurrencias en pacientes asintomáticos.
Un estudio randomizado amplio deberá responder a esta pregunta que hoy por hoy no está contestada
de forma definitiva. Por otro lado nuevas técnicas diagnosticas como el PET pueden cambiar en un futuro no
muy lejano estos criterios, si bien en el momento actual no hay datos que aclaren su valor (49-51) .
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ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA
Dolores Isla Casado
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza
INTRODUCCIÓN
Los estadios I y II de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representan menos del 20-25% del total, y su
tratamiento de elección es cirugía. Su supervivencia resulta pobre, del 40-50% a los 5 años tras resección
quirúrgica completa, y depende fundamentalmente del estadio patológico, pero incluso para el estadio IA es
de sólo dos tercios (1-2) . Los determinantes pronósticos más importantes en estos estadios precoces son el
tamaño del tumor 1º y la afectación ganglionar (3) . La identificación de marcadores biológicos con influencia
pronóstica es un área de investigación de gran interés en la actualidad.
La mayoría de las recidivas se producen en los 2 primeros años tras la cirugía y fundamentalmente a distancia
(>75%). En estos estadios precoces se ha demostrado la existencia de micrometástasis en ganglios linfáticos
y en médula ósea por técnicas de inmunohistoquímica, con impacto negativo en la supervivencia (4-6) .
También la detección de DNA tumoral circulante corrobora la naturaleza sistémica de esta enfermedad (7) . Son
muchos los estudios que han demostrado que el tratamiento quimioterápico en CPNM es efectivo en enfermedad
avanzada y localmente avanzada. Su administración en estadios precoces quedaría por todas estas
razones justificada.
ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La terapia adyuvante en estadios precoces de CPNM ha sido considerada como una opción atractiva ya que,
tras la resección quirúrgica completa, la carga tumoral sería teóricamente mínima conteniendo también pocos
clones celulares resistentes.
Por otro lado, el estadiaje patológico nos permite predecir mejor el pronóstico así como comparar más precisamente
los resultados de los tratamientos entre los diferentes estudios realizados.
Durante las últimas décadas han sido evaluadas ampliamente este tipo de terapias sin haberse demostrado
todavía un impacto relevante en la supervivencia.
Los resultados del meta-análisis publicado en 1995 (8) con los datos de 25 años de tratamiento adyuvante procedentes
de 14 estudios que incluían 4.357 pacientes, indicaban una pequeña reducción en la mortalidad para
quimioterapia basada en cisplatino (sin embargo para las terapias con agentes alquilantes en monoquimioterapia
se producía incluso una disminución de la supervivencia a 5 años del 5%, P=0.005). En 1.394 pacientes
que recibieron combinaciones con cisplatino participando en estudios randomizados con brazo control de
sólo cirugía, las diferencias de supervivencia fueron de 3% a 2 años y 5% a 5 años, no estadísticamente significativas
(P=0.08).
Estos ensayos adolecían de varias deficiencias:
• Escaso nº de pacientes, lo que hace que tuvieran una potencia reducida para la detección de diferencias
estadísticas.
• Los grupos de pacientes incluidos presentaban unas características muy heterogéneas, con importantes
diferencias pronósticas.
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• Los regímenes de quimioterapia empleados eran menos activos que los que disponemos en la actualidad.
• La pobre tolerancia al tratamiento (sobre todo toxicidad gastrointestinal 2ª al cisplatino) condicionó una
menor cumplimentación de la terapia programada (aproximadamente sólo el 60%), siendo la dosis e intensidad
del tratamiento insuficientes.
• Diseño incorrecto de muchos de los ensayos que dificulta su interpretación.
Todas estas razones han podido condicionar la sólo existencia de una tendencia a la mejora de la supervivencia,
de modo que actualmente no podemos considerar todavía la quimioterapia adyuvante en estadios precoces
como tratamiento standard, sino sólo dentro de ensayos clínicos.
Tanto la quimioterapia (que incluya nuevos fármacos) como las medidas de soporte y las técnicas quirúrgicas
han mejorado, y podemos pensar que tal vez también los resultados. Por ello, es necesario la realización de
estudios randomizados a gran escala bien diseñados con suficiente potencia estadística para poder demostrar
un beneficio en la supervivencia. Existen varios ensayos en marcha y otros ya cerrados llevados a cabo en la
década pasada, y todos ellos con combinaciones basadas en cisplatino.
El Eastern Cooperative Oncology Group ha publicado los resultados de un estudio randomizado (INT
0116) (9) realizado entre 1991 y 1997 en 488 pacientes sometidos a resección quirúrgica completa con
estadio II ó IIIA que recibieron quimioterapia con CDDP (60 mg/m 2 d 1) + VP-16 (120 mg/m 2 d 1-3) x 4
ciclos concurrente con radioterapia (50.4 Gy/28 fracciones de 1.8 Gy) vs radioterapia sólo. La toxicidad
(sobre todo hematológica) fue mayor en el grupo de quimiorradioterapia condicionando que un 31% de
pacientes no pudieran completar todo el tratamiento quimioterápico. Los resultados de supervivencia
(medianas de 38 v 39 meses, P=0.56, y a 3 años 52% vs 50%) y los patrones de recurrencia (12% vs 13%
de recidivas locales, P=0.84) fueron prácticamente idénticos para los dos brazos. Tal vez la relativa baja
cumplimentación del tratamiento así como el régimen de quimioterapia hayan podido condicionar estos
resultados.
Recientemente se han conocido los resultados del estudio ALPI-EORTC (10) que se inició en 1994 y finalizó su
reclutamiento en Diciembre-1998, realizado en 1.209 pacientes con estadio I, II y IIIA que eran randomizados
a recibir quimioterapia adyuvante con el régimen MVP (mitomicina C/vindesina/cisplatino) o control.
La administración del tratamiento radioterápico se indicaba según criterio de cada centro. El cumplimiento
del tratamiento quimioterápico se consiguió en 69% de los pacientes. No existen diferencias estadísticamente
significactivas en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.89) ni en la global (HR=0.94). Se realizó
un estudio del significado pronóstico de distintos marcadores moleculares (p53, Ki67 y k-ras) en un subgrupo
de pacientes, pero ninguna de estas variables demostraron serlo para supervivencia.
Existen en estos momentos varios estudios en marcha pendientes todavía de conocer sus resultados. Son los
siguientes:
1. Estudio IALT (International Adjuvant Lung Trial): estudio mundial que pretende determinar el impacto
en la supervivencia de 3-4 ciclos de quimioterapia que incluye cisplatino (80-120 mg/m 2 /ciclo
máximo dosis total de 300-400 mg/m 2 ) y un alcaloide de la vinca (VBL, VDS ó VNR) ó etopósido,
comparado con control, en pacientes con estadio I, II ó IIIA completamente resecados. El estudio
comenzó en 1995 y se ha cerrado ya la inclusión de 1.867 pacientes. Los resultados se conocerán en
ASCO-2003.
2. Estudio ANITA-1: estudio mundial realizado en 800 pacientes con estadios IB, II y IIIA completamente
resecados, que recibieron 4 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino + vinorelbina vs control. Está
cerrado pendiente de resultados.
3. Estudio BLT (Big Lung Trial): estudio todavía abierto realizado en Reino Unido que pretende incluir
6.500 pacientes con estadio I, II y IIIA que van a recibir quimioterapia basada en cisplatino vs control
(4.000 pacientes); y también este tratamiento asociado a radioterapia vs radioterapia (2.500
pacientes). Su reclutamiento está teniendo grandes dificultades.
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4) Estudio CALGB-9633: estudio realizado en EEUU que en 500 pacientes con estadio T2N0 se administra
carboplatino + paclitaxel x 4 ciclos adyuvante vs control. Analiza marcadores moleculares:
Her2/Neu, K-ras, Ki67, p53, bcl-2.
5) Estudio NCI Canadá BR10: estudio canadiense en el que también participan los grupos ECOG y SWOG,
que pretende incluir 600 pacientes con estadios IB y II que van a recibir 4 ciclos de cisplatino + vinorelbina
adyuvante vs control. Se estratifican los pacientes según la presencia o ausencia de mutaciones
de ras. En este estudio se encuentra todavía abierta su inclusión.
Si los actuales estudios de quimioterapia adyuvante con cisplatino resultan positivos (algunos de ellos vamos
a conocer sus resultados próximamente, pero en todo caso se esperan mejoras limitadas), en el futuro los
ensayos de quimioterapia adyuvante deberán incorporar nuevos fármacos y, para la identificación de pacientes
con alto riesgo de recidiva postquirúrgica, se deberá considerar la determinación de diferentes marcadores
genéticos como factores pronósticos de supervivencia.
ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Son muchas las ventajas de la terapia neoadyuvante: efecto sistémico precoz sobre las micrometástasis y también
local (mejor resecabilidad), mayor eficacia del tratamiento por su administración precoz en el curso de
la enfermedad y por encontrarse la vascularización intacta, valoración real de la eficacia de la quimioterapia,
y una mejor tolerabilidad. Estas razones asociadas al elevado índice de recidivas la mayoría a distancia desarrolladas
en estadios precoces y a los resultados satisfactorios de la terapia neoadyuvante en estadios III pero
poco satisfactorios si adyuvante en estos estadios precoces, han determinado que recientemente se iniciaran
diversos estudios con quimioterapia de inducción para este grupo de pacientes.
Se ha realizado en USA el estudio BLOT (Bimodality Lung Oncology Team) (11) , estudio Fase II en 94 pacientes
con CPNM y estadio IB, II y IIIA(T3N1) que incluía realización de mediastinoscopia, que recibieron 2 ciclos
de quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel (225 mg/m 2 d 1) y carboplatino (AUC:6 d 1) cada 21 días seguida
de cirugía. Tras la resección completa, los pacientes recibían 3 ciclos de la misma quimioterapia. El cumplimiento
del tratamiento neoadyuvante fue muy elevado (96%). La respuesta fue del 56% (6% de respuestas
completas patológicas), con un índice de resecciones completas del 86% y una morbi-mortalidad aceptable.
Sólo en el 16% de los pacientes el estadio clínico era equivalente con el patológico a pesar de la realización
de mediastinoscopia. Se observó una elevada incidencia de recidivas cerebrales (23%). La supervivencia
mediana no se había alcanzado, y a 1 año fue del 85%. La supervivencia fue actualizada y se mantenía
por encima de controles históricos: a los 2/3 años era de 65%/63% (12) . Como consecuencia de estos resultados,
el North American Intergroup inicia en Noviembre-1999 un estudio Fase III (Intergroup S9900) para comparar
en 600 pacientes cirugía vs quimioterapia de inducción con 3 ciclos de paclitaxel/carboplatino seguida
de cirugía.
El estudio Fase III del French Thoracic Cooperative Group (13) compara quimioterapia neoadyuvante con
esquema MIC x 2 ciclos seguida de cirugía (N=187) vs cirugía sóla (N=186) en pacientes con CPNM estadios
IB-IIIA. Se administraban postoperatoriamente 2 ciclos más si había existido respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante, y radioterapia torácica (40 Gy) si pT3 ó pN2. La respuesta a la quimioterapia fue del
64% (11% de respuestas completas patológicas). Las resecciones completas fueron del 92% para el tratamiento
combinado respecto del 86% para cirugía sóla. No hubo diferencias en morbi-mortalidad postoperatoria
entre ambos brazos. La medianas de supervivencias fueron 37 meses vs 26 meses (P=0.15). Las diferencias
de supervivencia se incrementaron desde 3.8% a 1 año a 8.6% a los 4 años (43.9% vs 35.3%). Se
observó un beneficio del tratamiento neoadyuvante según el status N que se confinó a N0-1 (RR, 0.68;
P=.027), aunque el estudio no fue diseñado para realizar este análisis de subgrupos, habiéndose objetivándo
diferencias importantes entre el estadiaje clínico y el patológico en el mediastino. La supervivencia
libre de enfermedad fue favorable al tratamiento combinado (RR, 0.76; P=.033), mediana de 26.7 vs 12.9
meses. El riesgo de recidivas a distancia fue significativamente menor para el grupo con tratamiento de
inducción (RR, 0.54; P=.01).
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En la actualidad, se encuentran en marcha varios estudios Fase III que serían la consecuencia de los resultados
de estos dos estudios previamente comentados.
En España se está realizando el estudio NATCH (Neo-Adjuvant Carboplatin/Taxol Hope) que se inicia en Abril-
2000 en el que también participan otros grupos cooperativos européos (Suiza, Alemania, Suecia y Portugal), que
compara quimioterapia neoadyuvante a cirugía vs adyuvante vs cirugía sóla. Van a ser incluidos 600 pacientes
con CPNM estadios IA (>2 cm)-IIIA (T3N1). El régimen de quimioterapia consiste en 3 ciclos de paclitaxel/carboplatino.
El objetivo primario de este estudio es la supervivencia. También analiza diversos marcadores genéticos
en el tumor y en el DNA del suero a nivel basal, a los 6 y 12 meses, que puedan predecir pronóstico y quimiorresistencia.
Actualmente se han incluido 300 pacientes. No se han observado diferencias de toxicidad entre
los brazos de quimioterapia, con una respuesta en el brazo de tratamiento neoadyuvante del 67.7%.
En Italia se inicia en Junio-2000 el estudio ChEST (Chemotherapy for Early Stages Trial) en pacientes con
CPNM en estadios IB-IIIA(T3N1), que randomiza a recibir quimioterapia con cisplatino/gemcitabina x 3 ciclos
seguida de cirugía vs cirugía. Se pretenden incluir 700 pacientes, siendo el objetivo primario de este estudio
valorar si el tratamiento quimioterápico neoadyuvante mejora la supervivencia libre a la progresión respecto
de cirugía sóla.
Otros estudios en marcha son:
• MRC LU22: realizado en Reino Unido que pretende incluir 450 pacientes con estadios IB-IIIA. Administra
quimioterapia neoadyuvante con los regímenes MIP/VIP/NP vs control.
• IFCT-11: Estudio francés que pretende incluir 520 pacientes con estadios I y II. Administra quimioterapia
neoadyuvantes con carboplatino/taxol ó cisplatino/gemcitabina vs control.
Algunas de las cuestiones que quedarían todavía pendientes de determinar en relación con el tratamiento de
los pacientes con CPNM en estadios precoces serían:
• Necesidad de mayor exactitud en el diagnóstico preoperatorio: papel del PET (detecta 11-14% de metástasis
a distancia) y de la Mediastinoscopia.
• Realización de estratificación por estadio clínico en los ensayos.
• Tipo de disección ganglionar mediastínica correcta.
• Análisis de marcadores moleculares con importancia pronóstica.
• Papel de la radioterapia holocraneal profiláctica por la elevada incidencia observada de recidiva cerebral
en algunos estudios.
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ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
Enriqueta Felip Font
Servicio de Oncología Médica
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN ESTADIO III
El cáncer de pulmón no microcítico es una enfermedad sistémica. Más de la mitad de los pacientes con estadio
I-IIIA sometidos a una intervención quirúrgica radical presentarán metástasis a distancia durante su evolución.
Así pues, debido a la naturaleza sistémica del cáncer de pulmón, la quimioterapia debería jugar un
papel esencial. En pacientes con estadio IIIA la quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía mejora los
resultados de supervivencia cuando se compara con cirugía exclusiva. Sin embargo, hasta la fecha estudios
randomizados utilizando quimioterapia adyuvante con fármacos de segunda generación no han demostrado
mejoría de la supervivencia. Este año se presentarán en ASCO-2003 los resultados del estudio IALT en el que
pacientes en resección quirúrgica completa se han randomizado en control versus quimioterapia basada en
platino. Los nuevos fármacos quimioterápicos activos en cáncer de pulmón se han integrado en el tratamiento
neoadyuvante de los pacientes con estadio III. El Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) ha finalizado
recientemente un estudio fase II que ha incluido 120 pacientes con estadio IIIAN2/T4N0-1 y que ha utilizado
tres ciclos de quimioterapia preoperatoria con docetaxel/gemcitabina/cisplatino. Los objetivos primarios
son respuesta, toxicidad y resecciones quirúrgica completas, con porcentaje de respuestas patológicas completas
y supervivencia como objetivos secundarios.
ESTRATEGIAS PREOPERATORIAS
La estrategia preoperatoria optima todavía está por definir. Si comparamos los resultados obtenidos cuando
se utiliza quimioradioterapia preoperatoria con los resultados en los estudios de quimioterapia preoperatoria,
el porcentaje de downstaging es algo superior en los esquemas de quimioradioterapia preoperatoria (60-70%
con quimioradioterapia preoperatoria versus 30% con quimioterapia exclusiva) aunque este hecho no suele
correlacionarse con un incremento en la tasa de resecciones quirúrgica completas. El grupo cooperativo alemán
“German Lung Cancer Cooperative Group” está realizando un estudio prospectivo fase III que compara
quimioterapia preoperatoria seguida de quimioradioterapia hiperfracionada seguida de cirugía con quimioterapia
preoperatoria seguida de cirugía y radioterapia posterior. Este estudio incluirá 350 pacientes.
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA IRRESECABLE
La quimioterapia y radioterapia es el tratamiento de elección para los pacientes con cáncer de pulmón y enfermedad
localmente avanzada irresecable. Estudios randomizados y meta-análisis han demostrado un incremento
claro de la supervivencia con combinaciones de quimioterapia basadas en platino en combinación a la
radioterapia torácica al compararlo con radioterapia exclusiva.
Varios estudios sugieren que el tratamiento concomitante de quimioterapia y radioterapia torácica mejora los
resultados en supervivencia en este grupo de pacientes. Un estudio Japonés demostró mejoría de supervivencia
para un esquema de tratamiento concomitante de mitomicina/vindesina/cisplatino y radioterapia versus
el mismo esquema de quimioterapia seguido de radioterapia secuencial con medianas de supervivencia de
16.5 y 13.3 meses, respectivamente (P=.03998). Este beneficio se mantuvo a los 5 años (15.8% versus 8.9%,
respectivamente). El estudio de la RTOG ha randomizado 611 pacientes en tres brazos, uno secuencial y dos
concomitantes uno de ellos utilizando tratamiento hiperfraccionado, confirmando una mejoría de supervivencia
para los pacientes que recibieron el tratamiento concomitante con fraccionamiento standard.
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Los nuevos fármacos activos en cáncer de pulmón se han integrado con la radioterapia torácica en el tratamiento
de la enfermedad localmente avanzada. Choi y cols han conseguido medianas de supervivencia de 20
meses combinando paclitaxel/carboplatino semanal con radioterapia torácica concomitante. El grupo CALGB
ha analizado en un estudio randomizado fase II dos ciclos de quimioterapia de inducción con gemcitabina/cisplatino,
paclitaxel/carboplatino, ó vinorelbina/cisplatino, seguido de tratamiento de radioterapia concomitante
con el mismo esquema de quimioterapia a dosis reducidas, consiguiendo medianas de supervivencia
de 18 meses.
RESUMEN
Los pacientes con cáncer de pulmón tienen una enfermedad sistémica requiriendo un manejo multidisciplinario.
En estadio IIIA estudios randomizados han demostrado ventajas de supervivencia para los pacientes
que recibían quimioterapia preoperatoria. Para mejorar los resultados en estos paciente se requiere una
colaboración estrecha entre cirujanos torácicos, oncólogos médicos y oncólogos radioterapeutas. En
pacientes con enfermedad estadio III irresecable el tratamiento de elección es la quimioterapia y radioterapia
torácica y varios estudios sugieren que los tratamientos concomitantes consiguen mejores resultados
de supervivencia.
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ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL TRATAMIENTO
ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA
Pilar Lianes Barragán
Unidad de Oncología y Cuidados Paliativos
Hospital de Mataró. Barcelona
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa la primera causa de muerte por cáncer.
Los pacientes con estadio IV que no reciben quimioterapia presentan una mediana de supervivencia de aproximadamente
4-6 meses.
Varios estudios randomizados y los metanálisis subsiguientes han demostrado un incremento significativo de
supervivencia en aquellos pacientes que reciben combinaciones con platino, al compararla con la supervivencia
de los pacientes que reciben el mejor tratamiento de soporte.
Sin embargo este primer escalón que ha sido obligado rebasar para considerar un fármaco en el armamentarium
de los pacientes en situación avanzada no se está considerando un diseño necesario en la mayoría de
los nuevos agentes biológicos como veremos.
En pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento con quimioterapia consigue, además de un beneficio
en la supervivencia, una mejoría sintomática en aproximadamente el 60% de los pacientes.
El tratamiento de los pacientes con afectación metastásica depende del medio en el que nos encontremos:
• Investigación clínica versus práctica puramente asistencial.
• Las características de los pacientes: edad, estado general, pérdida de peso, y localizaciones metastásicas
como principales condicionantes en nuestra decisión.
• De nuestra actitud hacia esta enfermedad.
Cuando se les pregunta a los pacientes con cnmp enfermedad avanzada, algunos pacientes eligen quimioterapia
aun cuando se les ofrezca un incremento de la supervivencia de escasas semanas mientras que otros preferirán
no ser tratados con quimioterapia aunque la ganancia sea de 24 meses. Muchos basan su decisión en
la mejora en la calidad de vida.
La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia experimentan una mejoría en su calidad de vida en términos
bien de estado general (índice de Karnosfky, índice ECOG), alivio de síntomas o percepción subjetiva
de bienestar; este hecho se relaciona directamente con la respuesta.
Estructuraré la ponencia en una serie de apartados que nos ayuden a justificar las decisiones que realizamos
a la hora de nuestra asistencia clínica:
TRATAR O NO TRATAR
Investigadores ingleses presentaron en el congreso de ASCO 2002 los resultados del Big Lung. Trial. En 1394
pacientes analizaron el efecto de la quimioterapia basada en cisplatino (MIC, MVP, PVNR) vs no administrar
ninguna quimioterapia. Observaron incrementos de 8 semanas en la supervivencia sin deterioro de la calidad
de vida.
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Se han realizado cuatro meta-análisis que avalan la misma conclusión: la quimioterapia prolonga la supervivencia
por un modesto, pero estadísticamente significativo, periodo de tiempo. Un incremento en la
mediana de supervivencia de tan sólo 1 a 2 meses, significa que 20 a 30% de pacientes ganan 6 meses
de vida.
Además en los últimos años se han identificado nuevos agentes quimioterápicos, que en CPNM consiguen respuestas
superiores al 20% (gemcitabina, vinorelbina paclitaxel, docetaxel, irinotecan). Todos ellos han sido
comparados con el tratamiento de soporte y han demostrado de nuevo su ventaja en lo que respecta al porcentaje
de supervivientes al año.
VIEJOS VERSUS NUEVOS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
De 4.052 pacientes ingleses revisados de manera retrospectiva y que habían sido tratados de 1996-2000, sólo
el 40% había recibido tratamientos de última generación y en cualquier estadio de la enfermedad.
Se comprobó que existen resultados inferiores cuando se aplican tratamientos subóptimos.
En los ensayos aleatorizados realizados que comparan un citostático único (cisplatino o nuevos quimioterápicos)
frente a combinaciones con platino. Las conclusiones que se pueden extraer de los mismos son que los
nuevos fármacos en monoterapia (taxanos, vinorelbina, CPT11 y gemcitabina) son tan eficaces como las combinaciones
clásicas pero con menor toxicidad
En los últimos años, estudios randomizados han demostrado mejores resultados en supervivencia cuando se
utilizan combinaciones que incluyen nuevos fármacos. En enfermedad metastásica, cisplatino/vinorelbina
consigue mejor supervivencia que cisplatino/vindesina. En un estudio del grupo ECOG, cisplatino/paclitaxel
ha sido superior a cisplatino/etopósido en cuanto a porcentaje de respuestas radiológicas, calidad de vida y
supervivencia. En un estudio del GECP, cisplatino/gemcitabina consigue superior porcentaje de respuestas
radiológicas y tiempo hasta la progresión que cisplatino/etopósido. En un estudio del grupo SWOG, se comparó
vinorelbina/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino sin encontrarse diferencias en cuanto a respuestas
radiológicas ni a supervivencia
Con las combinaciones clásicas de cisplatino desarrolladas en la década de los 80, la mediana de supervivencia
de los pacientes se sitúa en 5,5-8,5 meses, con un porcentaje de supervivientes al año del 15-25%.
Con las combinaciones de cisplatino con los modernos citostáticos se obtienen medianas de supervivencia de
9-12 meses y supervivencias al año del 35-45%.
NUEVAS DROGAS: DOBLETES VS MONOTERAPIA
Cuando creíamos que esta discusión estaba superada el comité de selección eligió para la sesión plenaria del
ASCO 2002 un trabajo del CALGB de paclitaxel vs carbotaxol.
Como sabéis, Lilenbaum presentó los resultados de una fase III realizada por el CALGB en la que 561 pacientes
con est IIIB on derrame pleural y IV fueron randomizados a recibir paclitaxel (225 mg/m 2 en 3 horas cada
21 días vs Carboplatino (AUC6) más paclitaxel.
Llama la atención que el estudio tardó casi 4 años en realizarse, que el 32% era mujeres, un 20% de los
pacientes tenían PS2 y el 27% eran mayores de 70 años. Así mismo un 19% tenían estadio IIIB. El ensayo
fue diseñado con un poder estadístico del 80%, para lograr un incremento del 30% en la supervivencia.
Eran objetivos del estudio analizar eficacia, toxicidad y análisis de costo eficacia del agente único vs el doblete.
Las características de los pacientes estaban bien balanceadas y la mayoría de los tumores eran adenocarcinomás.
Con un seguimiento medio de 19.7 meses se demostró mayor supervivencia al año cuando los
pacientes, independientemente de la edad y del estado general eran tratados con dos drogas.
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Las combinaciones de nuevos fármacos son más eficaces que éstos en monoterapia.
¿EXISTE ALGUNA COMBINACIÓN DE QUIMIOTERAPIA SUPERIOR?
En los ensayos aleatorizados realizados comparando estas nuevas asociaciones entre sí con la intención de
definir la mejor combinación, no se ha demostrado una eficacia claramente superior de ninguna de ellas
En un estudio del grupo ECOG (E1594), 1.200 pacientes con enfermedad avanzada se randomizaron en recibir
paclitaxel/cisplatino (brazo control) versus gemcitabina/cisplatino versus docetaxel/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino.
No se encontraron diferencias en la mediana de supervivencia de los pacientes incluidos.
ALTERNATIVAS AL CISPLATINO
Durante años se ha intentado demostrar que podemos prescindir del cisplatino con el fin de obviar su toxicidad.
Los ensayos que han comparado regímenes de quimioterapia sin cisplatino frente a combinaciones de
citostáticos con cisplatino sugieren que son equivalentes en eficacia y tolerancia pero con toxicidades
diferentes.
La sustitución por análogos menos tóxicos, como el carboplatino, no son inferiores en eficacia a las que contienen
cisplatino.
DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA
En pacientes con respuesta-estabilización, la duración del tratamiento ha sido tradicionalmente de seis ciclos
de quimioterapia e incluso hasta progresión o máxima toxicidad.
Un estudio anglosajón sugiere que tres cursos de MVP paliativos son tan efectivos como seis en términos de
control sintomático y respuesta-supervivencia, con menor coste y toxicidad.
La mayoría de los pacientes obtienen la respuesta objetiva tumoral dentro de las primeras 12 semanas de inicio
del tratamiento.
El tratamiento de mantenimiento no ha logrado demostrar mayor supervivencia en los pacientes con cnmp avanzado.
Un ensayo francés randomizó a MIP por 4 ciclos seguidos en los respondedores de seguimiento o mantenimiento
con vinorelbina por seis meses no encontrándose diferencias en supervivencia y si adicional toxicidad.
Un estudio americano, randomizó carboplatino-taxol por 4 ciclos o hasta progresión, y concluyen que la prolongación
de la terapia no es posible en la mayoría de los pacientes (ciclos mediana eran 4 ciclos en ambos
brazos) y no parece mejorar la supervivencia ni calidad de vida.
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Los avances en el conocimiento de la biología del cáncer en general, y del cáncer de pulmón en particular,
han permitido identificar nuevas dianas terapéuticas. Muchas de las nuevas estrategias están dirigidas a interferir
las vías de señalización que intervienen en el crecimiento y desarrollo tumoral. En pacientes con cáncer
de pulmón, varios estudios clínicos utilizando trastuzumab, ZD1839, OSI-774, y rhuMabVEGF, han conseguido
resultados prometedores.
Los fármacos diseñados para inhibir las metaloproteinasas fueron de los primeros que se utilizaron en combinación
con quimioterapia tanto en cáncer de pulmón microcítico, como cáncer de pulmón no-microcítico
como comentaremos durante la exposición.
Recientemente se han presentado los resultados del estudio fase III que analizaba el papel de Prinomastat
(un potente inhibidor de metaloproteasas) en asociación con paclitaxel/carboplatino como tratamiento de la
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enfermedad avanzada. Los resultados fueron negativos, sin hallarse diferencias en supervivencia global, SLP,
tasa de respuestas o porcentaje de pacientes vivos al año.
HER2/neu está sobreexpresado en aproximadamente un 20% de los casos de CPNM, sobre todo en pacientes
con adenocarcinomas de pulmón. Hay varios estudios en marcha con trastuzumab en pacientes con CPNM y
sobreexpresión de HER2/neu.
Cuando se han analizado los resultados de las fases III, , llama la atención que las fases II-III con nuevos
fármacos pueden no estar dando los resultados que se aventuraban el año pasado. Si bien, en ocasiones, el
racional, para pasar de fases I/II a III quizás fue precipitado.
Ulrich Gatzemeier, presentó en ASCO 2002 un estudio muy esperado. Alrededor del 29% de los CNMP tienen
un test positivo para HER2 por al menos uno de los tres métodos utilizados (immunohistoquímica [IHC], hibridación
in situ con fluorescencia [FISH], or positividad para el dominio extracelular del receptor [ECD]).
En un ensayo clínico, multicéntrico fase II randomizado, el Dr. Gatzemeier y cols han investigado el uso de
trastuzumab (Herceptin) en pacientes con CNMP Estadio IIIB/IV.
Herceptin se une al dominio extracelular del receptor HER2 y activa una cascada de señales que finalmente
inhibirían a factores de crecimiento implicados, así como la producción de factores antiangiogénicos.
Un total de 101 pacientes con CNMP HER2-positivo fueron randomizados a recibir tratamiento con G
1250 mg/m 2 días 1 y 8 y Cisplatino 75 mg/m 2 día 1 (n=51), o el mismo esquema de G y Cisplatino más
Herceptin a 4-mg/kg como dosis de carga, seguido por 2 mg/kg semanal (n=50). Se administraron un
máximo de 6 ciclos de quimioterapia y Herceptin se continuó como monoterapia hasta la progresión de
la enfermedad.
La toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia) fue similar entre los dos
grupos. Pero la toxicidad no-hematológica grado 1-4 consistente en: cefalea, epistaxis, insomnio y nasofaringitis
fue superior al 10% para el tratamiento combinado de GP + Herceptin.
Las diferencias en la tasa de respuesta global entre los dos grupos no fue significativa (41.2% en GP comparado
con 36% para el grupo de Herceptin. Por tanto, hasta ahora, Herceptin no parece beneficiar a los
pacientes.
Muy recientemente, se han comunicado los resultados de dos estudios randomizados multicéntricos que
analizan el papel de ZD1839 en el tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia que
han incluido más de 2.000 pacientes con cáncer de pulmón avanzado. En estos estudios los pacientes se
ramdomizaron a quimioterapia más placebo o más ZD1839 a dosis de 250 mgrs/día en una rama y a 500
mgrs /día en otra. No se observaron diferencias en la mediana de supervivencia entre los tres brazos de
tratamiento.
Así mismo, se acaba de finalizar el reclutamiento de otros estudios randomizados, que determinarán el papel
de OSI-774 en combinación con quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón y
estamos pendientes de resultados.
La introducción en la clínica de las terapias biológicas está cambiando nuestra aproximación a la búsqueda
de resultados. La mejoría de nuestros pacientes puede no siempre traducirse en reducciones de volumen tumoral
o puede que finalmente el tamaño muestral de los ensayos clínicos haya de estar basado en algo más que
aumento de unos pocos meses de supervivencia que además finalmente no llegamos a demostrar. El control
de síntomas y un análisis detallado de la calidad de vida resulta cada vez más necesario.
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FARMACOGENÓMICA
Con la quimioterapia aplicada de la manera que hacemos actualmente, de manera indiscriminada, sin contar
todavía con el perfil genotípico del tumor a la hora del tratamiento salvo en casos contados, parece
que hemos de seguir admitiendo que hemos alcanzado un plateau en términos de respuesta y supervivencia.
Actualmente, el conocimiento farmacogenómico en relación con determinados fármacos citotóxicos y la variedad
de fuentes utilizadas para la obtención de DNA y RNA nos permiten establecer las bases para la quimioterapia
individualizada. El objetivo final de la quimioterapia individualizada consiste en seleccionar a los
pacientes que pueden alcanzar el mayor beneficio de una pauta de quimioterapia determinada.
Esta línea de investigación en cáncer de pulmón seguida por el GECP consiste en definir marcadores genéticos
que nos ayuden a definir quimio-resistencia. En una serie de pacientes tratados con cisplatino/gemcitabina
se ha analizado la correlación entre el nivel de expresión de ERCC-1 y la respuesta a cisplatino/gemcitabina,
encontrando que el nivel de ERCC1 es factor predictivo de respuesta (respuesta del 57.9% en los
pacientes con ERCC1 bajo frente a 39% en los casos con ERCC1 alto) Actualmente, estudios clínicos en marcha
dentro del GECP están analizando el impacto sobre la supervivencia de tratamientos de quimioterapia
individualizados según las alteraciones genéticas de cada paciente.
CONCLUSIONES EN EL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CNMP AVANZADO
• Actualmente la quimioterapia paliativa se considera el tratamiento estándar en la enfermedad avanzada,
siendo sus principales objetivos la mejoría en la calidad de vida y la prolongación de la supervivencia.
• De los metaanálisis se deduce la utilidad de los derivados del platino.
• Una droga nueva, como Paclitaxel en primera línea o docetaxel en segunda línea, es mejor que el tratamiento
de soporte solo.
• Dos drogas son mejor que una (ie docetaxelcisplatino vs docetaxel, carbopaclitaxel vs paclitaxel, gencitabineplatino/
vs gencitabine...).
• Los pacientes deben ser tratados con dos drogas independientemente de su edad.
• Algunos pacientes con PS2 se benefician de la quimioterapia de combinación.
• La combinación con agentes biológicos aún no ha dado los resultados esperados.
• El tratamiento quimioterápico basado en una aproximación farmacogenómica permite tratar de una manera
más precisa según el perfil genotípico del tumor, ahorrando toxicidades innecesarias y tratamientos con
menor eficacia.
• Además,cada vez más será necesario evaluar las segundas líneas recibidas cuando tratamos de interpretar
los resultados de ensayos clínicos randomizados puesto que se han convertido en un tratamiento habitual
para casi la mitad de los pacientes con CNMP avanzado.
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ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL PACIENTE
CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
Richard J. Gralla
Universidad de Columbia. Nueva York
The goal of incorporating quality of life assessment into oncology trials is getting closer to being realized.
Many studies now include quality of life evaluation; however, these are the minority of trials and the conduct
of this assessment is often not ideal. The objective of this presentation is to outline briefly progress and pending
questions in the incorporation of quality of life assessment into clinical trials and practice.
Although it may not be well recognized, both survival and quality of life are often directly related. That is,
the status of the cancer affects both the length and quality of life. This inter-relationship between survival
and quality of life is important. A recent analysis in non-small cell lung cancer demonstrated this finding clearly,
and its implications are many. In that study, nearly 700 previously untreated patients were entered at
30 different centers into a randomized trial. If one looks only at baseline data, the most important pretreatment
prognostic factor for survival is the quality of life score (in this case as determined by the patient
using the LCSS instrument). Again, the quality of life score had a greater impact than stage (IIIB vs IV), performance
status, or gender. While this may not be surprising to many, the implication of this finding is of
great importance in study analysis of end points. That is, the attrition of patients within trials is not random.
Those with poorer initial quality of life drop out of analysis (due to death or progression) significantly
more rapidly. Thus, patients with poorer baseline quality of life but randomized to superior treatment arms
in terms of survival, stay in a trial longer. This can paradoxically appear to elevate the quality of life of the
group in the poorer surviving arm, since the patients with lower baseline quality of life drop out more rapidly.
This is a factor that must be accounted for in randomized trials with different survival outcomes, and demonstrates
some of the difficulties involved in the analysis of trials including this end point.
Can quality of life be defined sufficiently to be useful in clinical trials and practice? While defining quality
of life can be controversial, most can agree on its components or dimensions. Quality of life, as a factor in
health assessment, is generally thought of as being multidimensional. Common dimensions include physical,
functional, psychological, social, and spiritual aspects. Each of these dimensions can be complex, but capturing
information from all of these separates a quality of life analysis from an assessment of so-called “clinical
benefit.” Performance status scales (such as KPS or ECOG) are helpful measures that are often included
in quality of life analysis, but are not replacements for it. Such single dimensional evaluations are valuable
but do not encompass the multidimensional concept. There may be a role for each; however, the two should
not be mistaken for each other.
Focusing on the reason for evaluating quality of life in a trial can help in the selection of the instrument
used. Different instruments may try to capture each dimension in detail, or may concentrate on the dimensions
likely to be affected by an intervention while assessing the others more globally. As quality of life analysis
has evolved, so has the recognition for the need for different instruments. Such questionnaires have gone
from the general, to disease-specific (cancer), to disease-site specific (lung cancer), and to treatment-specific
(bone marrow transplant). It is reasonable for instruments to vary depending on the concepts or experiences
they intend to capture. As an example, assessing quality of life a year after surgery in patients free
of cancer may be somewhat different than measuring quality of life in patients with advanced stages of cancer
under treatment with either of two chemotherapy regimens in a randomized trial. Both assessments can
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e useful and many of the same considerations are shared. However, the differences between the two situations
illustrates that one evaluation solution is unlikely to address all important issues. Many validated instruments
are now available to match most needed applications.
Is there consensus on the methods for analyzing of quality of life data? The analysis presents several problems.
First, most studies incorporate quality of life into clinical trials in which the primary endpoint is survival.
The problem is that studies are often powered for the survival endpoint, which may not be sufficient
to address quality of life considerations. Thus, the impact of an intervention on quality of life may be seen
as a less valid evaluation, when in fact it is just as scientifically valid but suffers from having too few patients
enlisted to properly address this aspect.
Another problem in analysis is that of multiple quality of life endpoints. Instruments use many questions to
explore various dimensions of quality of life. It is curious that the criticism of evaluating many endpoints is
often leveled at evaluations of quality of life, but is rarely raised when analyzing toxicity data. Indeed, a toxicity
analysis of a new chemotherapeutic agent that failed to assess multiple areas, such as neutropenia, anemia,
thrombocytopenia, hepatotoxicity or nephrotoxicity would be considered to be incomplete. As in any
trial, the point of interest of the evaluation needs to be stated at the initiation of the trial. A global or summation
quality of life score can be the major point tested while other aspects of interest are examined but
are used to enhance the analysis - not replace it.
Quality of life assessments are troubled by missing data. These occur for two reasons. The first is that data
may not be collected. The second is progression and death of patients with the disease. Statisticians have
labored over models, which remain controversial, to correct for such missing data. Rather than search for such
adjustments, more acceptable strategies are to consider the assessment interval as a part of the design, to
emphasize with investigators the value of the quality of life issue, and to ascertain that these data are collected
with the same vigor that imaging tests and blood studies are gathered. Failure to obtain CT scans is not
tolerated in our studies evaluating response; nor is it acceptable to miss repeat quality of life assessments.
The second source of missing information occurs when a patient goes off study or when a patient dies. It has
been shown that those patients with lower quality of life at the outset of a trial have a decreased survival,
have poorer prognostic parameters, and drop out of studies earlier. Treatment may affect quality of life even
after it is completed (such as the delayed effects of radiation therapy on pain relief or on radiation pneumonitis).
It is important to continue assessment over the entire time in which the intervention may have an
influence, or for the life of the patient. It may be more useful to envision the entire “amount” of quality of
life of each patient in a trial, rather than examine quality of life at an arbitrary time (perhaps based on a
chemotherapy schedule) in a trial.
How should quality of life data be presented? Is it important to know the percentage of patients with improvement
or with stability? This too may vary according to the patient population. In patients with advanced
disease in comparative trials, improvement may not be the best parameter; maintaining a reasonable level of
quality of life may be desirable with a disease that is progressive when the quality of life was acceptable at
the onset of treatment. Agreements on this type of analysis are necessary as we go forward with more trials
including quality of life assessment. Presentations of results need to be clear and to focus on aspects with
which all oncologists are familiar.
As with all oncology trials, design of the study has an impact on the interpretation of the results. Single arm
uncontrolled studies of anticancer agents can help generate hypotheses; however, this design with quality of
life endpoints can be even more difficult to analyze than the response or survival results. Typical supportive
care will contribute to quality of life and palliative results in addition to the anticancer intervention, thus
confounding the analysis. As difficult as using historical controls can be for response and survival results, it
is even more so for quality of life in that few studies are available for comparison. Controlled phase III trials
124
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have more value in this setting - as is true for survival results as well. Here too special problems exist in
interpretation, especially when survival differences are found between the randomized arms due to non-random
differential drop out rates.
Controversies continue as the evaluation of quality of life occurs as part of an increasing number of clinical
trials. Illustrating the benefits and problems in analysis are phase II trials with pemetrexed and Iressa®.
Results of randomized comparison trials are awaited to define clearly the quality of life impact of these
agents. Phase III trials have demonstrated the palliative and quality of life benefits of docetaxel in both
second line and first line settings.
As quality of life and clinical benefit assessments have become more frequent, the controversies are lessening.
Agreement has been reached in defining and measuring quality of life. Consensus on methods of analyzing
and presenting these endpoints is needed. Perhaps the largest challenge is to make the instruments
easier to administer and use in daily practice. In the future, incorporating quality of life as part of daily
oncology practice will enhance our treatment of malignancies. It is likely that with only a small amount of
additional study, accurate evaluation of quality of life will become an integral part of cancer trials and cancer
care.
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ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE
CALIDAD DE VIDA?
José Andrés Moreno Nogueira
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
La anemia es un hecho frecuente en los pacientes con cáncer, en el estudio ECAS (European Cancer Anemia
Survey) el 72% de las neoplasias hematológicas y un 62% de los tumores sólidos presentarán anemia en algún
momento de su curso evolutivo desde el diagnostico.
La anemia del paciente con cáncer es multifactorial, aunque en un momento determinado o en relación con
una variedad patológica especifica, pueda primar una causa sobre otra. La anemia puede ser por perdidas
hemáticas, déficit nutricionales, déficit de hierro, insuficiencia renal, hemólisis, infiltración de la médula
ósea, síndrome mielodisplásico, mielofibrosis etc. En definitiva secundarias a la propia neoplasia o secundarias
a los tratamientos con quimioterapia y/o radioterapia, con características de anemia de las enfermedades
crónicas, sin que exista una correlación entre la severidad de la anemia y la causa de la misma. La severidad
de la anemia es media o moderada, con hemoglobina entre 8-10 gr./dl. pero un 20-30% de estos pacientes
serán transfundidos.
En la patogenia de esta anemia intervienen factores diversos: acortamiento de la vida media de los hematíes,
disminución de la producción de hematíes por la médula ósea en respuesta a la demanda aumentada y
una movilización inadecuada del hierro desde los depósitos. Un mecanismo importante es el incremento de
actividad fagocítica de los macrófagos en relación a una mayor producción de citoquinas inflamatorias, especialmente
la IL-1 y TNF que parece actúan también inhibiendo la producción de eritropoyetina endógena y
disminuyendo la respuesta de los progenitores eritroides a esta eritropoyetina. Por tanto la disminución de
la producción de hematíes por al médula ósea es como consecuencia de una disminución de la producción de
eritropoyetina endógena en respuesta al grado de anemia y a la incapacidad de los progenitores eritroides a
responder a dicha eritropoyetina ya que existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos de eritropoyetina
y los niveles de hemoglobina. En pacientes con cáncer, los niveles de eritropoyetina para cualquier
grado de descenso de la hemoglobina, son significativamente más bajos que en el grupo control formados por
pacientes con anemia ferropénica. Desaparece la relación lineal entre niveles de eritropoyetina y niveles de
hemoglobina tal como ocurre con la anemia de la insuficiencia renal crónica.
Esta respuesta inadecuada de la eritropoyetina endógena en pacientes con cáncer empeora con los tratamientos
de quimioterapia y/o radioterapia, independiente de que esta contenga o no cisplatino y sin que se
relacione con la nefrotoxicidad, quimioterapia que parece tener un efecto inhibidor sobre las células productoras
de eritropoyetina.
En resumen la anemia es una complicación frecuente en pacientes con cáncer, especialmente con enfermedad
avanzada o bajo regímenes de quimioterapia, por lo que es absolutamente necesario identificar las causas
de la anemia antes de una adecuada planificación terapéutica, siendo la anemia de la enfermedad crónica,
asociada o no al empleo de la quimioterapia/radioterapia una de las posibilidades mas frecuentes. La eritropoyetina
actúa selectivamente sobre la médula ósea para inducir la eritropoyesis. Ejerce su efecto biológico
uniéndose a un receptor específico de la superficie de las células diana, miembro de la familia de los
receptores de crecimiento, lo que conduce a un aumento de proliferación y división de los eritroblastos,
aumento del consumo de hierro y de la síntesis de hemoglobina. Gracias a las técnica de clonado y recombi-
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nación genética es posible obtener eritropoyetina recombinante humana (rH-EPO) biológicamente activa.
Diferentes estudios sobre el tratamiento con eritropoyetina exógena de la anemia del cáncer con o sin quimioterapia
y/o radioterapia, señalan un índice de respuestas del 60-70%, definidas estas como un incremento
de 2 gr./dl. ó más de hemoglobina, dando lugar a una reducción en un 36% en los requerimientos de transfusiones.
Esto se ha traducido en una mejoría de la calidad de vida de los pacientes, independiente de la respuesta
del tumor a la quimioterapia y del tipo de tumor.
Diversas publicaciones señalan que la anemia es factor pronóstico, influyendo en la supervivencia y en la respuesta
tumoral. En estudios sobre tumores de cabeza y cuello, la mejoría fue incluso en la tasa de respuestas
patológicas completas, en el control local de la enfermedad y en supervivencia. También ha resultado ser
un factor pronóstico en cáncer colo-rectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer renal. En cáncer de
ovario y urotelial se ha evidenciado como un factor predictivo de fracaso. En algunos subtipos de LNH hay
suficiente evidencia que niveles bajos de hemoglobina en la fase de pretratamiento compromete los resultados
del mismo. Los niveles bajos de hemoglobina son también un factor predictivo de recaída y respuesta
terapéutica en LMA, LLC y en LH. Littlewood y col. en un estudio con 375 pacientes ha demostrado que el
tratamiento con epoetin alfa ha mejorado significativamente la anemia y la calidad de vida (p < 0.01) y una
tendencia a la mejoría de la supervivencia (60% vs 49%).
Estudios preclínicos en modelos de cáncer de ovario han demostrado que la epoetin alfa mejora significativamente
(p < 0.05) la eficacia del platino en tumores pequeños y una tendencia a mejorar también la eficacia
en tumores grandes, sin demostrarse un efecto antitumoral directo. Sin embargo hay un estudio de mieloma
múltiple en modelos murinos, tratados igualmente con epoetin alfa con unas tasas de respuestas del
30% al 60% de los animales y se asociaba también a una reducción de la paraproteína en suero. Todo ello se
acompañaba de una prolongada tasa de supervivencia.
Otro hecho interesante es la demostración del papel de las células rojas en la farmacodinamia de ciertos fármacos,
participando como transportadores de antraciclinas e ifosfamida, pero no en los compuestos de platino
o taxanos. El impacto de un adecuado nivel de eritrocitos en la farmacodinamia de diferentes agentes
citotóxicos debe ser confirmado en estudios preclínicos y clínicos.
Estudios preclínicos también han demostrado un efecto neuroprotector e incremento de la cognición con el
tratamiento de eritropoyetina. Un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer de mama estadios I-III, tratados
con epoetin alfa frente a placebo analizo la función cognitiva, astenia y calidad de vida, señalando que
si se mantenían o mejoraban los niveles de hemoglobina, menor disminución de la función cognitiva durante
la quimioterapia y una atenuada disminución de la calidad de vida en relación a la energía y actividad durante
la quimioterapia, en grupo tratado frente al grupo placebo. Esto señala que puede existir una relación entre
la disminución de la hemoglobina y la disfunción cognitiva durante el tratamiento con quimioterapia.
Existe una asociación entre hipoxia tumoral, donde la anemia juega un importante papel, con la progresión
tumoral y el fallo terapéutico, especialmente de la radioterapia. Ello supone que la hipoxia es un factor pronóstico
independiente del control local, de la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. La
prevención y corrección de la anemia puede representar un claro beneficio en el control de esta patología, al
mejorar la radio/quimiosensibilidad.
Estudios recientes han demostrado la presencia del receptor de eritropoyetina en células tumorales del cáncer
de mama y no en los tejidos circundantes, pero su papel en la cascada de señales intracelulares no es bien
conocida, sin embargo podría ser un objetivo de tratamientos específicos o incluso pudiera serlo de la quimioterapia,
pero todo ello está por aclarar.
En resumen los estudios preclínicos y clínicos señalan que el tratamiento con eritropoyetina puede tener un
impacto en la mejoría de la supervivencia libre de recaída y global, junto a la mejoría de la función cogniti-
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va, además de su papel en el mantenimiento y recuperación de la calidad de vida de los pacientes con anemia
y cáncer.
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EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA
Vicente Alberola Candel
Servicio de Oncología Médica
Hospital Arnau de Vilanova. Valencia
La caquexia, definida por una pérdida acelerada de peso, en particular de masa muscular, es una complicación
frecuente en los pacientes con cáncer, un factor de mal pronóstico y que condiciona la tolerancia al tratamiento
citostático y en último término una causa importante de muerte. Se presenta en alrededor del 50%
de enfermos con tumor extendido y hasta el 80% en fase terminal, siendo más frecuente en tumores gastrointestinales
y de pulmón. Se acompaña habitualmente de anorexia configurando el “síndrome de anorexiacaquexia”.
Desde el punto de vista clínico el “síndrome de anorexia-caquexia” se caracteriza por una disminución de
ingesta calórica con depleción progresiva de tejido graso y muscular que llevan a una pérdida de peso que en
general sobrepasa el 10% en 6 meses. Esta pérdida de peso se diferencia de otros tipos de adelgazamiento
porque no revierte con la ingesta calórica. Al adelgazamiento se asocian: pérdida de apetito, debilidad progresiva,
aumento del consumo energético en reposo (MB) y alteraciones metabólicas (hiperglicemia, hipertrigliceridemia,
respuesta excesiva a la sobrecarga de glucosa y proteolisis).
PATOGENIA
Recientes estudios sugieren que la activación de citocinas y diversas sustancias producidas por el tumor o
como resultado de la respuesta inmune son responsables de la anorexia y alteraciones metabólicas y nutritivas.
Se han detectado en las células mononucleares de sangre periférica concentraciones elevadas de factor
de necrosis tumoral (TNF) e Il-6. Estas citocinas junto a la IL-1 son capaces de elevar el MB e inducen anorexia.
Si bien es cierto que en la anorexia del paciente con cáncer intervienen diferentes factores (alteración
del gusto, síndrome de náuseas crónicas, obstrucción intestinal, estreñimiento, depresión, etc) un papel
importante hay que atribuirlo a las citocinas. Estas actúan modificando los niveles de péptidos recientemente
identificados (leptina, hormona liberada del tejido graso, y neuropéptido Y) responsables del estímulo del
apetito a nivel del hipotálamo.
En el suero y orina de pacientes con cáncer y caquexia se ha identificado un proteoglicano con capacidad de
movilización de grasas y una sustancia con actividad proteolítica. Ésta última, al igual que las citocinas
(TNF,IL-6), ejerce su acción activando la vía ATP-ubiquitina-proteasoma responsable de la lisis de proteínas.
La lipolisis y proteolisis mediadas por estos mecanismo junto al déficit de ingesta calórica por la anorexia
condicionan la caquexia.
La evaluación del estado nutritivo utiliza parámetros clínicos como la pérdida de peso superior al 10% en 6
meses, valoración de pliegue cutáneo y circunferencia del brazo. Los estudios de laboratorio (albúmina, transferrina,
vit. B12, excreción de creatinina) tienen poco interés en la práctica clínica.
Con respecto al tratamiento, ningún estudio de intervención sobre alimentación oral, enteral o parenteral ha
demostrado beneficio con respecto a la ganancia de peso, respuesta a la quimioterapia y calidad de vida, aunque
algún estudio sugiere el efecto positivo sobre la anorexia de la administración oral de aminoácidos (leucina,
isoleucina y valina). La investigación terapéutica se centra en diferentes fármacos con acción orexígena
o con capacidad de inhibir los mediadores químicos de la caquexia.
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Los fármacos más extensamente estudiados con acción orexígena son los corticosteroides y los progestágenos.
La prednisolona y dexametasona inciden favorablemente sobre el apetito, aportando sensación de bienestar,
aunque su eficacia sobre el aumento de peso es discutible y su efecto se agota con el tiempo. Con
respecto a los progestágenos (acetato de megestrol y medroxiprogesterona) estudios aleatorizados utilizando
dosis diferentes demuestran un incremento de apetito y peso. Se sugiere que el balance positivo ponderal
es a costa de agua y grasa y el beneficio en la caquexia es relativo. El dronabinol, sustancia activa de la
marijuana eficaz en el tratamiento de las náuseas y anorexia del paciente con HIV, se está investigando en
los pacientes con cáncer habiéndose referido algunos resultados positivos.
Se están valorando diferentes sustancias capaces de modular los mediadores químicos de la anorexia-caquexia.
Los resultados con melatonina y talidomida , fármacos que influyen en la producción de TNF, son contradictorios.
Los antiinflamatorios no esteroideos asociados a orexígenos son una opción terapéutica que
merecer seguir investigándose. Los resultados de estudios aleatorizados con ácido eicosapentanoico (EPA),
un ácido graso alfa-3 omega, son contradictorios. Mientras que algunos trabajos demuestran una ganancia de
peso en los pacientes con cáncer avanzado otros no lo confirman. Las diferencias podrían atribuirse a las
dosis administradas y la tolerancia.
Aunque existe abierta una línea importante en la investigación de los mecanismos de la anorexia-caquexia y
su tratamiento, en la práctica se ha avanzado muy poco. Los corticosteroides y progestágenos tiene su indicación
y su eficacia está constrastada. Otras sustancias como la melatonina, talidomida, dronabinol, AINEs y
EPA tienen aún por definir su lugar en el tratamiento de la anorexia-caquexia.
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NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS
FORMULACIONES DE LOS MISMOS
Agustí Barnadas i Molins
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català d’Oncología. Badalona
El tratamiento de soporte de los pacientes con cáncer tiene como objetivo básico conseguir una mejoría de
la calidad de vida y reducir el riesgo de complicaciones derivadas de un tratamiento sistémico.
Uno de los problemas que con mayor frecuencia se presenta con la administración de la quimioterapia es la
toxicidad medular con la afectación de las tres series hematopoyéticas apareciendo: anemia, neutropenia y
trombopenia.
ANEMIA
La anemia es un fenómeno común en los enfermos con cáncer y su presencia puede obedecer a diferentes
mecanismos como son: la infiltración de la médula ósea, las pérdidas hemáticas, la hemólisis, disfunciones
renales, hepáticas o endocrinas y el tratamiento con quimioterapia. La existencia de una anemia con descenso
del nivel de hemoglobina por debajo de 11 g/dl produce en el paciente una gran sensación de cansancio y
puede conllevar complicaciones más severas como la descompensación de una patología cardiaca subyacente,
o bien de una bronconeumopatía. Pero al mismo tiempo la anemia puede provocar un descenso de la actividad
antitumoral de algunas terapias, especialmente de la radioterapia.
Desde hace varios años se dispone de una eritropoyetina obtenida tras recombinación genética (rHuEPO) que
ha demostrado obtener una mejora de los niveles de hemoglobina, un descenso de los requerimientos transfusionales
y una mejoría de la calidad de vida en pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Este
fármaco se debía administrar a dosis de 10000 UI tres veces por semana, si bien estudios ulteriores permitieron
observar que se podía administrar en regímenes posológicos semanales o cada dos semanas.
En el momento actual se dispone de dos nuevas formulaciones de la eritropoyetina que son la Darbopoyetinaalfa
y la Beta-eritropoyetina que tienen una vida media plasmática más larga y permiten una administración
semanal o incluso cada dos semanas. Ambas substancias se unen al receptor de la eritropoyetina y estimulan
la eritropoyesis.
Existen diferentes estudios efectuados con estas moléculas que tenían como objeto la comparación de diferentes
niveles de dosis de cada uno de estos fármacos con la rHuEPO demostrando una actividad notable de
las primeras con una respuesta de la hemoglobina más rápida en un mayor número de pacientes y un descenso
en el número de transfusiones. El efecto de la darbopoyetina se produce tanto en los tumores sólidos
como en los síndromes linfoproliferativos que se encuentran en tratamiento citostático, pero también es útil
en el tratamiento de la anemia crónica no relacionada con la terapia.
NEUTROPENIA
La neutropenia es un efecto secundario que se observa con relativa fecuencia en los pacientes que son sometidos
a quimioterapia. La aparición de la misma comporta un riesgo de infección, especialmente cuando la
neutropenia es pronunciada y duradera. Por otra parte, su aparición comporta retrasos o reducciones de las
dosis de quimioterapia con disminución de la intensidad de la dosis de citostáticos y con una pérdida del
efecto antitumoral. Para evitar esta complicación desde hace muchos años se dispone de un fármaco esti-
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mulante de la formación de colonias de granulocitos (r-metHuG-CSF), que administrado de forma diaria durante
7-10 días tras la quimioterapia previene en alta medida la aparición de neutropenia febril y a la vez permite
mantener el calendario de administración de la mayor parte de los esquemas de quimioterapia.
El Pegfilgastrin es una nueva formulación del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y que se
diferencia de su predecesor por ser pegilado, efecto que se consigue mediante una capa de politilenglicol.
Este fármaco es de liberación lenta y se adhiere a los granulocitos circulantes estimulando su maduración de
tal modo que sus niveles plasmáticos son dependientes del volumen de granulocitos a los que se ha adherido
y ello produce que su vida media plasmática sea larga, fenómeno que permite su administración en una
única vez en cada ciclo.
Se han efectuado diferentes estudios para demostrar su equivalencia con el G-CSF convencional observándose
una mejor respuesta con la formulación pegilada, tanto en el índice de neutropenias febriles como en una
mayor recuperación del nadir y una mejor tolerancia subjetiva. Todo ello redunda en una mejor aceptación
del tratamiento y una menor dependencia hospitalaria.
TROMBOPENIA
Durante años se ha estado trabajando intensamente para identificar una molécula que permitiera reducir la
toxicidad medular de las plaquetas, identificándose una sustancia denominada KRN-9000 con unos resultados
iniciales esperanzadores que posteriormente no pudieron ser confirmados.
CONCLUSIONES
Las nuevas formulaciones de los factores de crecimiento ha permitido mejorar la tolerancia a diferentes
esquemas de quimioterapia y mejorar la calidad de vida de los enfermos así como el cumplimiento de las terapias
instauradas, al ser su administración más espaciada.
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RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR IRRUPTIVO
Amalio Ordóñez Gallego
Servicio de Oncología Médica
Hospital U. “La Paz”. Madrid
Desde hace algunos años, y cada vez con mayor frecuencia, están apareciendo estudios fármacoeconómicos
en la literatura médica. Y esto es lógico cuando se piensa en la carestía progresiva de las intervenciones sanitarias
y en que los recursos son limitados cuando la demanda tiende a ser ilimitada (1,2) .
Por lo que se refiere al tema que nos ocupa, hay que decir que está lleno de subjetividad porque sus dos componentes,
fármacoeconomía y dolor, son muy subjetivos. Se trata, por tanto, de iniciar un acercamiento lo
más objetivo y racional posible.
En primer lugar, conviene definir brevemente algunos conceptos:
Eficacia: Hace referencia al efecto de un fármaco o actuación sanitaria en condiciones experimentales
(p.e. ensayo clínico).
Efectividad: Es el efecto del fármaco en la práctica clínica diaria.
Eficiencia: Es la relación coste-efectividad.
Los análisis de evaluación económica se agrupan en cuatro tipos:
1. Análisis coste-beneficio. Se utiliza muy poco en Economía de la Salud porque valora los beneficios
en unidades monetarias, algo difícil y poco práctico.
2. Análisis coste-efectividad. Mide los efectos de un programa sanitario en unidades naturales (años
de vida ganados, disminución de la mortalidad). Es el más utilizado.
3. Análisis coste-utilidad. Mide los efectos de un programa sanitario en años de vida ajustados por calidad.
Su principal limitación es que la metodología no está claramente definida
4. Análisis de minimización de costes. Compara los costes de diferentes alternativas sin analizar los
efectos de cada una de ellas (3) .
Los análisis fármacoeconómicos son muy complicados porque hay que tener en cuenta el coste de una gran
diversidad de factores: el producto en cuestión, la visita médica, la medicación coadyuvante, la baja laboral,
etc.
Pasemos ahora al tema que nos ocupa: el análisis coste-efectividad (o coste-calidad, porque se trata de examinar
productos que no aumentan la supervivencia, sino la calidad de vida) en el tratamiento del dolor irruptivo
(exacerbación transitoria del dolor que aparece sobre la base de un dolor persistente estable). Se estudian
tres actuaciones sanitarias: administración de sulfato de morfina de liberación inmediata (SMLI), de
citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) y aplicación de PCA (“patient controlled analgesia”). Quizás lo
correcto sería determinar, entre otras cosas, los días sin dolor de los pacientes o la mejoría de su calidad de
vida, pero esto queda fuera de nuestro alcance.
El SMLI (Sevredol) es un fármaco que tarda de 10 a 15´ en conseguir la analgesia adecuada en el dolor irruptivo
y sus efectos secundarios son los propios de los opioides. Se presenta en comprimidos de 10 y 20 mg y
suponiendo la existencia de dos episodios diarios de dolor irruptivo, el coste es de un euro diario. Nos podemos
aproximar al coste-efectividad (y es mucho simplificar) con la fórmula: %control/coste, por lo que en el
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caso de SMLI sería 80/1 = 80, lo que supone un coste-efectividad alto (arbitrariamente hemos elegido la cifra
de 80 en comparación con la de 100, que correspondería al CFOT) (4) .
El CFOT (Actiq) se acerca al medicamento ideal para el dolor irruptivo puesto que consigue el efecto analgésico
entre 5 y 10´. Se considera, en este sentido, fármaco de clase A. Se presenta en bastoncillos de 200,
400, 600, 800, 1.200 y 1.600 micrg. La toxicidad es similar a la del SMLI, pero el coste es más alto: una unidad
cuesta 10 euros, por lo que en el caso de dos episodios diarios de dolor, el coste se eleva a 20 euros diarios.
El coste-efectividad será: 100/20 = 5, menor que en el caso del SMLI.
Hay que decir, sin embargo, que en cifras absolutas, el CFOT también resulta coste-efectivo porque el coste
de un año (tiempo que resulta excesivo para este producto) sería: 365 por 20 euros = 7.300 euros, y el coste
de un mes (algo más acorde con la realidad) sería 30 por 20 euros = 600 euros.
Por lo que se refiere a la PCA (la clásica: con morfina intravenosa), existen datos sobre su utilidad y su coste
en domicilio. Este último se eleva a unos 25 euros diarios. Su coste-efectividad sería: 100/25 = 4, menor que
con CFOT y mucho menor que con SMLI, aunque también puede considerarse una actuación coste-efectiva (5) .
En el medio hospitalario el coste de una actuación PCA es más cara, ya que pueda superar los 60 euros diarios,
lo que nos hace dudar de su coste-efectividad (6) .
Podemos terminar con las siguientes conclusiones:
1. CFOT y aplicación de PCA domiciliaria son actuaciones sanitarias coste-efectivas.
2. CFOT es más coste-efectivo que PCA domiciliaria.
3. SMLI es más coste-efectivo que CFOT.
BIBLIOGRAFÍA
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INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR
PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO
Manuel Morales González
Servicio de Oncología Médica
Hospital Ntra. Sra. de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Una buena vía venosa es fundamental para la administración correcta del tratamiento citotóxico. Los principales
problemas derivados de dicha administración son:
• Punciones venosas repetidas dolorosas.
• Esclerosis de venas periféricas.
• Extravasación.
La carencia de un buen acceso vascular conlleva a:
• Imposibilidad de administración de tratamientos adecuados (hidratación, antieméticos).
• Dificultad en los controles analíticos.
• Dificultad en el tratamiento de las complicaciones (infecciones, mucositis digestiva, anemia, plaquetopenia).
• Fobia a la punción venosa.
Para evitar estos problemas se recurre a la inserción de los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado.
Estos catéteres están fabricados de silastic, material derivado de la silicona, que debido a su flexibilidad
no ocasionan daño endotelial, pudiendo permanecer por largo tiempo en posición.
Pueden ser:
• Externos tunelizados de 1,2 o 3 luces (tipo Hickman, Broviac o Groshong), ó
• Conectados a un reservorio subcutáneo (port a cath).
Los catéteres son insertados fundamentalmente en quirófano con control radioscópico o en un servicio de
radiología vascular, con anestesia local en adultos y bajo anestesia general en niños. También, pueden ser
insertados en la cama del paciente, sin la necesidad de control radiológico. Esta última técnica es la que se
sigue en nuestro servicio, desde 1990, con la consiguiente autonomía y ausencia de lista de espera.
La vía de acceso suele ser la vena subclavia o la vena yugular interna, bien por punción directa o tras disección
quirúrgica. La canalización vía vena yugular interna derecha, acceso medial, es la más directa y menos
complicada.
Los catéter tunelizados externos precisan curas y heparinización diarias, pero son:
• Más fáciles de canalizar.
• Permiten extracción de sangre.
• Permiten un mayor flujo.
• Permiten transfusiones.
Los catéter conectados a reservorio subcutáneo precisan heparinización una vez al mes y estéticamente dan
mejor resultado, pero:
• Tienen que ser puncionados con agujas especiales.
• No permiten gran flujo.
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• Presentan dificultad de punción en obesos.
• Se pueden extravasar.
Los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado tienen las siguientes ventajas sobre la punción venosa
repetida:
• Ausencia de incomodidad y ansiedad por el pinchazo.
• Disminución del riesgo de extravasación.
• Permiten administrar tratamientos de forma adecuada y con menor riesgo.
• Ausencia de riesgo de neumotórax y/o hemotórax en pacientes de riesgo, en caso de necesitarse una
vía de forma urgente.
• Disminuyen la incidencia de flebitis, trombosis venosa periférica e infección.
• Posibilidad de extracción de sangre, administración de nutrición parenteral,medicación y líquidos.
Las complicaciones de la inserción, pueden ser:
• Punción arterial con formación de hematoma.
• Neumotórax/hemotórax.
• Embolia aérea.
• Malposición del catéter.
Las complicaciones a largo plazo de los catéteres venosos centrales pueden ser:
INFECCIOSAS
• Infecciones del orificio
• Infecciones del túnel subcutáneo
• Bacteriemia/sepsis
TROMBÓTICAS
• Imposibilidad para la extracción.
• Trombosis venosa central/síndrome de vena cava trombótico
• Oclusión por precipitación de mezclas incompatibles de fármacos y soluciones
Las indicaciones para la retirada de un catéter venoso central para tiempo prolongado van a ser:
• Fiebre asociada con bacteriemia sin foco aparente y que no mejora con antibióticos administrados a
través del catéter.
• Hipotensión y sepsis.
• Inflamación continuada del orificio de salida.
• Cultivo positivo para Pseudomonas en el orificio de salida.
• Infección de túnel subcutáneo.
• Fiebre, escalofríos o hipotensión repetida tras la heparinización del catéter.
• Endocarditis.
• Infarto pulmonar séptico.
• Final del tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA
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TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO
EVITAR TOXICIDADES GRAVES
Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas
Servicio de Oncología Médica
Hospital Central de Asturias. Asturias
INTRODUCCIÓN
Ocurre con frecuencia que al utilizar nuevos fármacos antitumorales hay toxicidades más graves de las esperadas.
Este hecho crea en el oncólogo la disyuntiva de sacrificar la dosis, con el riesgo de perder actividad o
respetar lo más posible la dosis con el riesgo de empeorar la calidad de vida. En esta ponencia describimos
cómo se ha ido resolviendo esta problemática con cuatro drogas nuevas y como con la experiencia ganada
estos años podemos concluir con unas recomendaciones para abordar este problema.
IRINOTECAN (CPT-11)
La primera vez que se aprobó en España el irinotecan, fue para el tratamiento de los enfermos con carcinoma
de colon en 2ª línea. La dosis recomendada fue la misma que se había utilizado en el ensayo clínico fase
III que sirvió para su aprobación: 350 mg/m 2 cada tres semanas (1) .
Aunque teníamos alguna experiencia con la dosis de 350 mg/m 2 , por haber tratado algún enfermo dentro del
ensayo clínico comentado, los primeros enfermos en los que se utilizó el irinotecan, fuera del ensayo clínico,
presentaron efectos secundarios inaceptables, negándose alguno de ellos a continuar el tratamiento.
Basados en esta experiencia, iniciamos un estudio para buscar la dosis tolerable de irinotecan en este grupo
de enfermos. Entre 1997 y 1999, se incluyeron en el estudio 35 enfermos. La intención era llegar en cada uno
de ellos a la dosis que pudiese originar toxicidad grado 2 no hematológica y grado 3 hematológica, evitando
toxicidades mayores. Siguiendo este criterio, se llegó a la conclusión que la mediana de la dosis tolerable era
de 250 mg/m 2 cada tres semanas (2) .
DOCETAXEL
El docetaxel fue aprobado en España en 1995 para el tratamiento de las enfermas con carcinoma de mama,
tratadas previamente con antraciclinas. La dosis recomendada según la ficha técnica era de 100 mg/m 2 cada
tres semanas.
Después de tratar alguna enferma, observamos toxicidades graves inesperadas, ya que se había administrado
dosis inferiores a las propuestas. Tras esta observación, pensamos que era necesario estudiar mejor la dosis
de taxotere, y propusimos un estudio con la finalidad de encontrar la dosis tolerable para este grupo de enfermas,
generalmente muy tratadas y que son habitualmente las que se ven en la consulta diaria. La conclusión
del estudio fue que la mediana de la dosis tolerable de docetaxel era de 60 mg/m 2 , al menos en enfermas previamente
tratadas con antraciclinas y que habían recibido, al menos, 6 meses de tratamiento (3) .
TOPOTECAN
El topotecan fue aprobado en España para el tratamiento de enfermas con carcinoma de ovario en 2ª línea,
tras comprobar en un estudio fase III que era tan eficaz como el taxol (4) . La dosis recomendada según la ficha
técnica era de 1.5 mg/m 2 i.v. por cinco días, cada tres semanas.
Como el número de enfermas incluidas por cada centro en este estudio fase III era reducido, este hecho no
permitió reconocer la excesiva toxicidad de este régimen, por ser enfermas muy seleccionadas y muy cuidadas
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en el momento de evaluar el tratamiento. Pero tras la aprobación de este fármaco en USA, un grupo de
Cleveland estudió la dosis tolerable de este fármaco en enfermas sin los criterios tan selectivos que se requieren
para un ensayo clínico, y con un perfil más parecido al que se observa en las enfermas que acuden a la
consulta de un servicio de oncología (5) .
La conclusión de estos autores es, con un grado de evidencia empírica no muy sólido por tratarse de una
casuística de 20 enfermas, que la dosis de 1 mg/m 2 i.v. por cinco días, es activa y que es más importante
el esquema terapéutico (cinco días consecutivos), que la dosis total que se alcance en cada ciclo (5) .
Existen varios estudios en la literatura utilizando la dosis de 1,2 mg/m 2 día, por cinco días cada tres
semanas, y en general, la impresión es que este esquema reduce mucho la toxicidad hematológica y mantiene
la eficacia. No obstante, esta conclusión tiene la limitación de que no está basada en un estudio
fase III.
DOXORRUBICINA LIPOSOMAL (DOXIL)
El caelyx (Doxil) fue aprobado en España en el año 2000, para el tratamiento de las enfermas con carcinoma
de ovario en 2ª línea, tras comprobar que era tan activo como el topotecan, pero menos tóxico (6) . La dosis
recomendable según la ficha técnica era de 50 mg/m 2 . Nuestra experiencia en pacientes incluidas en dicho
estudio, es que esta dosis era tolerable. No obstante, aunque la diferencia entre la dosis recomendada en la
ficha técnica y la que toleran las enfermas en el “mundo real” de la consulta con los fármacos previamente
señalados es mayor, no cabe duda que la dosis de 50 mg/m 2 cada cuatro semanas, puede resultar tóxica en
determinadas enfermas previamente muy tratadas o con edad avanzada.
En un estudio realizado para ver la dosis tolerable en enfermas tratadas de forma más rutinaria (fuera del contexto
de un ensayo clínico), se llegó a la conclusión que la dosis de 40 mg/m 2 cada cuatro semanas, mantenía
la actividad con menos efectos secundarios; incluso los autores llegan a afirmar que en enfermas previamente
muy tratadas, se mantiene la actividad incluso con una intensidad de dosis (“dose intensitivy”) de 9
mg/m 2 semanal (7) .
CONCLUSIÓN
Los ejemplos comentados ponen en evidencia un hecho: las dosis propuestas para un nuevo fármaco antitumoral,
en ocasiones no es realista, ya que si se aplica utilizando las dosis autorizadas pueden originar toxicidades
graves.
El problema que se plantea es si la reducción de dosis puede disminuir el porcentaje de respuestas y en
consecuencia, la paliación de síntomas; ya que la introducción de estos nuevos fármacos, suele ser para
el tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica. Parafraseando a Emil Frei (8) podríamos decir
que al tratar a un enfermo concreto, la dosis es un factor clave si la curación es posible (linfomas, tumores
germinales, algún tipo de leucemia, etc.) y que no debe de sacrificarse dicha dosis, incluso aunque
haya riesgos de toxicidad grave. Sin embargo, en enfermos con neoplasias más resistentes, en los que
solamente podemos conseguir paliación y en todo caso un pequeño aumento de la supervivencia, el
objetivo prioritario con un nuevo fármaco debe ser el conocer la dosis tolerable, para evitar toxicidades
graves (8) .
En conclusión, la medida más eficaz para evitar toxicidades graves al utilizar una nueva droga en oncología,
es considerar que estamos tratando enfermos fuera del contexto de un ensayo clínico y, por lo tanto, no seleccionados.
Además si se trata, como es habitual, de pacientes con tumores diseminados relativamente resistentes,
donde la curación no es posible, el objetivo fundamental debe ser utilizar el nuevo fármaco con el
criterio de evitar toxicidades graves, y ello nos llevará a estudiar detenidamente los datos farmacocinéticos
de la medicación, las características de la paciente, y en todo caso, planificar estudios fase IV para estudiar
la dosis ideal en enfermos fuera de un ensayo clínico (8,9) .
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BIBLIOGRAFÍA
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139

PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL CÁNCER
Joán L. Borrás Balada
Área de Oncología
Hospital Universitario Sant Joan. Reus
En oncología, el estudio de una determinada localización tumoral viene generalmente introducido por una
serie de consideraciones epidemiológicas.
Los datos básicos a tener en cuenta, respecto a la epidemiología descriptiva de base poblacional, son la incidencia,
mortalidad y supervivencia.
Habitualmente se presentan los resultados separadamente para cada género, si bien, se puede añadir el resultado
conjunto que ofrece una visión más general.
La incidencia se mide en número de casos nuevos (N) por 100.000 habitantes y año (tasa bruta) que tiene
un interés sobretodo sanitario. La tasa ajustada por edad permite la comparación en el tiempo, así como con
otros registros o países.
Los datos de incidencia se especifican también respecto a la edad (media de edad en el diagnóstico y distribución
o curva de edad) y género (“sex ratio”). En algunos tumores es interesante la distribución porcentual
por histologías (p.e.: pulmón, tiroides, etc...).
También es de interés el porcentaje que representa un determinado tumor respecto al conjunto de los tumores
o de un determinado aparato o sistema.
La tendencia secular (cambio temporal positivo o negativo) se expresa como porcentaje anual de cambio.
La principal fuente de información de la incidencia es la publicación “Cancer Incidence in Five Continents” que
comprende los resultados de 150 registros de 50 países del mundo, entre los que se encuentran 9 españoles
(vol. VII) (Albacete, Asturias, Granada, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza). La última
edición correspondiente al quinquenio 1993-97 (vol. VIII), estará disponible para su consulta durante el 2003.
Otra fuente de información obligada son los resultados del “Surveillance, Epidemiology and End Results”
Program (SEER) de Estados Unidos.
Pocos registros disponen de la distribución poblacional de los estadíos. Clásicamente son datos publicados
por el SEER y recientemente algunos registros europeos disponen de resultados para algunas localizaciones
tumorales.
Los datos de mortalidad a los que cabe referirse son los de España y los correspondientes a sus Comunidades
Autónomas. El tipo de resultados puede ser tratado de la misma manera que se ha comentado para la incidencia.
La fuente de información más reciente es el Instituto Nacional de Estadística (INE).
La supervivencia de base poblacional se mide generalmente a los cinco años, si bien, en algunos tumores es
interesante además para periodos menores (p.e.: pulmón) o mayores (p.e.: mama):
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La supervivencia observada o real ofrece una visión más asistencial. La supervivencia relativa (ajustada por
otras causas de muerte) permite la comparación entre diferentes registros o paises, así como la evolución
temporal.
La principal fuente de información está en la publicación “Survival of Cancer Patients in Europe: the EURO-
CARE-2 Study”, que abarca datos de 45 registros de 17 países, correspondientes al periodo 1985-1989, siendo
previsible que el periodo 1990-1994 esté disponible o publicado durante el año 2003.
Los resultados de Estados Unidos están también disponibles en las publicaciones del SEER y su página web
(www.seer.cancer.org).
Otros resultados a tener en cuenta son la prevalencia estimada y la mortalidad prematura (años potenciales
de vida perdidos).
Además de los datos de epidemiología descriptiva pueden presentarse, de manera resumida y haciendo
referencia a la evidencia científica existente, informaciones respecto a:
• Principales causas y factores de riesgo demostradas para un determinado cáncer y la proporción en
que están implicadas (riesgo atribuible).
• Posibilidades de prevención primaria demostradas.
• Oportunidades de prevención secundaria, especialmente cribados con mención expresa a los estudios
randomizados.
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EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX
Nubia Muñoz
Científica Emérita de la International Agency for Research
on Cancer (IARC). Lyon, Francia
La Epidemiología Molecular es la disciplina en la cual se usan marcadores biológicos en estudios epidemiológicos
bien diseñados. Frecuentemente se ha abusado de este término para designar estudios en los cuales
marcadores biológicos no validados se han medido en algunos pocos casos de la enfermedad bajo estudio.
La aplicación de marcadores biológicos a estudios epidemiológicos bien diseñados ha sido de gran ayuda en
la elucidación del papel del Virus del Papiloma Humano (VPH), co-factores y factores del huésped en la etiología
del cáncer cervical. Estos estudios son considerados hoy como prototipo en la epidemiología molecular
del cáncer.
VPH, CO-FACTORES Y CÁNCER CERVICAL
El desarrollo de métodos de hibridación con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar
secuencias de ADN viral, ha hecho posible la detección de tipos específicos de VPH en muestras cervicales y
su aplicación en estudios epidemiológicos bien diseñados. Utilizando dichas técnicas, la IARC ha implementado
los siguientes estudios de epidemiología molecular en cáncer cervical:
1. Encuesta Internacional de prevalencia de VPH en cáncer cervical
En este estudio se incluyeron 3.234 mujeres de 24 países en 4 continentes. Especímenes tumorales de estas
mujeres fueron sometidos a pruebas de PCR para la detección de tipos específicos de VPH en un laboratorio
central. La prevalencia total de VPH fue de 92% y los tipos más comunes fueron:
VPH 16 57.6%
VPH 18 16.4%
VPH 45 6.7%
VPH 31 4.3%
TOTAL 85.0%
VPH 33 3.7%
VPH 52 2.4%
VPH 58 2.3%
VPH 35 2.2%
TOTAL 96.0%
Los tipos 16 y 18 fueron los tipos más frecuentes en todas las regiones geográficas, pero se observaron algunas
diferencias en la distribución de los otros tipos. Estas diferencias deben ser tenidas en cuenta en la planificación
de campañas de vacunación.
Los especímenes originalmente detectados como negativos fueron sometidos a pruebas de PCR más sensibles
y la prevalencia de VPH subió a 99.7%, lo cual indica que el VPH puede considerarse como una causa necesaria
del cáncer cervical (1) .
La distribución geográfica de variantes de VPH 16 también fue estudiada (2) .
2. Estudio multicéntrico de casos y controles
Once estudios que incluían unas 2.500 mujeres con cáncer cervical y 2.500 mujeres de control fueron llevados
a cabo en 9 países (Colombia, Brasil, Paraguay, Perú, Mali, Marruecos, Tailandia, Filipinas y España). Se
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encontró una asociación muy fuerte con VPH con riesgos relativos (RR) que varían entre 18 en Colombia y
277 en Filipinas.
15 tipos de VPH con RR mayores de 40 fueron clasificados como tipos de alto riesgo (VPH 16, 18, 31, 33,
35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82).
Tres tipos que se encontraron en 1-3 casos de cáncer y en ninguna de las mujeres de control (VPH 26, 53, y
66), fueron clasificados como de probable alto riesgo.
Doce tipos (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108) fueron clasificados como tipos de bajo
riesgo (3) .
Aunque el VPH es una causa necesaria del cáncer cervical, no es una causa suficiente, porque sólo una fracción
de mujeres infectadas con VPH desarrollarán más tarde un cáncer cervical. Por consiguiente, deben existir
otros factores (co-factores) que determinen la progresión de la infección por VPH hacia el cáncer. En nuestros
estudios de casos y controles hemos logrado identificar los siguientes co-factores:
• Alta paridad: las mujeres que han tenido 7 o más embarazos tienen un riesgo 4 veces mayor de cáncer
cervical que las nulíparas (4) .
• Uso prolongado de anticonceptivos orales: las mujeres que han usado COs por 10 años o más, tienen
un riesgo 4 veces superior a las que no los han usado (5) .
• Tabaco: las mujeres fumadoras tienen un riesgo 2 veces mayor que las no fumadoras.
• HSV-2 y C. tracomatis: las mujeres con anticuerpos a estos dos agentes infecciosos tienen el doble
de riesgo comparadas con las mujeres sin estos anticuerpos (6) .
• Circuncisión: La circuncisión está asociada con un riesgo menor de adquirir la infección con VPH y
con un riesgo menor de cáncer cervical en las esposas (7) .
• Factores del huésped: factores de susceptibilidad (HLA) y aquellos que determinan la respuesta inmune
al VPH, empiezan a ser elucidados.
3. Encuesta internacional de prevalencia de VPH en la población general
Marcadores de VPH fueron medidos en muestras de células cervicales y de suero de unas 1.100 mujeres de 8
países (Argentina, Colombia, Costa Rica, México, Tailandia, Corea, Vietnam y España). Las mujeres de los países
con alta incidencia de cáncer cervical también tenían las tasas más altas de prevalencia de VPH, y aquellas
de los países con baja incidencia de cáncer cervical tenían las tasas de prevalencia más bajas. En general,
los tipos de VPH más frecuentes en cáncer cervical fueron también los más frecuentes en la población
general, con algunas diferencias en los segundos y terceros tipos más frecuentes.
Se observaron dos patrones en las curvas de distribución de VPH por edad: Una curva “en forma de U” fue
observada en algunos países (Colombia, Costa Rica, México) con un pico en mujeres jóvenes y otro en mujeres
mayores de 50 anos; En los otros países, se observo una disminución progresiva de VPH con la edad (8) .
BIBLIOGRAFÍA
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Congreso
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TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
Antonio López Pousa
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Sant Pau. Barcelona
Los sarcomas de partes blandas son una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 2-3/100.000 casos
nuevos al año. Globalmente comprenden menos del 1% de todos los tumores malignos y un 2% de la mortalidad
por cáncer. La edad de máxima incidencia se sitúa en los 50 años. La supervivencia a los 5 años en
Europa para los sarcomas de partes blandas no viscerales es del 60%.
STS se originan a partir de los tejidos mesenquimales de extremidades (40%, predominio en inferiores), tronco
(15-20%), cabeza y cuello (10%) y retroperitoneo; los sarcomas viscerales son menos frecuentes (útero,
hígado). Los tumores que se originan a partir del tejido mesenquimal del tracto gastrointestinal reciben el
nombre de tumores del estroma gastrointestimal (GIST) y se originan a partir del estómago (60%), intestino
delgado (30%), y esófago, colon o recto.
ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Existe escasa evidencia de predisposición genética. Puede asociarse con síndromes poco frecuentes como ocurre
en la neurofibromatosis y en el síndrome de Li Fraumeni.
La Neurofibromatosis es una enfermedad transmitida con carácter autosómico dominante, en la que el
50% de los casos son debidos a mutaciones "de novo". La neurofibromatosis tipo I (Enfermedad de Von
Recklinghausen) tiene un riesgo del 5-30% de asociación con tumores malignos, incluyendo tumores de
nervio periférico, rabdomiosarcoma, gliomas, feocromocitoma, carcinomas y leucemias. Es causada por
mutaciones del gen oncosupresor NF1, localizado en el cromosoma 17. La neurofibromatosis tipo 2 se asocia
con shwannomas del nervio acústico o localizados en otros nervios craneales y periféricos. Es causada
por mutaciones en el gen oncosupresor NF2, que se localiza en el cromosoma 22.
El síndrome de Li Fraumeni es un trastorno poco frecuente, autosómico dominante, que supone un riesgo
de desarrollar tumores malignos del 50% a los 30 años y del 90% a los 60. Se origina por una mutación en
el gen oncosupresor que codifica para la proteína p53. Los sarcomas de partes blandas, incluido el rabdomiosarcoma
embrionario, osteosarcoma, tumores epiteliales: cáncer de mama juvenil y carcinoma adrenal,
gliomas, leucemias y otros tumores pueden desarrollarse. Es posible realizar análisis genético, pero la sensibilidad
es limitada. Otras enfermedades genéticas en las que está aumentado el riesgo de STS son el
Síndrome del nevus basal celular, esclerosis tuberosa, Síndrome de Werner, poliposis intestinal y Síndrome
de Gardner.
Algunos carcinógenos químicos se relacionan con los STS: fenoxi herbicidas, clorofenoles y dioxina. También
algunos agentes empleados en quimioterapia se relacionan con el desarrollo de sarcomas. Las radiaciones
ionizantes pueden aumentar el riesgo de STS. En algunos casos pueden originarse en campos previamente
irradiados, con un intervalo postradioterapia hasta de 10 años, aunque habitualmente más corto. La frecuencia
aumenta de forma directamente proporcional a la dosis y es raro que aparezcan cuando se emplearon
dosis bajas.
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HISTOLOGÍA
Los sarcomas de partes blandas se originan a partir del tejido mesodérmico. Sin embargo, el Schwannoma
maligno también se incluye en esta clasificación, a pesar de que su origen es ectodérmico. Los siguientes
tipos histológicos son considerados como STS típicos:
• Sarcoma alveolar de partes blandas(M-9581/3).
• Angiosarcoma (M-9120/3), linfangiosarcoma (M-9170/3).
• Condrosarcoma extraesquelético (M-9220/3), condrosarcoma desdiferenciado (M-9240/3).
• Sarcoma de células claras (M-9044/3).
• Dermatofibrosarcoma protuberans (M-8832/3).
• Tumor desmoplástico de célula pequeña de niños y adultos jóvenes.
• Sarcoma epitelioide (M-8804/3).
• Fibrosarcoma (M-8810/3), histiocitoma fibroso maligno (M-8830/3).
• Tumor de células granulares maligno (M-9580/3).
• Hemangiopericitoma maligno (M-9150/3).
• Hemangioendotelioma maligno (M-9130/3), hemangioendotelioma maligno epitelioide (M-9133/3).
• Leiomiosarcoma (M-8890/3), leiomiosarcoma epitelioide (M-8891/3).
• Liposarcoma desdiferenciado (M-8858/3), mixoide (M-8852/3), pleomórfico (M-8854/3), liposarcoma
células redondas (M-8853/3), liposarcoma bien diferenciado (M-8851/3).
• Tumor maligno de la vaina del nervio periférico, schwannoma mg, neurofibrosarcoma, (M-9540/3).
• Mesenquimoma maligno (M-8990/3).
• Osteosarcoma extraesquelético (M-9180/3).
• Schwannoma maligno melanótico (M-9560/3).
• Sarcoma sinovial (M-9040/3).
• Sarcoma NOS (M-8800/3).
• Tumor de células gigantes tenosinoviales maligno (ICD-O código no disponible).
Los tumores gastrointestinales mesenquimales se denominan sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST) se
caracterizan por presentar mutaciones en el gen c-kit.
Los sarcomas uterinos incluyen histologías homogéneas como el leiomiosarcoma, tumores heterogéneos (sarcomas
estromales) o tumores mixtos mesodérmicos ("tumor maligno mulleriano mixto", o carcinosarcomas),
que abarcan tumores con componente mesenquimal y epitelial.
Algunas traslocaciones cromosómicas son típicas de determinados tipos histológicos, con fusiones de genes
específicas como consecuencia, como: t(2;13) para el rabdomiosarcoma alveolar; t(12;16) para el liposarcoma
mixoide; cromosoma en anillo 12 para el liposarcoma bien diferenciado; t(X;18) para el sarcoma sinovial;
1p- para los leiomiosarcomas; cromosoma en anillo 12 para el dermatofibrosarcoma protuberans; t(12;22)
para el sarcoma de células claras; t(9;22) para el condrosarcoma mixoide.
Las histologías más frecuentes pueden ser de alto o de bajo grado. Globalmente, son más frecuentes los tumores
de alto grado. Los sistemas de 3 grados permiten diferenciar 3 niveles de riesgo: en un estudio retrospectivo,
el riesgo de recaída a distancia fue 5 y 9 veces mayor en los tumores de grado 2 y 3 respecto a los
de grado 1. Hay histologías que típicamente son de bajo grado (1-2) -liposarcoma mixoide o bien diferenciado,
dermatofibrosarcoma protuberans- y otras de alto grado (3-4) -liposarcoma pleomórfico, condrosarcoma
mesenquimal extraesquelético, sarcoma alveolar, sarcoma sinovial, schwannoma epitelioide, histiocitoma
fibroso maligno, angiosarcoma o sarcoma epitelioide-.
El diagnóstico histológico de los sarcomas es difícil a lo que contribuye su escasa frecuencia. El índice de
reproducibilidad entre los diferentes patólogos sobre el tipo histológico es del 45-60%, mientras que sobre
el grado es del 75%.
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DIAGNÓSTICO
La biopsia incisional se considera como el método estándar para determinar el tipo histológico y el grado del
tumor. La cicatriz de la biopsia debe poder ser eliminada en la cirugía definitiva. La precisión de la biopsia
tru-cut depende de la experiencia del patólogo pero la sensibilidad y especificidad de esta prueba es mayor
del 95%. El grado tumoral es correcto en más del 85% de los casos, por este motivo se considera como alternativa
estándar a la biopsia incisional en el diagnóstico histológico.
La biopsia excisional sólo debe realizarse en lesiones muy pequeñas. La biopsia mediante aspiración con aguja
fina tiene muchas limitaciones, aunque en centros con experiencia puede permitir el diagnóstico.
ESTADÍO
En la clasificación UICC/AJCC 2002 (6ª edición), los STS son una de las tres neoplasias en las que se incorpora
el grado a la clasificación histológica. Se clasifican en estadíos I-III de acuerdo con los principales factores
pronósticos en los STS: grado de malignidad, tamaño tumoral y profundidad.
TNM (clasificación AJCC, 2002)
• TX Tumor primario no localizado; T0 No evidencia de tumor primario; T1 Tumor 5.0 cm o menor (a:
superficial; b: profundo); T2 Tumor mayor 5.0 cm (a: superficial; b: profundo).
• NX Ganglios linfáticos regionales no localizados; N0 No metástasis ganglionares; N1 Metástasis ganglionares
regionales.
• MX No se puede demostrar la existencia de metástasis a distancia; M0 No metástasis a distancia; M1
metástasis a distancia.
Clasificación por estadíos
• Estadío I (Bajo grado): IA G1-2, T1a-b, N0, M0 ; IB: G1-2, T2a-b, N0, M0
• Estadío II (Alto grado): IIA: G3-4, T1a-b, N0, M0 ; IIB: G3-4, T2a, N0, M0
• Estadío III(Alto grado): III: G3-4, T2b, N0, M0
• Estadío IV (Cualquier grado): cualquier G, cualquier T, N1, y/o M1
TRATAMIENTO
1. STS DE BAJO GRADO LOCALIZADOS
Cirugía
Dado que los sarcomas de bajo grado pueden tener lesiones satélites fuera de la pseudocápsula, una excisión
amplia es el tratamiento estándar. Se considera como excisión amplia la que incluye la zona reactiva con un
margen de tejido sano de 1-2 cm en todas las direcciones. La cirugía correcta es fundamental en el tratamiento
de los sarcomas y debe ser llevada a cabo en instituciones especializadas. La re-excisión está justificada
en los casos en que existan dudas acerca de la cirugía previa.
Radioterapia
Si no se puede llevar a cabo una cirugía adecuada, la RT externa es el tratamiento de elección, como tratamiento
preoperatorio en un intento de conseguir una cirugía correcta posterior (50 Gy), en tumores irresecables
(65 Gy) o en aquellos con alta probabilidad de tumor residual, cuando los márgenes son menores de 2
cm o cuando una resección extensa supone la amputación o exéresis de un órgano vital (60 Gy). Aunque la
eficacia de la RT puede llegar al 30%, los estudios demuestran que se obtienen mejores resultados asociada
a cirugía, si se comparan los dos tratamientos. La cirugía y la RT son especialmente complejas en los sarcomas
de bajo grado de retroperitoneo, en estos pacientes la RT intraoperatoria está en fase de investigación
aunque puede emplearse en casos individuales seleccionados.
Quimioterapia
La eficacia de la QT es menor en los tumores de bajo grado que en los más agresivos. En los STS de bajo grado,
QT se puede emplear de forma preoperatoria en un intento de conseguir una cirugía adecuada posterior, o
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como sustituto de la cirugía como tratamiento paliativo. El régimen de QT se escoge según cuál sea el objetivo
del tratamiento. Los fármacos más activos en STS son doxorrubicina e ifosfamida, cada uno de ellos puede
obtener un 20% de respuestas en enfermedad avanzada, las repuestas completas son escasas (< 10%) aun
utilizando esquemas de QT agresivos.
2. STS ALTO GRADO LOCALIZADOS
Cirugía
El control local es uno de los objetivos en el tratamiento de los STS, el pronóstico empeora a mayor número
de recaídas locales. Cuando el cirujano tiene dudas sobre la excisión tumoral completa con cirugía conservadora,
debe realizar cirugía radical sin conservación de órgano como tratamiento de elección. Estudios sobre
calidad de vida realizados en los pacientes sometidos a una amputación de miembro demuestran que es posible
mantener una calidad de vida similar a la de los pacientes no amputados.
El tratamiento local en los STS localizados de alto grado comprende varias alternativas: 1) resección compartimental,
si es anatómicamente posible, 2) excisión amplia combinada con RT pre o postoperatoria,
como alternativa a la resección compartimental, 3) amputación, solo si las técnicas anteriores son inviables.
La decisión puede complicarse en los casos en los que la cirugía conservadora es posible (sin enfermedad
macroscópica o microscópica residual) pero a costa de una cirugía marginal. En estos casos una
cirugía radical combinada con RT pre o postQ puede ser adecuada en pacientes seleccionados si estos están
de acuerdo en asumir un alto riesgo de recaída local con la disminución de las posibilidades de curación
que ello conlleva.
En STS de alto grado de extremidades la cirugía adecuada puede suponer una amputación o una resección
compartimental. Las intervenciones radicales clásicas son la amputación y la resección compartimental.
La amputación se realiza por la articulación proximal a la lesión. La resección compartimental consiste
en realizar la exéresis de todo el compartimiento anatómico a partir del cual se origina el tumor, las
secuelas de esta intervención pueden ser graves y sólo una pequeña parte de los sarcomas de extremidades
están contenidos en un compartimiento anatómico bien delimitado por una fascia. Los tumores localizados
en el triángulo femoral, hueco poplíteo, pie, mano, codo y tronco son extracompartimentales por
definición.
Los tratamientos combinados: exéresis amplia + RT consiguen la misma probabilidad de supervivencia global
(fallo a distancia) que la cirugía más radical. El control local quizá es algo menor pero las recaídas locales no
superan el 5-15% si se compara con el 0-5% para la cirugía radical. Sólo existe un ensayo randomizado que
compare cirugía conservadora vs radical en los sarcomas de extremidades (Rosenberg 1982), pero estudios
retrospectivos y prospectivos confirman que la cirugía conservadora y radical son prácticamente equivalentes
en supervivencia global. En cambio, el control local no es adecuado después de la cirugía marginal, con recaídas
en el 50% de los casos fuera de la pseudocápsula pero dentro de la zona reactiva. La cirugía contaminada
(rotura del tumor en el acto quirúrgico) conlleva un alto riesgo de recaída, dada la tendencia demostrada
de los sarcomas a producir implantes en los tejidos manipulados durante el acto quirúrgico (Hughes
2000). El control local es inadecuado tras una cirugía intralesional.
Radioterapia
Los tratamientos preoperatorios facilitan al cirujano la excisión adecuada del tumor y son útiles en tumores
de gran tamaño cuando la lesión está en el límite de la resecabilidad. La radioterapia preoperatoria debe
administrarse a dosis de 60 Gy (por ejemplo, 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas, con técnica de reducción
de campo hasta 60 Gy en el lugar de enfermedad residual microscópica). En algunos centros la RT se
administra de forma preoperatoria a dosis de 50 Gy o de forma preoperatoria y postoperatoria.
La perfusión hipertérmica de miembro aislado se considera como un tratamiento experimental y se puede asociar
a la QT intravenosa en casos en que las lesiones son inoperables.
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Quimioterapia
La QT preoperatoria debe ser considerada como experimental, ya que no existe evidencia científica de
su utilidad. La probabilidad de una respuesta parcial con QT preoperatoria a dosis plenas oscila entre
40-50% con un bajo riesgo de progresión durante el tratamiento. La QT puede administrarse intraarterial
o intravenosa, no existe evidencia de que la intraarterial sea superior. La mayoría de estudios
emplean los esquemas más activos con 5-6 ciclos de combinaciones a dosis plenas de doxorrubicina e
ifosfamida.
3. ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA INOPERABLE
Las lesiones inoperables tienen mal pronóstico en una enfermedad en la que el tratamiento principal es la
cirugía. En estos casos puede emplearse una estrategia que permita conseguir una respuesta parcial con el
objetivo de convertir la enfermedad en operable. Incluso una excisión marginal puede ser la meta, sobretodo
si se puede utilizar radioterapia posteriormente. En algunos casos, especialmente si la enfermedad es
de bajo grado, la cirugía de deboulking puede ser útil para mejorar la calidad de vida.
Las estrategias de tratamiento incluyen la QT citorreductora, RT o técnicas innovadoras como la perfusión
de miembro aislado. La QT administrada intravenosa o intraarterial proporciona un índice de respuestas
entre 30-40%, con similares efectos secundarios tóxicos locales o sistémicos. Las técnicas de perfusión de
miembro aislado tienen buena tolerancia y producen RC en el 30% y RP en el 50% (Eggermont 1996, Gutman
1997). Se puede salvar la extremidad en el 80% de los casos según los resultados publicados (Schraffordt
Koops 1998), aunque no existen estudios controlados.Globalmente una estrategia de tratamiento combinado
con citorreducción (QT sistémica, RT, perfusión de miembro aislado) seguida de cirugía (no conservadora
o conservadora) es el tratamiento estándar
4. METÁSTASIS GANGLIONARES REGIONALES
Menos del 5% de STS presentan afectación ganglionar. Algunos tipos histológicos (sarcoma epitelioide,
angiosarcoma, sarcoma sinovial) se asocian con mayor probabilidad de metastatizar a los ganglios linfáticos
(10-20%). El pronóstico de estos pacientes es peor y, en algunas series, similar al de los pacientes con
metástasis a distancia. El tratamiento estándar consiste en la cirugía de la lesión primaria con los mismos
criterios que cuando la enfermedad está localizada, linfadenectomía y radioterapia. La QT adyuvante puede
ser útil en los casos de alto riesgo pero debe individualizarse su utilización.
5. ENFERMEDAD METASTÁSICA
Metástasis pulmonares
El 80% de los STS de alto en su primera recaída a distancia lo hacen en forma de metástasis pulmonares
aisladas. Si las lesiones en el TC tórax le parecen completamente resecables a un cirujano torácico con experiencia,
el intento quirúrgico es el tratamiento de elección. Los pacientes en los que se consigue aumentan
en un 20% el intervalo libre de enfermedad, según datos de estudios no controlados y las posibilidades de
curación son de 20-25%.
No se ha demostrado ningún factor pronóstico a la hora de seleccionar a los pacientes para el tratamiento
quirúrgico, el número de nódulos (mayor o menor de 4), el intervalo libre (mayor o menor de 1-2 años) se
consideran como factores pronósticos en algunas series.
La QT se utiliza en algunos estudios no controlados tras la cirugía de las metástasis pero no se ha demostrado
que añada beneficio a la cirugía sola, sin embargo resulta conceptualmente difícil no tratar una
enfermedad que ya está diseminada y además el riesgo de la recaída posterior es elevado. Por tanto, se
considera indicada la administración de QT adyuvante en casos seleccionados, dentro de una decisión
compartida con el paciente. Las lesiones pulmonares que aparecen tras una cirugía inicial pueden volver
a intervenirse con el objetivo de eliminar todas las lesiones visibles. La recomendación de QT debe ser
individualizada en función de factores pronóstico y antecedentes de tratamiento sistémico.
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Enfermedad pulmonar y local concomitante
El mejor tratamiento en estos casos es el combinado: cirugía más QT. En algunos casos se puede proponer
una cirugía ablativa en un paciente que recae con enfermedad local y pulmonar en forma de metástasis aislada
con el objetivo de aumentar las posibilidades de curación y para mejorar la calidad de vida. Por tanto,
se considera como tratamiento estándar la cirugía local y la cirugía de las lesiones pulmonares. Es necesaria
la realización de estudios para confirmar el beneficio clínico de esta estrategia de tratamiento tan agresiva.
Si se considera que la probabilidad de curación local es del 40% y la de curación pulmonar es del 20%, se
puede esperar una probabilidad de curación es estos casos del 8%. No se debe relegar a estos pacientes a un
tratamiento meramente paliativo aunque el beneficio que se espere en este subgrupo sea escaso.
La poliquimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida proporciona mejor índice de respuestas que la monoterapia
con doxorrubicina y puede facilitar convertir las lesiones inoperables en operables.
Enfermedad metastásica extrapulmonar
Los sarcomas de partes blandas metastatizan a pulmón, hueso e hígado. La supervivencia mediana es menor de
12 meses; puede obtenerse supervivencia a largo plazo en una pequeña fracción de pacientes. La QT se emplea
en estos pacientes como paliación pero su uso es controvertido. Las posibilidades de obtener una respuesta parcial
son del 20-40%. No se ha realizado ningún estudio que compare QT con el mejor tratamiento de soporte y
algunos autores opinan que ello es una opción en un subgrupo de pacientes con sarcoma avanzado (bajo IK,
baja probabilidad de respuesta, probabilidad de toxicidad y no mejor calidad de vida en caso de respuesta).
En casos con metástasis hepáticas aisladas existe alguna evidencia de que la resección quirúrgica de las metátasis
puede tener beneficios similares a la cirugía de las lesiones pulmonares.
Quimioterapia
Una primera línea de QT debe considerarse como la opción estándar de tratamiento en pacientes con buen
IK, o en los que se espera una mejoría clínica si se produce una respuesta parcial.
De los nuevos fármacos desarrollados en los últimos años solamente tres mantienen un índice de actividad
interesante en STS: la doxorubicina, la ifosfamida y la dacarbazina. Llama la atención la disparidad de resultados
que se publican para una misma droga, según los estudios, debido a la cantidad de estudios fase II con
escasos pacientes, y la falta de resultados en ensayos randomizados.
La Doxorubicina ha sido utilizada en cientos de pacientes en múltiples estudios publicados en la década anterior,
con un porcentaje de respuestas objetivas en primera línea entre 23% y 26%, dependiendo de la dosis,
siendo recomendable 75 mg/m 2 . Es el fármaco de elección como monoterapia o en combinación a otros fármacos.
Un ensayo fase III randomizado de la EORTC donde se comparaba el CYVADIC con Adiamicina +
Ifosfamida y con Adriamicina sóla no demostró mejoría de la supervivencia del tratamiento combinado. El
análisis de más de 2000 pacientes (EORTC) tratados con antraciclinas en primera línea se demuestra como
factores favorables de predicción de respuesta no metástasis hepáticas, edad joven, G3, tipo liposarcoma, y
de supervivencia global tiempo libre de enfermedad largo, G1, tipos Sinovial y liposarcoma. Es activa en
segunda línea tras tratamiento con Ifosfamida a dosis altas con 31% RO y 46% EE (GEIS).
Un estudio comparativo entre Doxorubicina 75 mg/m 2 y Epirubicina a 150 mg/m 2 en un día o a 50 mg/m 2 por
3 días consecutivos no se observaron diferencias entre los tres grupos terapéuticos. El incremento en la dosis
de antraciclinas por encima de las dosis habituales no parece tener una mayor eficacia terapéutica, aunque
dosis de Doxorubicina inferiores a 50 mg/m 2 no serían recomendables.
Ifosfamida
Con un 25% de RO en más de 300 pacientes tratados en estudios fase II, es el otro fármaco considerado
activo junto a la adriamicina y la dacarbazina en el tratamiento de estos tumores. Un estudio randomizado
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de la EORTC mostró su ventaja sobre la ciclofosfamida. No presenta resistencia cruzada con la doxorubicina;
la ifosfamida plantea interrogantes sobre la mejor forma de administración: infusión continua vs administraciones
cortas. Es dosis dependiente, pues se observaron respuestas a dosis altas en pacientes previamente
tratados con dosis convencionales (14). Diversos estudios establecieron el concepto de ifosfamida a dosis
altas (≥10 gr/m 2 por ciclo), confirmando varias publicaciones los resultados proporcionados por Rosen y
cols.en segunda línea (≥30%RO). Los resultados del GEIS en primera línea confirman una actividad terapéutica
cercana al 40%.
Otras drogas que prometían una actividad esperanzadora en sus resultados preliminares (Taxotere, CPT-11,
Topotecán,…) no la han confirmado en posteriores ensayos en fase III.
La DTIC/Dacarbazina presenta una actividad entorno al 18% de respuestas objetivas, también cuando se administra
como segunda línea a una dosis de 1,2 g/m 2 cada 3 semanas, aunque de corta duración. Unida a la
doxorubicina se mostró superior a la doxorubicina sola en un estudio del ECOG por lo que se emplea como
brazo de control standard en los estudios randomizados que se realizan en Estados Unidos.
De los nuevos fármacos en STS la Doxorrubucina liposomial posee actividad similar a la Doxorubicina en un
estudio randomizado de la EORTC comparando en primera línea doxorubicina (75 mg/m 2 cada 3 semanas) con
Caelyx® (50 mg/m 2 cada 4 semanas); la conclusión es que posee actividad antitumoral equivalente pero con
menor toxicidad si bien en ambas ramas de tratamiento la actividad ha sido inusualmente baja (< 15%). Un
estudio del GEIS, en el que se trataron en segunda línea 28 pacientes a dosis de 35 mg/m 2 cada 3 semanas
ha mostrado actividad menor del 10% respuesta.
ET-743 presenta actividad en 12% de los casos tratados en segunda línea de tratamiento, si bien muestra
beneficio en el intervalo libre de progresión a 3-6 meses en relación a Ifosfamida (2ª línea).
Poliquimioterapia
Diversos estudios en fase II han mostrado una actividad superior a la monoquimioterapia. Sin embargo, su
comparación en ensayos fase III no muestra diferencias estadísticamente significativas con respecto al
empleo de un sólo fármaco en términos de respuestas objetivas y/o supervivencia global. Al contrario que
otros tumores, donde la poliquimioterapia suele ser superior a la administración de un solo fármaco, en SPB
no debemos recomendar fuera de ensayos el empleo de poliquimioterapia, pues el aumento de toxicidad que
conlleva no se acompaña de beneficio real en términos de respuestas objetivas o supervivencia global hoy
por hoy.
Tres ensayos randomizados comparan monoterapia con Doxorrubicina con poliquimioterapia con Doxorrubicina
e Ifosfamida. ADIC (adriamicina+dacarbazina) fue desarrollada sobre todo por el grupo cooperativo SWOG con
tasa de RO del 42%, y su superioridad sobre la adriamicina en estudios randomizados con sarcomas uterinos.
Sin embargo posteriores estudios muestran tasas de respuestas de un 17% y más toxicidad que la adriamicina.
Es probable que la explicación sea que los sarcomas uterinos tiene un mayor índice de respuestas que
otras localizaciones.
CYVADIC (ciclofosfamida + vincristina + doxorubicina + dacarbazina), fue el tratamiento standard con tasa de
RO entre 38 y 70% en ensayos fases II. Sin embargo un amplio estudio randomizado de la EORTC no mostró
actividad superior a la doxorubicina sola, aportando una mayor toxicidad. En este estudio tampoco la combinación
de ifosfamida + doxorubicina fue superior a la doxorubicina.
El régimen MAID (Ifosfamida más Mesna + Doxorubicina + Dacarbazina) obtuvo un 47% de respuestas. Sin
embargo la tasa de respuestas completas es inferior al 10%. Dos de estos estudios (ECOG, Antman 1993 y
SWOG/CALGB, Edmonson 1993), demostraron superioridad en la tasa de respuestas estadísticamente significativa
a favor de la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida (aproximadamente 30% vs 20%) sin benefi-
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cio en la supervivencia. El tercero de la EORTC (Santoro 1995), no obtuvo beneficio en respuestas ni en supervivencia
pero las dosis de Doxorrubicina e Ifosfamida fueron más bajas que en los dos estudios anteriores.
Existe evidencia, sobre todo a partir de estudios no controlados, de que las dosis de antraciclinas e Ifosfamida
pueden desempeñar un papel importante en la obtención de respuesta aunque este hecho es difícil de confirmar
en series amplias con enfermedad avanzada. En la práctica, dada la demostración de superioridad en
la tasa de respuestas parciales con la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida a dosis plenas se puede
sugerir su utilización siempre que pensemos que una respuesta parcial puede beneficiar al paciente en términos
de supervivencia o calidad de vida (como por ejemplo cuando existan lesiones que provocan directamente
síntomas asociados que condicionan la calidad de vida: dolor, compresión, etc.). Sin embargo la monoquimioterapia
con Doxorrubicina es actualmente el tratamiento standard con un nivel 1 de evidencia al menos
cuando el objetivo no es la obtención de la respuesta. En caso contrario la poliquimioterapia con
Doxorrubicina e Ifosfamida obtiene mayor tasa de remisiones en comparación con la monoquimioterpia con
Doxorrubicina y puede ser utilizada en casos individuales. Regímenes que incluyen antraciclinas e Ifosfamida
± Dacarbazina deben ser considerados de uso clínico individualizado en pacientes seleccionados.
Quimioterapia de segunda línea
No está demostrada la utilidad de ningún régimen en segunda línea. Ifosfamida a altas dosis (14 g/m 2 ) proporciona
respuestas del 20-30% aunque otros estudios no han reproducido estos resultados. Este tratamiento
se considera adecuado dentro de ensayos clínicos o de forma individualizada. Se puede considerar una
segunda línea de tratamiento para conseguir una respuesta parcial que proporcione una buena paliación (control
del dolor u otros síntomas), debe ser una decisión compartida con el paciente. Cuando el intervalo libre
de progresión ha sido largo (12 meses) se puede reconsiderar el mismo tratamiento que se utilizó como primera
línea.
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19. Sawyer M. Bramwell V. The treatment of distant metastases in Soft Tisuue Sarcoma. Semin Radiat Oncol 1999; 9:
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20. Elias AD, Eder JP, Shea T et al. High-dose ifosfamide with mesna uroprotection. A phase I Study. J Clin Oncol 1990;
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21. Buesa JM, Lopez-Pousa A, Martín J et al. Phase II trial of first-line high dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas
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23. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP et al. An Intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine
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24. Pinkerton CR. Megatherapy for soft tissue sarcomas: EBMT experience. Bone Marrow transplant 1991; 7:120-122.
25. Van Hoesel QGCM. Should patients with advanced sarcomas be treated with chemotherapy? Eur J Cancer 1998; 34:
964-965.
Congreso
IXSEOM
153

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN
SARCOMAS DE EXTREMIDADES
Javier Martín Broto
Servicio de Oncología Médica
Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca
Introducción: Aunque el tratamiento multidisciplinario ha conseguido mejorar el control local en sarcomas de
partes blandas (SPB) de extremidades, lo cierto es que entre un 50% y 60% de los pacientes siguen desarrollando
metástasis y falleciendo por la enfermedad dentro de los 8 años tras el tratamiento inicial (1,2) . La aportación
del tratamiento sistémico en la disminución del riesgo de recidiva metastásica sigue siendo objeto de
controversia. En la presente revisión se analizarán los argumentos que puedan respaldar el uso de la quimioterapia
complementaria en SPB de extremidades a la luz de la más reciente información publicada sobre
el tema.
REVISIÓN CRÍTICA DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS
En las décadas 70 y 80 se publicaron 14 estudios randomizados3 para analizar el papel de la quimioterapia
complementaria al tratamiento local en SPB, el diseño general era quimioterapia complementaria versus grupo
control (sin quimioterapia). Nueve de estos 14 ensayos se centraron exclusivamente en extremidades, en 5 se
administró esquemas de poliquimioterapia y en 4 monoterapia con adriamicina.
Tabla 1: Ensayos randomizados con poliquimioterapia en SPB de extremidades.
CENTRO TRATAMIENTO Nº PAC. SEG. SLE SG
EORTC
NCI
MAYO
MDAn
F. Berg.
VC-A-C-D 145 80 56 ps 63 ns
control 172 43 55
A-C-MTx 39 85 75 ps 82 ns
control 28 54 60
VC-C-Dact/A-D 26 64 ns 90 ns
control 26 ns 77
VC-A-D-Dact 20 120 54 ps 65 ns
control 23 35 57 ns
VC-A-C-D 31 52 ns 87 ps
control 28 ns 53
El ensayo de poliquimioterapia con mayor número de pacientes fue el de la EORTC con capacidad de demostrar,
por su tamaño muestral, un 15% de diferencias absolutas entre los dos grupos. Lamentablemente hay
dos puntos críticos importantes en este estudio, por un lado el periodo de reclutamiento fue extraordinariamente
largo (11,5 años) y por otro, los fármacos más activos en SPB se administraron con una intensidad de
dosis muy baja. El siguiente estudio en número de pacientes fue el del NCI, en éste la intensidad de dosis de
la adriamicina fue más adecuada que en el de la EORTC aunque también insuficiente. En el resto de estudios
con poliquimioterapia el número de pacientes incluidos fue demasiado bajo como para poder detectar ventajas
inequívocas de la quimioterapia.
Adicionalmente, la crítica a estos estudios puede extenderse al considerar la heterogeneidad en los criterios
de inclusión (fueron tratados pacientes con distintos grados, distintos tamaños, tumores superficiales o pro-
154
Congreso
IXSEOM

fundos, estadiajes sin TAC torácico, etc); la no incorporación del segundo fármaco en actividad en los SPB,
la ifosfamida y el uso de fármacos de baja actividad como la ciclofosfamida o la vincristina.
Tabla 2: Ensayos randomizados con adriamicina en SPB de extremidades.
GRUPO ESQUEMA Nº PAC. SEG. SLR SG
Scandin A 60 d1/4s/x9 77 40 62 ns 75 ns
1981-86 control 77 56 70
UCLA A 45 d12/4s/x5 56 28 58 ns 85 ns
1981-84 control 63 54 80
InterG A 35 d13/3s/x6 32 20 67 ns 82 ns
1983-87 control 32 67 77
Rizzoli A 25 d13/3s/x6 32 106 56 ps ?? ps
1981-86 control 44 32 ??
En los ensayos con adriamicina se advierte una tendencia de mejores resultados a favor del grupo tratado con
quimioterapia. Sin embargo, estos estudios adolecen de las mismas limitaciones que hemos expuesto antes
respectos de los ensayos con poliquimioterapia.
Como conclusión de la revisión de los ensayos randomizados con quimioterapia en SPB de extremidades en
las décadas 70 y 80 podemos decir que, a pesar de todas las críticas, en dos ensayos se muestran ventajas
en la supervivencia y en 4 ensayos hay ventajas significativas en la supervivencia libre de recidiva debidas al
impacto de la quimioterapia en una menor recaída local.
Para paliar el defecto del bajo reclutamiento de pacientes en estos ensayos se han publicado 3 trabajos de
meta-análisis (3) . El más serio fue publicado en diciembre/97 en el que se concluye un beneficio en términos
absolutos del 10% y del 4% en supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a 10 años, respectivamente,
a favor de los pacientes que recibieron quimioterapia. El estudio incluyó 14 ensayos randomizados
(en SPB de cualquier localización o incluso sarcomas viscerales) con un total de 1.548 pacientes. Cuando se
analizó sólo el subgrupo de SPB de extremidades se advirtió una ventaja absoluta del 7% a favor del grupo
con quimioterapia.
Análisis comparativo con osteosarcomas
El uso de quimioterapia complementaria en el osteosarcoma (OS) clásico está fuera de toda duda ofreciendo
una ventaja absoluta en supervivencia del 30%. La cuestión es ¿por qué encontramos esta diferencia tan marcada
en los resultados de quimioterapia adyuvante entre SPB de extremidades y OS? ¿Acaso son entidades
enteramente diferentes? Cuando analizamos ambas patologías encontramos varias analogías: ubicuidad, dise-
Figura 3: Quimiosensibilidad en osteosarcomas y sarcomas de partes blandas.
FÁRMACO 0S (%) SPB (%)
Adriamicina 26 26
HD Metotrexate 25 13
Ifosfamida 24 27
Cisplatino 18 12
Ciclofosfamida 14 12
Dacarbacina 14 18
Actinomicina D 08 17
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IXSEOM
155

minación hematógena sobretodo a pulmón, relación del grado de necrosis conseguido con quimioterapia de
inducción y supervivencia, y, sobretodo una similar quimiosensibilidad.
Para explicar las diferencias de resultados de la quimioterapia adyuvante entre OS y SPB quizás tengamos que
apelar al hecho de que en los SPB la estadificación y graduación es más compleja que en OS y por lo tanto
no ha habido una selección adecuada de pacientes que se podrían beneficiar de quimioterapia adyuvante. Por
otra parte los OS son un modelo de trabajo multidisciplinario y los SPB no al faltar habitualmente un trabajo
de colaboración estrecha entre diferentes especialistas.
Tendencias actuales
Los ensayos randomizados comentados anteriormente fueron diseñados en una época en la que no estaban
en uso los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G.CSF). Hay una clara relación, para la adriamicina
e ifosfamida (4) , entre intensidad de dosis y respuesta comprobada en distintos estudios de enfermedad
avanzada. Los últimos trabajos, como el ensayo randomizado del grupo italiano (5) , explora una combinación
de quimioterapia con ifosfamida 1,8 mg/m 2 /d x 5d junto con epirrubicina 60 mg/m 2 /d x 2d cada 3 semanas.
Esta combinación, soportada con G.CSF, está en la línea actual de utilizar las dos drogas más activas en sarcomas
a la máxima intensidad de dosis posible. Además se ha seleccionado a los pacientes con más alto riesgo
de recidiva: tumores de 5 o más cm, grados 2-3 o en recidiva local de cualquier tamaño. Los resultados
publicados en este trabajo muestran ventajas significativas en supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global a favor de la quimioterapia con un seguimiento de 36 meses.
Consenso internacional
En Febrero/2001 tuvo lugar en Milán el primer consenso internacional sobre controversias en SPB (6,7) .
Participaron la EORTC, el grupo italiano, el grupo escandinavo, el grupo francés y el grupo español. Los resultados
del consenso sobre el uso de quimioterapia complementaria en SPB de extremidades son:
• Selección de pacientes: Serían candidatos los de mayor riesgo de recidiva, estos es, grados 2-3;
tamaño mayor o igual a 5 cm y profundos. En los pacientes en recaída local se admitiría cualquier
tamaño.
• Selección de quimioterapia: Esquemas con adecuada intensidad de dosis como el esquema comentado
de Frustaci.
CONCLUSIÓN
La quimioterapia complementaria en SPB de extremidades tiene su indicación en el contexto de pacientes de
alto riesgo de recidiva metastásica. Pacientes con tumores profundos, grados 2-3 y con tamaño mayor o igual
a 5 cm podrían beneficiarse de una mejor supervivencia libre de enfermedad y, probablemente, de una mejor
supervivencia. El oncólogo médico, como parte del equipo multidisciplinario encargado del manejo de pacientes
con SPB, debería consensuar con el paciente que cumpliera todos los factores de mal pronóstico comentados,
el uso de un esquema de quimioterapia con adecuada intensidad de dosis, explicando los efectos
potenciales secundarios.
Por otra parte, y dentro de las decisiones que pueden tomarse en los necesarios comités de sarcomas, podría
plantearse la administración de quimioterapia sola o en combinación con radioterapia, en tumores localmente
avanzados de extremidades con el fin de hacer más resecable el sarcoma.
BIBLIOGRAFÍA
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2. Potter DA et al. Pattern of recurrence in patients with high-grade soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 1985;3:353-
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IXSEOM

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Congreso
IXSEOM
157

NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS Y
UNIDADES DE GESTIÓN
Eduardo Díaz-Rubio García
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
CAMBIOS EN LA GESTIÓN HOSPITALARIA
No cabe duda que los centros hospitalarios han reportado indudables beneficios para el desarrollo de las funciones
asistenciales, pero a su vez es claro que carecen de suficiente flexibilidad, que no consiguen una adecuada
implicación de los profesionales y que el gasto se ha incrementado. Esta necesidad de adaptación y de
cambio parece obvia en un modelo de organización que no puede sustraerse a los generados en otros campos
empresariales. En el año 1998 la subcomisión del Congreso de Diputados recomendó al Insalud llevar a
cabo un plan estratégico que contemplara la necesidad de modernizar la organización y gestión sanitaria
mediante la implantación de nuevas formas que tuvieran mayor eficiencia y mayor calidad. Se subrayó además
que este plan debería pivotar sobre dos ejes: la atención al paciente (proceso asistencial) y la participación
de los profesionales. Como consecuencia de lo anterior el Insalud estableció de manera formal en
febrero de 2001, y sobre la base de experiencias piloto previas, dos formas organizativas (a continuación se
describen literalmente según el Insalud):
1. Unidades de Gestión Clínica, donde el nivel de descentralización es la unidad asistencial básica, consiste
en la gestión por parte de la unidad del conjunto de recursos asignados a la misma. Esta dirigida
a los hospitales y unidades asistenciales con mayor madurez organizativa, mayor tradición de cultura
de gestión y buen nivel de desarrollo de las herramientas básicas de gestión. El área clínica es
un excelente catalizador para desarrollar la implicación de los profesionales en la gestión de recursos.
2. Áreas Clínico-Funcionales o Institutos, en las que el nivel organizativo de descentralización de la gestión
es una agrupación de unidades asistenciales básicas. Consiste en la gestión por parte del Area
Clínico-Funcional, y a través del Coordinador de la misma, del conjunto de los recursos asignados al
área. En esencia se trata de una agrupación de especialidades y servicios que garantice una respuesta
integral al paciente.
En definitiva se trata de desarrollar un modelo de microgestión sin cambiar la estructura y función de los servicios
y sin alterar el marco laboral de los profesionales.
Es difícil recomendar de entrada la inclinación hacia uno u otro modelo que dependerá de una gran cantidad
de circunstancias locales. En todo caso el cambio debe producirse y para ello es menester contar con las condiciones
necesarias dependiendo del desarrollo de los servicios, de su nivel de excelencia, de su compromiso,
de su motivación y de la figura de un lider. Es condición “sine quanum” la implicación de la gerencia y la
existencia de un plan estratégico del hospital. Sin estos ingredientes el paso se antoja imposible y de alto
riesgo. Por último el Hospital debe procurar las herramientas necesarias para que el proyecto sea factible, y
dotar a la nueva unidad de gestión de los sistemas de información necesarios que permitan una planificación
correcta.
CAMBIOS EN LA ONCOLOGÍA
El desarrollo que se ha producido en los últimos años en la Oncología ha sido verdaderamente espectacular
tanto a nivel diagnóstico como en la esfera de la terapéutica. En este desarrollo mucho ha tenido que ver la
158
Congreso
IXSEOM

Oncología Médica, especialidad que en España se ha desarrollado al amparo de la formación MIR. Su crecimiento
ha sido imparable y en el futuro se reforzará notablemente. La demanda social y las exigencias del
paciente son claras y determinantes. Sin embargo no es posible seguir creciendo sin tener en cuenta varios
apartados: costo, recursos humanos, calidad asistencial, integración con otras especialidades y orientación
hacia el paciente. El Oncólogo Médico del siglo XXI debe ser un especialista que se ocupe no sólo de la asistencia,
sino además de la prevención primaria, secundaria y terciaria, de la docencia, de la investigación, de
la organización, de la gestión y de la comunicación. Debe en definitiva asumir el liderazgo que le corresponde
y adaptarse a las necesidades actuales de los hospitales procurando una asistencia orientada al paciente. En
este aspecto los servicios de Oncología deben desarrollar unidades específicas, dando lugar a la aparición de
expertos que trabajen conjuntamente con otros especialistas. Una medicina orientada al paciente es una
medicina basada en la multidisciplinariedad cuya base organizativa podría ser a través de los Comités de
Tumores. Las alianzas de la Oncología Médica deben además proyectarse fuera del hospital y establecer los
lazos necesarios con otros niveles de la asistencia, y concretamente con la medicina primaria.
LA EXPERIENCIA DEL HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS
En Marzo de 2000 y bajo el amparo del Plan Estratégico del Insalud, el Hospital Clínico San Carlos inicia la
puesta en marcha de un grupo de trabajo con el fin de llevar a cabo la constitución de un Instituto de
Oncología mediante la fórmula de la agrupación de servicios. El objetivo era la elaboración de un documento
de bases que promoviera dicha iniciativa.
La situación de partida era el marco de un Hospital General con la existencia de un Servicio de Oncología Médica
muy bien desarrollado tanto en la asistencia, como en la investigación y la docencia, un Servicio de Radioterapia
sin dotación en infraestructura, un Servicio de Hematología con una asistencia e investigación adecuada, dos
Servicios de Anatomía Patológica, y tres Servicios de Cirugía con escaso desarrollo de especialidades.
El grupo de trabajo estuvo constituido por los órganos de gobierno del hospital (Gerencia, Dirección Médica,
Dirección de Gestión y Dirección de Enfermería), los Jefes de Servicio de Oncología Médica, Radioterapia,
Hematología, Urología, Física Médica, 1 Jefe de Servicio de Cirugía General y representantes de los servicios
de Oncología Médica, Hematología y Radioterapia. Dicho grupo bajo la dirección de una consultoría comenzó
sus reuniones el 15 de marzo de 2000, y finalizó su documento de bases el 28 de febrero de 2001 tras 16
reuniones de jornadas de mañana completas.
El documento final del Instituto de Oncología se terminó en febrero de 2001 y en el se definía como una
agrupación de los Servicios de Oncología Médica, Radioterapia y Hematología (salvo la hemoterapia) que volcaban
enteramente sus recursos, con una integración parcial de los dos Servicios de Anatomía Patológica,
siendo proveedores preferentes los Servicios de Cirugía y de Física Médica.
En marzo de 2001 se lleva a cabo en Oncología Médica la exposición del proyecto a todos los profesionales
del servicio, en abril de 2001 se aprobó por la Junta Técnico Asistencial del Hospital y finalmente el 14 de
agosto de 2001 se aprobó su constitución por el Insalud. Una vez dados todos estos pasos en diciembre de
2001 se realizó la adscripción individual de los médicos del Servicio de Oncologia Médica, pero no así del
resto de los servicios.
En esta situación se llega a diciembre de 2001 en que se producen las transferencias del Insalud a la
Comunidad de Madrid, y se queda a la espera de una definición política de las nuevas formas de gestión. En
todo caso en ese momento se entiende que el Instituto no puede arrancar en tanto el Servicio de Radioterapia
no posea la dotación de infraestructura, equipamiento y recursos humanos que se precisan, por lo que se considera
que no se dan las condiciones necesarias para la puesta en marcha del Instituto.
Sin embargo y dado que todo el personal de Oncología Médica está muy motivado y que se trata de un Servicio
potente con una buena organización, desarrollo de unidades de expertos (a nivel asistencial y de investiga-
Congreso
IXSEOM
159

ción) y prestigio nacional e internacional, y que en realidad era el motor del cambio, se decide de acuerdo
con la Gerencia del Hospital iniciar los trabajos necesarios para la creación de una Unidad de Gestión Clínica
en Oncología Médica. De esta manera en abril de 2002 se explica el nuevo proyecto a todo el personal de
Oncología Médica (médicos, enfermeras, auxiliares, administrativos, celadores, etc) y se crea un grupo promotor
constituido por el Jefe del Servicio, 5 médicos de plantilla, 6 enfermeras, 1 administrativo, una persona
de Gestión y la asesoría de un consulting externo. Además de numerosas reuniones del grupo promotor,
el consultora se reunió individualmente con todos los componentes del grupo promotor y se diseñaron dos
etapas, la primera para realizar el estudio de factibilidad y la segunda para el plan estratégico. Tanto el estudio
de factibilidad (junio 2002) como el plan estratégico (diciembre 2002) fueron aprobados primero por
todos los componentes del servicio de Oncología Médica (médicos, DUES, administrativos, celadores, etc) y
por el comité de dirección del Hospital. El estudio de factibilidad comprendió un análisis estratégico de la
situación (liderazgo, política y estrategia, recursos económicos, materiales y estructura, procesos y actividad,
satisfacción del paciente, de los profesionales, impacto en la sociedad y resultados económicos); misión,
visión y valores; análisis del proceso asistencial (caracterización de los pacientes, cartera de servicios, relaciones
con otros servicios y niveles); modelo organizativo y modelo de gestión. El modelo de gestión comprende
los instrumentos de gestión y en esencia eran las competencias delegadas, el plan estratégico, el contrato
de gestión, la dirección por objetivos, el sistema de incentivos, la valoración del mérito, la política de
calidad, la gestión clínica, la reingeniería y mejora continua y la cuente de resultados.
El organigrama de la Unidad de Gestión en Oncología Médica en esencia comprende varios niveles: nivel ejecutivo,
nivel de participación o consejo asesor, niveles asistenciales, alianzas y proveedores. La organización
en cualquier caso se basa en el desarrollo de Unidades específicas sobre la base del trabajo previamente realizado
en el servicio durante años. Estas Unidades están orientadas a procesos, tienen un experto al frente y
su papel de referentes abarca la asistencia, la docencia y la investigación. Además desarrollan las alianzas
correspondientes en el hospital en base a identificación de grupos de riesgo, protocolos y guías conjuntas y
reingeniería de procesos y difunde el enfoque oncológico del hospital.
El Plan estratégico de la Unidad ha supuesto una extraordinaria implicación de los profesionales del servicio,
y para ello se ha utilizado el sistema DAFO. Tras un análisis exhaustivo en profundidad y tiempo, se han
establecido nuestras fortalezas, nuestras debilidades, nuestras amenazas y nuestras oportunidades. La matriz
de impacto resultante y por tanto el posicionamiento estratégico de la unidad ha sido la ofensiva en las
oportunidades y en razón de lo anterior se ha establecido para los años 2003. 2004 y 2005 las líneas estratégicas.
Estas líneas estratégicas comprende: 1. Estrategias de expansión, 2. Estrategias de posicionamiento,
3. Estrategias de ventaja competitiva, 4. Estrategias de alianza y 5. Consolidación de la unidad de gestión
clínica.
En el momento actual y tras una importante negociación se esta redactando el Contrato de Gestión que contempla
por un lado los compromisos de la Unidad (sobre hospitalización, consultas, hospital de día, investigación,
impacto, excelencia y docencia) y de otro los que debe asumir la dirección del centro (recursos humanos,
sistemas de información, infraestructura, reingeniería de procesos, productividad, etc). Finalmente se
está desarrollando en la unidad la Dirección por Objetivos (sistema DPO) para las líneas de producto (antiguas
unidades) y que viene presidida por la delegación de liderazgo compartido y de compromisos por parte
de los responsables de estas líneas.
En resumen se ha aprovechado el tirón de la Oncología Médica en el Hospital y la alta motivación de sus profesionales
para crear una Unidad de Gestión Clínica que será la base y el puente para el futuro desarrollo del
Instituto de Oncología una vez se den las condiciones necesarias en el hospital.
160
Congreso
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ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS
HOSPITALES MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL
MODELO DEL INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA
José Ramón Germá Lluch
Director del Servicio de Oncología Médica. Director de Desarrollo y Proyectos del ICO Corporativo
Hospital Durán i Reynals. Barcelona
“La historia de la lucha contra el Cáncer ha tenido en Cataluña un tema recurrente: La voluntad y el convencimiento
de la necesidad de integrar las funciones de educación sanitaria, de prevención, investigación, tratamiento
y paliación con la atención social de la población y de los pacientes con cáncer. Francesc Duran i Reynals planificó
un Instituto del Cáncer en los años 30, que nunca llegó a ver. En recuerdo de su iniciativa el Hospital Duran
i Reynals fue concebido como un Hospital Oncológico... Los Institutos del Cáncer han permitido agrupar los esfuerzos
de clínicos, epidemiólogos, biólogos, físicos y otros científicos básicos, contactarlos con los profesionales de
la educación sanitaria, de la organización de los Servicios asistenciales y preventivos, de la asistencia social y con
las agrupaciones de voluntarios de todo tipo. En el mundo médico, esta integración de esfuerzos ha sido casi exclusiva
de la disciplina oncológica y ha permitido catalizar los esfuerzos individuales de cada una de las partes.
Nuestro Institut Català d’Oncologia nace con la ambición de continuar con esta tradición. Ha de ser un Instituto
de vanguardia tecnológica, ejemplar en la atención personalizada de sus pacientes, colaborador con los otros
Centros que tratan cáncer en Cataluña y una posición avanzada de nuestra medicina en el mundo científico internacional.”
Son palabras institucionales de Pau Viladiu i Quemada primer Director de l’Institut Català d’Oncologia.
L’Institut Català d’Oncologia es una empresa pública, sin ánimo de lucro creada el mes de marzo del año 1995
y adscrita al Servei Català de la Salut. El Institut inicialmente situado en el Hospital Duran i Reynals (área
costa de Ponent) ha visto ensanchados sus horizontes con la incorporación de la oncología del Hospital Dr.
Trueta de Girona (área de Girona) y con la del Hospital German Trias i Pujol (área Barcelones-norte). Un total
de 2.500.000 catalanes dependen de la estructura del ICO corporativo en la actualidad.
El Institut es un Centro de atención oncológica integral, que de acuerdo con las tendencias internacionales,
integra en una misma organización todos los elementos y los esfuerzos para luchar de forma efectiva y eficiente
contra el cáncer.
El Institut es un Centro altamente especializado y avanzado dentro de la Oncología que ofrece de una forma
coordinada: diagnóstico, tratamiento, prevención, investigación y formación. Dispone de una área de hospitalización
y de diversas áreas de Servicios terapéuticos para llevar a término su actividad asistencial.
El ICO ofrece una atención global de la salud de la población en el ámbito del Cáncer mediante una atención
de alta calidad y unos servicios técnicos científicamente avanzados. Para hacer posible el reto que significa
combinar cualidad e innovación, el Instituto cuenta con expertos en los diferentes campos de la oncología
que trabajan coordinados. En particular el ICO debe ofrecer a las Áreas Sanitarias Costa de Ponent, Girona i
Barcelonés norte una atención oncológica integrada, multidisciplinaria y de calidad tanto en el trato humano
como en el contenido clínico basándose en la mejor evidencia científica del momento.
Me referiré a continuación a aquellos modelos asistenciales, desarrollados fundamentalmente en el Servicio
de Oncología médica del ICO- Duran i Reynals desde su fundación en el año 1995. Muchos de ellos forman el
“Core” del denominado Modelo ICO de desarrollo asistencial.
Congreso
IXSEOM
161

Preocupado desde siempre por la EQUIDAD, parecía necesario que para que cualquier paciente de nuestra área
pudiera beneficiarse de todos y cada uno de los adelantos terapéuticos que constantemente se producían en el
mundo oncológico, la investigación clínica y traslacional debían poseer una organización propia tan potente como
la organización asistencial. Las estructuras transversales de facultativos, tanto del HUB como del ICO, intrínsecamente
preocupados por cada patología determinada, debían ser el armazón donde construir una asistencia
basada en la evidencia científica con una constante interrelación con los avances de la investigación emergente.
Estos últimos diez años han sido un continuo devenir de cambios dirigidos constantemente a adecuar el SOM al
crecimiento continuo del ICO, a su interrelación cada vez más estrecha con el Hospital General HUB, a las necesidades
de los Hospitales de segundo nivel del área, a las continuas demandas de la Sociedad de clientes potenciales
que nos rodea, al envite que la creación del ICO corporativo significa y, felizmente, al prestigio creciente
que una Institución genera cuando su objetivo explicito es atender integralmente al paciente afecto de cáncer.
Dar a conocer donde radica la energía cinética que alimenta el motor del cambio no es sencillo. Las Instituciones
son lo que son sus componentes. El caudal del torrente de imaginación y trabajo que transforma un conjunto de
profesionales en un equipo auténtico y cohesionado no es otro que la búsqueda del bien común. En otras palabras,
pacientes y sanitarios juntos en la tarea compartida de conseguir un mundo mas sano y más justo para todos.
Veamos a continuación un resumen del esfuerzo continuo de integración realizado hasta ahora.
1. ORGANIZACIÓN INTRAMUROS
1.1. Organización interna en divisiones
La organización del Servicio de Oncología Médica del ICO-Dir está estructurada en 3 divisiones que de forma autónoma
cubren la asistencia en las diferentes patologías oncológicas. Cada división está formada por 3 miembros de
staff permanentes y 1 ó 2 miembros que comparten las tareas asistenciales en el ICO-DIR con la asistencia oncológica
en los Hospitales de la Región. Las Divisiones son autónomas a la hora de decidir sus horarios de consulta,
coordinación interna, protocolos asistenciales y proyectos de investigación. Esta autonomía permite que los propios
implicados en trabajo cotidiano a de adecuen el programa asistencial a la realidad vigente. La especialización
en un tumor o área permite concentrar en un terreno claramente acotado todos los avances que progresivamente
surgen de los continuos estudios de investigación generados bien desde el propio ICO o desde otros centros.
1.2. Unidades Funcionales
El diagnóstico y tratamiento del Cáncer es multidisciplinario. Las Unidades Funcionales se crean a efectos de
mejorar la comunicación entre los diferentes especialistas, coordinar las diversas pautas de trabajo, facilitar
la toma de decisiones terapéuticas y, sobretodo, mejorar la calidad asistencial. En su inicio se parte de los
Comités de Tumores y en la aplicación de los protocolos establecidos por consenso. Las Unidades Funcionales
pretenden aunar la participación de todos los profesionales implicados tanto desde la vertiente clínica como
desde la administrativa, identificar al equipo con sus objetivos propios, dinamizar los procesos funcionales y
fomentar la multidisciplinaridad y coordinación entre estos profesionales. Todas estas premisas son la mejor
garantía de una buena calidad en el proceso asistencial.
Todas las Unidades Funcionales se caracterizan, fundamentalmente, por el nivel de responsabilidad, implicación
y profesionalidad de sus integrantes, por la existencia de un compromiso de trabajo en equipo y unos objetivos
claros y comunes, por una definición de las competencias que fomentan y promueven la participación y estimulan
las iniciativas para realizar actos de mejora, una comunicación abierta y horizontal y la toma de decisiones
por consenso.
1.3. Órganos Asistenciales propios
Pertenecen a este grupo el Hospital de Día (18 boxes), la Unidad de terapia prolongada (de 8 a 1-4 camas), la
terapia domiciliaria y la Unidad de Toxicidad Aguda. Aparte existe la Unidad de Hospitalización correspondiente
(30 camas).
162
Congreso
IXSEOM

1.3.1. Hospital de Día
En el Hospital de Día se administran la mayor parte de los tratamientos quimioterápicos y se realizan también
otras actividades como transfusiones, curas de catéter central etc. Actualmente consta de 12 sillones
para la administración de tratamientos cortos y 6 camas para la administración de tratamientos largos. La
ubicación actual en una planta con 18 habitaciones que se comparte con la unidad de terapia programada,
permite la utilización flexible de otras 6 camas que pueden utilizarse indistintamente para tratamientos largos
ambulatorios o para tratamientos largos ingresados.
1.3.2. Unidad de terapia programada (UTP)
La Unidad de Terapia Programada se crea en el año 2001 para la administración de tratamientos complejos
que requieren ingresos de más de 24 horas. Funciona de lunes a sábado, para pacientes a los que “a priori”
no existe otra necesidad de atención médica que la administración de quimioterapia. De esta forma, los ingresos
de estos pacientes se realizan de forma programada, con fecha de ingreso y alta, tras la visita por el facultativo
en consulta externa. El sistema permite una mejor utilización de las camas de hospitalización, y se
evita que los pacientes, en general con buen estado general compartan habitación con pacientes afectos de
graves complicaciones médicas y con enfermos en fase terminal. La UTP tiene 12 camas fijas y 6 camas potenciales
compartidas con el Hospital de Día.
1.3.3. Unidad de Toxicidad Aguda
En febrero de 1999 se puso en marcha en nuestro centro la Unidad de Toxicidad Aguda (UTAO). La UTAO es
una unidad clínica dedicada específicamente a atender y solucionar de forma inmediata procesos agudos inducidos
por la toxicidad de los tratamientos oncológicos aplicados. La UTAO está dotada de una infraestructura
ambulatoria y otra en régimen de ingreso. Esta dualidad debe ser contemplada dado que existen procesos de
toxicidad aguda que precisan ingreso.
1.3.4. Unidad de Hospitalización
La planta de hospitalización convencional cuenta con 40 camas y las indicaciones principales de ingreso son:
complicaciones del cáncer o de su tratamiento: neutropenias, mucositis, enteritis post-tratamiento complicaciones
del cáncer (síndrome de vena cava superior, trombosis venosas profunda, etc...), diagnóstico de
enfermedades prácticamente progresiva o de gran agresividad (tumores germinales de mal pronóstico), cáncer
pulmón célula pequeña, otros... y el tratamiento de quimioterapia en dosis altas.
2. ORGANIZACIÓN EXTRAMUROS
Con la experiencia previa del posible aislamiento que puede envolver al oncólogo médico cuya actividad asistencial
se centra exclusivamente en un Hospital Regional o Comarcal, el reto era evitar dicha soledad mediante
puestos de trabajo que permitieran compartir, en proporciones adecuadas, dedicación tanto la hospital de
segundo nivel como al ICO.
Se caracteriza fundamentalmente por la creación de una serie de convenios con los denominados Hospitales
de cada Región, con objeto de proveer miembros de Staff de Oncología Medica contratados por el ICO y que
realizan su actividad compartida entre el Hospital de la Región y el ICO. Fundamentalmente esto se efectúa
a nivel de Oncología Médica, aunque algunos Centros ya disponen de un Oncólogo Radioterapéuta en sus
comités de tumores especialmente desplazado para este evento fundamental.
Muchas de estas estructuras ya están ampliamente implantadas dentro de los ICO-Girona e ICO-Trias i Pujol.
El principal reto del ICO corporativo es aprovechar la extraordinaria oportunidad de aprovechar lo mejor de
cada Institución, para así, sinergizar la enorme energía potencial que existe al realizar proyectos en común
con el consenso y el deseo de todos.
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PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA
MÉDICA
Carlos Camps Herrero
Unidad de Oncología Médica del Consorcio
Hospital General Universitario de Valencia. Valencia
La práctica clínica va implícitamente unida a la gestión y la medicina es la ciencia básica de la gestión clínica.
La financiación pública de la sanidad obliga a considerar, en cada decisión clínica, el beneficio en términos
de ganancias de salud, bienestar o información diagnóstica que desea obtenerse en la mejor alternativa
disponible (coste social de oportunidad). En la actualidad sabemos que el hacer lo mejor posible para
cada paciente no garantiza que se haga lo mejor para todos los pacientes. Las estructuras actuales de trabajo
permiten que el médico de forma individual pueda asignar un 70% de los recursos del sistema sanitario
mediante decisiones diarias, en condiciones de incertidumbre, lo que dificulta o impide la gestión clínica. La
conciencia de importantes variaciones que afectan a procedimientos muy comunes, constituye la piedra angular
del proceso hacia un mayor interés por la efectividad y la adecuación de las pruebas clínicas.
Una práctica clínica que considere efectividad, satisfacción y costes podrá demostrar su fortaleza en los cambios
estructurales que se pueden avecinar en nuestro sistema sanitario y para ello es necesario tener la
Información adecuada.
Debemos reconocer las dificultades que tenemos en nuestro medio, ¿qué datos tenemos para tomar decisiones?
Y la segunda pregunta, tan importante como la anterior, sería ¿podemos tomar decisiones? Por lo general
puede ser que dispongamos de algunos datos referidos a coste, y a cantidad de productos realizados, fundamentalmente
en el área de hospitalización, pero en cuanto a efectividad de un procedimiento, la adecuación
de una actuación médica, la carga de trabajo en el área de Hospital de Día y Consultas Externas, y sobre
todo la cualificación de dicho trabajo, los datos son escasos y las herramientas de recogida son incompletas
e incluso primitivas. Y sin datos es imposible realizar benchmarking, que consiste esencialmente en aprender
de los mejores, estudiarlos e incorporar las mejoras a nuestro trabajo clínico y/o organizativo y podernos comparar
con ellos. La comparación con servicios médicos similares permite posicionar al servicio en el entorno,
identificando las fortalezas y debilidades del mismo y facilitando la elaboración de planes de mejora.
CONTROL Y RECOGIDA DE INFORMACION
Los Sistemas de Información para la Gestión (SIG) son el conjunto de procedimientos que proporcionan los
elementos de juicio necesario en el proceso de dirección, planificación, control y toma de decisiones. En este
proceso sirve de muy poco conocer los resultados al final del período, ya que no permite tomar medidas
correctoras. Este sistema se activa por medio de la recopilación de información continua y periódica sobre la
marcha del servicio.
Cuando no hay objetivos no es posible hablar de un Sistema de Información para la Gestión, podrá ser cualquier
cosa, por ejemplo, un sistema de recogida de la actividad del Servicio, con cierta utilidad, pero no concebido
para influir en la toma de decisiones. Disponer de proyecciones, nos permite aproximarnos a los escenarios
del futuro más probables, cuestión de gran interés para tomar decisiones relativas a infraestructuras,
instalaciones y los recursos necesarios, etc.
Las posibilidades de tratamiento y presentación de datos de un SIG pueden incluir:
1. Análisis de las desviaciones con respecto a lo previsto.
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2. Análisis de tendencias con diferente periodicidad. Es posible realizar proyecciones que nos respondan
a tres cuestiones básicas: ¿Dónde estaremos al final del período si nuestro rendimiento continúa? ¿Qué
nivel de rendimiento debe alcanzarse para conseguir lo previsto? A medio plazo, de continuar la tendencia
¿cómo nos afecta?, ¿Qué cambios habrán de adaptarse para una respuesta adecuada?
¿En qué debe basarse un Sistema de Información para la Gestión hospitalaria? El SIG debe recoger los instrumentos
de medición del producto hospitalario de que disponga el Servicio.
Desde la introducción del sistema de pago por proceso en la década de los 80 en USA, los sistemas de clasificación
de pacientes han tenido un desarrollo imparable y se han revelado como un valioso instrumento de
información / gestión.
Es de gran interés disponer de información por proceso desglosada en los siguientes apartados, sobre todo,
en los procesos más frecuentes:
1. La duración de la estancia (máximo, mínimo y esperado), las desviaciones de estancia media, respecto
a valores de referencia (USA, Nacionales o del propio centro) y los pacientes con estancias extremas
"outliers".
2. El porcentaje de mortalidad (máximo, mínimo y esperado).
3. El perfil de los procedimientos operativos (tipos de procedimiento, etc.).
4. El perfil de las exploraciones realizadas.
5. Complicaciones esperadas / presentadas, reingresos, etc.
En resumen, los objetivos que pretenden conseguir los nuevos Sistemas de Información, son: gestionar el proceso
asistencial (estableciendo estándares, protocolizando el proceso y monitorizando las desviaciones) y la
revisión por parte de los médicos de su propia actuación, en comparación con las pautas de práctica clínica
establecidas.
Así mismo deben estar funcionantes sistemas básicos de control y recogida de información, clásicos como:
• Área de hospitalización: Registro de Hospitalización (Fecha ingreso, Nº historia, Nº cama, Unidad,
Motivo Ingreso, Fecha de alta, Nº de estancias, Motivo del alta, Diagnóstico), Total ingresos: (Urgentes,
Programados, Procedentes de otros servicios) y Altas, total de Exitus y Exitus en las primeras 48 horas,
tasa de mortalidad y porcentaje de necropsias, total de estancias, estancia media (total de estancias causadas
en el servicio en el período de estudio / Total de ingresos), Índice de ocupación (Nº de estancias
en el período x 100 / Nº de camas del Servicio x Nº de días), Índice de rotación (Nº de ingresos / Nº de
camas), Infecciones hospitalarias (total, prevalencia, incidencia), reingresos hospitalarios (en las primeras
48 horas, en el primer mes).
• Área de consultas externas: Total de consultas Primeras y Sucesivas y media, Relación sucesivas / primeras,
Interconsultas realizadas en Consulta externas, Total de horas disponibles / utilizadas de consultorio,
Rendimiento de consultorios (Tiempo dedicado a consultas x 100 / Tiempo disponible del local,
demoras en consulta (demora máxima, demora media), Registro de Interconsultas y de Consultas Externas,
Registro de Tratamientos Quimioterápicos y exploraciones efectuadas en Hospital de Día, Fichero
Informatizado de enfermos con entrada por Diagnósticos, Nombre o Nº de Historia, Archivo de Informes
Clínicos e Informes Intrahospitalarios, Archivo de Actividades Científicas. Así mismo es fundamental, al
menos en las neoplasias más prevalentes, conocer los parámetros de eficacia terapeútica de nuestro servicio
(respuestas y supervivencia) y compararlos con datos nacionales e internacionales.
EL HOSPITAL DE DÍA Y LAS CONSULTAS EXTERNAS
En la actualidad los pacientes han dejado de ingresar en el hospital para la instauración de los tratamientos
oncológicos, para controlar sus complicaciones y lograr el máximo de seguridad en su aplicación. Este enfoque
estratégico se inició en los años 70, y ha alcanzado una gran expansión en la actualidad, se podría decir
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sin miedo a equivocarnos que el 80% de la carga asistencial y probablemente también docente e investigadora
se ubica en el área de las consultas externas y hospital de día. Es esta la piedra angular de nuestra organización
sanitaria. Clásicamente se han calificado de forma muy positiva estas unidades por suponer una disminución
de los costes económicos, pero estos nunca han sido medidos, así como tampoco conocemos la
repercusión de esta actividad en las cargas de trabajo y como poder realizar comparaciones interunidades.
En la actualidad el adecuado desarrollo del Hospital de Día y la Consulta Externa en Oncología supone asegurar
una adecuada asistencia y conduce a un desvío del centro de gravedad de la importancia de esta área
en el consumo de recursos de recursos humanos, gastos directos e indirectos.
Obtener parámetros de medida de la actividad asistencial en esta área constituye hoy una prioridad en
Oncología Médica.
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE PROCESOS ASISTENCIALES
Durante los últimos años se han desarrollado esfuerzos para mejorar el conocimiento del funcionamiento y
eficacia de los servicios sanitarios. El objetivo de las investigaciones en la década de los 70 era clasificar a
los pacientes en términos de similitud de los resultados asistenciales. Se pretendían sistemas de clasificación
de iso-resultados donde los pacientes de una misma clase tendrán probabilidades similares de obtener un
resultado parecido y, por tanto, la clasificación será predictiva. Los conceptos a utilizar son los mismos para
todos los servicios sanitarios y de hecho se han completado sistemas de clasificación para la hospitalización
de agudos, la de crónicos y para la asistencia ambulatoria, aunque sólo se han aplicado extensamente los de
hospitalización de agudos.
Sistemas de Clasificación de Pacientes en Hospitalización de Agudos
Se requieren sistemas que relacionen las características clínicas de los pacientes con los costes y que los mismos
sean factibles de aplicar a todos los pacientes hospitalizados. En relación con estos dos objetivos haremos
referencia a los que cumplen los siguientes requisitos:
• Iso-consumo de recursos de los pacientes
• Basados en datos de registro rutinario en nuestro entorno.
Entre los sistemas que se basan en la información disponible a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos
Hospitalarios (CMBDH) y que, por tanto, han sido más extensamente probados están los GRDs y sus posteriores
desarrollos, el Disease Staging (DS) y los Patient Management Categories (PMC).
Los GRD corresponden a toda una familia de sistemas y constituyen el método de clasificación de episodios
de hospitalización en clases de iso-consumo de recursos mas extendido. Es también el sistema usado en
España. El Disease Staging (DS) fue desarrollado a partir del concepto de historia natural de la enfermedad
con su curso progresivo, desde las manifestaciones subclínicas al riesgo de muerte en sus fases más avanzadas.
El método de construcción se estableció a partir de la opinión de expertos que tenían que clasificar las
distintas patologías en un sistema basado en iso-gravedad. Se han postulado como método para mejorar la
explicación de costes de los GRD empleados conjuntamente y su orientación basada en la historia natural de
la enfermedad puede hacerlos útiles en análisis de la calidad y adecuación temporal de la asistencia.
Los Patient Management Categories (PMC) su objetivo fue obtener grupos de pacientes homogéneos en los cuidados
hospitalarios ideales. Es decir, énfatiza el manejo clínico deseable, para lo cual considera el motivo de ingreso
además del diagnóstico. Al igual que el Disease Staging diferencia las complicaciones de las comorbilidades,
realizando asignación múltiple de los episodios si los pacientes presentan múltiples patologías asociadas.
LOS GRUPOS RELACIONADOS CON EL DIAGNÓSTICO (GDR)
Esta herramienta esta implantada en el 2002 en la mayoría de los hospitales del Sistema Nacional de Salud,
lo que ha significado un evidente logro. Sin embargo este parámetro de medida tan solo es utilizable en los
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pacientes hospitalizados. Como hemos podido comprobar, la especifidad de la Oncología Médica conduce a
que prácticamente el 75% de su actividad se realice en el área ambulatoria, donde esta herramienta es inutilizable.
Sin embargo es de gran importancia revisar el desarrollo y contenido de los GRDs, dado que son la
base para comprender los diferentes instrumentos existentes para medir la actividad ambulatoria, especialmente
por su implementación futura, los APGs. Los GRD describen la actividad de hospitalización realizada
en términos de pacientes tratados, expresando la producción del hospital o servicio como la combinación de
volumen y tipos de casos tratados (Case Mix).
Descripción de los GRDs
Los GRD, producto de un equipo de investigación de la Universidad de Yale con el soporte de la Health Care
Financing Administration (HCFA), de la que reciben la denominación (HCFA-GRD), han sido utilizados ampliamente
en EE.UU. desde 1983. El objetivo en la construcción de los GRD fue la definición de tipos de casos,
en cada uno de los cuales se esperaba que los pacientes recibieran un similar proceso de cuidados. La metodología
de construcción de los GRD incluyó simultáneamente el juicio médico y el análisis estadístico de
datos. El proceso básico consiste en los siguientes pasos sucesivos:
• Asignación de una Categoría Diagnóstica Mayor (CDM) por el diagnóstico principal al alta.
• Asignación a un subgrupo médico o quirúrgico según la ausencia o presencia de intervención quirúrgica
en el episodio.
• Asignación a clases (GRD adyacentes) distintas en virtud del diagnóstico principal en el subgrupo
médico o del procedimiento quirúrgico en el caso del subgrupo quirúrgico de cada CDM.
• Asignación a GRD específicos según la intervención o no de variables como edad, circunstancias de
alta y presencia de complicaciones y comorbilidades, cuando éstas permiten discriminar subgrupos de
pacientes con distintos consumos de recursos en una misma patología o procedimiento quirúrgico de
un GRD adyacente.
Los sistemas Refinados son una evolución de los anteriores, mejorando el conocimiento de la severidad de los
pacientes en un mismo GRD o AP-GRD, siempre en términos de mayor intensidad de consumo de recursos. Los
HCFA-GRD o los AP-GRD Refinados desarrollan una subclasificación de cada uno de los GRD adyacentes en 4
niveles de severidad mediante un análisis detallado de las combinaciones de complicaciones – comorbilidades
presentes en cada episodio y su relación con el diagnóstico principal.
Una de las propiedades que debe cumplir un sistema de clasificación que resulte útil es la de disponer de un
número de clases no excesivamente extenso. Esta limitación del número de clases va en contra de la precisión
clínica. Los GRD llevan asociado un estimador de coste de cada tipo de paciente. A cada GRD corresponde
un Peso Relativo que expresa el coste esperable de ese tipo de pacientes respecto al coste medio de
todos los pacientes de hospitalización de agudos. El Peso Relativo por GRD es obtenido en cada versión anual
a partir de estudios de costes en Estados Unidos.
Aplicaciones de los GRD
La utilización de los GRD en los diversos países ha venido precedida de investigaciones destinadas a conocer
la bondad del sistema en cuanto a los consumos de recursos en términos distintos de aquél en el que se construyó.
Los análisis realizados en España han mostrado resultados equivalentes a los obtenidos en otros países
europeos, permitiendo la aplicación de los GRD como instrumento de medición de la hospitalización. Las
aplicaciones deben limitarse a aquellas en las que la relación entre características clínicas y consumo de
recursos es relevante, esencialmente ha mostrado su utilidad en la evaluación de la actividad de los servicios
médicos y en la financiación de los mismos.
Está ampliamente aceptado que los GRD, a pesar de deficiencias evidentes, han aportado una mejora del conocimiento
del funcionamiento, eficiencia y resultados de los hospitales y de la objetivación y transmisión de
este conocimiento entre médicos y gestores. La utilización de los GRD como base del sistema de información
para los médicos hospitalarios permite la objetivación de la complejidad de sus pacientes, la eficiencia y cali-
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dad de los servicios a los mismos. Es, por tanto, el soporte para la evaluación y la toma de decisiones de
mejora del proceso de cuidados a los enfermos.
Al disponer de GRD podremos referir cualquier indicador (de calidad, consumo o coste) a los tipos de pacientes
y no sólo al paciente promedio del servicio u hospital. La comparación de indicadores de diversos servicios
u hospitales ha sido hasta la existencia de los sistemas de clasificación de pacientes un ejercicio imposible.
Al desconocer la complejidad y tipos de pacientes tratados por dos servicios distintos resulta poco útil
la comparación de estancias medias, mortalidad, o cualquier otro indicador cuyo valor estará directamente
influido por las tipologías de pacientes. Al poder obtener indicadores ajustados según los pacientes tratados
podrán realizarse comparaciones objetivas, eliminando este factor de confusión, permitiendo comparar de
forma equitativa indicadores de funcionamiento, eficiencia, calidad y coste.
La disponibilidad de amplias bases de datos permite modelizar la casuística, patrones funcionales, consumo
de recursos y calidad asistencial prevalente y los modelos de mejor práctica en un entorno específico como
patrón de referencia para los servicios. La información basada en tipos de pacientes permite evaluar los resultados
y eficiencia de un servicio, identificando áreas de mejora potencial, fijar objetivos asistenciales, simular
y evaluar alternativas de actuación, monitorizar y evaluar los progresos conseguidos.
En resumen, los sistemas de clasificación de pacientes son esencialmente sistemas de medida y de descripción
del producto de la actividad médica y la base a que referir todos los datos de resultados, consumos y
coste, permitiendo la comparación objetiva entre proveedores. Estos datos son un estándar internacional, ya
que el CMBD es prácticamente idéntico en todo los países de nuestro entorno socio-económico. Dentro del
Sistema Nacional de Salud, se viene utilizando de forma oficial y reglada distintos sistema de costes en los
centros hospitalarios. Estos sistemas de costes son sustancialmente los siguientes:
1. SIGNO (Contabilidad analítica del INSALUD).
2. COAN (Sistema de control de gestión hospitalaria del Servicio Andaluz de Salud).
3. SCS (Modelo de contabilidad analitica del Servei Catalá de la Salut).
4. SIE (Sistema de información económica de la Generalitat Valenciana).
5. Modelo de imputación de costes de OSAKIDETZA, utilizado en el País Vasco.
Basado en ellos se ha diseñado una metodología común y válida para el cálculo de costes en los centros hospitalarios,
con los GDR como elemento de referencia. Según los datos actuales en los hospitales de la red
pública nacional el 67% de los costes del hospital corresponden a la hospitalización y el 33% restante corresponde
a las área ambulatorias. Si esto es así en general, ¿qué está sucediendo en Oncología Médica?, por desgracia
no lo sabemos al no tener instrumentos de medida en esta área. Por ello es importante crear un grupo
de trabajo encargado del análisis y desarrollo metodológico del sistema de agrupación de pacientes en la
atención ambulatoria especializada, tomado como referencia los APGs.
Sistema de clasificacion de pacientes ambulatorios (APGs)
En los últimos años se han desarrollado algunos Sistemas de Clasificación de Pacientes Ambulatorios. Existe
una carencia de información sobre ellos, por lo que vamos a dar una visión global de uno de los más utilizados
en EEUU: los APGs (Grupos de Pacientes Ambulatorios). Este sistema fué presentado en el Congreso de
EEUU en 1990, y aprobado como Sistema Prospectivo de Pago (PPS) a principios de 1998. El Sistema de
Clasificación de Pacientes Ambulatorios (APGs), está diseñado para explicar la cantidad y tipo de recursos utilizados
en una visita ambulatoria. Los pacientes asignados a un determinado APG deben: Ser clínicamente
coherentes y consumir recursos equivalentes
Los APGs fueron desarrollados, como un sistema capaz de describir todos los pacientes tratados de una manera
ambulatoria. El sistema es aplicable en toda la gama de entornos ambulatorios, incluídas unidades de cirugía
de día, salas de urgencia y consultas ambulatorias. Sin embargo, los APGs no incluyen los conceptos de
Visitas domiciliarias, Servicios de enfermería a domicilio y Consultas telefónicas.
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Así como en el entorno hospitalario, existe un consenso total en considerar como unidad básica de análisis
al proceso de un paciente desde que es ingresado hasta que se le da de alta, en el ámbito ambulatorio la unidad
básica de medida es la visita. El primer paso a cubrir en el desarrollo de un sistema de clasificación de
pacientes sería definir la variable inicial de clasificación. La variable inicial declasificación para los APGs son
los procedimientos significativos a través del sistema de codificación CPT-4 (Physician´s Current Procedural
Terminology; revision 4th). La razón principal de seleccionar esta variable como inicial, es que el procedimiento
significativo es normalmente la razón de la visita. Además, al tener los procedimientos como variable
inicial de clasificación, cada procedimiento será asignado a un sólo APG. La versión original de los APGs
(Versión 1) utilizaba las siguientes variables independientes para la asignación de un paciente a un determinado
APG:
• Diagnósticos según la CIE9-MC.
• Procedimientos según el CPT-4 (o en su defecto CIE9-MC plus).
• Edad, Sexo y Circunstancia del Alta.
La nueva versión presentada al Congreso Americano para ser aprobada en 1998, sólo utiliza las dos primeras
variables para clasificar un paciente en un determinado APG. Además, se introduce el concepto de Categoría
Mayor de APGs (APCs) para la obtención de estadísticas de una manera más eficaz. Las Categorías Mayores
están clasificadas dentro de grandes grupos:
• Procedimientos significativos y terapéuticos (categoría 1 a la 15).
• Pruebas y procedimientos complementarios (categoría 16 a la 23).
• Visita médica (categoría 24 a la 45) y Errores.
PROCESO DE ASIGNACIÓN APGS
Los procedimientos en un entorno ambulatorio son clasificados en uno de los siguientes tres grupos:
• Procedimientos significativos: son programados y constituyen la razón principal de la visita. Además,
son los que consumen el mayor tiempo y recursos de la visita.
• Pruebas y procedimientos complementarios: son solicitados por el médico para ayudar en el diagnóstico
del paciente.
• Procedimientos incidentales: son parte integral de la visita médica, por realizarse en la exploración
diagnóstica.
Como en el sistema de GRDs, el financiador asignará a cada APG un valor estándar a pagar (peso relativo) por
cada paciente que caiga en ese grupo. La asignación de un paciente a un determinado APG empieza con la
búsqueda de un procedimiento significativo. Si se han realizado, uno o más procedimientos significativos en
la visita, son agrupados en sus correspondientes APGs. Por último, el sistema analiza la existencia de códigos
de pruebas y procedimientos complementarios.
Los procedimientos significativos se clasifican en grupos de códigos CPT que se corresponden con un solo
órgano y están asociados a una especialidad médica. Es un sistema muy similar al utilizado por las CDM en
los GRDs. Los pacientes que reciben atención médica, pero no se les realiza ningún procedimiento significativo
durante la visita son asignados a APGs médicos. Utilizan códigos de diagnóstico de la CIE9-MC. La variable
inicial utilizada para los APGs médicos es el código de diagnóstico que representa la razón de la visita.
Además, las pruebas y procedimientos complementarios realizados al paciente serían recogidos en el sistema
bajo la asignación a APGs complementarios. El Sistema de Clasificación de Pacientes Ambulatorios APGs incluye
en total 290 grupos. Finalmente, hay que hacer referencia a algunas consideraciones, a cada paciente se
le pueden asignar varios APGs en una visita y un paciente con presencia de procedimientos significativos o
visita médica puede tener servicios auxiliares desarrollados como parte de la visita.
En la actualidad un pequeño grupo de hospitales nacionales está planificando la realización de un estudio
denominado “Sistema Informático para Gestión del Área Ambulatoria Oncológica (SIAGOM)” basado en el
desarrollo de una base de datos informática (con la filosofía de APGs) que contemple nuestras necesidades
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de recogida de información en esta área de alto valor estratégico. Pretende poner a punto una herramienta
que permita analizar la morbilidad atendida y las cargas de trabajo en el área de Consultas Externas y Hospital
de Día de un Servicio de Oncología Médica. Es este uno de los retos más transcendentes que desde el punto
de vista de la Gestión Clínica tiene en la actualidad nuestra especialidad y que necesita el apoyo de nuestra
sociedad científica.
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DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA
Juan Jesús Cruz Hernández
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca
Desde los albores de la Cancerología y hasta la aparición de los Rayos Roentgen, ha sido el cirujano, el principal
y casi único protagonista de la Oncología. El perfeccionamiento técnico habido en el siglo XIX, impulsa
la figura del radioterapéuta. No es hasta el desarrollo de la quimioterapia antineoplásica, cuando el médico
internista puede optar a un lugar entre los actores médicos de la Oncología.
En 1957, el American Colege of Physicans, advierte la falta de internistas cualificados en el estudio, diagnóstico
y tratamiento del cáncer. El American Board of Internal Medicine propone en febrero de 1971, la creación
de la subespecialidad de Oncología Médica, propuesta que fue aprobada por el American Board of Medicals
Specialties en febrero de 1972.
La Oncología Médica es reconocida oficialmente en España, como especialidad, por Real Decreto 2015 del 15
de julio 1978 (BOE 29 de Agosto 1978), pero bajo la titulación de Oncología solamente. Un documento firmado
por los presidentes de la Sociedad de Radioterapia y Oncología, Sociedad Española de Oncología y
Sociedad Española de Quimioterapia Oncológica, fechado en Madrid el 7 de marzo de 1979, señala que las
especialidades oncológicas perfectamente definidas en el ámbito de la medicina en el momento presente son
solo dos: La Oncología Radioterápica y la Oncología Médica, propone se modifique la denominación del Real
Decreto anterior. Tal documento fue elevado al Consejo General de Especialidades y se solicitaba al mismo
tiempo el nombramiento de la Comisión Nacional de Oncología Médica, lo que ocurre el 19 de abril de 1979.
La Oncología Médica se define en nuestro país, como una especialidad troncular de la Medicina, para la que
se requiere una formación básica y fundamental en Medicina Interna, y que capacita al especialista en la evaluación
y manejo de los pacientes con cáncer.
El oncólogo médico se especializa en la atención del enfermo con cáncer como un “todo”. Su objetivo es el cuidado
del enfermo desde el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta la curación o durante el
periodo terminal del paciente. Atiende la patología asociada a la enfermedad y las complicaciones derivadas del
tratamiento. Colabora activamente en el apoyo emocional, social y psicológico, que los pacientes y sus familiares
necesitan. Es de su especial competencia el manejo de los fármacos antineoplásicos; y debe poseer un
conocimiento amplio de su farmacocinética, interacciones con otras drogas y sistemas de monitorización de los
niveles de los mismos.
Reconocida la Oncología Médica como especialidad asistencial, surge a la vez, la necesidad de su docencia,
Tanto de pregrado como de postgrado. Haremos especial referencia en esta charla, a la docencia del pregrado.
DOCENCIA DE PREGRADO
La enseñanza de las enfermedades cancerosas se hacía en diversas asignaturas de forma descordinada, parcelar,
repetitiva, en ocasiones contradictoria y pese a todo insuficiente.
En nuestro país, es reveladora la frase de Díaz Rubio “Esta enseñanza no coordinada conduce a un pesimismo
frente al cáncer, no sólo improcedente sino altamente peligroso, saliendo en definitiva el estudiante de
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la Universidad, con la idea de la incurabilidad del cáncer. Es realmente inconcebible que la mayoría de los
médicos de nuestro país tengan una idea tan negativa respecto a las posibilidades terapéuticas del cáncer,
que a veces en nada se diferencian de la tiene el hombre de la calle“.
En 1987 la Unión Europea creara el programa “Europa contra el Cáncer“. En el apartado dedicado a la enseñanza,
señala que “ la formación oncológica está dividida y repartida por lo que no le parece apropiado”. Para
mejorar esta situación proponen: Los estados miembros deberán tener profesor de oncología en todos los centros
de enseñanza médica, que ofrezcan un programa extenso, que abarque desde la epidemiología y los principios
de prevención, a la detección precoz, los tratamientos y los cuidados terminales. El programa, continua,
debe consistir en un mínimo de 30 horas lectivas y tratar de las diez formas principales de los tumores.
Por último debería estar previsto un examen de Oncología en todos los programas de las escuelas de Medicina
de los países miembros.
En 1988 se celebró en Bonn una reunión de consenso, para diseñar y difundir un modelo de currículo europeo
de Oncología.
En nuestro país esa necesidad se ha expresado en el Real Decreto 1417/1990 de 26 de octubre, sobre los nuevos
planes de estudio de Medicina que contempla en el apartado IX de enfermedades de aparatos y sistemas
a la Oncología Clínica como materia troncal lo mismo que otras especialidades médicas.
Para desarrollar este punto del Real Decreto y las directrices europeas, se llevaron a cabo dos reuniones
(Madrid 91 y Barcelona 93) de profesores de Oncología y Decanos de Facultades y se propuso un PROGRAMA
DE ONCOLOGÍA CLÍNICA EN 6 CRÉDITOS (2-3 teóricos y 3-4 prácticos) que abarcara los siguientes aspectos:
1. Etiología, epidemiología y prevención primario del cáncer.
2. Diagnóstico precoz y diagnóstico de extensión de los principales tumores.
3. Biología tumoral.
4. Terapéutica médica y asistencia global del paciente con cáncer.
5. Metodología de investigación clínica en cáncer.
Las clases prácticas se deberían llevar a cabo en los Servicios de Oncología Médica de los Hospitales
Universitarios o los hospitales concertados para tal fin.
Una tercera reunión en Barcelona de profesores de Oncología en noviembre del 2000, constató la lenta progresión
de la implantación docente de la asignatura de Oncología que se había materializado en el currículum
de varias facultades de Medicina con los contenidos y recomendaciones de la UE, sin embargo en la mayoría
se sigue impartiendo de forma parcelar, descoordinada e insuficiente. Posiblemente debido a la falta de
promoción plazas de profesores específicos de Oncología, en todas las facultades de Medicina.
DOCENCIA DEL POSTGRADO EN ONCOLOGÍA
Debemos contemplar tres apartados:
A. Formación de especialistas
Es la parte mejor desarrollada, se inicio en 1979 y bajo las directrices y la supervisión de la Comisión Nacional
de la Especialidad, se han formado hasta la fecha 776 especialistas, con una alta cualificación, que han hecho
que la Oncología Médica sea una de las especialidades con más y mejor futuro de España.
B. Formación Médica Continuada
Es una necesidad para mejorar la competencia profesional. Ningún sistema educativo garantiza la competencia
permanente La rápida evolución y progreso del conocimiento en todas las materias, pero especialmente
en oncología, hacen que sea imprescindible una formación continuada. Los sistemas para llevarla a cabo son
múltiples (cursos, conferencias, congresos, estancias en otros centros, etc.), pero es necesario una regula-
172
Congreso
IXSEOM

ción y una acreditación de los diferentes procedimientos para llevarla a cabo con garantías así como una
incentivación al profesional para que la Belice.
C. Tercer ciclo y Doctorado
Los actuales programas del doctorado se dividen para su desarrollo en dos periodos, docente el primero, de
dos años de duración a lo largo del cual se realizan 32 créditos sobre la materia y contenidos del programa
y de investigación tutelada el segundo, con una duración de 2-3 años.
Un problema importante en relación a la inserción de la Oncología en el tercer ciclo universitario es la inexistencia
de un área de conocimiento con tal denominación. En la Universidad española, los contenidos de
base oncológica se encuentran adscritos a departamentos diversos. Los programas de doctorado en materia
oncológica que ofrecen los departamentos clínicos son escasos y por lo general, no alcanzan los niveles de
especificidad, profundidad y rigor necesario, para estimular el aprendizaje del método científico y la formación
de doctores.
Por otra parte los principales receptores de estos programas, que deberían ser los MIR de Oncología, tienen
dificultades en integrarse en estos programas, por el exceso de trabajo y la descoordinación, hasta ahora,
entre el Ministerio de Educación y las Universidades. Pretender que se inicien programas de doctorado una
vez se finalice el MIR, es una entelequia fuera de la realidad, mientras esos años no se valoren de forma adecuada
por el sistema sanitario correspondiente. La nueva Ley Orgánica de Universidades contempla la posibilidad
de articular formulas que nos permitan llevar a cabo estos programas.
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ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA
José Baselga Torres
Servicio de Oncología Médica
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
A modo de continuación de la ponencia de Investigación en Oncologia del congreso previo de la SEOM, se ha
consolidado la situacion de la investigación oncológica en España. Los indicadores son los mismos: el número
creciente de ensayos clínicos en curso y en fases tempranas de desarrollo; la consolidación de los grupos
cooperativos de investigación; el incremento de la presencia de investigadores nuestros en foros internacionales;
el aumento del número de presentaciones en congresos; y un aumento del número y calidad de artículos
originales publicados en revistas científicas sometidas a procesos de revisión independiente.
Sin embargo, la situación global de oportunidades para la investigación clinica no parece tan favorable como
hace un par de años, cuando se presentó una ponencia sobre investigación en el congreso de la SEOM. A pesar
del avance de la identificación de las causas moleculares del cáncer, que a su vez, ha llevado a la identificación
de dianas terapéuticas prometedoras y del progreso en el desarrollo de fármacos antineoplásicos “clásicos”
mediante programas exhaustivos de cribaje de miles de compuestos, es probable que el desarrollo de
nuevos fármacos en oncología proceda de modo más restrictivo.
Nuestro optimismo anterior se basaba en los resultados obtenidos en los últimos años de la década previa.
En la década de los 90 hubo una eclosión sin precedentes en la aparición y aprobación de nuevos fármacos
en oncología 1 . Así pues, en la última década, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó 36 nuevos agentes
contra el cáncer –más que en los 40 años precedentes juntos–. Por el contrario, a partir del año 2000,
sólo se ha obtenido aprobación para 5 nuevos fármacos, lo que representaría, de continuar así, una disminución
de un 70% en la aprobación de nuevos fármacos en comparación con la década predecente. Este descenso
en la aprobación de nuevos medicamentos no es una consecuencia de un descenso del número de estudios:
En los últimos años, 24 estudios fase III han sido negativos.
Asi mismo, es también evidente un endurecimiento progresivo por parte de las autoridades sanitarias de los
criterios de aprobación de nuevos fármacos y de un clima creciente de fiscalización de grupos cooperativos.
Esta fiscalización ha sido motivada, en gran parte, por comportamientos de exuberancia irracional que han
tristemente contaminado a ciertos grupos cooperativos de manera similar a lo que ha ocurrido en otras áreas
de las finanzas.
A la situación de las dificultades crecientes en el desarrollo de nuevos fármacos se le suma, también recientemente,
la presencia de una presión para desarollar nuevos fármacos en otros países con menor coste de desarrollo
y con una población menos tratada, y por tanto, con un perfil de respuesta más óptimo. En la actualidad,
la “competencia” para nuestro mercado se localiza principalmente en los países del Este de Europa y es
probable que en un futuro cercano tengamos que competir con países del subcontinente indio y resto de Asia.
Ante la imposibilidad de bajar costes, tendremos qe ofrecer unos programas de investigación clínica de creciente
calidad que atraigan a nuestro país programas de desarrollo más complejos. Por ello, tendremos que
seguir trabajando para disponer de una adecuación permanente de nuestra oferta investigadora.
¿Hacia dónde deben de encaminarse nuestro esfuerzos? En primer lugar habría que seguir con un proceso progresivo
de profesionalizacion de las estructuras dedicadas a la investigación clínica en nuestros centros con
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la creación de auténticas oficinas de investigación clínica que con agilidad lleven un control a tiempo real
de la situación en los distintos ensayos clínicos y de contacto con los diversos promotores. No son necesarias
grandes estructuras, sino pequeñas unidades en gran parte –o en la totalidad– financiados por los propios
ensayos. Aquellos centros dotados de laboratorios de investigación básica deberían seguir integrando
ambos campos de investigación mediante la realización de estudios translacionales. Junto con la profesionalización,
cada centro debería de optar por una subespecialización en áreas concretas con el objeto de aumentar
su nivel de competitividad.
En segundo lugar, tenemos que seguir potenciando los grupos cooperativos existentes en la actualidad con
la participación del mayor número de centros en cada uno de ellos. Habrá que ser gradualmente exigente con
el tipo de proyectos a realizar que deberán estar claramente dirigidos a responder preguntas de importancia
para nuestra practica clínica. Asimismo, será necesario un clima creciente de austeridad que debería ser
autoimpuesto. El reconocimiento progresivo del nombre de los diversos grupos cooperativos –como ya mencionamos–
llevará sin duda a un aumento de oportunidades.
El tercer punto, y la asignatura pendiente de la investigación clínica en España es la financiación de la misma.
En la actualidad la práctica totalidad de nuestra investigación clínica está siendo financiada por la industria
farmacéutica. Mientras que la contribución de la industria es altamente deseable, sería de gran ayuda contar
con fondos públicos para el soporte –y la organización– de la investigación. La reciente financiación de las
redes de centros de cáncer por el Instituto de Salud Carlos III dependiente del Ministerio de Sanidad y
Consumo, representa sin duda una oportunidad sin precedentes. En el primer año, la red de centros de cáncer
ha sido financiada con más de e 6 millones que han sido distribuidos por un proceso de selección externo
a 23 centros. El gran reto para la oncología española sera el uso óptimo de estos fondos y el establecimiento
de un sistema de funcionamiento de la red que sea competitivo y que garantize la continuidad de
financiación en convocatorias futuras. Asimismo, el sexto programa marco Europeo también ha proporcionado
una oportunidad de financiación para varios centros Españoles
El responder adecuadamente al desafío de la investigación clínica nos permitirá continuar nuestro ascenso
hacia la élite de la oncología mundial. Hace unos años, al analizar el camino recorrido en tan poco tiempo,
no podiamos de dejar de estar optimistas. Sin embargo, a medida que vamos progresando las dificultades también
aumentan de manera considerable. Parecería apropiado en este momento evitar lecturas de optimismo
autocomplaciente. Tenemos que establecer una serie de prioridades para los próximos años: Seguir con nuestra
creciente profesionalización y especialización de la investigación, extremar medidas de austeridad en
nuestros grupos y programas de investigación clínica, conseguir mejorias estructurales dentro de nuestros
hospitales, y asegurar el correcto funcionamiento de las redes de centros.
BIBLIOGRAFÍA
1. Rothenberg ML, Carbone DP, Johnson DH: Improving the evaluation of new cancer treatments: challenges and opportunities.
Nat Rev Cancer 3:303-9, 2003.
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IXSEOM
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CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER
Shirley Hodgson
Professor of Cancer Genetic
St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer. Longres, Inglaterra
There is a rapidly-increasing awareness of the importance of inherited factors in cancer susceptibility, which
is reflected in a great increase in referrals to cancer genetics services for genetic advice and screening. The
issues that need to be addressed in managing this demand are:
• How effective are screening and prophylactic measures in high-risk individuals in reducing cancer morbidity
and mortality?
• How is risk assessed?
• How should referrals be ascertained, prioritised and managed?
Genetic counselling is a process by which a family tree is determined and from it a risk assessment made and
communicated to the patient of
• the chance that there may be a genetic susceptibility to specific types of cancer in certain individuals
in the family;
• whether a genetic test for such a susceptibility may be possible in that family;
• the risk to the consultand of developing specific cancers, and what can be done to reduce that risk;
• what can be done to ascertain and counsel other members of the family in a similar way.
There are several important factors to bear in mind:
• the need for confidentiality, particularly in view of the fact that data about relatives of the consultand
will need to be obtained and recorded;
• the importance of obtaining confirmation of the diagnosis in affected individuals;
• the need to obtain written consent from these affected relatives by an approach from the consultand
before such information is obtained;
• the need to respect genetic information about an individual and to release it only with that individual’s
consent, other than in exceptional circumstances when the interests of a relative may over-rule
a person’s desire not to release such information.
The most common reasons for referral to a cancer genetics centre are a family history of breast/ovarian or
colorectal cancer. The vast majority of people referred to such centres in the UK are female, and most have
children. Their reasons for attending are largely to assess and reduce the risks of cancer to themselves and
their families.
Approximately 5% of breast and colorectal cancers are due to inherited mutations in highly-penetrant, dominantly
inherited genes: BRCA1 and BRCA2 in the case of breast/ovarian cancer and APC (causing familial
adenomatous polyposis, FAP) and the genes causing hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC).
FAP is the only one of these conditions that can be diagnosed clinically with ease, so that the assessment
of risk for the other genes is based on an evaluation of the pedigree. There is a number of computer packages
that can assess risk: for example, the “Cyrillic” program which assesses the risk of a BRCA1 or BRCA2
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mutation being present in a family. Unfortunately there are several pitfalls with such a program, such as the
fact that often information about unaffected relatives is not factored in, and that in families where familial
clustering of cancer is due to low-penetrance genes rather than strongly-penetrant ones risk estimates
may be inaccurate.
In families where it is thought that a mutation in a highly-penetrant gene may be present in affected relatives
of the consultand, one or more of these relatives may be contacted by the consultand, to ask if they
are willing to be seen and to give a blood sample for mutation testing. If a mutation is detected, the affected
person is seen and their results discussed with them. If they are happy to release the information to the
consultand, the consultand is offered “predictive test counselling”. This is a process whereby they are informed
of their risk of inheriting the mutation, what the cancer risks are in mutation carriers, and what surveillance
and prophylactic measures can be instigated to reduce their risk. Insurance/employment issues are discussed,
and the likely emotional response to the genetic information.
It is usual to establish whom the consultand would like to inform about their test result, and how other atrisk
relatives may be contacted and managed. In the case of BRCA1 and BRCA2 carriers, breast and ovarian
cancer screening can be offered, by annual mammography from age 35 years, and annual vaginal ultrasound
and serum CA125 estimations. Prophylactic mastectomy and oophorectomy can be discussed. In the case of
FAP, annual endoscopic surveillance (sigmoidoscopy and colonoscopy) should commence from the early teens
with prophylactic colectomy when florid polyposis has developed. In HNPCC, 2-yearly colonoscopies are
recommended from age 25 years, with endometrial, ovarian and urinary tract surveillance in certain individuals.
Prophylactic surgery such as subtotal colectomy if a cancer is detected can be discussed.
In the majority of families, however, no mutation is likely to be detected, and the family will be assigned to
a moderate- or low-risk category depending on the extent of their family history of cancer. Low-risk individuals
can be reassured and released from surveillance, and moderate-risk individuals may be offered screening
for cancer; but such surveillance protocols are still being evaluated and evidence for their efficacy is
being accumulated.
These protocols need to be developed on a national basis, ensuring consistency of management across the
country and allowing long-term evaluation of their effect.
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CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y
DIAGNÓSTICO
Orlando Díez Gibert
Servicio de Genética
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Entre un 5 y un 10% de los cánceres de mama tienen un componente claramente hereditario. La identificación
de los genes BRCA1 y BRCA2 ha permitido su estudio en numerosas familias, susceptibles de ser portadoras
de alteraciones en dichos genes. Sin embargo, los resultados obtenidos en numerosas series, algunas
de ellas españolas, muestran que causan menos de la mitad de los síndromes hereditarios de cáncer de mama
u ovario existentes.
Por esta razón, una de las preguntas principales al abordar el estudio de este síndrome es la siguiente: ¿cuáles
son las mujeres o familias que tienen la mayor probabilidad de ser portadoras de una alteración patológica
en dichos genes? La selección correcta es esencial, puesto que dichas familias son las que podrán beneficiarse
de la información derivada del estudio molecular, especialmente si se identifica una mutación, y se
logra además un empleo mucho más eficiente de los recursos empleados en el análisis molecular, muy considerables
al tratarse de genes de gran envergadura y heterogeneidad alélica.
Existen diversos algoritmos y programas que permiten el cálculo teórico a priori del riesgo de una mujer de
padecer cáncer de mama o bien de la probabilidad de que sea portadora de una mutación, teniendo en cuenta
su historia personal y familiar, según el caso. Sin embargo, ninguno de ellos puede aplicarse, por ahora,
de forma automática y definitiva. Todos presentan aportaciones y limitaciones y deben ser validados por nuevas
series de mujeres y familias, teniendo en cuenta las cifras de incidencia y características de estos tipos
de cáncer en nuestro propio país.
En la práctica, la selección de los individuos en los que está indicado el análisis molecular suele basarse en
numerosos indicadores: número de casos en la familia, tipo de cáncer, edad al diagnóstico, pertenencia étnica
u origen geográfico, etc. En el futuro deba quizás añadirse información procedente del análisis anatomopatológico
de los tumores (presencia o ausencia de receptores hormonales, grado y tipo histológico, etc), o
bien algunos marcadores de tipo molecular, como la presencia de determinados polimorfismos o alelos de
microsatélites, que aparecen con mayor frecuencia en portadores de mutación en alguno de estos genes. Para
ello, deben ampliarse los estudios destinados a verificar y calibrar su utilidad como indicadores de la presencia
de una mutación.
La correlación existente entre algunos de estos factores mencionados y la frecuencia con la que aparece una
mutación, no solamente es útil para establecer criterios de selección, sino además, subgrupos con distinta
probabilidad de ser portadores de alguna alteración. Según los estudios realizados en más de 400 familias
españolas con cáncer hereditario de mama u ovario la frecuencia de mutaciones en estas familias es inferior
al 30%, aunque la separación por grados de historia familiar ofrece cifras distintas. En familias con 3 o más
casos de cáncer de mama es inferior al 20% y aumenta hasta el 25% en aquellas que presentan 5 o más mujeres
afectadas. Sin embargo, en las familias con presencia de cáncer de mama y de ovario en 3 mujeres el porcentaje
es de un 46% y aún mayor al aumentar el número de casos. En las familias con presencia de cáncer
de mama masculino se identifica alguna mutación en casi un 60% de las ocasiones. Se puede observar también
cierta asociación entre el cáncer de ovario y mutaciones en BRCA1 y de forma clara entre el cáncer de
mama masculino y mutaciones en BRCA2.
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Aunque las técnicas empleadas en los distintos centros de estudio difieren en capacidad de detección, los
resultados globales concuerdan con los de estudios en otros países, exceptuando los de etnias y poblaciones
muy específicas. Sin embargo, el espectro de mutaciones encontrado en población española parece tener parcialmente
características propias, puesto que cerca de la mitad de las mutaciones identificadas no se han descrito
por ahora en otras poblaciones.
Un dato importante es la identificación de una pocas mutaciones recurrentes en cada gen que constituyen
aproximadamente la mitad de las mutaciones encontradas, además de la definición más o menos acusada de
zonas de la secuencia de ambos genes con una mayor frecuencia de alteraciones. Estos datos son relevantes
para establecer algoritmos más eficientes de análisis molecular. No obstante, debe tenerse en cuenta que cada
una de las mutaciones recurrentes identificadas parece tener un único origen, como lo demuestran los estudios
de haplotipos, y que su frecuencia depende en parte de la procedencia geográfica de la familia.
Existen otros problemas derivados del análisis molecular, como la imposibilidad de una estimación individualizada
del riesgo, debido a variaciones en la penetrancia y la expresividad, puestas de manifiesto en numerosas
familiar portadoras, aunque diversos estudios parecen indicar una cierta relación entre la localización
de la mutación y el tipo de cáncer desarrollado. Otra dificultad la constituye la identificación de variantes de
efecto biológico desconocido en numerosas ocasiones, lo que impide efectuar un diagnóstico concluyente. En
estos casos, el análisis molecular debe proseguir mediante estudios poblacionales, tumorales, filogenéticos,
etc, para poder establecer en mayor o menor medida la asociación de dicho cambio a la patología.
Finalmente, la gran frecuencia de familias afectadas que no presentan mutaciones en BRCA1 o BRCA2 indica
la existencia de la participación de otros genes. Aunque no debe excluirse la existencia de grandes duplicaciones
o deleciones, muy poco estudiada en familias españolas, la causa de muchas de estas agregaciones
familiares de casos de cáncer de mama es probablemente poligénica, debida a los pequeños o moderados
incrementos de riesgo causados por numerosos genes, a los que debe sumarse la acción de factores externos.
En definitiva, existen aún abundantes aspectos poco conocidos en el área de la identificación tanto predictiva
como diagnóstica del cáncer de mama hereditario. Sin embargo, los datos y conocimientos reunidos hasta
la fecha en numerosos estudios han permitido trasladar en muy pocos años el análisis molecular de los genes
BRCA1 y BRCA2 a la práctica clínica habitual, para beneficio de las pacientes y familias afectadas.
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SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
Jesús García-Foncillas López
Laboratorio de Biotecnología y Farmacogenómica
Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona
Se piensa que sólo un 5-10% de los casos de cáncer de mama pueden deberse a un patrón hereditario de una
mutación autosómica dominante altamente penetrante en uno de los genes implicados en susceptibilidad
tales como BRCA1 o BRCA2. Aquellas mujeres que puedan encuadrarse en un síndrome de cáncer de mama
hereditario deben ser dirigidas a una unidad de valoración de riesgo y consejo genético. Estas unidades deberían
incluir de manera ideal un equipo multidisciplinar de especialistas compuesto por consejeros genéticos,
médicos y cirujanos específicamente entrenados y dirigidos hacia el manejo clínico de la susceptibilidad genética
a cáncer.
El cáncer de mama continúa siendo el diagnóstico de cáncer más común en las mujeres occidentales y la
segunda causa de muerte por esta enfermedad. Factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama incluyen
edad, historia familiar, factores hormonales exógenos y endógenos, variables ambientales tales como el
consumo enólico. El riesgo a lo largo de la vida se estima en uno de cada nueve mujeres, o lo que es lo mismo,
un 12,5%. La edad sigue constituyendo el factor de riesgo más importante. Así por ejemplo, el riesgo de desarrollar
cáncer de mama a los 50 años es 1/400 y diez veces mayor que a los 30 años, donde la tasa se cifra
en 1/4.200.
A través de un mejor entendimiento de los factores genéticos y ambientales que predisponen al desarrollo de
cáncer de mama, se podría poner en marcha programas de screening más eficaces y actitudes terapéuticas y
preventivas más eficientes. La mayor parte de los casos de cáncer de mama son esporádicos, presentándose
en mujeres sin historia familiar previa. Aproximadamente entre un 15-20% del cáncer de mama se asocia con
alguna historia familiar. En general, un incremento de dos a tres veces en el desarrollo de cáncer de mama se
ha asociado con el diagnóstico de cáncer de mama en la madre o hermanas. Así pues, el riesgo de una mujer
de sufrir cáncer de mama está fuertemente relacionado con el número y tipo de parientes afectos, además de
la edad en la que éstos fueron diagnosticados. Esta agregación familiar constituye el resultado de múltiples
influencias genéticas, genes de susceptibilidad a cáncer con baja penetrancia y factores de riesgo ambientales
compartidos. De forma estricta, sólo un 5-10% del cáncer de mama puede ser debido a un patrón de herencia
autosómica dominante de alta penetrancia localizado en uno de los genes mayores de susceptibilidad tales
como BRCA1 y BRCA2.
Elizabeth Claus, en la Universidad de Yale, utilizó el estudio de hormonas esteroideas y cáncer (CASH) para
predecir la presencia de una alteración genética de carácter autosómico dominante que conducía a un incremento
en la susceptibilidad a cáncer de mama, incluyendo su presentación precoz. BRCA1 y BRCA2 fueron
identificados a través de análisis de ligamiento y posteriormente caracterizados por secuenciación genómica.
Las mutaciones en línea germinal en uno de los genes BRCA incrementa la probabilidad de desarrollar cáncer
durante el período de vida del individuo.
BRCA1 puede ser responsable entre un 20-40% de los síndromes de cáncer de mama familiar. Se trata de un
gen supresor tumoral cuyo fenotipo se hereda de forma autosómica dominante a través de línea paterna o
materna. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y codifica para una proteína de 1.863 aminoácidos.
Las mutaciones en BRCA1 pueden acontecer en cualquier zona de la región codificante y en la región pro-
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motora que conduce a un truncaje de la proteína codificada y a la inactivación de funciones críticas. Alrededor
de quinientas mutaciones diferentes se han identificado a lo largo de los 22 exones codificantes. La mayoría
de las mutaciones son únicas y limitadas a una familia concreta.
Debido al efecto fundador, algunas mutaciones presentan una frecuencia determinada en algunas poblaciones.
Este es el caso de la mutación 185delAG y la 5382insC, encontradas en el 1,05 y 0,11% de la población
judía askenazi respectivamente; así como la mutación C4456T, característica de las familias francesas canadienses.
El riesgo de sufrir cáncer de mama a lo largo de la vida asociado a mutaciones en línea germinal varía
entre el 50 y 85%. La presencia de segundas neoplasias de mama acontece entre un 40 y 60% de las mujeres;
y el riesgo del segundo primario es mayor entre un 0,7-1% por año que en la población general.
La probabilidad de padecer cáncer de ovario en mujeres que portan estas mutaciones se sitúa entre un 16 y
un 44%. Igualmente, pueden presentar un incremento en el riesgo de cáncer de próstata y de colon.
El gen BRCA2 constituye otro gen supresor tumoral localizado en el brazo largo del cromosoma 13 y que codifica
para una proteína altamente cargada de 3.418 aminoácidos. Las mutaciones en este gen son responsables
del 10 al 30% aproximadamente del cáncer de mama familiar. El alelo mutado se hereda de forma similar
a través de línea paterna o materna y se expresa de forma autosómica dominante. Igual que ocurre en el
BRCA1, algunas mutaciones fundadoras se han identificado dentro del BRCA2, incluyendo la 6174delT, presente
en el 1,36% de los judíos askenazi o bien la mutación 8765delAG propia de la población francesa canadiense;
lo mismo sucede con la mutación 999del5 en la población islandesa.
Estudios realizados en la población islandesa han mostrado que esta mutación se encuentra en un 7,7% de mujeres
no seleccionadas con cáncer de mama y con una tasa estimada de un 0,6% en la población general. El riesgo
de sufrir cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones de línea germinal se iguala a aquellas con mutación
BRCA1 aunque, la presencia de cáncer de mama es menos común. El riesgo de padecer cáncer de ovario en
mujeres que presentan mutación de línea germinal en BRCA2 se estima entre un 10 y un 20% y el riesgo de cáncer
de mama en varón se incrementa. Igualmente se ha descrito una mayor probabilidad de cáncer de próstata,
larínge, páncreas en relación con mutaciones del BRCA2, aunque la magnitud de este efecto no se conoce.
Mientras que el BRCA1 y el BRCA2 contribuyen a un 30-70% de la susceptibilidad a cáncer de mama hereditario,
se han identificado también otros genes que contribuyen con alteraciones en línea germinal a este cuadro
de susceptibilidad genética, como es el caso del gen supresor p53. La mutación en línea germinal del gen
p53 constituye lo que se denomina el síndrome de Li-Fraumeni, cuyo fenotipo presenta sarcoma de tejidos
blandos y osteosarcomas, leucemia, gliomas, carcinoma suprarrenal y cáncer de mama, el cual constituye la
neoplasia más frecuente en adultos.
El síndrome de Li-Fraumeni se asocia con un 50% de riesgo de cáncer a los 35 años y con un 70-90% de desarrollo
de cáncer para hombres y mujeres respectivamente. Las mutaciones en línea germinal en el gen PTEN
se asocian con la enfermedad de Couwden, caracterizada por múltiples hamartomas, incluyendo papilomas,
triquilemomas, enfermedad tiroidea, fibromas uterinos, macrocefalia, retraso mental y cáncer de mama.
También se han descrito tumores benignos y malignos en tejido mamario que están en relación con el síndrome
de Muir-Torre, un síndrome relacionado con el cáncer de colon no polipósico. Por otra parte, el síndrome
de Peutz-Jegher, asociado con mutaciones en línea germinal del gen STK11 y caracterizado por la presencia
de pólipos gastrointestinales benignos y pigmentación anómala, se asocia también con un incremento
de cáncer de mama, incluyendo la presencia precoz de enfermedad bilateral.
Entre un 30-70% de la susceptibilidad hereditaria a cáncer de mama se debe a genes todavía no caracterizados.
Se ha descrito un tercer locus en el cromosoma 8p12-p22 mediante análisis de ligamiento con pérdida
de heterocigosidad que podría contener un tercer gen de susceptibilidad a cáncer de mama en torno al marcador
D8S505.
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181

Se han utilizado diversos modelos para estimar el riesgo individual de desarrollar cáncer de mama. El modelo
de Gail calcula el riesgo de cáncer de mama usando factores de riesgo tales como la edad, variables hormonales
y número de biopsias de mama previas. Este modelo no incorpora la historia familiar de cáncer de
ovario, edad al diagnóstico del cáncer de mama o diagnóstico de cáncer de mama en parientes paternales y,
por tanto, podría subestimar significativamente el riesgo de BRCA1 y BRCA2 y sobrestimar el riesgo de pacientes
no afectos. El modelo de Gail fue utilizado para asignar riesgo y determinar así la eligibilidad en el ensayo
de quimio-prevención del NSABP-P1, el cual informó de un 50% en el riesgo de cáncer de mama en una
población de alto riesgo con una mediana de seguimiento de 48 meses. Esta cohorte se ha re-evaluado actualmente
con objeto de conocer el estado de los genes BRCA1 y BRCA2 y el efecto del tamoxifeno.
El modelo de Claus estima el riesgo de cáncer de mama basado únicamente en la historia familiar e incluye
la edad de presentación del diagnóstico de cáncer y los parientes paternales con cáncer de mama, pero excluye
otras neoplasias como el cáncer de ovario. Al igual que el modelo de Gail, el modelo de Claus puede ser
más útil para estimar predisposición en familias de riesgo moderado y puede subestimar significativamente
el riesgo para portadores de mutaciones en línea germinal y sobrestimarlo para parientes no afectos.
Distintos modelos basados en aproximaciones estadísticas han desarrollado de forma específica la estimación
del estatus de portador de mutación de BRCA1 o BRCA2 basado en variables personales y familiares. Estos
modelos han sido desarrollados para ayudar en la determinación de la probabilidad individual de ser portador
de una mutación en línea germinal. De acuerdo con la Sociedad Americana de Oncología Clínica, el test genético
se realizaría siempre que la probabilidad de ser portador fuera de al menos un 10%. Las mujeres que
deciden someterse a un test genético requieren una consulta pre y post-test para asegurar un adecuado consentimiento
informado, un correcto asesoramiento en función de los resultados y un claro objetivo de bienestar
a largo plazo en términos psicológicos.
Es importante recordar que, si el test genético es deseado y apropiado, es preferible llevarlo a cabo a partir
del caso probando, es decir a partir de un individuo del núcleo familiar afecto por la enfermedad. El test de
un individuo no afecto sólo se puede interpretar en el contexto de una resultado positivo para la presencia
de una mutación germinal.
Existen pocas recomendaciones basadas en evidencias en torno a la vigilancia óptima en individuos portadores
de mutación en BRCA1 o BRCA2. Una iniciativa promovida por el consorcio de estudios genéticos en cáncer
y organizada por el Instituto de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos publicó un conjunto
de recomendaciones para el seguimiento y cuidado de pacientes portadores de mutación de BRCA1 y
BRCA2 y para aquellos con una sustancial probabilidad de serlo. Estas recomendaciones incluían el auto-examen
de mama mensual que permite establecer una costumbre regular y una familiarización con las características
de normalidad del tejido mamario. Esta medida debe acompañarse de una instrucción adecuada del
autoexamen que debe comenzarse ya en edades precoces, en torno a los 18-21 años. Igualmente debe realizarse
un examen clínico anual o semianual, preferiblemente por un cirujano mamario o clínico con recomendada
experiencia; es aconsejable iniciarlo entre los 25 y 35 años. La mamografía anual a iniciar entre los
25 y 35 años fue recomendada por parte del consorcio arriba indicado.
Hoy en día sabemos que la mamografía en mujeres más jóvenes es menos sensible que en mujeres de mayor
edad y podría conducir a procedimientos diagnósticos innecesarios. No hay datos disponibles sobre el riesgo
de la radiación de las mamografías precoces en las portadoras de mutación en BRCA1 o BRCA2. Por otra parte,
diversos datos recogen la reducción del riesgo asociado con tamoxifeno en portadoras de BRCA1 y BRCA2, que
deben analizarse en el entorno del estudio del NSABP-P1 cuando esta cohorte esté completa.
La mastectomía bilateral profiláctica constituye otra opción que disminuye el riesgo de cáncer de mama en
mujeres con una fuerte historia familiar. La mastectomía simple o total es más eficaz que la subcutánea, la
cual preserva la areola y una pequeña cantidad de tejido ductal. Un estudio con una serie retrospectiva de
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639 mujeres con historia familiar de cáncer de mama que fueron sometidas a mastectomía bilateral profiláctica
mostraron una reducción de riesgo en la incidencia del cáncer de mama de alrededor de 90%. En este
sentido, las mujeres que eligen mastectomía bilateral profiláctica deben continuar con vigilancia después de
la cirugía. Los factores de riesgo no genéticos modificables deben también tenerse en cuenta, como es el descenso
del consumo de alcohol y posiblemente del nivel de grasa.
La modificación en el estilo de vida puede mostrar un efecto beneficioso que no se ha asociado claramente
con una reducción de riesgo en cáncer de mama, incluida la dieta rica en fibra y el ejercicio.
De manera sucinta, se podrían resumir las guías para el seguimiento de cáncer de mama hereditario en: autoexamen
de mama mensual; examen clínico de mama y regional ganglionar cada seis meses realizado por un
profesional especialmente formado en este campo; mamografía anual empezando entre cinco y diez años
antes del diagnóstico más precoz de cáncer de mama en la familia pero no por debajo de los 25 años. En el
caso de cáncer de ovario, las guías estarían dirigidas al examen pélvico cada seis meses; valoración a nivel
sérico del CA125 cada seis meses; y ecografía transvaginal anual.
La toma de anticonceptivos orales puede reducir el riesgo de cáncer de ovario. El papel de la terapia hormonal
sustitutiva en este grupo de mujeres no está claro ya que algunos meta-análisis han mostrado un leve
incremento en el riesgo de cáncer de mama. No hay información específica acerca de las portadoras de mutación
en BRCA1 y/o BRCA2 en relación con este tratamiento sustitutivo. Se sabe que la mayoría de los cánceres
de mama diagnosticados en portadoras tienden a ser receptores estrogénicos negativos. Cualquier recomendación
necesita ser individualizada, particularmente si la paciente ha sido sometido a mastectomía profiláctica
u ooforectomía preventiva.
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DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL
HEREDITARIO
Trinidad Caldés Llopis
Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
El cáncer colorrectal es la segunda enfermedad maligna diagnosticada más frecuentemente, y constituye la
segunda causa más común de muerte por cáncer en el mundo occidental. Según la Sociedad Americana de
Oncología Clínica entre el 65-85% de los tumores son de origen esporádico, en el 10-30% existe una agregación
familiar. Dentro de los síndromes hereditarios está la Poliposis Familiar Adenomatosa (FAP) que representa
aproximadamente el 1% y el Cáncer Colorrectal Hereditario no Polipósico (HNPCC) que representa entre
el 1-5%, según los diferentes estudios hechos en distintas poblaciones ya que parece ser que hay diferentes
frecuencias dependientes de la localización geográfica. La causa de esta variación no está clara pero podría
explicarse por la diferente expresión fenotipica de las mutaciones en los genes implicados o bien por las interacciones
entre el genotipo y los factores medioambientales. Las frecuencias españolas no se conocen por el
momento.
SÍNDROMES GENÉTICOS HEREDITARIOS
Se han identificado alteraciones genéticas para los dos síndromes de carácter hereditario más importantes del
cáncer colorrectal, a saber, la poliposis familiar adenomatosa (FAP) y el cáncer colorrectal no polipósico hereditario
(HNPCC). Ambos síndromes son considerados como enfermedades genéticas con herencia autosómica
dominante. El gen responsable de la FAP es el gen APC y se ha visto que el 80% de las familias con FAP tienen
mutaciones en este gen. En el síndrome HNPCC están implicados varios genes, el MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1 y PMS2, estos genes están implicados en los mecanismos de reparación del ADN y se conocen como
MMR. El 50% de las familias con este síndrome tienen mutaciones en estos genes y las mutaciones están localizadas
mayoritariamente en los genes MLH1 y MSH2. Las mutaciones encontradas en el resto de los genes
reparadores representan solo el 1% del total de las mutaciones encontradas. Otros genes como MSH3 y MLH3
se ha visto que son genes secundarios en el proceso del HNPCC.
Modelo Molecular de la carcinogénesis colorrectal
El cáncer colorrectal puede inducirse a través de dos vías moleculares, la vía supresora y la vía mutadora (Fig.
1). Cada vía presenta una inestabilidad genómica característica. A la vía supresora, le acompaña una inestabilidad
cromosómica que va acompañada de mutaciones en oncogenes, genes supresores y pérdidas de heterozigosidad
(LOH) en muchos locus cromosómicos, pertenecen a esta vía el 85% de los tumores esporádicos.
La vía mutadora se caracteriza por una inestabilidad a microsatélites, perteneciendo a esta vía la mayoría de
los tumores HNPCC y un 15% de los tumores esporádicos. La inestabilidad a microsatélites se vio que era una
consecuencia de mutaciones en otros genes necesarios para mantener la fidelidad de replicación del ADN, es
decir los genes implicados en el mecanismo de reparación. El por qué un 15% de los tumores colorrectales
esporádicos tienen inestabilidad a microsatélites no se conoce hasta el momento. Sin embargo en los tumores
HNPCC, las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 principalmente son las responsables de la inestabilidad
a microsatélites en los tumores de estos pacientes. Tanto una vía como otra son muy similares, ya que las
dos siguen la teoría de knudson y es que para que se manifieste el cáncer deben estar mutados los dos alelos
del mismo gen. Por lo tanto el fenotipo mutador de microsatélites tiene una predisposición hereditaria,
relacionándose este como la manifestación molecular del síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico
(HNPCC), y se utiliza hoy en día como criterio diagnóstico y de selección para el estudio de mutaciones
en los genes reparadores en el HNPCC. El fenotipo mutador de microsatélites se va manifestando poco a poco
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Figura 1
en un proceso en el que se va ejecutando la inactivación sucesiva de genes mutadores. Esto se debe a la existencia
de secuencias repetitivas en la zona codificante de otros genes mutadores como MSH6 y MSH3. Por
ejemplo una mutación en MLH1 genera un nivel de inestabilidad que conduce a mutaciones secundarias en
MSH3 o en MSH6.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE COLON HEREDITARIO EN LA CLÍNICA
El conocimiento de las bases hereditarias del cáncer colorrectal familiar tiene importantes implicaciones para
los pacientes. Aunque algunos de los genes implicados son conocidos, el desarrollo de métodos fiables para
detectar mutaciones germinales en estos genes no es fácil, ya que por un lado son genes muy grandes como
el APC y por otro las mutaciones están repartidas por todo el genoma, con lo cual hay que estudiar los genes
completos.
Lo primero que se debe hacer es un buen diagnóstico clínico y una selección correcta de las familias. Este se
debe llevar a cabo en una consulta de consejo genético, en la cual se recopilaran la historia y todos los informes
clínicos de los pacientes.
La poliposis familiar adenomatosa se caracteriza por la presencia de miles de pólipos, pero también hay formas
más atenuadas en las cuales la cantidad de pólipos es menor. El gen implicado es el APC. La mayoría de
las mutaciones en este gen producen un truncamiento de la proteína, con lo cual el estudio de este gen se
podría llevar a cabo por la técnica de truncamiento de proteína (PTT), en la cuál la presencia de una proteína
de menor tamaño nos indicaría que existe una alteración.
La selección de las familias con síndrome HNPCC se debe llevar a cabo siguiendo los criterios de Amsterdam,
Amsterdam modificado y los guías de Bethesda. Estas guías tienen unos criterios mucho más amplios, pero
debido a que en el síndrome HNPCC una de las características de los tumores de los pacientes es la presencia
de inestabilidad a microsatélites, se puede usar esta prueba como cribaje para seleccionar que pacientes
son susceptibles de tener una mutación en los genes reparadores. Por otro lado recientemente se han publicado
estudios de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, como método de selección para
estudiar las alteraciones genéticas. Esto añade una segunda aproximación molecular que nos indica que gen
debemos estudiar primero.
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A la vista de los resultados publicados la estrategia a seguir sería:
1. Selección de las familias por criterios clínicos.
Esta selección se lleva a cabo en la consulta de Consejo Genético. Previamente se cita al caso índice interesado
en el estudio y se lleva a cabo una entrevista donde se hace el árbol familiar y se le informa en que
consiste el estudio, implicaciones y consecuencias. Una vez que el paciente decide seguir adelante, firma un
consentimiento informado y se procede a la extracción de un tubo con 10 ml de sangre recogida con EDTA, y
se manda al laboratorio para el estudio de los genes implicados.
2. Estudio de la inestabilidad a microsatélites
Se estudian los 5 microsatélites consenso de Bethesda (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250) y se consideran
tumores altamente inestables aquellos que presentan inestabilidad al menos en dos locus , en caso
de no poderse llevar a cabo el estudio de los 5 microsatélites por no disponer de ADN normal del paciente y
sólo tener tumor, se podría hacer BAT26 sólo en el tumor, ya que es un microsatélites cuasi monomórfico, y
hay varios trabajos que validan su estudio único y que consideran que el ser inestable a este microsatélite se
puede considerar la muestra como de alta inestabilidad (Fig. 2).
Figura 2:
Diagnóstico molecular
del (HNPCC).
Microsatélites
consenso de Bethesda
3. Estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 por inmunohistoquímica
Los resultados obtenidos en este estudio nos indicarían que gen deberíamos estudiar primero, y en el caso
de encontrar una alteración en el gen indicado supondría la no necesidad de estudiar los otros genes reparadores
(Fig. 3).
4. Estudio de las mutaciones o variantes en los genes reparadores
Este estudio se debe llevar a cabo en todas las familias seleccionadas por los criterios de Amsterdam,
Amsterdam modificado o por las guías de Bethesda que presenten alta inestabilidad a microsatélites en los
tumores, y se empezará a estudiar el gen en el cuál la proteína no se exprese en el tumor.
Estudio de familias HNPCC llevado a cabo en el Laboratorio de Oncología Molecular del Servicio de Oncología
Médica del Hospital Clínico San Carlos.
Se han estudiado las mutaciones en MLH1, MSH2 y MSH6 en 71 probandos procedentes de 71 familias seleccionadas
por la consulta de Consejo Genético de nuestro hospital. Las familias fueron clasificadas por los criterios
clínicos resultando 31 familias con criterios de Amsterdam, 7 familias Amsterdam modificado, 20 familias
Bethesda y 17 familias que no cumplían ninguno de los criterios anteriores pero en las que había una
agregación de cáncer colorrectal y que se denominaron como asociación familiar de cáncer colorrectal. El
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Figura 3
estudio de mutaciones en los genes reparadores dio un 53% en familias de Amsterdam I y II un 27% en familias
con criterios de Bethesda. La Figura 4 muestra un ejemplo del estudio genético en una familia.
El estudio de inestabilidad a microsatélites llevado a cabo en todos los pacientes en los que se pudo obtener
pieza tumoral, dio como resultado que el 80% de las familias de Amsterdam, el 60% de Amsterdam modificado
y el 50% de las seleccionadas por criterios de Bethesda, tienen tumores con alta inestabilidad. Sin embargo
todos los tumores del grupo de asociación familiar no presentaron inestabilidad a microsatélites.
Figura 4: Síndrome de
Muir Torre familia 13.
Mutación del AT en posición
2239 gen hMSH2.
(Caldes T et al AJG;
95:2389-90, 2000).
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Figura 5
Recientemente se ha llevado a cabo un estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 por
inmunohistoquímica (Fig. 3). Este estudio se ha llevado a cabo en 44 pacientes de los que se pudo conseguir
bloque de parafina de los tumores. Estos pacientes habían sido estudiados previamente para la
inestabilidad a microsatélites y para las mutaciones en los genes reparadores MLH1, MSH2, y MSH6. La
idea del trabajo fue comparar la eficacia de los dos estudios la inmunohistoquímica y la inestabilidad
para seleccionar pacientes de alto riesgo de ser portadores de una mutación, la (tabla 1) nos muestra la
sensibilidad y la especificidad de ambas técnicas para predecir una mutación. La concordancia entre
ambas fue del 75%, pero como podemos ver, el estudio de inestabilidad es más sensible pero menos
específico que el estudio de expresión de las proteínas. Desde un punto de vista clínico se optaría por
hacer primero el estudio de inestabilidad y en segundo lugar en todos los pacientes con alta inestabilidad
hacer el estudio de expresión de las proteínas, con el fin de dirigir el estudio genético hacia un
determinado gen.
5. Cita en la consulta de Consejo genético para comunicar y entregar un informe con el resultado.
Si el resultado es positivo se debe extender el análisis a otros miembros de la familia. En el caso de que sea
negativo, persiste el riesgo de una mutación familiar no identificada. También se debe proponer en la consulta
de Consejo Genético el seguimiento y la profilaxis. Las ventajas e inconvenientes del test genético están
mostradas en la Fig. 5.
BIBLIOGRAFÍA
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CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)
Gemma Llort Pursals
Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer
Instituto Catalán de Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona
El Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico (CCHNP) es un síndrome de susceptibilidad a cáncer, de herencia
autosómica dominante, caracterizado por presentar un elevado riesgo de presentar un cáncer colorectal
(riesgo acumulado a lo largo de la vida del 70% al 85%), y otras neoplasias extracolónicas asociadas.
El diagnóstico del CCHNP o Síndrome de Lynch, se basa –en ausencia de características clínicas patognomónicas–
en la documentación detallada de la historia familiar.
El CCHNP se caracteriza por la presencia de cáncer colorectal que afecta a varios miembros y a múltiples generaciones
de una familia. La edad media de presentación del cáncer colorectal es aproximadamente a los 45
años, significativamente más joven respecto a la edad media en casos esporádicos, y con un predominio de
afectación en el colon derecho (aproximadamente un 70% son proximales al ángulo esplénico). Un 35% de
los pacientes presentan neoplasia colorectal múltiple (sincrónica o metacrónica).
Diversos estudios han demostrado un mejor pronóstico de los tumores colorectales asociados al CCHNP comparado
con los no hereditarios. Los adenomas que ocurren en el CCHNP tienden a presentarse a edades más
jóvenes, tienen un componente velloso, y a presentar displasia con más frecuencia que en la población general.
Aunque en algunos casos se pueden observar múltiples adenomas en el CCHNP, no es característica una
poliposis florida.
El CCHNP está asociado con tumores extracolónicos, siendo el carcinoma de endometrio el que se asocia con
mayor frecuencia, con un riesgo acumulado del 40% (comparado con el 3% en la población general), y con
frecuencia de aparición a edades más jóvenes que en casos esporádicos.
Se han descrito también otras neoplasias que se asocian con más frecuencia en estos pacientes que en la
población general, como por ejemplo, carcinoma de ovario (riesgo acumulado del 9%), gástrico (19%), tracto
urinario (10%), intestino delgado y vías biliares (18%). (Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al. Lifetime
risc of different cancers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer 64:430-433, 1995).
CRITERIOS CLÍNICOS PARA IDENTIFICAR FAMILIAS CON HNPCC
En 1990 el “International Collaborative Group on HNPCC” estableció los criterios de Amsterdam para identificar
a las familias con CCHNP (Vasen HFA, Mecklin JP, Meera Khan P, et al. The international collaborative
group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34:424-425, 1991), que
a pesar de que tienen sus limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad, son útiles para proporcionar
una uniformidad en estudios colaborativos. Estos criterios incluyen: 1) 3 o más familiares con cáncer colorectal,
siendo uno de ellos un familiar de primer grado de los otros dos. 2) Además, debe presentarse en 2 o
más generaciones y debe haber como mínimo un caso diagnosticado antes de los 50 años. 3) Y por último,
debe excluirse el diagnóstico de Poliposis Familiar Colónica. Los criterios de Amsterdam tienen limitaciones,
principalmente porque son muy estrictos por no considerar los tumores extracolónicos que con frecuencia se
asocian a éste síndrome. Por este motivo, en 1999 se definieron los criterios de Amsterdam II, en el que se
incluyen familias con 3 miembros que tengan un tumor asociado al CCHNP: colorectal, endometrio, intestino
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delgado y vías urinarias. El resto de los criterios no se modificaron. (Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, Lynch
HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by
the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-6.
El hecho de que no se cumplan todos los criterios no permite excluir el diagnóstico clínico de CCHNP, por lo
que deberemos sospechar este síndrome en familias pequeñas con agregación de neoplasias asociadas al
CCHNP, especialmente si se presentan a edades jóvenes o si una persona tiene múltiples tumores primarios.
(HFA Vasen. Clinical Diagnosis and Management of Hereditary Colorectal Cancer Syndromes. Journal of Clinical
Oncology, Vol 18, nº 21s (November 1 Supplement), 2000:pp 91-92).
Características genéticas del CCHNP
Una pequeña proporción del total del cáncer colorectal está asociado a mutaciones en genes de susceptibilidad
hereditaria. El CCHNP es responsable de aproximadamente un 5% del total del CCR, mientras que la
Poliposis Familiar Colónica representa aproximadamente un 1% del total.
En la actualidad se considera que el CCHNP está causado por mutaciones germinales en alguno de los 5 genes
que pertenecen a la familia de los Genes Reparadores del ADN (más del 90% de las mutaciones detectadas
son en los genes MSH2 o MLH1). Una mutación en uno de los genes reparadores ocasionará inestabilidad de
microsatélites. Los microsatélites son secuencias repetitivas en el genoma de ADN no codificante cuyo significado
funcional se desconoce. Dado que más del 90% de los tumores colorectales de pacientes con mutaciones
en uno de éstos dos genes presentan inestabilidad de microsatélites (MSI-H), la inestabilidad de microsatélites
puede ser un marcador útil para el diagnóstico de éste síndrome. De todas maneras, la inestabilidad
de microsatélites no es específica del CCHNP, y se puede presentar en un 15% de cáncer colorectal aparentemente
esporádico. (Boland CR et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability
for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination
of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58:5248-5257).
SEGUIMIENTO DE LOS INDIVIDUOS QUE PERTENECEN A FAMILIAS CON CCHNP
Es importante enfatizar que las recomendaciones que se exponen a continuación van dirigidas a aquellos individuos
portadores de mutación en uno de los genes reparadores del ADN, pero también a los familiares de
riesgo de aquellas familias donde no se haya logrado detectar una mutación genética, dado que existe la posibilidad
de que la mutación no haya podido ser identificada a pesar de que exista una predisposición hereditaria
en la familia. Así pues aunque el resultado del análisis genético sea indeterminado o no informativo,
los familiares directos de un individuo afecto por un cáncer colorectal deberán ser considerados como de alto
riesgo atendiendo a su historia familiar, y deberán realizar un seguimiento tan riguroso como los portadores
de mutación.
El proceso de carcinogénesis de un adenoma colonico a un cáncer colorectal en el CCHNP puede suceder en un
periodo de 2 a 3 años, a diferencia de la población general en que este proceso puede requerir de 8 a 10 años
(Jass JR, Stewart SM. Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut 1992; 33:783-6). Esta aceleración
de la carcinogénesis que se ha observado en el CCHNP, justifica un cribado intensivo con colonoscopia
completa a partir de los 20-25 años y con una periodicidad bienal, y anual a partir de los 40 años. (Lynch HT,
De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003; 348:919-32).
Se recomienda el seguimiento de la neoplasia de endometrio y ovarios, dado que son las localizaciones más
frecuentes después del cáncer colorectal. Para la neoplasia de endometrio se recomienda exploración ginecológica
y ecografía transvaginal, que debería realizarse anualmente a partir de los 30 años. Algunos autores
recomiendan añadir el aspirado endometrial para valoración patológica.
Para el seguimiento de la neoplasia de ovario se recomienda la ecografía transvaginal y el marcador Ca-125,
anualmente y a partir de los 30 años. Las pacientes deben ser informadas de sus limitaciones en cuanto a
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sensibilidad y especificidad. (Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of
individuals with an inherited predisposition to cancer. Hereditary non-polyposis colon cancer. JAMA 277: 915-
919,1997).
En familias con antecedentes de neoplasias en otras localizaciones extracolónicas,se podrá individualizar el
cribado para aquellas neoplasias, si bien éste puede ser difícil y no garantiza un aumento de la supervivencia.
(Lynch HT, De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003;
348:919-32).
¿Es eficaz el cribado del cáncer colorectal en familias con CCHNP?
Actualmente hay datos que demuestran un beneficio en la supervivencia con el cribado colorectal de los individuos
de alto riesgo. Un estudio realizado en Finlandia indica después de 15 años de seguimiento que el cribado
permite reducir la tasa de mortalidad por cáncer colorectal en un 65% en estas familias. (Jarvinen HJ,
Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary
non polyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118:829-34).
Un estudio holandés ha observado un número sorprendentemente elevado de cáncer de intervalo (definido
como los tumores detectados después de una colonoscopia reciente negativa). Teniendo en cuenta el elevado
riesgo a lo largo de la vida de que portadores de mutación desarrollen una neoplasia colorectal y que el
seguimiento no es completamente seguro son argumentos que algunos autores han utilizado para considerar
la colectomía profiláctica (por ejemplo, en pacientes con adenomas con displasia severa). (Vasen HF,
Nagengast FM, Khan PM: Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome).
Lancet 345:1183-1184, 1995).
Hay un estudio que analiza el beneficio en la esperanza de vida con el seguimiento con colonoscopia y con cirugía
profiláctica. El seguimiento presenta un incremento en la esperanza de vida de 13.5 años, y la colectomía
profiláctica de 15.6 años (Syngal S et al. Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in
patients with hereditary non polyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 129:787-796, 1998).
La cirugía profiláctica se puede considerar una opción, pero no una recomendación para portadores de mutación,
dado que actualmente no disponemos datos que demuestren un beneficio de la colectomía profiláctica.
(Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited
predisposition to cancer. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 277:915-919, 1997).
La colectomía profiláctica en el CCHNP es una cuestión compleja porque la penetrancia para el cáncer colorectal
en portadores de mutación es aproximadamente un 70%. Además, después de una colectomía profiláctica
queda un 12% de riesgo de cáncer colorectal que generalmente se presenta a los 4 a 6 años después de
la colectomía profiláctica (Rodriguez-Bigas, Vasen HFA, Mecklin JP et al. 1997. Rectal cancer risk in hereditary
nonpolyposis colorectal cancer. Ann Surg 225: 202-7). Es una intervención que se asocia con un 1% de
mortalidad, cifra demasiado elevada en el contexto de la profilaxis. Tampoco debemos olvidar la heterogeneidad
clínica de éste síndrome, y la posibilidad de que un individuo presente otra neoplasia diferente de la
colorectal.
Hay autores que considerando la elevada incidencia de tumores metacrónicos (25%-40%) aconsejan que los
pacientes diagnosticados de un cáncer colorectal asociado a CCHNP sean tratados con una colectomía total
o subtotal. (Mecklin JP, Jarvinen H.1993. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal
carcinoma. Dis Col Rec 36:927-9.) Independientemente del tipo de resección, es fundamental realizar
un seguimiento anual por endoscopia del colon o recto remanente.
La histerectomía y anexectomía bilateral profiláctica es una opción que algunos autores ofrecen a mujeres
postmenopáusicas portadoras de mutación que tienen que ser intervenidas tras el diagnóstico de un cáncer
192
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colorectal (DeCosse JJ: Surgical profilaxis of familial colon cancer: Prevention of death from familial colorectal
cancer. J Natl Cancer Inst (Monogr) 17:31-32, 1995). (Lynch HT. Genetics, natural history, tumor spectrum,
and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated reviwe. Gastroenterology 104:
1535-1549, 1993).
QUIMIOPREVENCIÓN
La quimioprevención puede ser una opción que permita complementar al cribado para reducir la mortalidad
por cáncer colorectal, y va dirigida a prevenir el desarrollo de adenomas y su evolución a cáncer colorectal.
Los fármacos que más se han utilizado para la prevención del cáncer colorectal son la Aspirina y otros Antiinflamatorios
no esteroideos. Estos fármacos inhiben la ciclooxigenasa 1 y 2, enzimas catalíticos implicados
en la síntesis de prostaglandinas. Recientemente, los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa 2 también
se han estudiado como preventivos.
En ensayos randomizados se ha demostrado que Sulindac y Celecoxib puedan conseguir una regresión de los
pólipos en pacientes con Poliposis Familiar Colónica. Todavia no disponemos de estudios comparativos que
valoren la eficacia y seguridad de Celecoxib y Sulindac. No hay datos que demuestren la eficacia de la quimioprevención
en CCHNP.
Observaciones recientes sugieren que la Aspirina y los Anti-inflamatorios no esteroideos, suplementos en la
dieta de Calcio y Folatos, y el tratamiento hormonal substitutivo en la post-menopausia pueden tener un
beneficio quimiopreventivo.
Hasta que la eficacia y la seguridad de estas estrategias no se haya confirmado en estudios controlados randomizados
de doble ciego, no se puede aceptar la quimioprevención como una práctica médica standard.
(Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of CRC. NEJM 2000, Vol 342: 1960-1968).
CONSEJO GENÉTICO
Todos los estudios genéticos de predisposición hereditaria al cáncer deben realizarse en el contexto del consejo
genético. Previo al análisis genético es necesaria una visita informativa, donde se discutiran los beneficios,
riesgos y limitaciones de éstos estudios, así como las implicaciones para el individuo que vaya a ser
estudiado y para toda su familia. Se informará de las consecuencias de éstos estudios y de las opciones para
el tratamiento y prevención en caso de un resultado positivo. Posteriormente, previo consentimiento informado
se realizará la extracción de sangre para el análisis genético.
Los resultados del estudio genético se discuten en una tercera visita, así como las implicaciones del mismo
para el individuo y sus familiares de riesgo.
CONCLUSIÓN
Es necesario que los médicos integren la historia familiar de neoplasia para poder identificar individuos que
puedan pertenecer a un Síndrome de Lynch. Es importante el diagnóstico del CCHNP porque como hemos visto
tiene unas implicaciones terapéuticas y en las estrategias preventivas, no sólo para el paciente afecto sino
también para todos sus familiares de riesgo, y además en la actualidad ya hay evidencia del beneficio del cribado
en cuanto a reducción de la mortalidad por cáncer colorectal en éstos individuos de alto riesgo.
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TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA
José Manuel López Vega
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”. Santander
LOS GOZOS
La Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) es una técnica de detección de radiofármacos que mimetizan
diversos procesos metabólicos de las células vivas. Mientras que los aparatos de radiodiagnóstico convencional
nos informan de la existencia de lesiones sólo cuando el tejido sufre cambios ostensibles de tamaño o
densidad, la TEP ofrece una suerte de imagen molecular, en principio más sensible y específica. Sin duda es
una técnica de amplios horizontes, que se integrará cada vez más en los razonamientos diagnósticos y terapéuticos
de especialidades tan distintas como la Neurología, la Cardiología, la Oncología, por no hablar de
áreas más básicas como la Farmacología (1) . Parece lógico que los hospitales, especialmente aquellos muy involucrados
en investigación biomédica, deseen dotarse de instalaciones para TEP. De hecho, mi Hospital está
impulsando que se disponga de esta tecnología a fin de orientar diversos problemas oncológicos (2) .
Ahora bien, ¿es posible que nos dejemos arrastrar por un entusiasmo desmedido? Sin duda la implantación
generalizada de la TEP plantea varias dificultades, y no sólo por ser una técnica económicamente gravosa.
Aquí se subrayarán varias reticencias para esa implantación, lo que por contraste llamaremos las “sombras”.
LAS RESERVAS O SOMBRAS TECNOLÓGICAS
1. Si no se dispone de un ciclotrón, la TEP quedará restringida al rastreo de moléculas marcadas con F18, el
único emisor de positrones con un período de semidesintegración superior a 100 minutos. Por ahora, mientras
F18 no se incorpore eficientemente a moléculas como aminoácidos (3) , ello equivale a limitar la TEP al
rastreo de (F18)-fluorodesoxiglucosa (FDG). Sin embargo, se ha demostrado que poner un ciclotrón –con
su coste por instalaciones y capítulo de personal– al servicio de una única unidad de rastreo es financieramente
inviable (4) .
2. Las instalaciones de rastreo están en pleno desarrollo tecnológico. No está claro si se necesita un detector
“de anillo completo” ad hoc, o bien basta una gammacámara más o menos convencional (5) . No se ha definido
el mejor cristal de centelleo ni la mejor arquitectura de los elementos detectores (6,7) . También cabe la posibilidad
de que no convenga tener una instalación específica para TEP, sino una unidad dotada con gantry
simultáneo para escaner y TEP (8) . Un problema importante, desde el punto de vista “gerencial”, es que todos
esos aspectos técnicos (digamos, experimentales) van a influir en la sensiblidad y la especificidad del equipo
(que también son aspectos sometidos a investigación). La pregunta es obvia: ¿hasta qué punto es lícito
invertir a efectos clínicos en equipos experimentales de probabilísima obsolescencia a corto plazo?
3. La aniquilación de los positrones y la detección de los fotones resultantes entrañan varios “artefactos” y
exigen “correcciones” (7) , que se concretan en construcciones estadístico-informáticas conocidas como
“algoritmos”. Algunos de ellos se expresan con siglas muy arduas para el clínico, y sin embargo éste debe
estar precavido porque influyen decisivamente en la interpretación de las imágenes (9,10) .
LAS SOMBRAS CLÍNICAS
1. Aunque los rastreos de TEP se están expandiendo notablemente, muchas publicaciones contienen información
sobre pocos enfermos o de naturaleza fragmentaria. En una revisión de 10.000 artículos sobre TEP en
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Oncología, a tenor de la llamada “medicina basada en evidencias”, sólo se seleccionaron 533 artículos, de
los cuales sólo 122 (con unos 7.000 pacientes) sirven para sustentar el valor clínico de la TEP (11) .
2. Las indicaciones de la TEP en la clínica habitual se basan en un solo radiofármaco, en concreto la (F18)-
FDG-6-fosfato que permanece “atrapada” durante un tiempo en las células que captan (F18)-FDG con mayor
o menor avidez. La utilidad de la TEP en Oncología viene a confirmar la hipótesis de que la acumulación
de (F18)-FDG-6-fosfato refleja con cierta fidelidad la actividad metabólica de un tejido (11-13) . Sin embargo,
no existe una correlación unívoca y directa, sino que participan otros muchos factores (7,14) :
a) Puede haber cantidades significativas de pro-fármaco (F18)-FDG en el lecho vascular tumoral o en los
espacios intercelulares, y obviamente eso no refleja la actividad metabólica del supuesto tumor.
b) La captación de (F18)-FDG y su fosforilación no dependen sólo de la “avidez” celular –en parte expresada
por genes que codifican enzimas de membrana o con actividad kinasa–, sino de factores no neoplásicos,
como los niveles de glucemia o de insulina, el flujo sanguíneo regional o la hipoxia.
3. La sensibilidad de la TEP está condicionada, primero, por la tecnología del equipo (cuya resolución espacial
determina el “umbral” de tamaño para que una lesión sea detectable); y segundo, por la posibilidad
de que una célula tumoral exhiba, constitutiva o temporalmente, una baja actividad glucolítica. Así,
se han observado frecuentes falsos negativos en la detección de micrometástasis ganglionares del melanoma
(15) y en ciertas neoplasias bien diferenciadas (16) . Pero su principal escollo es la especificidad, no
sólo porque existe una captación fisiológica en tejidos normales (cerebro y corazón, entre otros), sino
porque lesiones benignas pueden acumular fuertes cantidades de (F18)-FDG-6-fosfato, en particular las
lesiones de tipo inflamatorio (17,18) . Por otra parte, encontrar un foco “metastásico” –a juzgar por una
captación de FDG– puede tener graves implicaciones pronósticas, por ejemplo, en el cáncer de pulmón
no microcítico (19) , pero quizás no sea un rasgo igualmente funesto en otros tumores (20) .
LAS SOMBRAS FINANCIERAS
No repetiremos la cuestión del ciclotrón ni la idoneidad de invertir recursos “clínicos” en una técnica que, en
buena medida, debe tomarse por experimental. Lo que ahora importa es qué medida la TEP va a reemplazar
a otras exploraciones (13) , y por ahora suele subrayarse que la TEP proporciona información “adicional” al usarla
“en conjunción” con los métodos convencionales (21) .
Lo “adicional”, aunque se trate de una técnica no invasiva como la TEP, no debe equivaler a “superfluo”. De
entrada, habrá que ver si se reducen las posibilidades de error diagnóstico, y ya hay referencias de artefactos
incluso con equipos complejos que combinan escaner y TEP (22,23) . Por último, más allá de aceptar la
superioridad de la TEP en el seguimiento de los pacientes ya tratados (por ejemplo, para distinguir un tumor
viable de una zona de fibrosis/necrosis), habrá que demostrar que esa detección “precoz” de una recidiva será
relevante a efectos pronósticos o eficiente en términos de gestión sanitaria.
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electrónica, 12 de febrero).
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TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA
(PET): PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO
Manuel Constenla Figueiras
Complejo Hospitalario Provincial de Pontevedra. Pontevedra
La PET es una técnica de diagnóstico por imagen, procedente de la Medicina Nuclear, de una relativa reciente
implantación en la clínica, que utiliza las imágenes generadas por la distribución en el organismo de moléculas
marcadas con isótopos radiactivos emisores de positrones y que previamente han sido inyectadas al
paciente.
Su desarrollo inicial fue como técnica de investigación desde los años 50 a partir del descubrimiento del
radiofármaco 18-FDG, pero la creación de generadores de radionúclidos más asequibles y la mejora de las gammacámaras
y últimamente su integración con la radiología TC han expandido su uso en nuestro medio.
Las imágenes funcionales que produce ha permitido su uso fundamentalmente en Oncología pero también en
Neurología y Cardiología.
Los costes del sistema PET y el análisis crítico basado en la evidencia de los medios diagnósticos y terapéuticos
ha llevado a la regulación de uso por las autoridades sanitarias como el Consejo Interterritorial del
Sistema Nacional de la Salud y las Comunidades Autónomas.
Las aplicaciones posibles de esta técnica en Oncología, son prácticamente ilimitadas, pero los resultados más
consolidados se ofrecen en el diagnóstico y estadiaje de tumores, monitorización de respuesta al tratamiento
y diferenciación entre radionecrosis y recidivas post-radioterapia.
En el estudio de extensión del cáncer de pulmón puede delimitar el uso de procedimientos quirúrgicos y definir
el nódulo pulmonar solitario y actualmente es una de las indicaciones más consolidadas.
En el melanoma destaca su capacidad de determinar si existe afectación ganglionar y valorar una posible cirugía
efectiva en el caso de recurrencia operable.
La diferenciación entre radionecrosis y recidiva en el caso de tumores del SNC es otro de los puntos fuertes,
así como la valoración de masas residuales en los linfomas.
Los cánceres de cabeza y cuello y esófago presentan dificultades para el diagnóstico de recidiva y estudios
de extensión que, pueden ser resueltos por la PET. Otros tumores como el cáncer de tiroides o el cáncer de
ovario ofrecen situaciones en las que las imágenes funcionales de esta técnica resuelven dudas importantes.
Las indicaciones de la PET se están ampliando cada día, asi como crece la evidencia de su utilidad entre los
clínicos.
En la ponencia se presentaran datos de sensibilidad y especificidad de la técnica en las situaciones arriba
comentadas y se comentará como comienza a sustituir a otras técnicas basadas en imágenes exclusivamente
anatómicas, lo que es un aspecto añadido para su análisis de coste-eficacia.
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LINFOMA DE HODGKIN
Antonio Rueda Domínguez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario. Málaga
La historia del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) se inició en el comienzo del siglo XX con las primeras
comunicaciones de la eficacia del tratamiento con rayos X. Hoy, las modernas técnicas terapeúticas
consiguen la curación del 80% de los pacientes. La radioterapia de megavoltaje, la poliquimioterapia o la
combinación de ambas son modalidades terapéuticas efectivas. El tratamiento óptimo para cada situación
dependerá del conocimiento de: 1) Los factores pronósticos del paciente; 2) los resultados de las diferentes
alternativas terapéuticas; y 3) el riesgo de complicaciones agudas y tardías inducidas por estos tratamientos.
PATOLOGÍA Y BIOLOGÍA
Los ganglios linfáticos afectados por el LH presentan una mezcla heterogénea de linfocitos, histiocitos, eosinófilos,
células plasmáticas, fibroblastos y otras células reactivas. Las células neoplásicas mononucleadas
(células de Hodgkin) y sus variantes polinucleadas (células de Reed-Sternberg), que son el sustrato maligno
de la enfermedad, representan únicamente el 0,1-1% de la población celular en el linfoma de Hodgkin clásico
(LHC) (esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocítica y LH clásico rico en linfocitos). Del
mismo modo, en el LH predominio linfocítico (LHPL) las células patognomónicas (células LH) representan únicamente
una pequeña minoría de la población celular total. Mientras que en el LHPL las células neoplásicas
expresan antígenos de superficie B (CD 19, CD20), en el LHC las células de Hodgkin-Reed-Sternberg (H-RS)
expresan el marcador de activación Ki-1 (CD-30), el antígeno Leu M1 (CD-15), el receptor de la interleukina-
2 (CD 25) y el receptor de la transferrina (CD 71).
El desarrollo de las técnicas de micromanipulación de células neoplásicas aisladas de las secciones ganglionares,
la amplificación génica del gen de las inmunoglobulinas y el análisis de la expresión génica de
estas células, nos ha permitido saber que, en casi todos los casos, las células H-RS derivan de linfocitos
B del centro germinal que han conseguido un reordenamiento funcional del gen de las inmunoglobulinas
pero han perdido la capacidad de transcribir dicho gen debido a defectos funcionales en los elementos
reguladores del mismo. En condiciones fisiológicas estas células deberían sufrir apoptosis en el centro
germinal.
Por el contrario, las células LH de la variedad LHPL son células B clonales del centro germinal que aún tienen
capacidad de proliferar siguiendo el proceso de selección antigénica.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
En la actualidad siguen vigentes las normas de estadificación de Ann-Arbor modificadas en Cotswolds. Sin
embargo, hay que destacar la práctica desaparición de la laparotomía de estadificación debido a su morbilidad
y a la menor utilización de la radioterapia como tratamiento único.
En este momento, asistimos a la irrupción de la tomografía por emisión de positrones que ha demostrado ser
superior a la gammagrafía con galio-67 en el estudio de extensión y, además, detecta las recidivas antes que
las técnicas de seguimiento habituales. Sin embargo, aún no existe evidencia de que su utilización se traduzca
en un aumento de la supervivencia o en una menor morbilidad de los tratamientos.
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FACTORES PRONÓSTICOS
Aún a riesgo de simplificar en exceso, parece razonable (de acuerdo con los grupos norteamericanos) dividir
el LHC en dos grandes grupos pronósticos:
Enfermedad temprana
Incluye, únicamente, a los estadios I y II sin enfermedad masiva mediastínica y sin síntomas B. Dentro de
este grupo se conocen factores pronósticos que condicionan la probabilidad de curación cuando se utiliza tratamiento
radioterápico aislado. Estos factores son: edad > 50 años, más de 3 áreas ganglionares afectas, VSG
> 50 mm y afectación extranodal “E” por extensión directa.
Enfermedad avanzada
Se consideran dentro de este grupo a los estadios III y IV y a todos los pacientes con enfermedad masiva
mediastínica o con síntomas B. Históricamente, este grupo ha sido tratado de forma más homogénea, lo cual,
unido a la mayor probabilidad de recidiva y de muerte, ha permitido al International Prognostic Factor Project
definir 7 factores de mal pronóstico dentro de este grupo: albúmina sérica < 4 gr/dl, hemoglobina < 10,5
gr/dl, sexo masculino, estadio IV, edad > 45 años, recuento de leucocitos > 15000/mm 3 y recuento de linfocitos
< 600/mm 3 o < 8% del total de leucocitos. La presencia de cada no de estos factores disminuye, por
separado, la probabilidad de supervivencia libre de fallo en un 7%.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TEMPRANA
La radioterapia extendida (irradiación subnodal total +/- irradiación esplénica) consigue, en pacientes sin factores
de mal pronóstico, una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global a 6 años del 78%
y 93%, respectivamente. Sin embargo, dos hechos han favorecido su progresiva desaparición como tratamiento
estándar: 1) La aparición de efectos tóxicos tardíos potencialmente mortales, especialmente la alta
incidencia de segundos tumores sólidos; y 2) su menor eficacia en pacientes con algún factor de mal pronóstico,
en los cuales no consigue supervivencias libres de progresión superiores al 60%. Estas circunstancias
han favorecido la aparición de un nuevo estándar: la administración de un reducido número de ciclos de
quimioterapia con escaso contenido alquilante, seguido de la irradiación exclusiva de las áreas ganglionares
afectas al diagnóstico.
Varios estudios han contribuido a esta situación. El ensayo HD7 del German Hodgkin Study Group (GHSG) aleatorizó
a 571 pacientes a recibir radioterapia extendida o 2 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia extendida;
la supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor en el grupo que recibió quimioterapia (84% vs
95%). Posteriormente el GHSG comparó, en 965 pacientes, 4 ciclos de quimioterapia COPP/ABVD seguidos de
radioterapia extendida con la misma quimioterapia seguida de radioterapia sobre áreas afectas; la supervivencia
libre de progresión a 5 años fue igual en los dos grupos de tratamiento (87%). Mientras tanto la EORTC llevaba
a cabo un estudio en pacientes de buen pronóstico (enfermedad favorable de la EORTC) comparado irradiación
subnodal total con la administración de tres ciclos del esquema MOPP/ABV seguido de radioterapia de campo
afecto; la supervivencia libre de progresión a cuatro años fue del 77% versus el 99% (p < 0.001).
El Instituto de Tumori de Milán aleatorizó a 133 pacientes a recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD seguido
de radioterapia extendida o de radioterapia sobre áreas afectas (30-36 Gy). La supervivencia libre de progresión
a 5 años (96% vs 93%) y la supervivencia global (100% vs 96%) fueron iguales en los dos grupos.
No obstante, la forma más radical de reducir la radioterapia es no administrarla. Un estudio del NCI norteamericano,
aleatorizó a 110 pacientes a radioterapia extendida o a recibir 6 ciclos de quimioterapia MOPP; a
17 años, la supervivencia libre de progresión (85% vs 64%) y la supervivencia global (93% vs 76%) fueron
significativamente superiores en la rama de quimioterapia.
El régimen de quimioterapia ABVD es superior a MOPP y menos tóxico que MOPP/ABV en enfermedad avanzada.
En nuestra experiencia (estudio fase II con 95 pacientes) la administración de 6 ciclos de ABVD como
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tratamiento exclusivo consigue una supervivencia libre de progresión del 84% y una supervivencia global
del 96% a seis años; datos concordantes con los observados en un estudio aleatorizado recientemente
comunicado.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA
Los resultados del tratamiento en la enfermedad avanzada no son tan prometedores. La quimioterapia convencional
consigue una supervivencia libre de progresión del 55% y una supervivencia global del 68% a 10
años.
Desde la publicación en 1992 de los resultados del estudio del Cancer and Leukemia Group B se considera que
el tratamiento estándar consiste en la administración de 6-8 ciclos de ABVD +/- radioterapia sobre las áreas
con enfermedad masiva al diagnóstico. Posteriormente, el estudio del Intergroup norteamericano demostró la
superioridad de ABVD sobre el híbrido MOPP/ABV, pues aunque la eficacia de los dos tratamientos fue la
misma, la toxicidad del híbrido (hematológica, pulmonar y segundas neoplasias) fue superior a la observada
con ABVD.
Recientemente el GHSG diseñó un esquema de quimioterapia que combina fármacos usados en primera y
segunda línea y, además, aumenta la intensidad de dosis de los mismos con la ayuda de G-CSF. En 1992, el
GHSG diseñó un estudio aleatorizado con tres ramas que comparaba COPP/ABVD, BEACOPP (bleomicina, etopósido,
adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona) a dosis estándar y BEACOPP escalado.
Se asoció radioterapia (30 Gy) a las áreas con enfermedad > 5 cm al diagnóstico o enfermedad residual
tras 8 ciclos de quimiotarapia.
En el segundo análisis interino (sobre 1.070 pacientes) se apreció una supervivencia libre de progresión superior
con BEACOPP escalado (88%) que con BEACOPP estándar (79%) y COPP/ABVD (69%). Además, en los
pacientes tratados con BEACOPP, las variables pronósticas encontradas por el International Prognostic Factor
Project, pierden su valor predictivo. Como era esperable, BEACOPP escalado se asoció con mayor toxicidad
hematológica, incluyendo una utilización mayor de trasfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Además, ya se
han descrito los primeros casos de leucemia mieloide aguda asociada con las dosis altas de etopósido.
Hasta hace poco, en la mayoría de los centros especializados, la radioterapia formaba parte del tratamiento
de los pacientes con enfermedad avanzada. El metaanálisis de los ensayos con y sin radioterapia, recientemente
publicado, indica que la ventaja que ofrece la irradiación depende de la quimioterapia administrada.
Cuando se administra un número adecuado de ciclos de un esquema con antraciclinas (ABVD, MOPP/ABVD o
híbrido) el efecto de la radioterapia sobre la supervivencia es negativo. Además, dos estudios cooperativos
europeos han demostrado, recientemente, que la administración de radioterapia tras la remisión completa con
quimioterapia no aumenta la supervivencia libre de progresión. Por ello, sólo existe una indicación absoluta
de radioterapia complementaria en pacientes con enfermedad avanzada, la presencia de enfermedad masiva
mediastínica.
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201

LINFOMAS B
Francisco Lobo Samper
Servicio de Oncología Médica
Fundación Jiménez Díaz. Clínica de la Concepción. Madrid
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son enfermedades importantes desde el punto de vista sanitario por su incidencia
en aumento en los países desarrollados (1) y por ser de los pocos tipos de tumores donde la mortalidad
está en aumento tanto en varones como en mujeres (2) . Aunque se diagnostican en todos los grupos
de edad son enfermedades que inciden más en edades avanzadas por lo que el envejecimiento de la población
(3) hace que cada vez se vean más casos en la clínica. La causa del aumento de incidencia es desconocida
y no se explica por la pandemia de SIDA. Desde el punto de vista conceptual son enfermedades fascinantes
para el oncólogo ya que, desde hace muchos años, se conoce que ciertos subtipos de linfomas son
curables en mayor o menor proporción con diferentes enfoques de tratamiento y esto ha servido de modelo
para el enfoque terapéutico de muchos otros tumores humanos.
En esta ponencia se enumeran algunos de los cambios más significativos que han acontecido en los últimos
10 años en el tema de los linfomas B centrándose fundamentalmente en los aspectos con trascendencia clínica.
Por la lógica restricción de tiempo no se abordará el tema de los linfomas B de alta agresividad que se
ven fundamentalmente en la edad pediátrica. Escribía el Dr. Longo en 1999 (4) que estamos saliendo de una
era algo deprimente en la historia del tratamiento de los linfomas dominada por la idea de que no ha ocurrido
ningún avance significativo en los últimos 20 años. La idea de que Kaplan desarrolló el tratamiento con
radioterapia de megavoltage, De Vita el esquema MOPP, Mc Kelvey el CHOP, Bonadonna el ABVD y que no hay
más avances que reseñar está cambiando últimamente. Hay grandes cambios en la clasificación, en la estadificación,
en la identificación de factores de pronóstico, en la detección de enfermedad residual, en el tratamiento
de los linfomas agresivos en fases iniciales y avanzadas tanto del paciente joven como del añoso,
en el tratamiento de los linfomas indolentes y en las terapias biológicas aplicables tanto a unos como a otros.
AVANCES EN LA CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS
Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de procesos neoformativos del sistema linfoide, que suelen
tener una presentación inicial de localización tisular, ganglionar o extraganglionar, sin expresión en sangre
periférica. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los linfomas en algún momento de su evolución presentan
células en sangre periférica. Esta observación ya puso de manifiesto desde hace años las tenues
fronteras entre los linfomas “sólidos” y las llamadas leucemias linfoides. Las clasificaciones iniciales de los
procesos linfoides fueron principalmente morfológicas (Rapapport), para dar paso progresivamente a las
clasificaciones ontogenéticas (Lukes-Collins, Lennert), a las morfológicas con aspectos clínicos (“Working
Formulation”) y a las que integran morfología, clínica, ontogenética, inmunohistoquímica y biología molecular
(REAL, OMS). En estas últimas clasificaciones ya queda establecido que leucemias linfoides, linfomas no
Hodgkin, mieloma múltiple y enfermedad de Hodgkin son distintas entidades nosológicas dentro del gran
capítulo de neoplasias linfoides o linfomas. La actual clasificación de la OMS (5) , pese a su aparente complejidad,
es comprensible. Se trata de agrupar a los linfomas por entidades nosológicas y no solo por comportamiento
clínico. Las tres categorías clínicas conceptuales de linfomas (indolentes, agresivos y enfermedad de
Hodgkin) no se han dividido en 35 como parece a simple vista ya que la clasificación incluye todos los tumores
derivados del sistema linfoide abarcando, como es lógico, leucemias, mieloma y linfomas cutáneos.
Además, desde una óptica pragmática alrededor del 70-75% de los linfomas están en los tres grupos familiares:
indolentes (linfomas foliculares), agresivos (linfomas difusos B de células grandes) y enfermedad de
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Hodgkin. El resto, menos de un tercio de todos los tumores linfoides, se incluyen en las otras treinta categorías
aproximadamente. Por orden de incidencia dentro de los LNH las dos enfermedades más frecuentes son
los linfomas difusos de células grandes B (31%) y los linfomas foliculares (28%) (6) .
En los últimos años, a los aspectos clínicos y morfológicos se han ido progresivamente añadiendo datos inmunohistoquímicos
y de análisis genético que completan el conocimiento de cada entidad. El refinamiento más
reciente, en plena evolución, es el desarrollo de “microarrays” para categorizar cada tipo de linfoma. Así, los
“microarrays” de expresión génica han permitido diferenciar varias categorías dentro de los linfomas B de
células grandes y esta tipificación molecular tiene implicaciones pronósticas independientes de la clasificación
pronóstica internacional (7,8) .
AVANCES EN CRITERIOS DE PRONÓSTICO, CRITERIOS DE RESPUESTA Y DETECCIÓN DE ENFERMEDAD MÍNI-
MA RESIDUAL
Una vez confirmado por histología el diagnóstico de linfoma y categorizada la extensión del mismo según
la clasificación de Ann Arbor, antes de establecer el tratamiento se considera hoy en día inexcusable definir
el pronóstico clínico individualizado del paciente. Existen características clínicas pretratamiento que
pueden predecir la supervivencia del paciente: edad al diagnóstico, síntomas B, “performance status”, nivel
de LDH, β 2 -microglobulina, número de localizaciones ganglionares o extraganglionares, tamaño tumoral,
situación localizada o avanzada. Estos parámetros indican indirectamente factores pronóstico dependientes
del tumor (LDH, β 2 -microglobulina, estadio, volumen, extensión), factores pronóstico dependientes de la
respuesta del paciente a la enfermedad (“performance status”, síntomas B) y factores pronóstico que tienen
que ver con la capacidad del paciente para soportar el tratamiento (edad, “performance status”, afectación
de médula ósea). Se han diseñado diversos modelos para predecir en un enfermo determinado el riesgo que
tiene de muerte. Todos ellos se obtienen incluyendo en el modelo la mayoría de los factores citados anteriormente
y extrayendo mediante análisis multivariante los que tienen influencia clara en el riesgo de fallecimiento.
De los múltiples modelos existentes el más utilizado es el Indice Pronóstico Internacional
(“International Prognostic Index”) o IPI desarrollado por un grupo cooperativo internacional para los linfomas
agresivos. Se incluyeron más de 2.000 pacientes con linfomas agresivos tratados correctamente con
regímenes de quimioterapia que incluían antraciclinas entre 1982 y 1987. Los rasgos clínicos asociados de
modo independientemente con la posibilidad de remisión completa, de supervivencia libre de enfermedad y
de supervivencia global fueron la edad, la LDH, el estado funcional, el estadio III-IV de Ann Arbor y la existencia
de más de una localización extraganglionar. Con estos sencillos parámetros clínicos se pueden establecer
puntuaciones (cada parámetro vale un punto) que definen un grupo de riesgo para el paciente (9) .
Aunque el IPI se diseñó para linfomas agresivos, también se ha validado para linfomas indolentes (10) . Como
se ha comentado previamente, en un futuro serán los datos moleculares, los datos de proliferación, las alteraciones
genéticas, las moléculas de adhesión y parámetros similares los que servirán para establecer de
manera más precisa los modelos pronósticos.
Otro aspecto importante consensuado en los últimos años es el de los criterios de respuesta para los linfomas
(11) . Con ello se permite la comparación entre los diferentes ensayos llevados a cabo por diferentes grupos
cooperativos. Los criterios desarrollados incluyen definiciones anatómicas de respuesta considerando ganglios
normales tras tratamiento los menores de 1.5 cm de diámetro mayor por TAC. Se ha establecido la categoría
de remisión completa indeterminada (RCu) para aquellas respuestas de más de 75% pero con masa residual.
La citometría de flujo, la citogenética y los estudios moleculares no se incluyen todavía en las definiciones
de respuesta.
En este orden de cosas, la técnica de PCR se ha aplicado al estudio en sangre y médula ósea de pacientes con
linfoma que presentan, entre otras alteraciones, la t(14;18) y el gen asociado bcl-2. Las técnicas de PCR permiten
detectar reordenamientos del genoma (translocalciones, reordenamientos de genes de inmunoglobulinas,
de genes del receptor de células T, etc.) con una sensibilidad de 1 entre 10 5 células. Esto puede tener
un impacto pronóstico al detectar enfermedad residual mínima en situaciones de remisión completa aparen-
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203

te después de un tratamiento determinado (12,13) . Debido a que individuos sanos pueden tener positividad por
PCR para bcl-2, que algunos pacientes en RC con positividad no recidivan y que otros con negatividad sí lo
hacen, no se pueden realizar recomendaciones terapéuticas sobre la base de estas pruebas y se consideran
pruebas de investigación.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS
Tras el desarrollo del esquema CHOP con el subsiguiente éxito en el tratamiento de los linfomas que hoy llamamos
agresivos se trató de mejorar los resultados con sucesivos esquemas que se llamaron de primera,
segunda y tercera generación (14) . Los estudios fase II llevados a cabo en la década de los 80 hicieron suponer
que se iban progresivamente mejorando los resultados con los esquemas más modernos. Sin embargo los estudios
fase III y especialmente el estudio cooperativo liderado por Fisher en EEUU (15) demostraron que los esquemas
de segunda y tercera generación no superaban al CHOP y los aparentemente mejores resultados de los
estudios fase II se debían a una selección de los pacientes. De este modo el esquema CHOP, al ser más simple,
más fácil de administrar, más barato y menos tóxico se hizo hasta hace muy poco el tratamiento estándar
en pacientes con LNH agresivos de cualquier edad y se constituyó en el esquema a comparar con cualquier
tratamiento futuro. De la observación de las curvas del estudio de Fisher se pueden resaltar dos aspectos:
El primero es que, al cabo de varios años, la supervivencia libre de fallo alcanza una meseta en el 35%
de pacientes y la supervivencia global lo hace en el 45%. Esta paradoja es posible porque, en contra de lo
que antes se creía, existe un tratamiento eficaz de rescate de linfomas agresivos recidivados. Se trata de la
quimioterapia de altas dosis con rescate hematopoyético autólogo. El segundo aspecto es el hecho de que,
aunque CHOP sea considerado el tratamiento estándar de los LNH agresivos, es un tratamiento ineficaz en
55% de los casos por lo que existe un enorme margen para mejorar el tratamiento de estos pacientes.
La supervivencia de los pacientes con LNH agresivo recidivado o refractario era prácticamente nula hasta la
llegada de la quimioterapia de altas dosis. Los datos iniciales sugirieron que sólo los pacientes trasplantados
con enfermedad recidivada pero sensibles a tratamiento quimioterápico convencional tenían posibilidad de
supervivencia a largo plazo (16) , pero el estudio clave que ha permitido establecer el papel de rescate de esta
modalidad de tratamiento es el estudio de grupo de Parma (17) . Este estudio ha establecido que la quimioterapia
de altas dosis con rescate autólogo es el tratamiento de elección en primera y segunda recidiva de LNH
agresivos en pacientes sensibles a un tratamiento previo a dosis convencionales.
En cuanto a las nuevas vías para superar el 45% de supervivencia que puede ofrecer el CHOP se estudia la intensificación
de dosis mediante citoquinas, la modificación de resistencia a fármacos, la asociación de anticuerpos
monoclonales a la quimioterapia, la quimioterapia de altas dosis en primera línea y el desarrollo de nuevos agentes.
Respecto a la quimioterapia de altas dosis en primera línea los estudios fundamentales son europeos. Los
ensayos en los que se han incluido pacientes con LNH agresivo aleatorizándolos a quimioterapia de altas dosis
inicial o tratamiento convencional inicial han sido negativos. No hay ninguno que demuestre que la población
global de pacientes se beneficie del trasplante precoz. Hay datos retrospectivos que sugieren que subgrupos de
mal pronóstico se pueden beneficiar del trasplante precoz. Son estudios con resultado global negativo pero en
los que retrospectivamente se analizaron pacientes con IPI adverso que no estaba disponible cuando los ensayos
comenzaron. En estos pacientes con mal pronóstico sí parece existir beneficio con las altas dosis.
Otro concepto clarificado en los últimos años tiene que ver con el tratamiento de los LNH agresivos localizados,
es decir, estadios I y II sin enfermedad voluminosa. En estos casos está demostrado que la estrategia
óptima es un tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. Aunque el número de ciclos de quimioterapia
no está bien establecido, si no hay datos de enfermedad voluminosa o IPI adverso, tres ciclos de
CHOP seguidos de 40 Gy sobre el área afecta se considera hoy el tratamiento estándar (18) .
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS DEL ANCIANO
Ya se ha comentado la incidencia predominante de los LNH en la población de más edad por lo que este tema
es de gran importancia en la práctica clínica. Hasta hace poco se consideraba que los pacientes ancianos
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tenían peor pronóstico y respuesta al tratamiento que los jóvenes. Diversos análisis han ido poniendo de
manifiesto que la pobre supervivencia no depende de las características clínicas de la enfermedad sino de
otros problemas clínicos concomitantes y fundamentalmente de un tratamiento incorrecto por dosis reducidas
sin justificación. El grupo francés GELA ha desarrollado tres generaciones de protocolos hasta llegar al
estudio que ha cambiado el estándar de tratamiento del linfoma agresivo del anciano (60-80 años). Este estudio
es el LNH 98.5 en el que se comparó CHOP frente a R-CHOP (esquema en el que se añade al CHOP el anticuerpo
monoclonal rituximab). Con R-CHOP se consigue aumentar las RC en un 16%, la supervivencia libre de
eventos en un 20% y la supervivencia global en un 10% y sin aumentar los efectos adversos o las complicaciones
del tratamiento (19) . Así se ha logrado un nuevo estándar en pacientes ancianos y que, sin duda, también
está teniendo repercusión en el tratamiento de pacientes jóvenes. En cualquier caso está claro que los
pacientes ancianos deben tratarse con intención curativa ya que es posible curar la enfermedad igual que en
los jóvenes y la toxicidad no es peor salvo en los pacientes con enfermedades severas concomitantes.
AVANCES EN LINFOMAS INDOLENTES
La supervivencia prolongada, incluso sin tratamiento, de estas neoplasias hace que cualquier nuevo enfoque
terapéutico tarde muchos años hasta que se demuestre superior a otro tratamiento más clásico. Existen
múltiples opciones terapéuticas reconocidas: observación con tratamiento diferido, monoquimioterapia,
poliquimioterapia con o sin antraciclinas, quimioterapia asociada a radioterapia, radioterapia aislada, quimioterapia
asociada a modificadores de respuesta biológica e incluso se estudia el papel del trasplante autólogo
y alogénico. Realmente ningún estudio ha demostrado superioridad de un enfoque terapéutico sobre
otro (20,21,22,23,24,25) . En cuanto a la quimioterapia, en los últimos años hemos asistido al desarrollo de fármacos
activos en las recidivas de los linfomas indolentes como la cladribina (26) y la fludarabina (27) . Aunque tóxicos
han mostrado actividad y poco a poco se han ido incorporando a esquemas en primera línea. Las terapias biológicas,
también aplicables en linfomas agresivos, se comentan en el siguiente apartado. Los tratamientos de
altas dosis (28) y los “minitrasplantes alogénicos” (29) se consideran experimentales en linfomas indolentes y aunque
hay algún resultado esperanzador es necesario aguardar resultados maduros.
AVANCES EN TERAPIAS BIOLÓGICAS
En la actualidad son una realidad. El interferón alfa parece tener un papel en la mejoría de la supervivencia
de pacientes seleccionados con linfoma folicular. El rituximab, anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20,
ya comentado anteriormente, obtiene un 50% de respuestas en pacientes con linfoma folicular recidivado (30)
y tiene actividad sinergística con la quimioterapia (19) . Los radioconjugados, anticuerpos monoclonales ligados
a isótopos radiactivos como 131 I o 90 Y logran respuestas espectaculares en linfomas. Las vacunas y la inunoterapia
adoptiva, incluyendo el trasplante alogénico (29) , todavía están en desarrollo precoz.
El papel del interferón alfa en el tratamiento de linfomas foliculares y otros linfomas indolentes se ha debatido
durante años. El estudio español (31) confirma la experiencia general de que solo prolonga modestamente
la supervivencia libre de progresión pero no influye en la supervivencia global. Sin embargo, el Grupo Francés
de Estudio de Linfomas Foliculares ha logrado aumentar tanto la supervivencia libre de progresión como la
global al añadir interferón a un tratamiento quimioterápico con antraciclinas en pacientes con linfoma folicular
avanzado y factores de mal pronóstico (32) .
Tanto los anticuerpos monoclonales fríos como los calientes (conjugados con radioisótopos) son activos en
pacientes recidivados o con enfermedad recientemente diagnosticada, en linfomas indolentes y en linfomas
agresivos, en pacientes que han recidivado tras tratamiento biológico previo y tanto en linfomas B como en
algunos linfomas T. Para uso en linfomas B existen dos anticuerpos monoclonales fríos aprobados: el rituximab
y el alentuzumab. Los anticuerpos fríos o no conjugados pueden ocasionar la muerte celular por diversos
mecanismos: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), citotoxicidad dependiente de complemento,
inducción de apoptosis, reclutamiento de células efectoras inmunes o bloqueo de funciones celulares
esenciales. El rituximab ha significado uno de los avances más importantes en el tratamiento de los linfomas
en los últimos 20 años. Existen en LNH B otras dianas potenciales como CD19, CD22 y CD52. El haber-
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se centrado en CD20 se debe a una serie de características favorables de este antígeno: se expresa en casi
todos los LNH B, tiene poca tendencia a mutar, no se expresa en células “stem” o en células plasmáticas, no
se internaliza o desprende al unirse al anticuerpo y apenas se detecta CD20 soluble. La función de CD20 no
es bien conocida pero se sabe que es importante en la función de los canales de calcio de la membrana celular
y cuando se inhabilita la supervivencia celular queda comprometida. Queda por definir para el rituximab
cuál es la duración óptima del tratamiento, el momento ideal de su utilización y la dosis más apropiada, existiendo
estudios en marcha para contestar esas preguntas. El alentuzumab ha sido recientemente aprobado por
la FDA en EEUU para el tratamiento de la LLC refractaria a fludarabina tras el estudio de Keating (33) . Otros anticuerpos
como apolizumab (Hu1D10) y epratuzumab (CD22) están en estudio.
De los anticuerpos ligados a radioisótopos hay dos en la actualidad con amplia utilización: el Ibritumomabtiuxetan
(Zevalin®) ya comercializado y el Tositumomab. Zevalin es un anti-CD20 unido covalentemente a un
quelante, el tiuxetan, que se liga a 111 In para estudios de imagen y a 90 Y para objetivo terapéutico. El 90 Y es
emisor beta puro con vida media de 64 horas. El 90% de su energía se absorbe a 5.3 mm con lo que tiene un
efecto “cross-fire” de 100-200 células. Para utilizar los éste (y también otros radioconjugados similares) los
pacientes reciben primero una dosis de rituximab (250 mg/m 2 ) con objeto de aclarar los linfocitos B circulantes.
A continuación se hacen estudios de imagen con 111 In a las 0 y a las 24 horas para comprobar que a
las 24 horas el radiofármaco se fija preferentemente en el volumen tumoral. Una semana después se da una
nueva dosis de rituximab para eliminar linfocitos circulantes y a continuación el fármaco con el isótopo activo
90 Y. Zevalin obtiene tasas de respuesta en linfomas indolentes que doblan las de rituximab (34,35) y está indicado
en LNH indolente refractario o recidivado o en LNH B transformado agresivo incluyendo los refractarios
a rituximab. Se puede administrar en régimen ambulatorio con seguridad. Los criterios de exclusión para el
tratamiento son la afectación de médula ósea en más de 25%, la radioterapia previa a más del 25% de la
médula ósea funcionante, los tratamientos mieloablativos previos, las plaquetas menores de 100.000, los neutrófilos
de menos de 1500 o la médula ósea con menos de 15% de celularidad. El tositumomab 131 I es otro
anti-CD20 que aún no ha sido aprobado por la FDA. Tiene más dificultad de utilización por el isótopo emisor
de radiación gamma y beta, requiere protección tiroidea, cálculos de aclaramiento corporal y régimen de hospitalización.
Se ha utilizado en LNH indolentes transformados, fracaso a rituximab e incluso en pacientes con
linfomas foliculares previamente no tratados (36) .
Aunque las respuestas de los radioconjugados son ocasionalmente espectaculares su duración suele ser escasa.
Un problema que preocupa es el potencial desarrollo de SMD o LMA con el paso del tiempo ya que los
pacientes en los que se utilizan muchas veces han recibido quimioterapia previa incluso con alquilantes y/o
radioterapia y tienen una expectativa de vida prolongada. Habrá que esperar tiempo para tener un seguimiento
adecuado que permita establecer su verdadero papel, que parece prometedor, en la terapia de los linfomas.
CONCLUSIÓN
Tras repasar sucintamente los avances más destacables de la terapia de los linfomas B en los últimos años,
la idea pesimista de que no se ha avanzado demasiado parece que no tiene base. Volviendo a parafrasear al
Dr Longo (4) “hay que admitir que el tratamiento de los linfomas está evolucionando a mejor”.
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LINFOMAS T PERIFÉRICOS
Marta Llanos Muñoz
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitarios de Canarias. Sta. Cruz de Tenerife
Los linfomas T periféricos son neoplasias originadas en los linfocitos T maduros postímicos. Constituyen un
amplio espectro de enfermedades con marcadas diferencias en cuanto a su biología y comportamiento. Su frecuencia
es baja, entre el 10-15 % en Europa y EEUU y hasta el 30% en Asia. A pesar de su baja frecuencia
se presentan con un gran espectro de síndromes, histología y pronóstico.
En la histología nos encontramos con una proliferación interfolicular de células atípicas mixtas, con nucleolos
de tamaño pequeño a moderado o grande, y sin poder asignar un tipo específico. Se observa normalmente antígenos
de células de estirpe T y no B. La reordenación del gen receptor de células T está presente en la mayoría,
no así la reordenación del gen de las inmunoglobulinas. La determinación del grado histológico acorde con
el tamaño celular no tiene importancia clínica. Tiene más relevancia clínica el número de blastos transformados,
los que tienen más de 300 blastos por 10 campos de gran aumento tienen un peor pronóstico.
Podemos agrupar las neoplasias T periféricas según su presentación clínica:
• Leucemias: prolinfocítica T, linfocítica de células T granulosas, leucemia/linfoma de células T del adulto,
de células NK/T de tipo nasal.
• Cutáneas: Micosis Fungoide, linfoma anaplásico de células grandes.
• Extraganglionar: linfoma de células NK/T de tipo nasal, paniculítico subcutáneo de células T, intestinal
de célula T, hepato-esplénico de células T gamma-delta.
• Ganglionar: Linfoma de células T Periféricas sin otra especificación, angioinmunoblástico de células T,
anaplásico de células grandes.
Nos referiremos a continuación a los dos últimos grupos.
El linfoma de células NK/T de tipo nasal, llamado antes angiocéntrico, se caracteriza por la extensa necrosis
y angioinvasión. Afecta la región nasal o paranasal y otras localizaciones menos frecuentes como el paladar,
tráquea, piel o tracto gastrointestinal. Predomina en mujeres jóvenes. No suelen existir reagrupamientos de
las inmunoglobulinas ni del receptor de las células T. La mayoría expresan el genoma del virus Epstein-Barr
(VEB) y son CD56+.
El linfoma paniculítico subcutáneo se presenta en forma de nódulos subcutáneos y suelen asociarse a un síndrome
hemofagocítico.
El linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía afecta al intestino delgado de pacientes con historia
previa de enteropatía sensible al gluten, aunque puede faltar este antecedente.
El linfoma hepato-esplénico afecta a hombres jóvenes y está localizado en los sinusoides hepato-esplénicos,
expresan reordenamiento del gen del receptor de células T gamma-delta.
El linfoma T periférico sin especificar constituye el grupo más numeroso, entre el 30-50% según las series.
Expresan CD4 o CD8.
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El linfoma T angioinmunoblástico afecta a hombres de edad avanzada, se presenta en forma de linfadenopatía
generalizada con síntomas B, rash cutáneo, hepatoesplenomegalia e hipergammaglobulinemia policlonal.
En ocasiones se han descrito remisiones espontáneas o respuestas duraderas con corticoides. Algunos casos
progresan hacia un linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, VEB positivo.
Los linfomas anaplásicos de células grandes expresan CD30, se caracterizan por presentar la traslocación
t(2;5); y sobrexpresan la proteína ALK, de ahí que también los denominen ALKoma.
Los linfomas T periféricos en su mayoría tiene un comportamiento agresivo, suelen manifestare con múltiples
factores pronósticos adversos como edad y estadio avanzados, múltiple afectación extraganglionar y elevación
de LDH. El IPI ha demostrado tener igual valor pronóstico que en los linfomas de estirpe B. El inmunofenotipo
T es un factor de mal pronóstico, independiente del IPI. La supervivencia global a 5 años es menor
del 30%, inferior a los linfomas B. La única excepción lo constituye el linfoma anaplásico de células grandes,
con una tasa de respuestas duraderas del 60%.
El tratamiento se basa, al igual que los linfomas B, en esquemas de quimioterapia que contengan adriamicina,
con las siguientes peculariedades:
• En los linfomas de tipo nasal juega un papel importante la radioterapia local, incluso se aconseja que
se administre antes de la quimioterapia. También se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central,
bien con quimioterapia intratecal o con radioterapia del neuroeje.
• En el linfoma intestinal la cirugía muchas veces es necesaria para el diagnóstico y tratamiento de las
complicaciones como perforaciones, fístulas o sangrado.
En los linfomas de comportamiento agresivo con pobre respuesta o recidiva quimiosensible se contempla la
quimioterapia altas dosis con soporte hematopoyético con resultados comparables a los linfomas B. Está en
marcha un estudio fase III con quimioterapia intensiva tras la primera remisión. El transplante alogénico
obtiene peores resultados en cuanto a supervivencia. En los pacientes en recaída o progresión hay estudios
con diversos tratamientos, la mayoría con pocos pacientes:
• Con quimioterapia: Las purinas parecen tener actividad en los linfomas de comportamiento indolente,
con RO entre el 13-47%. Combinadas con interferón aumentan las tasas de RO, 41-51%. Un estudio
con Gemcitabina mostró RO del 60%.
• Con biomoduladores: anticuerpos monoclonales (anti-Tac, antiCD3, antiCD52, antiR24), IL-2,
DAB 389 IL-2, bexarotene, globulina antitimocito, ciclosporina, retinoico, vacuna antirreceptor T. Todos
con datos muy preliminares.
BIBLIOGRAFÍA
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LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR
José Gómez Codina
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario La Fe. Valencia
Los LNH constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias, tanto por sus diferentes subtipos histológicos,
como por lo variable de su presentación clínica. Si bien la mayoría afectan de modo predominate a territorios
ganglionares, en muchas ocasiones el linfoma se presenta como una enfermedad extraganglionar. La definición
de un LNH como “ganglionar” o “extraganglionar” no siempre es fácil. En los casos muy localizados,
la ubicación es sencilla (un linfoma que sólo tiene afectación del estómago es un linfoma gástrico y un linfoma
con afectación axilar exclusiva es un linfoma ganglionar). Sin embargo, los casos que se presentan en
estadios avanzados, pueden presentar dudas razonables. En ellos, la afectación de uno o varios órganos puede
ser primaria (el linfoma se originó allí) o secundaria (el LNH, al diseminarse, ha infiltrado dicho órgano). Por
ello el criterio de "lugar de origen del LNH" resulta difícil de aplicar a los casos concretos. La definición del
NCI, la más empleada y la más eclectica, establece como el sitio primario de presentación (ganglionar o extraganglionar)
el lugar en el que el tumor fue advertido por primera vez y que es el lugar predominante de la
enfermedad clínicamente detectable en el momento del diagnóstico (1) .
Los LNH extraganglionares presentan una incidencia variable, entre el 20 y el 45 % del total de casos de LNH
según las series (2,3,4,5,6) .
Se han descrito casos de LNH originados en prácticamente todos los órganos y tejidos, aunque hay localizaciones
frecuentes y otros que se diagnostican sólo como casos anecdóticos. Aunque los porcentajes varían,
los LNH de extraganglionares más frecuentes son (4,7,8,9,10,11,12,13) : LNH Gastrointestinales; LNH del Anillo de
Waldeyer; LNH de glándulas salivares y otras regiones cérvico-faciales; LNH cutáneos; LNH del Sistema
Nervioso Central; LNH óseos; LNH tiroideos; LNH de mama; LNH testiculares y genitourinarios; LNH oculares
y de tejidos orbitarios; LNH extradurales; LNH pleuropulmonares; LNH ginecológicos y un largo etcétera. Los
cinco primeros suponen más del 65 % del total de LNH extraganglionares.
Las cuestiones más importantes que se plantean al abordar los LNH extraganglionares, en contraposición a
los de presentación ganglionar, son las siguientes (4) :
1. La presentación extraganglionar ¿confiere un pronóstico diferente que la presentación ganglionar con un
estadio similar?
Sabemos que los casos con similar estadio en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico virtualmente
idéntico, independientemente de la forma de presentación. Por tanto, la denominación ganglionar/extraganglionar
no contribuye de modo relevante al pronóstico. Lo que ocurre es que, lógicamente, los LNH extraganglionares
son con mayor frecuencia localizados que los ganglionares y suele percibirse un mejor pronóstico
global en aquellos; pero ajustados por estadio, el pronóstico es similar.
2. Los LNH extraganglionares ¿tienen una historia natural y una histología diferente?
La histopatología, presentación clínica e historia natural de los LNH extraganglionares es muy diversa y difiere
significativamente de los linfomas que se originan en los ganglios linfáticos. La gran mayoría de aquellos
son difusos de células grandes, siendo menos del 3% de los casos de patrón folicular. La división en subtipos
histológicos, que provee una excelente guía pronóstica y terapéutica en los LNH de presentación gan-
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glionar, es menos útil para los linfomas extraganglionares. En éstos, el órgano específicamente afectado es,
al menos, tan importante como su forma histológica (14) .
El uso de las clasificaciones anatomopatológicas de los LNH es dificultoso en las formas extraganglionares,
pues todas ellas fueron desarrolladas a partir de casos exclusivamente ganglionares. La Formulación de
Trabajo (15) , en particular, no establecía criterios específicos para estos casos, aunque puede aplicarse por
extensión a los mismos. La clasificación REAL/OMS ha intentado solventar este problema y entre sus epígrafes
se incluyen muchos LNH de presentación exclusiva o predominante extraganglionar (16,17) .
3. ¿Deben aplicarse los mismos principios terapéuticos a los linfomas ganglionares y extraganglionares?
Los linfomas ganglionares y extraganglionares comparten muchos factores pronósticos (estadio, síntomas B,
carga tumoral, LDH, tipo histológico...) y, por lo general, también una estrategia terapéutica común. En general
puede afirmarse que en todos los estadios avanzados el tratamiento vendrá determinado por el tipo histológico
y por las características pronósticas específicas, independientemente de la presentación ganglionar
o extraganglionar. Sin embargo, en muchos casos, generalmente localizados, el lugar anatómico donde asienta
el LNH puede suponer cambios importantes en la orientación terapéutica. Baste como ejemplo el tratamiento
de los linfomas cutáneos frente al de los linfomas cerebrales y ambos frente al esquema terapéutico
de un linfoma ganglionar agresivo.
Los procedimientos y sistemas de estadificación que se aplican a los linfomas ganglionares y extraganglionares
son básicamente los mismos, con algunas excepciones, como el empleo de la Clasificación de Lugano
(Lugano Staging System) para los linfomas gastrointestinales o como el uso del sistema TNMB para los linfomas
cutáneos.
La única diferencia apreciable es que, en el caso de los linfomas de presentación extraganglionar, el término
“E” suele aplicarse en un sentido más amplio, al referirse a todas las localizaciones extraganglionares, sean
o no extralinfáticas (los linfomas que se originan en las Placas de Peyer intestinales o en el anillo de Waldeyer
se denominan extraganglionares, aunque asientan sobre tejidos linfoides).
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA GENERAL
El tratamiento de los LNH extraganglionares, como el de todos los LNH, siempre debe abordarse con una intención
curativa. Son pocos los casos en los que de entrada se plantea una intención paliativa: Aquellos en los
que el estado general del paciente o la localización de la enfermedad no permiten un tratamiento radical.
Aunque la mayoría de los LNH extraganglionares se presentan localizados y, por tanto, accesibles a tratamientos
locales (cirugía o radioterapia), en muchos casos existe diseminación subclínica desde el principio,
como se demuestra por el elevado número de recaídas cuando se emplean exclusivamente estas modalidades
terapéuticas. Por tanto, en la mayor parte de los enfermos estarán indicados tratamientos sistémicos.
La cirugía (CIR) tiene un innegable valor diagnóstico y ha sido usada como arma terapéutica en muchos casos,
sin que exista una evidencia científica clara de su necesidad. Sin embargo, el buen pronóstico de muchos
casos en los que en el pasado se empleó de modo rutinario la CIR (como los LNH gástricos), hace difícil hacer
cambiar esta práctica. En este aspecto, es de destacar que no existen en la bibliografía estudios aleatorizados
que comparen el tratamiento de los linfomas localizados con o sin extirpación quirúrgica. En general,
podemos decir que la CIR, empleada como tratamiento, sólo está indicada en lugares muy concretos, como
algunos linfomas del tracto digestivo o de testículo. Otra conclusión importante es que la CIR suprarradical
no está indicada nunca: No se deben practicar amputaciones en los LNH óseos; ni mastectomías en los LNH
de mama; ni cistectomías en los LNH de vejiga; ni gastrectomías ampliadas en los LNH gástricos.
La radioterapia (RT) es un tratamiento localmente muy eficaz en los LNH y puede sustituir a la CIR en la
práctica totalidad de los casos en los que se considere necesario aplicar una modalidad terapéutica local.
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Suele irradiarse sólo el campo afecto y la primera estación ganglionar adyacente y las dosis oscilan entre
30 y 35 Gy (19) .
Existen múltiples razones que apoyan el empleo de quimioterapia (QT) en los LNH extraganglionares localizados;
sobre todo el elevado índice de recaídas cuando no se administra. La recomendación general debe ser la
utilización de QT con esquemas tipo CHOP o similares en todos los casos de LNH extraganglionares de histología
agresiva. En los casos MALT, que son de baja agresividad biológica y en los que el tumor local puede controlarse
con tratamiento local, el uso de la QT está menos establecido. En los raros casos de linfomas de bajo
grado no-MALT que se presentan localizados ocurre lo mismo, y pueden tratase adecuadamente sólo con RT.
BIBLIOGRAFÍA
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213

ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE
Eduardo Flores Sañudo
Unidad de Onco-Hematología. Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Al día de hoy, el Mieloma Múltiple (MM) continua siendo una enfermedad incurable. Su supervivencia media
está entre 3 y 4 años, y apenas un 3% de pacientes están vivos al cabo de 10 años.
Su incidencia en el mundo occidental aumenta, y en el año 2001 en USA se diagnosticaron 14.400 nuevos
casos. Representan el 10% del total de las neoplasias hematológicas.
Es necesario precisar si un paciente con MM necesita tratamiento inicial, pues aparte de las Gammapatias
monoclonales de significado incierto (MGUS), existe un grupo de pacientes a los que se clasifica como portadores
de un MM indolente, siendo en ellos el curso de la enfermedad estable durante meses o años.
Clínicamente no muestran anemia ni insuficiencia renal, la calcemia es normal, la infiltración medular por
células plasmáticas no supera el 30%, el pico monoclonal “es limitado” y las lesiones líticas, o no existen o
son menores de tres. Un estrecho seguimiento es imprescindible en estos pacientes y hasta el momento aproximaciones
terapéuticas precoces realizadas en ellos no han modificado de forma favorable su evolución.
Los pacientes con plasmocitoma solitario constituyen otro grupo bien definido; el tratamiento usual en ellos
se basa en la radioterapia local y seguimiento, pese al alto riesgo de evolución a MM, que es más precoz si
persiste paraproteinemia tras la radioterapia.
Hechas estas salvedades, podemos considerar a los enfermos con MM en:
A. Candidatos a trasplante autólogo de médula ósea (TAMO).
B. No candidatos por edad, fallo renal, mal estado general, etc.
En el grupo B, y quizás por poco tiempo, el Melfalan y la Prednisona siguen constituyendo el tratamiento
estándar, con unas tasas de respuesta en torno al 50%, y una media de supervivencia de 3 años. A 5 años,
apenas si un 25% de los pacientes siguen vivos. Pautas más agresivas de quimioterapia aumentan el número
de respuestas a un 60-70%, pero no logran beneficios en la supervivencia global.
Dosis altas de quimioterapia seguidas de TAMO, mejoran las tasas de respuesta y aumentan la supervivencia,
con cada vez menor morbi-mortalidad, pero no consiguen la curación. El índice de respuestas en este grupo
está entre 75-90%, con remisiones completas de 20-40%. Esta actitud terapéutica se ha convertido en el
momento actual en la pauta de elección de pacientes de 65 años o menos, como así se ha demostrado en
estudios comparados con quimioterapia convencional.
Se cuestiona la superioridad del trasplante precoz sobre el diferido hasta la recaída; y estudios comparados no
encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las dos estrategias. El papel del doble trasplante
también se discute. Algunos grupos muestran resultados superiores, no obstante, ningún trabajo ha demostrado
aumento de la supervivencia global; esta actitud no se ha impuesto en la práctica clínica habitual.
El papel del trasplante alogénico se veía muy cuestionado por la elevada mortalidad de la técnica y el dudoso papel
del injerto contra MM. La introducción del trasplante no mieloablativo (“minitrasplante”) ha reducido drástica-
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mente la mortalidad en grupos seleccionados de pacientes previamente tratados con una alta tasa de respuestas
de aproximadamente el 85%, siendo más del 50% respuestas completas, y una mortalidad que se sitúa en el 10%.
En todo caso, el trasplante alogénico debe considerarse en este momento como técnica investigacional.
Sin encontrar aún su papel y su verdadera situación, se encuentra hoy el papel del tratamiento de mantenimiento
post-trasplante, bien sea con Interferon y/o dosis bajas de Prednisona, e incluso bifosfonatos.
El tratamiento de soporte es fundamental en el MM. Los bifosfonatos (Pamidronato, y actualmente el ácido
Zoledrónico) han demostrado su eficacia en el control del dolor y la aparición de fracturas patológicas en los
pacientes con lesiones óseas, lo que ha contribuido a mejorar de forma significativa la calidad de vida. El uso
precoz de medidas terapéuticas de las infecciones e incluso la profilaxis antibiótica, durante el tratamiento de
quimioterapia de inducción, han contribuido a disminuir la mortalidad. Finalmente el uso de la Eritropoyetina
(EPO) debe ser considerado en el tratamiento, dado que mejora la situación de los enfermos por su influencia
en la calidad de vida y estado general.
En los últimos años se han introducido nuevas y esperanzadoras estrategias terapéuticas basadas en el conocimiento
y valoración del microambiente y el valor del mismo en la patogenia de la enfermedad. La utilización
de la célula transformada y su entorno como diana terapéutica ha abierto el camino a nuevas estrategias
muy prometedoras.
La angiogénesis en el desarrollo y extensión de la enfermedad han sido muy valoradas y se trabaja sobre la
potencial utilidad de los fármacos antiangiogénicos. La Talidomida es el fármaco más estudiado y desarrollado
de este grupo; además de su discutido papel antiangiogénico se han descrito otros mecanismos de acción de la
misma, como la degradación del TNF-alfa; el estímulo de los linfocitos T8, el aumento de secreción de Interferon
gamma e Interleukina 2. Existe un verdadero entusiasmo ante su eficacia, no sólo en la enfermedad refractaria
(situación en la que se empezó a utilizar), como en la terapia inicial. Se trabaja intensamente buscando la dosis
ideal, el papel de las asociaciones bien sea con corticoides, bien con citostáticos o ambas. A la vez que conocemos
su eficacia vamos conociendo su toxicidad bien sea neurológica, vascular y cutánea fundamentalmente.
Se trabaja en la investigación de análogos estructurales de la Talidomida, de los que se han descrito dos grupos:
1. Inhibidores selectivos de citoquinas (FSIC).
2. Fármacos inmunomoduladores (FIM).
Los proteosomas juegan un papel cada día más conocido en el recambio protéico de las células, actúan sobre
el metabolismo y degradación protéico, su inhibición podría ser incompatible con la vida celular. Existen
diversos inhibidores selectivos de los proteosomas, siendo el objetivo de los investigadores alcanzar la destrucción
de la célula enferma sin alterar metabolicamente las sanas.
Otros fármacos como los inhibidores de la tirosinquinasa (Glivec) pueden ser eficaces en las células mielomatosas
que expresarn C-Kit que constituyen aproximadamente el 20%. Fármacos proapoptóticos están en
una fase muy inicial de investigación.
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215

CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD
José Lizón Giner
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Sant Joan D’ Alacant. Alicante
El concepto de control de calidad de un proceso o servicio proviene de la industria y su difusión se realizo en
el siglo pasado fundamentalmente desde la publicación, por parte de Eugene L. Gran, de su libro “Control estadístico
de la Calidad” y la creación de la Sociedad Americana de Control de la Calidad. Pero es alrededor de 1970
cuando, autores como Isikawa, Deming y Juran, dan las líneas de generalización del concepto de calidad basándose
en que la calidad es “una función permanente en una organización de servicios que se basa en el control
estadístico”, pero también en el enfoque humanístico de las personas envueltas en el proceso de producción.
Es el momento en que se cambia desde el concepto de control de calidad al concepto de gestión de calidad.
La Calidad Total es una filosofía organizativa que busca y promueve la mejora continua de todas la áreas del proceso
del producto o servicio, que involucra a todo el personal y cuyo objetivo final es la satisfacción del cliente.
Trabajar en calidad consiste en diseñar, producir y servir un bien o servicio, lo más económicamente posible
y siempre satisfactorio para el usuario.
CALIDAD Y GESTIÓN SANITARIA
La aplicación de estos conceptos a la asistencia sanitaria redunda en la preocupación por el bienestar de los
pacientes, y la mejora constante de los procesos de cuidados de los mismos.
Aunque la preocupación por la calidad asistencial es tan antigua como la práctica de la medicina y de hecho
la encontramos ya en código de Hammurabi, o los Tratados Hipocráticos, en los que ya se apunta que la búsqueda
de lo mejor para el paciente es un determinante ético del ejercicio de la profesión. La calidad asistencial
es pues un determinante moral.
Es A. Donabedian quien realiza una de las aportaciones fundamentales para el estudio de la calidad asistencial,
identificando tres elementos básicos para su valoración: Un componente técnico, un componente de relación
interpersonal y un componente que corresponde al entorno.
El componente técnico como expresión de la adecuación entre la asistencia que se presta y los avances científicos
y la capacitación del personal sanitario; el componente interpersonal como expresión de la relación
médico-paciente y el entorno que es el marco en el que se desarrolla la asistencia.
Estos elementos (científico-técnicos, interpersonales y de entorno) condicionantes de la calidad asistencial
sobre todo en estructuras dotadas de personal de contacto, y los médicos y enfermeros, son personal de contacto
y tienen la doble función la técnica específica y la de relación con la empresa y el cliente. Por lo tanto
a los elementos clásicos de eficacia, efectividad y eficiencia hay que sumar la satisfacción del paciente
y también la del personal sanitario.
Por lo tanto la calidad asistencial es un elemento estratégico en el cual se fundamenta la evolución y mejora
de la asistencia sanitaria y dependerá de la política sanitaria en un determinado país o región, de la circunstancia
temporal de la aplicación de dicha política sanitaria, de los profesionales que aportan su pers-
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pectiva individual de valoración de los procesos sanitarios, del entorno de aplicación de dichos procesos y de
la percepción sobre la calidad sentida de los pacientes y usuarios.
La Calidad Asistencial entonces se ve claramente que está definida por la sociedad, los pacientes, la comunidad
científica y los profesionales sanitarios. Y sus objetivos prioritarios como un determinante ético serían:
• Prestar la mejor asistencia de acuerdo con el estado del conocimiento científico
• Dar los cuidados apropiados a las necesidades de cada paciente.
• Asegurar la continuidad de los cuidados.
• Conseguir la satisfacción de los pacientes y su entorno familiar.
CUIDADOS PALIATIVOS Y CALIDAD ASISTENCIAL
Se han definido los Cuidados Paliativos como la atención integral, continuada e individualizada de las personas
afectadas de enfermedades avanzadas y en situación terminal así como de las personas a ellas vinculadas.
Y es indudable el enorme desarrollo efectuado en nuestro país en el establecimiento de unidades, equipos
multiprofesionales, planes, etc. de Paliativos.
Recientemente la Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL) con el concurso de la Dirección General de
planificación Sanitaria y la Fundación Avedis Donabedian, han elaborado y publicado una magnifica Guía de criterios
de calidad en Cuidados Paliativos en la que se realizan recomendaciones formales en cuanto a principios y
valores, objetivos, necesidades de los pacientes, recursos humanos, recursos materiales, proceso, objetivos terapéuticos,
educación sanitaria, formación continuada e investigación. Se determinan una serie de indicadores de
evaluación generales como: primeras visitas, sucesivas, ingresos, estancias en la unidad, supervivencia, derivaciones
a urgencias, lugar de fallecimiento, resultados terapéuticos, nivel de satisfacción de pacientes y familiares.
La guía no puede entrar en cuestiones de más detalle y por lo tanto estos indicadores son indicadores de calidad
generales.
En el paciente oncológico, la paliación es en ocasiones un "totum cotinuum" desde el diagnóstico y los problemas
psicológicos tienen sus peculiaridades en el paciente y sus familiares. La misma Guía reconoce la conveniencia
de la organización de equipos monográficos en patologías como Cáncer, SIDA, etc.
Desde este punto de vista y como sistema de evaluación sería conveniente la identificación de indicadores
más específicos para valorar la calidad asistencial en pacientes oncológicos.
En un Artículo de aparición reciente la revista JCO titulado de CK Daughety y D. Steensma, se informa que de los
500.000 americanos que fallecen de cáncer cada año, solo entre el 20-50% (según diferentes Estados) reciben cuidados
del programa de Hospices y además la supervivencia media es de dos o tres semanas, incluso muchos pacientes
son enviados al hospice tan tarde que fallecen mientras antes de que se resuelvan los tramites administrativos.
Los autores se preguntan cuáles son las causas y analizan varios temas, a saber: Obstáculos éticos al comunicar
la decisión de enviar al paciente a un hospice, le quita la esperanza al informarle de su situación de terminalidad.
En otros casos es la necesidad legal de que, para ser referidos a un programa de cuidados paliativos,
los pacientes deben firmar un consentimiento informado en el que se especifica que entienden que se
encuentran en una situación de enfermedad terminal y renuncian a recibir más tratamiento antitumoral y medidas
de resucitación cardio-pulmonar. También, por supuesto, la existencia de conflictos de intereses y por lo
escasamente pagados que están los cuidados paliativos en EE UU, en donde, por ejemplo, Medicare sólo paga
una media entre 100 a 120 $ diarios y la familia debe aportar el resto, con lo que muchos centros carecen de
medios necesarios para asegurar un mínimo confort al paciente y este o sus familiares rechaza el ingreso.
En España la situación no es muy diferente en cuanto a la accesibiliad y eso que la sanidad Nacional cubre
económicamente al 100% de la población y el catálogo de prestación es formidable comparándolo con los de
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otros países. Según el directorio de la SECPAL del 2002, existen en España 213 “programas” (sic) específicos
de paliativos (se refiere la SECPAL a unidades o equipos asistenciales?) la mitad de ellos hospitalarios y la
otra mitad domiciliarios que atienden aproximadamente un 25% de los 100.000 pacientes que fallecen anualmente
por cáncer. El Ministerio de Sanidad ha publicado recientemente las bases para el desarrollo del Plan
Nacional de Cuidados Paliativos con el objetivo de garantizar a los pacientes el derecho a la asistencia en su
la fase terminal de su enfermedad en cualquier lugar, circunstancia o situación.
¿Podríamos identificar algunos indicadores más específicos que sirvieran como indicadores de calidad en los
cuidados paliativos de los pacientes con cáncer?
1. Indicadores de mala calidad
• Intervalo de tiempo corto entre el último tratamiento antitumoral y la muerte.
• Lugar del fallecimiento Hospital/domicilio.
• Visitas a Urgencias frecuentes.
• Pocos pacientes referidos a unidades o equipos de cuidados paliativos.
• Tiempo corto entre el ingreso en paliativos y el fallecimiento.
• Ingresos en UCI cerca del fallecimiento.
2. Indicadores de buena calidad de asistencia
• Accesibilidad. Mayor accesibilidad mayor calidad.
• Equidad.
• Participación en ensayos clínicos.
• Cuidados multidisciplinarios y su uso.
• Continuidad en el contacto con los médicos que trataron al paciente.
3. Otros indicadores de buena calidad asistencial no administrativamente detectables
• Comunicación.
• Control del dolor y síntomas.
• Toma de decisiones conjuntas.
• Existencia de voluntades anticipadas.
Estos indicadores y también otros que se consideren necesarios deberían de establecerse para la auto evaluación
por las unidades y equipos actualmente reconocidos y la administración podría usarlos para la re-acreditación
de los mismos, y de los de nuevo desarrollo.
BIBLIOGRAFÍA
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, una necesidad de la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller Valencia Conselleria de Sanitat 2001.
2. Broggi MA Las Voluntades Anticipadas. Humanitas 2003; 1: 75-84.
3. Daugherty CK and Steensma. Overcoming Obstacles to Hospice Care: An Ethical Examination of Inertia and Inaction
JCO 200220:11; 2752-2755.
4. Donabedian A. Evaluating The Quality of medical care. Milbank Memorial Fund. Quaterly. 1966 44:166-206.
5. Earle C., Park E., Lai B et als. Identifying Potencial Indicators of the Quality of En-of-Life Cancer Care From
Administrative Data. JCO 2003 21:3; 1133-1138.
6. Durieux P. Comment evaluer les composantes scientifiques et techniques de la qualité en: La Calidad. Un objetivo de
la asistencia, una necesidad de la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller Valencia Conselleria de Sanitat 2001.
7. Gómez Batiste X y col. Guías de criterios de calidad en cuidados paliativos. Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid 2002.
8. González Barón M. Concepto de Medicina Paliativa en Tratado de Medicina Paliativa edt. G. Barón y col. Panamericana
medica Madrid 1995.
9. Pascual A. Cuidados Paliativos: Humanitas 2003 1:1 85-94.
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LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL
Vicente Valentín Maganto
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
El cuidado del paciente oncologico está sufriendo grandes cambios en los últimos años. Durante la evolución
de la enfermedad, los pacientes presentan unas necesidades físicas y psicológicas complejas, que deben ser
tratadas adecuadamente. Incluso cuando el paciente está en remisión completa o “curado”, las encuestas de
calidad de vida, revelan la presencia de síntomas físicos y distress psicosocial que alteran y condicionan su
existencia.
Las mejoras en la supervivencia, no deberían ser el único objetivo y por tanto, lo que defina el fracaso o el
éxito, de una determinada terapéutica oncológica. A menos que la historia natural del cáncer cambie de forma
sustancial, el paciente acabará sufriendo las consecuencias de una enfermedad progresiva e incurable. La calidad
de vida es también importante. En algunos pacientes exclusivamente “prolongar la vida” puede ser un
efecto adverso. En ocasiones los enfermos pueden vivir más, pero sólo para desarrollar más complicaciones,
que si hubieran fallecido rápidamente al inicio del problema. La mayoría de los tumores sólidos son incurables
desde el momento del diagnóstico, pues muchos pacientes acuden al medico, en su primera visita, con
enfermedad diseminada o localmente avanzada. Alrededor del 45% de los pacientes diagnosticados de una
enfermedad neoplásica, fallecen a los 12 meses de su diagnóstico, y desde un punto de vista sanitario, el
90% de los recursos para la atención del paciente oncológico se consumen en los últimos 6 meses, sin modificar
de forma determinante el curso de la enfermedad. Habitualmente esta realidad se ignora o se maquilla.
En estos casos, los protocolos de investigación se suelen presentar de una forma optimista, como un tratamiento
activo, mientras que los cuidados paliativos son interpretados como el “lo siento, no hay nada más
que hacer”. Evidentemente es muy importante desarrollar nuevas terapias antitumorales, pero de forma simultánea
se debería preparar el acceso a los cuidados paliativos, a lo largo de todo el proceso evolutivo. Los cuidados
paliativos deberán ser tenidos en cuenta desde el diagnóstico, y no solo como concepto de “cuidado”
al enfermo oncológico terminal. Históricamente los servicios de oncología han sido estructurados como redes
dispensadoras de quimioterapia y radioterapia, mas que como servicios dedicados a la atención integral del
paciente oncológico avanzado.
Aunque los pacientes prefieren fallecer en el domicilio, la mayoría de las muertes suceden en el hospital,
habitualmente con una atención médica inapropiada, o inefectiva para su situación y los problemas que presentan.
Se han elegido los hospitales con su mistificación y deshumanización, para que la muerte pase desapercibida
y se convierta en algo ajeno, aséptico, silencioso y solitario, que es lo que se conoce como el
secuestro de la muerte, convirtiéndose el morir en una situación mediatizada. Y ésto sucede, con una infraestructura
sanitaria fundamentalmente concebida para el enfermo agudo, no para el crónico y mucho menos
para el terminal. La imagen de los servicios masificados y las urgencias colapsadas y desbordadas, tienen
como consecuencia angustia y sensación de inoperancia en muchos profesionales ante esta situación, y no
parecen ser los mejores lugares para realizar “cuidados” al paciente en fase terminal.
En la fase final las bases de actuación deben ser:
• Atención integral e individualizada, cubriendo los aspectos físicos, psicológicos, sociales y espirituales.
• El enfermo y la familia son la unidad a tratar. Si existe, constituye el núcleo fundamental de apoyo al
enfermo, tanto en el hospital pero sobre todo en el domicilio.
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• Reconocimiento de la dignidad personal del paciente terminal.
• Actitud activa y positiva en la realización de cuidados paliativos.
• Importancia del soporte emocional y la comunicación adecuada a las necesidades evolutivas y sociales.
En Oct/92, con objeto de mejorar y garantizar la atención al mayor número de pacientes oncológicos terminales
en el Área Sanitaria 11 de Madrid, se elaboró y puso en marcha un Programa de Atención Coordinada
Domiciliaria. Este programa intenta eliminar las barreras existentes entre el medio hospitalario y la Atención
Primaria. Cuenta con una Unidad Funcional Paliativa Oncologica en el H.U. 12 de Octubre, dos unidades de
Apoyo (ESAD) con formación especifica en cuidados paliativos, creadas para mejorar la calidad asistencial,
dar continuidad a los cuidados en domicilio y conseguir una integración de los servicios sanitarios y sociales.
Desde la puesta en marcha del programa, ambos niveles asistenciales están comunicados y coordinados
permanentemente mediante reuniones organizativas, sesiones clínicas, seminarios, teléfono, fax, busca personas,
y cursos impartidos a los dos niveles asistenciales. Simultáneamente existe una guía básica de actuación
terapéutica, lo que garantiza en cada nivel la misma indicación clínica - farmacológica.
Para que la oncología pueda alcanzar todo su potencial, necesitamos más médicos con experiencia clínica en
cuidados paliativos, integrados en un equipo multidisciplinar y garantizando la atención a los pacientes en
fase terminal, en cualquier lugar, circunstancia o situación dentro de las diferentes estructuras de la Red
Sanitaria. En algunos países, los principios de los cuidados paliativos y el manejo de los tratamientos de
soporte, se enseñan en la facultad. En nuestro país se han evidenciado lagunas y deficiencias de formación,
estructura y motivación en este tema, pero quizá la lección más importante es saber reconocer el distress
físico y psicológico de nuestros pacientes y darles la oportunidad de ser escuchados y aliviarles en sus síntomas
en todo momento y circunstancia, eliminando el concepto de paciente terminal como sinónimo de fracaso
terapéutico oncológico.
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