Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG RESUMEN ...
Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG RESUMEN ...
Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG RESUMEN ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
OBJETIVO<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> <strong>comprimidos</strong> <strong>EFG</strong><br />
<strong>RESUMEN</strong> DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA<br />
El Estudio de Bioequivalencia de Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> se ha realizado siguiendo<br />
las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es<br />
intercambiable con los medicamentos de referencia Cozaar ® Plus 50 / 12,5 mg <strong>comprimidos</strong> y<br />
Fortzaar ® 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong>, de Merck Sharp & Dohme de España. El estudio<br />
completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de<br />
Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 50 / 12,5 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong> y<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong>.<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 50 / 12,5 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong> y<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong><br />
son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española del Medicamento en Julio de<br />
2007, con la categoría de <strong>EFG</strong>, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley<br />
29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).<br />
El estudio de bioequivalencia, se realizó en las instalaciones de Sf. Ioan Cel Nou Emergency<br />
Hospital, Rumania, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la<br />
elaboración de los mismos (2) , y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en<br />
voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable de los Comités Éticos<br />
competentes: el del National Ethics Committee for Drug Clinical Studies, Bucarest – Rumania y<br />
el del National Medicine Agency.<br />
Únicamente se ha realizado un estudio de bioequivalencia, con la mayor dosis, de 100 / 25 mg, al<br />
cumplir la formulación de 50 / 12,5 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea<br />
del Medicamento (2) . Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución,<br />
comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y<br />
cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos.<br />
Tras la administración oral, el losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso,<br />
formando un metabolito activo de ácido carboxílico (carboxilosartán) y otros metabolitos<br />
inactivos. Debido a la actividad del metabolito, para la realización del estudio de bioequivalencia<br />
se analizaron las concentraciones plasmáticas de losartán y de carboxilosartán. Asimismo, se ha<br />
analizado la concentración plasmática de hidroclorotiazida.<br />
Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:<br />
Nº de voluntarios sanos: 48 voluntarios sanos.<br />
Tipo de estudio:<br />
Cruzado con 2 periodos de tratamiento y aleatorizado tras la<br />
administración de dosis única en ayunas.
Medicamento de referencia: Fortzaar ® 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> (Merck Sharp &<br />
Dohme).<br />
Medicamento de ensayo: Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong>.<br />
Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de un comprimido<br />
conteniendo 100 / 25 mg de losartán / hidroclorotiazida en<br />
ayunas.<br />
Período de lavado:<br />
7 días entre períodos.<br />
Tiempo de muestreo:<br />
48 horas por período.<br />
Nº de muestras por voluntario: 23 muestras por período.<br />
RESULTADOS<br />
1. Análisis farmacocinético:<br />
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de<br />
losartán, de su metabolito activo carboxilosartán y de hidroclorotiazida en plasma. La variable<br />
principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la<br />
bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t , AUC 0-∞ y C max ). La determinación de<br />
losartán, carboxilosartán e hidroclorotiazida en plasma y el análisis farmacocinético se realizó en<br />
Analytical Laboratory of Pharma Serv International Srl., Rumanía, utilizándose una metódica<br />
analítica validada de HPLC/MS/MS.<br />
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3 como<br />
media (Coeficiente de Variación expresado en %) obtenida a partir de los parámetros<br />
farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=48).<br />
Tabla 1. Losartán<br />
Medicamento AUC 0-∞ (ng·h/ml) AUC 0-t (ng·h/ml) C max (ng/ml)<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong><br />
<strong>STADA</strong> 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong> <strong>EFG</strong><br />
Fortzaar ® 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong><br />
Tabla 2. Carboxilosartán<br />
883,169 (45,352) 840,646 (47,485) 526,937 (57,178)<br />
884,753 (47,074) 843,308 (48,728) 536,284 (61,529)<br />
Medicamento AUC 0-∞ (ng·h/ml) AUC 0-t (ng·h/ml) C max (ng/ml)<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong><br />
<strong>STADA</strong> 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong> <strong>EFG</strong><br />
Fortzaar ® 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong><br />
5262,595 (38,557) 5145,084 (39,254) 854,288 (37,154)<br />
5072,221 (37,693) 4956,134 (38,141) 830,800 (41,554)
Tabla 3. <strong>Hidroclorotiazida</strong><br />
Medicamento AUC 0-∞ (ng·h/ml) AUC 0-t (ng·h/ml) C max (ng/ml)<br />
Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong><br />
<strong>STADA</strong> 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong> <strong>EFG</strong><br />
Fortzaar ® 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong><br />
1114,855 (26,694) 1085,254 (27,249) 141,547 (29,758)<br />
1085,285 (24,492) 1050,916 (24,790) 131,225 (27,943)<br />
En la Figura 1, Figura 2 y Figura 3 se muestran, las medias de las curvas de los niveles<br />
plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de losartán,<br />
carboxilosartán e hidroclorotiazida, respectivamente, para la formulación de referencia<br />
(Fortzaar ® 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong>) y la de ensayo (Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 /<br />
25 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong>), obtenidas tras la administración de una dosis<br />
oral única de 100 / 25 mg de losartán / hidroclorotiazida.<br />
Figura 1. Losartán
Figura 2. Carboxilosartán<br />
Figura 3. <strong>Hidroclorotiazida</strong>
2. Análisis estadístico:<br />
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el<br />
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0-∞ y C max de losartán,<br />
carboxilosartán e hidroclorotiazida, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la<br />
varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia<br />
de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza<br />
del 90% (IC 90%).<br />
Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4:<br />
Tabla 4.<br />
Parámetros<br />
Intervalo<br />
aceptado<br />
(%)<br />
Intervalo obtenido (%)<br />
Losartán Carboxilosartán <strong>Hidroclorotiazida</strong><br />
Ln(AUC 0-∞ ) 80-125 100,679 (96,782-104,732) 103,255 (99,593–107,051) 102,110 (98,108–106,274)<br />
Ln(AUC 0-t ) 80-125 100,304 (96,179-104,606) 103,232 (99,579–107,018) 102,582 (98,386–106,956)<br />
Ln(C max ) 80-125 100,153 (86,938-115,375) 104,712 (99,310–110,407) 107,249 (101,639–113,169)<br />
CONCLUSIONES<br />
El estudio de bioequivalencia realizado para Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 / 25 mg<br />
<strong>comprimidos</strong> <strong>EFG</strong> frente a Fortzaar ® 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> pone de manifiesto que los<br />
resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones<br />
plasmáticas de losartán, carboxilosartán e hidroclorotiazida, respectivamente, con un IC 90%, se<br />
encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia<br />
entre ambas formulaciones.<br />
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong><br />
50 / 12,5 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos con película <strong>EFG</strong> y Cozaar ® Plus 50 / 12,5 mg<br />
<strong>comprimidos</strong>, Losartán / <strong>Hidroclorotiazida</strong> <strong>STADA</strong> 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> recubiertos<br />
con película <strong>EFG</strong> y Fortzaar ® 100 / 25 mg <strong>comprimidos</strong> son medicamentos bioequivalentes<br />
e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:<br />
(1) “Two-ways, cross-over, randomized, single dose bioequivalence study of losartan plus<br />
hydrochlorothiazide/Liconsa S.A. coated tablets 100 + 25 mg (test formulation) versus equal<br />
dose of reference formulation in healthy male and female volunteers, under fasting conditions”.<br />
El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.<br />
(2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence.<br />
CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Glosario:<br />
AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de<br />
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.<br />
AUC 0-∞ : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde<br />
el último tiempo de extracción disponible.<br />
C max : Concentración plasmática máxima.<br />
ANOVA: Análisis de la Varianza.<br />
HPLC/MS/MS: Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas<br />
en tándem.<br />
IC:<br />
Intervalo de confianza.