Cuestionario partido1-74 - Roche Trasplantes

2. Farmacocinética
2.1. Posibles vías de administración
y absorción.
Valcyte® se administra por vía oral. Cada
comprimido de Valcyte contiene 450 mg de
valganciclovir clorhidrato.
Valganciclovir es un profármaco de
ganciclovir con una biodisponibilidad alta
pues se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal y se metaboliza rápidamente
a ganciclovir en la pared intestinal y en el
hígado por acción de las esterasas. La
biodisponibilidad absoluta de ganciclovir
procedente de Valcyte comprimidos tomados
con alimentos es de aproximadamente el
60%, alrededor de 10 veces mayor que la de
ganciclovir administrado por vía oral. La
exposición sistémica al profármaco,
valganciclovir, es transitoria y baja. Los
valores del área bajo la curva (AUC) durante
24 horas (AUC 0-24) y de la concentración
sérica máxima (C max) de valganciclovir son
aproximadamente el 1% y el 3% de los de
ganciclovir, respectivamente.
Ganciclovir es un derivado sintético de
guanina que inhibe la ADN polimerasa del
citomegalovirus tras convertirse en su forma
trifosfato mediante fosforilización
intracelular.
Las propiedades farmacocinéticas del
valganciclovir se han investigado con
enfermos que presentaban seropositividad
para VIH y CMV, pacientes con SIDA y
retinitis por CMV y pacientes receptores de
trasplante de órgano sólido.
2.2. Curvas de niveles plasmáticos.
Una dosis de 900 mg de Valcyte proporciona
una exposición sistémica a ganciclovir similar
a la obtenida con la dosis recomendada de
ganciclovir intravenoso (IV) (5 mg/kg).
Estudios de farmacocinética (FC) realizados en
pacientes VIH-positivos con dosis de
mantenimiento de Valcyte, ganciclovir IV y
ganciclovir oral han mostrado que los valores
globales del AUC 0-24 de estos fármacos son
los siguientes:
• Valcyte (900 mg una vez al día):
29,1 ± 9,7 µg/(h/ml) (3 estudios, N = 57).
• Ganciclovir IV (5 mg/kg una vez al día):
26,5 ± 5,9 µg/(h/ml) (4 estudios, N = 68).
• Ganciclovir oral (1 g tres veces al día): las
medias oscilan entre 12,3 y 19,2 µg/(h/ml)
(6 estudios, N = 94).
A continuación se muestran los perfiles
de concentración plasmática-tiempo de
ganciclovir procedente de la administración
de dosis de mantenimiento de Valcyte
(900 mg una vez al día), ganciclovir IV
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(5 mg/kg una vez al día) y ganciclovir oral
(1 g tres veces al día).
Concentraciones plasmáticas de ganciclovir
en pacientes HIV/CMV positivos
Concentración µg/ml
12.00
10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
Ganciclovir IV 5 mg/kg 1 vez/día (n=18)*
AUC: 31 µg/ml
Valcyte 900 mg 1 vez/día (n=21)*
AUC: 35 µg/ml
Ganciclovir 1 g 3 veces/día (n=24)†
AUC: 13 µg/ml
0.00
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (horas)
* Estudio multidosis (WV15376)
† Estudio multidosis (GANS2230)
Valcyte debe tomarse con alimentos, ya que
esto hace que el área bajo la curva (AUC) de
ganciclovir en estado de equilibrio aumente
un 30% con la dosis recomendada. Dado que
el aclaramiento de ganciclovir se reduce en
los pacientes con alteración renal, es
necesario ajustar la dosis de Valcyte en ellos.
Valganciclovir en pacientes con trasplante de
órganos sólidos
Después de la administración oral diaria de
ganciclovir y valganciclovir en pacientes con
trasplante de órgano sólido, se consiguen
exposiciones sistémicas estables de:
Parámetros Ganciclovir Valganciclovir
(1.000 mg tid.) (900 mg, una
vez al día)
n = 82 n = 161
Ganciclovir
AUC (0-24h) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
(µg.h/ml)
C max (µg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
De acuerdo con el algoritmo de dosificación
dependiendo de la función renal, la
exposición sistémica de ganciclovir en los
receptores de trasplante hepático, renal
y cardíaco fue similar a la observada tras
la administración oral de valganciclovir.
2.3. Unión a proteínas plasmáticas.
Debido a la rápida conversión de
valganciclovir en ganciclovir, la unión a las
proteínas plasmáticas de valganciclovir no se
ha determinado. La unión a las proteínas
plasmáticas de ganciclovir es del 1% al 2%
con concentraciones de 0,5 y 51 µg/ml,
respectivamente.
2.4. Difusión tisular.
Cuando ganciclovir se administró por vía
intravenosa, el volumen de distribución en
estado de equilibrio de ganciclovir fue de
0,703 ± 0,134 l/kg (n = 69).
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No es necesario ajustar la dosis de Valcyte en
función del peso, ya que no se ha observado una
correlación entre el AUC de ganciclovir y el peso
recíproco.
2.5. Paso a través de la barrera meníngea,
normal o inflamada, porcentaje de
la dosis administrada.
No hay datos.
2.6. Paso a través de la barrera placentaria,
porcentaje de la dosis administrada.
Valganciclovir se convierte en ganciclovir,
y por tanto cabe esperar que tenga efectos
tóxicos para la reproducción similares a los de
ganciclovir. Se ha demostrado que ganciclovir
es embriotóxico en conejos y ratones tras su
administración IV, y teratógeno en conejos.
No se han realizado estudios adecuados bien
controlados en mujeres embarazadas.
Valcyte® debe utilizarse durante el embarazo
únicamente si los efectos beneficiosos
potenciales justifican el riesgo potencial para
el feto.
2.7. Vía y cinética de eliminación
(semivida biológica).
Valganciclovir se elimina principalmente por
excreción renal en forma de ganciclovir
mediante filtración glomerular y secreción
tubular activa. El aclaramiento sistémico de
ganciclovir IV fue de 3,07 ± 0,64 ml/(min/kg)
(n = 68), mientras que el aclaramiento renal
fue de 2,99 ± 0,67 ml/(min/kg) (n = 16).
La semivida terminal (t 1/2 ) de ganciclovir tras
la administración de Valcyte® a sujetos sanos
o a sujetos VIH-positivos y CMV-positivos fue
de 4,08 ± 0,76 horas (n = 73), y la semivida
terminal tras la administración de ganciclovir
IV fue de 3,81 ± 0,71 horas (n = 69).
2.8. Eliminación en caso de insuficiencia
renal y/o hepática.
La farmacocinética de ganciclovir tras la
administración de una dosis única oral de 900
mg de Valcyte® (valganciclovir HCl
comprimidos) se evaluó en 24 sujetos con
alteración renal y por lo demás sanos, tal
como se muestra en la tabla siguiente.
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Farmacocinética de ganciclovir tras la administración de una dosis única de 900 mg de Valcyte®.
Aclaramiento de n Aclaramiento de AUCúltima Semivida
creatinina estimado creatinina aparente (µg/[h/ml]) (horas)
(ml/min) (ml/min) Media ± DE Media ± DE
Media ± DE
51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4
21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4
11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2
≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34
Dado que la principal vía de eliminación de
ganciclovir es la vía renal, es necesario
reducir la dosis de Valcyte® comprimidos en
función del aclaramiento de creatinina.
2.9. Eliminación por la leche materna.
Se desconoce si ganciclovir o valganciclovir
se excretan por la leche materna. Pero dado
que muchos fármacos se excretan por esta
vía, que valganciclovir causó
granulocitopenia, anemia y trombocitopenia
en los ensayos clínicos y que ganciclovir fue
carcinógeno y mutágeno en los estudios
realizados en animales, es posible que
ganciclovir produzca acontecimientos
adversos graves en lactantes.
Debe decirse a las madres que no den de
mamar a sus hijos si están tomando Valcyte®
comprimidos.
2.10. Catabolitos activos y no activos.
Valganciclovir es un profármaco de
ganciclovir que se hidroliza rápidamente
a ganciclovir; no se han detectado otros
metabolitos. Ningún metabolito de
ganciclovir marcado radiactivamente
administrado por vía oral (dosis única
de 1 g) representó más del 1% al 2%
de la radiactividad recuperada en las heces
o en la orina.
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