Toxicidad y factores que la modifican

Toxicidad y factores que la modifican
Dr. Diego González Machín
Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

Toxicidad
Capacidad inherente a un agente
químico de producir un efecto
nocivo sobre los organismos
vivos, una vez que es absorbido

Toxicidad
Se requiere de la interacción de tres elementos
agua

RELACIÓN DE DOSIS O CONCENTRACIÓN DE UN
TÓXICO CON LA RESPUESTA PRODUCIDA EN TÉRMINOS DE
MORTALIDAD
100
% Respuesta
en función de
la mortalidad
50
Límite
DL50
Dosis

Fuente: The WHO Recommended Classification
of pesticides by hazard. 1996-1997
DL 50 para algunos plaguicidas
Aldicarb
Cumafós
Disulfotón
Diclorvós
Paratión
0,93 mg/kg
7,1 mg/kg
2,6 mg/kg
56 mg/kg
13 mg/kg

DL 50
> Toxicidad

Una DL50 determinada
experimentalmente, no es, una
descripción absoluta de la
toxicidad del compuesto en
todos los individuos. Ésta evalúa
la capacidad inherente del
compuesto de producir un
daño, pero no refleja la habilidad
de la víctima para responder de
una manera u otra a la predecida

Importancia del conocimiento de los
factores que modifican la toxicidad
Los episodios de intoxicaciones no siempre
siguen la vía tradicional descrita en los libros
de texto.
Los pacientes pueden a menudo
presentar comportamientos
totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los
factores que modifican la toxicidad
Los signos y síntomas que
a menudo se dicen son
patognomónicos para un
episodio tóxico particular
pueden o no ser evidentes
para cada caso de
intoxicación

Factores que modifican la
toxicidad de los agentes químicos

Factores propios del agente
químico
Propiedades fisicoquímicas
Solubilidad
Presión de vapor
Constante de ionización
Estabilidad

Factores propios del agente
químico
Vías de administración, velocidad
de ésta y vehículo utilizado
Dosis y/o Concentración

Factores propios del
medio ambiente
Temperatura ambiental
Humedad
Hora del día
Administración simultánea de
otros agentes químicos

Factores propios del
individuo
Absorción, distribución,
metabolismo, eliminación
Reactividad de los receptores
Factores genéticos

Factores propios del
individuo
Estado nutricional
Estado de salud
Sexo
Edad
Personalidad

Factores que dependen del
agente químico

Dosis y concentración
Es uno de los factores que mas influye en
la toxicidad potencial de un químico
Cualquier sustancia puede ser tóxica en
dependencia de la dosis a la que se
administra

Dosis y concentración
La sustancia más tóxica puede no ser
perjudicial si se administra a dosis o
concentraciones extremadamente bajas.
Las dosis son normalmente calculadas
acorde al peso corporal

Composición del agente
químico
Es un fallo básico ver el tóxico
responsable como una sustancia “pura”.
Este criterio es raramente observado
en el “mundo real” de las intoxicaciones.

Composición del agente químico
IMPORTANTE
La posibilidad de que la exposición
tóxica puede ser el resultado de uno
o más agentes químicos.

Ejemplos de exposición tóxica
a formulaciones
Presencia de la impureza tóxica, dioxina,
en el herbicida 2,4,5-ácido triclofenoxiacético
(2,4,5-T);
Presencia de derivados del petróleo como
diluyentes en las mezclas de plaguicidas
Adición de organofosforados o carbamatos
a los compuestos piretroides, lo cual
aumenta su toxicidad

Principio activo
Aditivos
Formulación
Sustancia
transportadora
o diluyente
Impurezas

Aditivos
Sustancia para mejorar la
estabilidad o función del producto.
Ej. Tetracloruro de carbono,
cloroformo, etc.
Sustancia
transportadora
Material usado para diluir un
concentrado. Ej. Agua,
derivados del petróleo, etc.

Propiedades fisicoquímicas
Determinan:
Las concentraciones que se
acumulan en los tejidos
La naturaleza e intensidad de los
efectos tóxicos

Propiedades fisicoquímicas
• Tamaño
• Estado físico
• pH
• Estabilidad química
• Estructura química
• Presión de vapor
• Coeficiente de
partición
• Grado de ionización

Estructura Química
Cambios pequeños en la estructura
pueden acompañarse de cambios
profundos en la toxicidad
Las características estructurales como
dobles enlaces, presencia de radicales
libres, etc, aumentan la actividad y
posibilidad de reacción y por tanto la
toxicidad

Presión de vapor
Es importante cuando la vía
de exposición es inhalatoria,
por la elevada volatilización.

¿
Estabilidad Química
¿Cuáles son los productos de descomposición
formados durante el almacenamiento
¿Los productos de la descomposición son mas
activos que el compuesto original
¿Se descompone el producto por acción de
la luz, el calor u otros factores ambientales
¿Cambia el producto cuando se adiciona
agua

Coeficiente de partición
Determina la liposolubilidad de las
sustancias, que es un requisito para la
absorción de las mismas
Grado de ionización
Influye en su paso a través de la membrana
celular. Formas no-iónicas, liposolubles,
son las que atraviesan facilmente las
membranas

Recuerde, la primera regla en
la identificación de una
sustancia potencialmente
tóxica es examinar la etiqueta
cuidadosamente.

Puede:
Vías de administración
Influenciar el comienzo, intensidad y
duración del efecto tóxico
Predecir el grado de toxicidad y
posibles sistemas orgánicos que se
verán realmente afectados

El tipo de alimento previamente
ingerido:
Proteínas: retardan la absorción
Grasas: retardan la absorción, excepto
en compuestos muy liposolubles como
el fósforo, organoclorados,
organofosfosforados, donde favorece
la absorción

Por un lado positivo, la vía oral puede
llevar a metabolizar los agentes químicos
ingeridos a través de la circulación portal
que transporta todas las sustancias absorbidas
del tracto gastrointestinal directamente al
hígado, órgano mayor de destoxificación

No olvidar que puede
haber activación
y producción de
metabolitos más tóxicos

Ejemplos representativos de productos
químicos que son metabolizados a sustancias
más tóxicas
Acetaminofén
Acetanilida
Anilina
Arsenicales pentavalentes
Benceno
Tetracloruro de carbono
Hidrato de cloral
Cloroformo
Codeína
Ciclofosfamida

Ejemplos representativos de productos
químicos que son metabolizados a sustancias
más tóxicas
Dimetilnitrosamida
Etilenglicol
Heptacloro
Imipramina
Isopropanol
Metanol
2-naftilamina
Paratión
Piridina
Sulfanilamida

Dérmica
La exposición de la piel generalmente
ocurre de forma accidental
El grado de toxicidad está influenciado por:
Compuesto involucrado
Tiempo de exposición
Condiciones de la piel

Tener en cuenta que si un
producto químico se derrama
sobre la ropa existe riesgo de
exposición de la piel, el cual
aumenta en dependencia del
tiempo de exposición

FACTORES QUE DEPENDEN
DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD:
Las personas saludables no son
las únicas que se intoxican
La presencia de enfermedad
puede aumentar la toxicidad de las
sustancias químicas:

Insuficiencia hepática
(por reducción de la
capacidad metabolizante general)
Insuficiencia renal
+
Insuficiencia hepática
Aumentan la vida media del tóxico
al prolongar el tiempo de
permanencia en el organismo

Hipertensión arterial
ESTADO DE SALUD (cont.)
Intensifica la actividad de
productos que tienen acción
simpaticomimética)
Daño cerebral
Potencia la toxicidad de
opiáceos y otros agentes
depresores respiratorios

EDAD Y MADUREZ:
Características de las edades que influyen
en la toxicidad:
Niños
Absorción:
Vaciamiento gástrico lento y aumento de
la absorción intestinal por mayor
permeabilidad
La absorción dérmica está aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.)
Distribución:
El niño posee mayor proporción de agua y
deficiente compartimentación vascular
(mayor permeabilidad).
Hay hipoalbuminemia frecuente (déficit
de proteínas plasmáticas transportadoras)
y por lo tanto la proporción de fracción
libre de tóxicos circulantes es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)
Metabolismo:
Los procesos metabólicos no están
desarrollados.
El sistema enzimático no está
suficientemente estimulado para
metabolizar xenobióticos,
por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)
La absorción de los tóxicos y su fijación
en el SNC será mayor porque:
Los tejidos y órganos están constituidos
por mayor proporción de agua y lípidos
(menos cantidad de proteínas y hueso).
El encéfalo es proporcionalmente mayor.
La barrera hematoencefálica es más
permeable que en el adulto.

EDAD Y MADUREZ (cont.)
Excreción:
La filtración glomerular y la secreción
tubular está disminuida por insuficiente
función renal.

EDAD GERIÁTRICA
Deterioro de la función hepática y renal.
Incremento del pH del jugo gástrico.
Disminución de la motilidad intestinal
y atrofia de la mucosa.
Menor proporción de albúmina plasmática
y otras proteínas transportadoras.
Aumento del tejido adiposo y disminución
de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES
DIETÉTICOS
En general altas concentraciones en sangre
son alcanzadas cuando los productos químicos
son ingeridos con el estómago vacío opuesto a
lo que ocurre con el estómago lleno.

ESTADO NUTRICIONALY
FACTORES DIETÉTICOS
Ciertos alimentos pueden significativamente
incrementar o disminuir la absorción de
drogas
Por ejemplo:
El calcio puede unirse a la tetraciclina y
reducir su absorción.
El alimento rico en grasa, aumenta la
absorción de la griseofulvina.

ESTADO NUTRICIONAL Y
FACTORES DIETÉTICOS (cont.)
Algunos alimentos pueden antagonizar los
efectos de drogas.
Por ejemplo:
Los alimentos ricos en piridoxina pueden
significativamente atenuar la acción
farmacológica de la levodopa.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES
DIETÉTICOS (cont.)
Dietas bajas en proteínas pueden producir:
Disminución de los niveles plasmáticos de
albúmina, lo que implica un aumento de la
fracción libre de tóxico no ligado a proteínas
y por consiguiente una toxicidad aumentada.
Disminución del nivel de enzimas
microsomales hepáticas y una consiguiente
alteración en el metabolismo de los tóxicos.

SEXO
Mayor vulnerabilidad de la mujer a los
efectos agudos y crónicos del alcohol
(está relacionado con una menor
actividad de la deshidrogenasa
alcohólica gástrica).

SEXO (cont.)
Menor concentración sanguínea y tisular
en el hombre en relación a la mujer en la
administración de una misma dosis de un
producto (está relacionado con un mayor
peso corporal, volumen sanguíneo y
masa tisular en el hombre).

SEXO (cont.)
El riesgo y severidad en la exposición a
sustancias químicas aumentan con el
embarazo (por inhibición de algunos
sistemas enzimáticos requeridos para los
procesos metabólicos).

FACTORES GENÉTICOS
Ejemplos de diferencias farmacogenéticas
en respuesta a drogas seleccionadas
Anomalía
genética
Pseudocolinesterasa atípica
Droga-Químico
Succinilcolina
Respuesta
Relajación prolongada del
músculo esquelético; Apnea

FACTORES GENÉTICOS
Anomalía
genética
Deficiencia de la NADH
metahemoglobina reductasa
Droga-Químico
Nitratos, Cloratos
Agentes oxidantes
Respuesta
Niveles anormalmente altos
y prolongados de
metahemoglobina

FACTORES GENÉTICOS
Anomalía
genética
Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
Droga-Químico
Ácido acetil salicílico
Ácido Nalidíxico
Primaquina
Respuesta
Anemia hemolítica

Factores Ambientales

TEMPERATURA AMBIENTAL
Influye en la velocidad de las reacciones
químicas que son termodependientes
Modifica la vasodilatación superficial
(para favorecer o reducir las pérdidas de
calor) con lo cual alterna el volumen de
sangre circulante y, en consecuencia,
la cantidad de tóxico que llega a
los receptores.

PRESIÓN ATMOSFÉRICA
Influye en la absorción de gases y vapores
y en la eliminación por vía pulmonar
La absorción y la reacción de los tóxicos con
los receptores será más intensa al aumentar
la presión.

ACTIVIDAD LUMÍNICA
Se admite que la influencia actínica del sol y la
elevación de la temperatura movilizan los
depósitos de plomo que pudieran existir en el
tejido óseo, y al elevarse la plumbemia se
agudiza el cuadro tóxico.
La exposición corporal a la luz veraniega
dramatiza las reacciones de hipersensibilidad
producidas por diversas sustancias

En conclusión, es importante tener en
cuenta que la toxicidad de un compuesto
químico no puede verse como una cifra
definida y que el resultado esperado va
a ser siempre igual pues éste puede verse
modificado por la influencia de
cualesquiera de los factores anteriormente
descritos.