BASES BIOLÓGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. I. ASPECTOS ...

Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 359-389
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BASES BIOLÓGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. I. ASPECTOS
GENÉTICOS, NEUROINMUNOLÓGICOS Y NEUROQUÍMICOS
José Francisco Navarro 1
Universidad de Málaga
Raúl Espert
Universidad de Valencia
Resumen
En la primera parte de este trabajo de revisión sobre las bases biológicas del
autismo infantil se presentan las principales investigaciones genéticas, neuroinmunológicas
y neuroquímicas realizadas en esta patología. Los estudios de
gemelos y de agregación familiar indican que los factores genéticos pueden
desempeñar un destacado papel en la génesis del autismo infantil. Sin embargo,
aunque los aspectos genéticos son claramente relevantes las variables ambientales
pueden ser también importantes. De hecho, la tasa de concordancia para
el autismo en gemelos monozigóticos no es del 100%. Las investigaciones relacionadas
con la hipótesis de la autoinmunidad se pueden clasificar en tres
amplias categorías. El primer grupo se ha asociado con los elementos celulares
del sistema inmune (células T y células NK). El segundo grupo se ha centrado en
el examen de los elementos humorales del sistema inmune. La tercera categoría
incluye los estudios sobre tolerancia e inmunorreactividad materno-fetal.
Asimismo, en este contexto se ha planteado una hipotésis viral para explicar
algunos casos de autismo infantil, habiéndose relacionado con numerosas infecciones
prenatales, incluyendo principalmente rubeola, citomegalovirus, varicela
zoster, herpes simple y toxoplasmosis. Por otro lado, en numerosos pacientes
con autismo se ha descrito una disfunción del sistema serotoninérgico, aunque
los resultados son actualmente inconsistentes. Igualmente, se ha sugerido la
existencia de un desequilibrio funcional entre las distintas monoaminas. Los
péptidos opiodes endógenos han sido también implicados en la patogenia del
autismo infantil. Según dicha hipótesis, la hiperfunción del sistema opioide
endógeno podría explicar la mayor parte de los síntomas asociados con el
autismo infantil.
PALABRAS CLAVE: Autismo, genética, sistema inmune, neurotransmisores, serotonina,
opioides.
1 Correspondencia: José Francisco Navarro. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología, Campus
de Teatinos, 29071 Málaga (España). E-mail: navahuma@uma.es.

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Abstract
In the first part of this review paper on biological basis of infantile autism we
describe the main genetic, neuroimmunological and neurochemical investigations
carried out in this pathology. Twin and segregation analysis studies indicate that
genetic factors may play a relevant role in the etiology of autism. However,
although genetic factors are clearly involved, environmental variables must be also
important. In fact, concordance rates for autism in monozigotic twins are not of
100%. Investigations related to autoimmunity hipothesis can be grouped into
three broad categories. The first includes studies on the cellular elements of the
immune system (T-cells and NK cells). The second group concerns studies on the
humoral elements of the immune system. The third category focuses on maternalfetal
tolerance and immunoreactivity studies. Likewise, in this context a viral
hipothesis has been proposed to explain some cases of infantile autism. Thus,
autism has been etiologically linked to numerous prenatal infections, including
rubella, cytomegalovirus, varicella zoster, herpes simplex and toxoplasmosis. On
the other hand, although results are still inconclusive, a serotonergic dysfunction
has been described in numerous patients with autism. Furthermore, a functional
imbalance between monoamines has been suggested in this pathology.
Endogenous opioids peptides have been also involved in the pathogenesis of
autism. According with this hipothesis, the hyperfunction of the endogenous
opioid system could explain the majority of the symptoms associated with autism.
KEY WORDS: Autism, genetics, immune system, neurotransmitters, serotonin,
opioids.
Actualmente, no existe ninguna duda de que la etiología del autismo infantil es
claramente biológica. El síndrome autista es, posiblemente, el resultado de múltiples
agentes etiológicos, que incidirían bien de forma aislada (lo que nos permitiría
hablar de varios síndromes autistas), o en combinación (Navarro, 1989). En la primera
parte de este trabajo de revisión sobre las bases biológicas del autismo infantil
se presentan las principales investigaciones genéticas, neuroinmunológicas y
neuroquímicas realizadas en esta patología.
Hallazgos genéticos
Existe un acuerdo general de que los factores genéticos desempeñan un destacado
papel en la etiología del autismo. Los estudios de gemelos y de agregación
familiar indican que las variables genéticas se encuentran indudablemente implicadas
en la génesis del autismo infantil (Hallmayer et al., 1996a, b; Le Couteur et al.,
1996; Fombone et al., 1997).
Se ha demostrado que el riesgo de recurrencia para el autismo entre hermanos
es al menos 75 veces superior al de la población general, y que la tasa de concordancia
para los gemelos monozigóticos es mucho más alta que para los gemelos
dizigóticos. Sin embargo, no está todavía claro cómo se hereda el autismo. Aunque
se han propuesto modelos de transmisión poligénicos, autosómicos recesivos y liga-

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
365
dos al cromosoma X, ninguno explica satisfactoriamente el autismo (Hallamayer et
al., 1996a).
El autismo es familiar. Dicha afirmación se fundamenta en el riesgo de recurrencia
entre hermanos del 3% y en las tasas de concordancia para gemelos monozigóticos
y dizigóticos del 64% y el 9%, respectivamente, muy superiores a la
prevalencia del autismo en la población general, que se sitúa entre el 0.02-0.05%.
Constituye un trastorno con una marcada heterogeneidad genética, con diferentes
posibles subgrupos genéticos, incluyendo una herencia autosómica recesiva, herencia
ligada al cromosoma X y casos esporádicos de alteraciones cromosómicas. Las
investigaciones sobre marcadores subclínicos en el autismo han puesto de manifiesto
la existencia de marcadores potenciales a distintos niveles de expresión fenotípica,
desde el nivel de ADN hasta el nivel conductual. Los estudios citogenéticos y
de ligamiento apuntan hacia dos regiones cromosómicas como posibles marcadores:
9q34 y Xq27. Por otro lado, los estudios familiares apoyan la existencia de un
posible marcador bioquímico (niveles bajos de dopamina-beta-hidroxilasa) (Smalley,
Asarnow y Spence, 1988).
Estudios de gemelos
Los estudios de gemelos han proporcionado un marcado apoyo a la hipótesis
genética del autismo infantil. El primer estudio epidemiológico de gemelos monozigóticos
(MZ) autistas encontró una tasa de concordancia para el autismo del
36% (4/11), mientras que ninguna de las parejas de gemelos dizigóticos (DZ) eran
concordantes (Folstein y Rutter, 1977, a, b). La mayoría de los cogemelos MZ no
autistas tenían algún tipo de deterioro cognitivo, implicando generalmente al lenguaje.
En un trabajo posterior, Steffenburg et al. (1989) observaron una tasa de
concordancia considerablemente mayor (91%) para el autismo en 11 parejas de
gemelos MZ y, como en la investigación anterior, una ausencia de concordancia
en las 10 parejas de gemelos DZ. El estudio de Ritvo et al. (1985) fue el único en
el que se halló una concordancia significativa en gemelos DZ (24%), aunque ciertos
problemas metodológicos limitan claramente la interpretación de sus resultados.
Más recientemente, Bailey et al. (1995) han comunicado una tasa de
concordancia para el autismo del 60% en gemelos MZ, y una falta total de concordancia
en las parejas de gemelos DZ.
LeCouteur et al. (1996) examinaron los límites diagnósticos del fenotipo conductual
del autismo en 28 parejas de gemelos MZ y 20 parejas de gemelos DZ
del mismo sexo, donde uno o ambos gemelos tenían autismo. En el cogemelo
no autista (es decir, en las parejas discordantes para el autismo) era frecuente
encontrar alteraciones del lenguaje en la infancia y déficits sociales que persistían
en el estado adulto. La concordancia para este fenotipo más amplio era
mucho mayor en los gemelos MZ que en los DZ, lo que indica la existencia de un
fuerte componente genético. Asimismo, compararon las manifestaciones conductuales
y cognitivas del autismo dentro y entre las parejas monozigóticas. La
variación era tan grande dentro de las parejas de gemelos como entre las distintas
parejas.

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Autores Año Parejas Parejas concordantes
Monozigóticos
Bakwin 1954 1 1
Kamp 1964 1 0
McQuaid 1975 1 1
Folstein y Rutter 1977a,b 11 4
Eshkevan 1979 1 1
Ritvo et al. 1985a 23 22
Steffenburg et al. 1989 11 10
Bailey et al. 1995 25 15
Dizigóticos
Tabla 1
Estudio de autismo en gemelos
Ward y Hoddinott 1962 1 1
Böok et al. 1963 1 0
Vaillant 1963 1 0
Havelokova 1967 1 0
Kotsopoulos 1976 1 1
Folstein y Rutter 1977a,b 10 0
Sloan 1978 1 0
Ritvo et al. 1985a 17 4
Steffenburg et al. 1989 10 0
Bailey et al. 1995 20 0
Estudios familiares
El autismo muestra una clara tendencia a presentarse en familias (Jorde et al.,
1990). La prevalencia de autismo entre los hermanos de estos pacientes se sitúa
entre el 3-6%, tanto en muestras clínicas como en estudios epidemiológicos.
Aunque el porcentaje es pequeño, es 50-100 veces más alto de lo esperado
(Fombonne et al., 1997).
Se ha encontrado un alto "peso" familiar para los trastornos sociales, lingüísticos
y cognitivos en los familiares de los autistas. Bolton et al. (1994) examinaron
las tasas acumuladas de autismo en los hermanos de sujetos autistas. Estos autores
hallaron una tasa de "trastornos pervasivos del desarrollo" (TPD) en el 5.8%
de los hermanos (2.9% de autismo y 2.9% de otros TPD), en comparación con el
0% de los hermanos de sujetos con síndrome de Down (SD). Asimismo, describieron
un incremento de la tasa de prevalencia de una combinación de alteracio-

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
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nes cognitivas/comunicativas menos severas con afectación social y/o conductas
estereotipadas.
Spiker et al. (1994) han evaluado a 44 familias que contaban con dos o más
niños autistas como parte de un estudio de ligamiento genético en el autismo. Para
la evaluación del autismo se utilizó dos instrumentos estandarizados, el ADI y el
ADOS. 37 de los 44 familias (87%) tenían al menos dos niños que cumplían los criterios
diagnósticos para el autismo en el ADI. Del grupo total de 117 niños evaluados
en dichas familias, 83 (71%) cumplían todos los criterios ADI y podían ser
claramente clasificados como autistas, 26 (22%) no cumplían ninguno de los criterios
y fueron clasificados como no autistas, y 8 (7%) fueron clasificados como dudosos
ya que cumplían sólo algunos de los criterios diagnósticos. Los hermanos de los
niños autistas no eran significativamente concordantes para la mayoría de las características
del autismo, para el CI y para la habilidad verbal. Sin embargo, se encontraron
concordancias significativas para las conductas relacionadas con los rituales
y el juego repetitivo, así como para las alteraciones en la expresión y comprensión
facial de las emociones.
Recientemente, Fombonne et al. (1997) han evaluado a los familiares de primer
grado de 99 autistas y de 36 niños con SD con tests estandarizados de inteligencia,
lectura y deletreo. En los familiares de los autistas se observaron CIs verbales medios
más elevados, así como discrepancias en favor de las puntuaciones verbales. No se
apreciaron diferencias consistentes en las escalas manipulativas ni en los tests de
lectura y deletreo.
Modelos genéticos
Ritvo et al. (1985b) sugirieron la existencia de un modelo de transmisión autosómico
recesivo para al menos un subgrupo de sujetos autistas. Así, examinaron a
46 familias con múltiples casos de autismo (41 con dos y 5 con tres autistas). Los
análisis de segregación revelaron una valor compatible con una herencia autosómica
recesiva. Los datos disponibles en la actualidad indican, sin embargo, que es
altamente improbable que un modelo de un único gen pueda dar cuenta de la
mayor parte de los casos de autismo (Jorde et al., 1990). De hecho, pueden ser
necesarios modelos más complejos de herencia (v.g., modelos de dos locus o modelos
multifactoriales) para explicar las influencias genéticas en el autismo (Smalley,
1991).
La elevada frecuencia de autismo en varones, junto con la frecuente asociación
del cromosoma X con el retraso mental, sugiere una posible implicación de este cromosoma
en la etiología del autismo. Petit et al. (1996) han evaluado varios marcadores
del cromosoma X en un grupo de autistas y controles normales. Para el
marcador DXS287, los análisis revelaron la existencia de una diferente distribución
alélica entre ambos grupos.
Se han descrito diferencias de sexo (niños 3 ó 4 veces más frecuentes que las
niñas) en distintas familias con autismo infantil, lo que refuerza la posibilidad de un
modo de transmisión ligado al sexo. La característica clave de este tipo de asociación
es que todos los hijos de los varones afectados no lo están (no transmisión

368 NAVARRO Y ESPERT
varón a varón). Hallmayer et al. (1996b) examinaron en 77 familias con múltiples
casos de autismo la veracidad de la hipótesis de la transmisión ligada al X. Sus resultados
indicaron que el autismo no puede seguir exclusivamente un modelo de transmisión
ligado al X, sino que en algunas familias sigue un modelo de transmisión
autosómico. Por lo tanto, el autismo sería un trastorno genéticamente heterogéneo
que implica al menos un locus autosómico con una expresión asociada al sexo, así
como un posible locus sobre el cromosoma X.
Aunque los factores genéticos son claramente relevantes en la etiología del
autismo infantil, las variables ambientales pueden ser también importantes
(Smalley y Collins, 1996). En primer lugar, como hemos visto, la tasa de concordancia
para el autismo en gemelos monozigóticos no es del 100%, incluso
cuando se considera un fenotipo amplio. En segundo lugar, las alteraciones inmunológicos
descritas en esta enfermedad pueden reflejar la implicación de agentes
patógenos (Warren et al., 1990a). En tercer lugar, las complicaciones del embarazo
y el parto en el autismo infantil son más elevados que en la población general,
aunque los resultados no son totalmente consistentes (Nelson, 1991). En
cuarto lugar, se ha constatado un incremento de "anomalías físicas menores"
entre los autistas, lo que sugiere la existencia de un retraso o disfunción en el
desarrollo temprano.
Asociación con trastornos genéticos específicos
Las dos patologías genéticas que más ampliamente se han asociado con el
autismo son, posiblemente, el síndrome del X frágil (SXF) (Maes et al., 1993) y la
esclerosis tuberosa (Bolton y Griffiths, 1997; Reich, 1997).
Los primeros informes que señalaron la existencia de una relación entre SXF y
autismo indicaron que esta alteración aparecía en al menos el 16% de los casos de
autismo. Posteriormente se ha constatado que dicha tasa es considerablemente
menor, lo que ha llevado a algunos autores a reconsiderar la cuestión de si existe o
no realmente una asociación específica entre ambas enfermedades (Einfeld, Molony
y Hall, 1989).
Reiss y Freund (1992) compararon a 34 niños con X frágil (edad: 3-18 años) con
32 niños sin X frágil emparejados en CI y edad utilizando criterios específicos para
el autismo infantil (DSM-III-R). Los resultados indicaron que los varones con SXF
mostraron un incremento de las alteraciones del juego social, comunicación no verbal
(v.g. desviación de la mirada, gestos), comunicación verbal y conductas motoras
repetitivas. Por lo tanto, dichos datos apoyan la idea de que los varones con X frágil
manifiestan un subconjunto específico de conductas del espectro autista. En
otras trabajos, sin embargo, no se ha observado una asociación entre autismo y SXF.
Así, Einfeld et al. (1989) compararon los rasgos autistas de 45 niños con síndrome
del X frágil y 45 controles con retraso mental utilizando los criterios de autismo
infantil del DSM-III-R y dos instrumentos estandarizados para la evaluación del
autismo (ABC y ADC). No encontraron diferencias significativas entre ambos grupos,
e incluso las diferencias en las escalas ABD y ADC fueron en dirección opuesta
a la hipótesis inicial.

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
369
Maes et al. (1993) compararon a 58 adultos varones con retraso mental y SXF
con 58 controles sin SXF igualados en edad, nivel cognitivo, condiciones de vida y
tiempo de institucionalización. Sus resultados demostraron que no existe una evidencia
clara que nos permita defender una asociación entre SXF y diagnóstico global
de autismo infantil. Una alta proporción de los pacientes con SXF exhibían un
número limitado de características conductuales específicas que pertenecían al
espectro de trastornos pervasivos del desarrollo. Sin embargo, los rasgos centrales
del autismo, es decir, la indiferencia social y la severa alteración de las relaciones
sociales, no se encontraron en general en el grupo con SXF.
Aproximadamente el 2-5% de los niños autistas presentan una evidencia citogenética
del síndrome del X frágil. Hallmayer et al. (1994) evaluaron si la existencia
de familias con varios casos de autismo estaba relacionada con una manifestación
inusual del SXF. Esto podría ocurrir como consecuencia de la expansión de la repetición
del trinucleótico CGG en el gen FMR-1 o de una mutación en otra zona del
gen. Sus resultados no apoyaron la hipótesis de que el autismo en dichas familias
provenía de una expansión del trinucleótido CGG en el gen FMR-1.
Por otro lado, Li et al. (1993) realizaron un análisis del cariotipo y del ADN de
104 niños autistas. No se encontraron diferencias entre los sujetos autistas y los controles
en la frecuencia de los lugares frágiles. De los 12 autistas con alteraciones cromosómicas,
8 tenían un SXF, 2 un síndrome de Down y el resto otras constituciones
aneuploides. Los resultados de este estudio ilustran la contribución de las alteraciones
cromosómicas o sus variantes a la patogénesis del autismo infantil.
La esclerosis tuberosa ha sido también típicamente asociada con el autismo
infantil. Hunt y Dennis (1987) informaron que el 50% de los niños con esclerosis
tuberosa (ET) mostraban conductas típicamente autistas. Más recientemente, se ha
constatado, sin embargo, que dicho porcentaje es sensiblemente menor. Así, Hunt
y Shepherd (1993) encontraron que el 24 % de los niños con ET cumplían los criterios
del DSM-III-R para el autismo y un 19% más muestran rasgos autistas. Existen
más varones que mujeres con ET y autismo, a pesar de la ausencia de diferencias de
sexo en la prevalencia de ET. Los niños con ET con autismo presentan significativamente
más crisis epilépticas y retraso mental que los sujetos con ET sin autismo
(Smalley et al., 1992).
Bolton y Griffiths (1997) analizaron si la tendencia al autismo infantil y al retraso
mental estaba relacionada con el número y distribución del crecimiento de harmatomas
cerebrales que caracterizan a la esclerosis tuberosa. Sus resultados indicaron
que el número de harmatomas era significativamente más elevado en niños con un
diagnóstico de autismo o autismo atípico. No se apreció, en cambio, una distribución
particular de dichas lesiones en estos sujetos.
Se han asociado varios fenotipos de autismo diferentes con la presencia de
un cromosoma 15 duplicado, supernumerario e invertido. Flejter et al. (1996)
han descrito dos pacientes con conductas autistas, retraso mental y crisis epilépticas
asociadas a dicha alteración cromosómica. Los estudios citogenéticos moleculares
realizados confirmaron el origen cromosómico de los cromosomas
supernumerarios y mostraron que la región duplicada se extendía hasta, al
menos, la banda 15p13.

370 NAVARRO Y ESPERT
En algunos niños autistas se han encontrado duplicaciones a nivel del cromosona
15q, con variados grados de retraso mental. Con frecuencia, dichas anormalidades
adquieren la forma de un cromosoma 15 duplicado, supernumerario, e
invertido, descrito como cromosoma 15 isodicéntrico o idic(15). Sin embargo, se
han observado también duplicaciones intracromosomales. En algunos casos, las
madres de dichos niños (no afectadas por el trastorno) llevan las mismas duplicaciones
(Cook et al., 1997).
Martinsson et al. (1996) examinaron a las familias de cuatro pacientes con
autismo infantil que presentaban un cromosima 15 extra duplicado e invertido.
Dichos pacientes tenían cuatro copias de la región cromosómica 15pter-q13. En
todos los casos, el cromosoma afectado era de origen materno. Asimismo, observaron
que dicha alteración se originaba en el proceso meiótico materno más en el
proceso de mitosis inicial. Por otra parte, Bundey et al. (1994) describieron un caso
de autismo asociado a epilepsia, ataxia y duplicación intersticial del cromosoma
15q, en los que el análisis molecular reveló la existencia de una duplicación de los
genes GABRA5 y GABRB3 en el cromosoma materno.
El autismo infantil se ha relacionado también con otras alteraciones cromosómicas.
Por ejemplo, Burd et al. (1988) describieron un caso de autismo infantil asociado
con una trisomía parcial del cromosoma 6p. Por otro lado, Bolton et al. (1995)
observaron rasgos autistas junto con retraso mental, estatura corta y múltiples exostosis
en una niña con un cariotipo 46, X, t (X;8) (p22.13;q22.1).
Hallazgos neuroinmunológicos
El autismo infantil se ha relacionado con diversas alteraciones inmunológicas. En
Zimmerman, Frye y Potter (1993) y, más recientemente, en van Gen, Heijnen y
Treffers (1997), se pueden encontrar dos excelentes revisiones de los principales
estudios sobre inmunología y autismo infantil.
a) Hipotésis viral. El autismo infantil se ha asociado con numerosas infecciones
prenatales, casi siempre de origen viral: rubeola, citomegalovirus, varicela zoster,
herpes simple y, en ocasiones, también con toxoplasmosis.
La relación mejor documentada es, posiblemente, con la rubeola. Así, en un estudio
longitudinal con 243 niños con rubeola congénita se encontró una tasa muy alta
de autistas y de rasgos autistas (4% de autismo y 9% de rasgos autistas). Todo ello
sugiere que las infecciones víricas prenatales que afectan al cerebro podrían producir,
al menos en un subgrupo de sujetos, un cuadro clínico compatible con el autismo
infantil (Chess, 1977). Sin embargo, los resultados de los estudios sobre el papel de
las infecciones víricas prenatales en la etiología del autismo infantil son contradictorios.
Así, por ejemplo, Deykin y MacMahon (1979) no encontraron una correlación
significativa entre el autismo infantil y las infecciones víricas de la madre durante el
embarazo. Igualmente, los trabajos sobre las posibles variaciones estacionales en el
nacimiento de los niños autistas (relacionadas con una exposición a un posible
agente viral patógeno) no han arrojado resultado consistentes (Bolton et al., 1992).

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
371
La búsqueda sistemática de la evidencia de un agente viral en niños autistas ha
sido escasa. Algunos virus no son fácilmente detectables ya que sus estrategias de
replicación les permite mantenerse a nivel intracelular, a veces de forma latente. Su
replicación, o su mera presencia en la célula, puede interferir además con el funcionamiento
celular. Los virus pueden afectar la inmunidad celular mediante diversos
mecanismos: (1) alterando la expresión de los determinantes de la superfice
celular, (2) influenciando el estado de activación de la célula (v.g., aumentando la
secreción de citoquinas, y (3) influenciando la función neuroendocrina, posiblemente
mediante efectos indirectos de la citoquinas a nivel cerebral (van Gent et al.,
1997).
Por otro lado, sobre la base del análisis del patrón circanual de nacimientos autistas
en diversos grupos étnicos, Ticher et al. (1996) han planteado recientemente
que la etiología del autismo infantil podría estar relacionada con la existencia de
posibles pandemias virales.
b) Hipótesis autoinmune. La alteración en los mecanismos de auto-reconocimiento,
o autoinmunidad, se caracteriza por la presencia de reacciones inmunológicas
celulares y/o humorales contra componentes del propio organismo. Las
investigaciones relacionadas con la hipótesis de la autoinmunidad se pueden clasificar
en tres amplias categorías. El primer grupo se ha relacionado con los elementos
celulares del sistema inmune (células T y células NK). El segundo grupo se ha
centrado en el examen de los elementos humorales del sistema inmune. La tercera
categoría incluye los estudios sobre tolerancia e inmunoreactividad materno-fetal
(van Gent et al., 1997):
(1) Inmunidad celular (células T y células NK)
A mediados de los años 70, se publicaron varios estudios que demostraban que
algunos niños autistas no parecían desarrollar anticuerpos en respuesta a la vacunación
para impedir el desarrollo de la rubeola (Stubbs, 1976). En principio, se formularon
dos explicaciones alternativas para intentar explicar esa ausencia de
respuesta inmune en este subrupo de sujetos autistas. En primer lugar, se sugirió la
existencia de una infección viral primaria "in utero" que afectaría al correcto funcionamiento
del sistema inmune. Una de las consecuencias podría ser la inducción
de tolerancia al virus, que no era posteriormente reconocido como un antígeno
extraño. En segundo lugar, se planteó la existencia de una alteración prenatal primaria
en la inmunidad mediada por las células T, que haría al feto más suceptible a
infecciones virales, con el consiguiente daño al sistema nervioso central. Para comporbar
esta última hipótesis, Stubbs et al. (1977) examinaron a 12 niños autistas y
13 controles sanos. La proliferación de linfocitos T inducida por el mitógeno fitohemaglutinina
(PHA) fue significativamente más elevada en el grupo autista que en los
controles, lo que sugería una alteración de las células T en el grupo de pacientes
autistas.
Esta deficiencia en la inmunidad mediada por las células T ha sido también constatada
en estudios posteriores. Así, por ejemplo, Warren et al. (1986) encontraron

372 NAVARRO Y ESPERT
varios anormalidades en el funcionamiento de las células T en un grupo de 31 autistas.
En concreto, observaron una disminución significativa de la respuesta profilerativa
de linfocitos tras la activación mediante los mitógenos PHA y ConA (que
estimulan a las células T) y el PWM, que estimula la profileración de linfocitos B y
células T. Asimismo, hallaron una reducción en el número total de células T en el
grupo autista, mientras que no existían diferencias en la proporción de células B.
Curiosamente, sólo el grupo de pacientes que mostraban todos los síntomas del
autismo (según criterios del DSM-III) desarrollaron un descenso significativo tanto
del número total de células T como de las CD4+. El subgrupo de autistas con un síndrome
parcial mostró también un decremento de ambas tipos de células, pero las
diferencias no fueron estadísticamente significativas en comparación con los controles.
Más recientemente, Warren et al. (1990a) investigaron en 36 autistas y 35 controles
la posibilidad de que las alteraciones en la inmunidad celular pudiera implicar
una distribución anómala de las subpoblaciones de células T. En el grupo autista se
constató una disminución significativa del número total de linfocitos, número total
de células T, número total de CD4+ y de Tsi-CD4+. En contraste, presentaron un
número total normal de células Th-CD4+, células-B y células NK. Dichos resultados
sugerían que la alteración en la población de células Tsi parecía estar asociada con
el autismo y que la posible disfunción de dichas células podría contribuir al desarrollo
de mecanismos autoinmunes en la enfermedad.
Las células citotóxicas NK están involucradas en el mecanismo de defensa básico
contra las células infectadas por virus y en las celulas tumorales. En un estudio con
31 sujetos dignosticados de autismo infantil, Warren et al. (1990b) encontraron que
aproximadamente el 40% de los autistas presentaron una reducción significativa en
los niveles de citotoxicidad NK que no correlacionaba con una alteración cuantitativa
en el número de las células NK. La relación entre este decremento en la actividad
NK y el desarrollo de autismo no está clara. Se ha sugerido la existencia de una
predisposición genética a una deficiencia de la actividad NK, que incrementaría el
riesgo de que el feto o el neonato sufriera algún tipo de daño neurológico producido
por un virus. Una segunda posibilidad es que las alteraciones inmunológicas
estén relacionadas con los efectos inmunológicos directos provocados por las elevadas
concentraciones de serotonina descritas en esta patología. De hecho, la serotonina
no es sólo un neurotransmisor central sino también una amina vasoactiva y
un inmunomodulador periférico, cuya acción más relevante es incrementar el funcionamiento
de los linfocitos estimulando la proliferación de las células T y la expresión
del receptor de interleucina-2 (IL-2) en dichas células.
Puesto que las respuesta autoinmune implica la activación del sistema inmunológico,
Singh (1996) analizó recientemente en sujetos autistas los niveles plasmáticos
de interferón-alfa, interferón-gamma, interleucina-12, interleucina-6, el
factor-alfa de necrosis tumoral y la molécula-1 de adhesión intrercelular soluble
(s/CAM-1). Los niveles de IL-12 e interferón-gamma fueron significativamente más
elevados en los niños autistas, en comparación con los controles. Sin embargo, no
se observarón diferencias en el resto de los parámetros analizados. Los autores
sugieren que el incremento en los niveles de IL-12 e interferón-gamma puede indi-

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
373
car una estimulación antigénica de las células Th-1 (T helper) patogenéticamente
relacionadas con la autoinmunidad en el autismo.
Asimismo, Demsey, Frei y Gaffney (1996) examinaron en 10 autistas (7-15 años)
y 10 controles sanos las subpoblaciones linfocitarias (células T auxiliares, número
total de células T y B y células citotóxicas-supresoras) utilizando anticuerpos monoclonales
y citometría de flujo. Se analizaron, además, los receptores de interleucina-
2 unidos y solubles en muestras sanguíneas no estimuladas y en cultivos celulares
tras estimulación con fitohemaglutinina. Los niños con autismo mostraron un porcentaje
más bajo de células T auxiliares y una ratio más baja de linfocitos T supresores,
estando ambas medidas inversamente relacionadas con la severidad de los
síntomas autistas. De igual modo, observaron un porcentaje más bajo de linfocitos
que expresaban receptores de interleucinas unidas tras la estimulación mitogénica,
correlacionando también negativamente con la severidad de los síntomas autistas.
(2) Inmunidad humoral (inmunoglobulinas y autoanticuerpos)
Los estudios sobre inmunoglobulinas en niños autistas han arrojado resultados
contrapuestos. Así, aunque algunos investigadores no han encontrado un incremento
anormal de los niveles de inmunoglobulinas (Ig), otros sí que han observado
niveles elevados de algunas inmunoglobulinas (especialmente IgG) en niños autistas
(van Gent et al., 1997).
La posibilidad de que anticuerpos anti-cerebro estén involucrados en el síndrome
autista ha sido también examinada en varios trabajos. Así, Singh et al. (1988) han
constatado que 10 de 15 autistas y aproximadamente la mitad de sus padres y de
sus hermanos presentaban anticuerpos para las proteinas de los neurofilamentos,
que han sido también observados en algunas encefalopatías espongiformes. Por
otra parte, Pliopys (1989) comunicó un incremento en los niños autistas de la incidencia
de anticuerpos IGg y IgM dirigidos a los neurofilamentos cerebelares.
Se ha sugerido que si el reconocimiento auto-antígeno constituye una característica
importante del autismo, la respuesta inmune debe estar restringida probablemente
a unos pocos antígenos, como por ejemplo la respuesta de los
anticuerpos mediados por las células T a los receptores de serotonina. En este sentido,
diversos autores han planteado la posibilidad de que la hiperserotonemia
observada en el 30-40% de los niños autistas pueda estar relacionada con mecanismos
de autoinmunidad (Westall y Root-Bernstein, 1983; Warren et al., 1986;
Warren, Foster y Margaretten, 1987). Westall y Root-Bernstein (1983) especularon
que la reactividad inmune contra los receptores de serotonina podría estar conectada
con la autoinmunidad relacionada con la proteína básica de la mielina. Por su
parte, Todd y Ciaranello (1985) describieron auto-anticuerpos contra los receptores
serotoninérgicos en la sangre y líquido cefalorraquídeo de niños autistas. Sin
embargo, en dos investigaciones más recientes no se ha podido confirmar la hipótesis
de los auto-anticuerpos contra los receptores de serotonina (Yuwiler et al.,
1992; Cook et al., 1993). Un resultado interesante del estudio de Cook et al. (1993)
fue el incremento significativo de la inhibición por los anticuerpos en la fracción IgG,
que inhibían la unión a los receptores alfa-2 en los niños autistas y en sus familiares

374 NAVARRO Y ESPERT
de primer grado, en comparación con los controles sanos. Dichos resultados sugieren
que tanto los autistas como sus familiares más cercanos tienen auto-anticuerpos
contra los receptores alfa-2.
(3) Tolerancia e inmunoreactividad materno-fetal
En diversos estudios se han detectado anticuerpos maternos reactivos a las proteinas
antigénicas expresadas sobre las membranas celulares de los linfocitos paternos
en parejas con una historia de abortos recurrentes tras partos previos con niños
normales. Sobre la base de dichos trabajos, Warren et al. (1990b) investigaron la
posible conexión entre autismo y una alteración de la respuesta inmunológica
materna a antígenos fetales que son también expresados sobre los linfocitos de los
padres, en un grupo de 11 autistas, sus hermanos y sus padres. Seis de las once
madres (54%) con un niño autista mostraron una reacción citotóxica significativamente
elevada a los linfocitos de su hijo, frente a dos de las 20 controles (10%). En
todos los casos en los que el plasma materno reaccionó a los linfocitos del niño
autista, reaccionó también a los linfocitos del padre. Los autores plantearon como
hipótesis que los anticuerpos maternos podrían ser directamente responsables del
daño inmunológico al tejido neural del feto.
El complejo principal de histocompatibilidad abarca cierto número de genes que
controlan la función y regulación del sistema inmune. Uno de dichos genes —el
C4B— codifica un producto que está implicado en la eliminación corporal de patógenos
tales como virus y bacterias. Warren et al. (1996a) han observado que una
forma deficiente del gen C4B (denominada alelo nulo C4B) se encuentra frecuentemente
incrementada en el autismo. Asimismo, estos mismos autores (Warren et
al., 1996b) han hallado una fuerte asociación entre la tercera región hipervariable
(HVR-3) de ciertos alelos DRß1 y el autismo infantil. Curiosamente, esas secuencias
HVR-3 están también claramente relacionadas con la artritis reumatoide, una conocida
enfermedad autoinmune.
La administración intravenosa de inmunoglobulina, empleada como terapia
inmunomodulatoria en algunas enfermedades autoinmunes e inmuno-inflamatorias,
ha sido utilizada con cierto éxito en algunos sujetos autistas (Gupta, Aggarwal
y Heads, 1996).
Serotonina
Hallazgos neuroquímicos
Desde principios de los años 60 los investigadores han intentado encontrar alteraciones
en los sistemas de neurotransmisores en el autismo. En numerosos pacientes
con autismo se ha descrito una disfunción del sistema serotoninérgico. El primer
estudio que relacionaba las concentraciones de serotonina (5-HT) con los síntomas
del autismo infantil fue realizado por Schain y Freedman en 1961. Estos autores

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
375
observaron un incremento de los niveles de la serotonina endógena en muestras
sanguíneas en el 26% de los autistas examinados.
Los resultados con respecto a la serotonina son, sin embargo, bastante inconsistentes.
Así, aunque se han encontrado niveles elevados de serotonina en sangre en
una cuarta parte de los sujetos autistas, muchos estudios han puesto de manifiesto
que las concentraciones de 5-HIAA en el LCR no son altas (Bailey et al., 1996).
La mayor parte de la serotonina sanguínea se localiza en las plaquetas. Diversas
investigaciones han demostrado la existencia de una correlación positiva en los niveles
de serotonina en plaquetas entre sujetos con autismo y sus padres y hermanos.
Curiosamente, los autistas que tenían un hermano con la enfermedad mostraban
niveles más elevados de serotonina en plaquetas que los sujetos que no lo tenían.
Este resultado sugiere que la hiperserotonemia puede ser un indicador de autismo
con un riesgo más alto de recurrencia entre hermanos. Los niveles de serotonina
plaquetaria se estabilizan después de los 9 años, lo que apoya la hipótesis de que
puedan ser regulados genéticamente (Cook y Leventhal, 1996).
Leventhal et al. (1990) determinaron los niveles en sangre de 5-HT y norepinefrina
(NE) en 47 familias de autistas. Los niveles totales de 5-HT (pero no de NE)
correlacionaban significativa y positivamente entre los niños autistas y sus madres,
padres y hermanos. Veintitres de las 47 familias estudiadas tenían al menos un
miembro con hiperserotonemia. De esas 23 familias, 10 (43.5%) tenían 2 o más
miembros con hiperserotonemia. Se identificaron cinco familias en las que cada
miembro de la familia examinado mostraba hiperserotonemia, con niveles de 5-HT
en sangre superiores a 270 ng/ml. Si el chico autista de una familia era hiperserotonémico,
los familiares de primer grado presentaban una probabilidad 2.4 mayor
de serlo también. Finalmente, se observó que los niveles de 5-HT eran más altos en
los autistas que en sus padres o hermanos. Estos resultados concuerdan con los
encontrados en un trabajo anterior realizado por el mismo grupo de investigación
(Cook et al., 1990).
Más recientemente, Mc.Dougle et al. (1996) investigaron las respuestas conductuales
y bioquímicas a la deplección aguda de triptófano (precursor de la serotonina)
en sujetos adultos con autismo no-medicados. La deplección de triptófano produjo
un incremento significativo de conductas de balanceo o autolesiones. Además, los
pacientes se encontraban menos tranquilos y más ansiosos. No se observaron diferencias
significativas en las conductas de relación social o en los pensamientos y
rituales repetitivos. Los resultados de este estudio son consistentes con la hipótesis
de la existencia de una disregulación en el sistema serotoninérgico en algunos
pacientes autistas y sugiere que la reducción de la disponibilidad del precursor de la
serotonina puede exarcebar algunos síntomas característicos del autismo en algunos
pacientes.
Otras monoaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina
Se ha sugerido también la existencia de un desequilibrio funcional anormal
entre las distintas monoaminas en el autismo infantil. Barthelemy et al. (1988) analizaron
los niveles urinarios de catecolaminas (noradrenalina, adrenalina, dopa-

376 NAVARRO Y ESPERT
Tabla 2
Autismo y serotonina (1988-1997)
Autores Año Resultados
Launay et al. 1988 Niveles elevados de 5-HT en la cuarta parte de los autistas
examinados (N=22)
Abramson et al. 1989 Se encontraron niveles elevados de 5-HT en autistas
(n=15) y en sus familiares de primer grado (n=57)
Cook et al. 1990 Los niveles totales de 5-HT correlacionaban negativamente
con el nivel de vocabulario de los autistas (n=16)
Leventhal et al. 1990 Los niveles de 5HT en sangre (pero no los niveles de
NE plasmática) correlacionaban positivamente entre los
autistas y sus madres, padres y hermanos
Piven et al. 1991 Los niveles de 5-HT de autistas con hermanos afectados
eran significativamente más altos que los autistas
sin hermanos afectados
Narayan et al. 1992 No se hallaron diferencias significativas en los niveles
de 5-HIAA entre autistas y controles
Naffah et al. 1993 Se hallaron concentraciones de 5-HT significativamente
más elevadas en autistas (N=19) que en niños normales
(N=46)
Cook et al. 1993 La densidad (Bmax) de los lugares de unión al receptor
5-HT2 en plaquetas fue significativamente más bajo en
autistas hiperserotoninérgicos (n=11) que en autistas
con niveles normales de 5-HT
Laszlo et al. 1994 Aproximadamente el 50% de los niños autistas muestran
hiperserotononemia plasmática
D’Eufemia et al. 1995 Se observó una ratio significativamente baja de triptófano/LNAA
(aminoácidos neutros) en sujetos autistas
(n=40), en comparación con los controles (n=46)
Hérault et al. 1996 Se encontró una asociación entre autismo y un marcador
del gen para el receptor 5HT2A. Se observaron niveles
elevados de 5-HT en orina y en sangre en los autistas.
La 5-HT en orina disminuía con la edad. Los niveles
de 5-HT en sangre correlacionaban con el estado
clínico. No se encontraron diferencias en las frecuencias
alélicas para el receptor 5-HT2A entre los autistas
y los controles sanos igulados en edad

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
377
McDougle et al. 1996 La deplección de triptófano produjo un empeoramiento
de los síntomas conductuales en el 65% de los autistas
analizados (N=17)
Warren y Singh 1996 Se observó en los sujetos con autismo (n=20) una relación
positiva entre los niveles elevados de 5-HT y los tipos
de CPH (complejo principal de histocompatabilidad)
previamente asociados con autismo
Singh et al. 1997 Se encontró una hiperserotonemia y anticuerpos contra
el receptor de 5-HT en niños autistas (N=23), pero no en
niños con retraso mental (n=10)
mina) y sus principales metabolitos (HVA, DOPAC, MHPG), tanto de forma libre
como conjugada, en ocho niños autistas y en ocho controles. Los autistas mostraron
niveles urinarios más bajos de dopamina y MHPG y más elevados de HVA y
noradrenalina.
Estos resultados no han sido replicados en trabajos posteriores. En concreto,
Minderaa et al. (1994) realizaron una evaluación neuroquímica del funcionamiento
noradrenérgico y adrenérgico en un grupo de 40 sujetos autistas (17 no
medicados, 23 medicados) y 29 controles normales. Se tomaron medidas de los
niveles plasmáticos y la excreción urinaria del MHPG (metabolito de la noradrenalina),
así como de la excreción urinaria de noradrenalina, epinefrina y ácido
vanililmandélico (VMA). No se encontraron diferencias significativas entre ambos
grupos en los niveles medios de dichas sustancias. Las tasas de excreción urinaria
de noradrenalina y adrenalina fueron más elevadas por la tarde (5-11 PM)
que durante la noche (11 PM-7 AM) en ambos grupos. Por lo tanto, no parecen
existir alteraciones importantes en el funcionamiento noradrenérgico en el
autismo.
Garreau et al. (1988) examinaron los niveles totales del ácido homovanílico
(HVA) (metabolito de la dopamina), y sus fracciones libres y conjugadas, en la orina
de 34 autistas, 34 niños normales y 34 niños con retraso mental. El principal hallazgos
fue la existencia de un incremento en los niveles de HVA total en los autistas y
en los sujetos con retraso mental.
Por otra parte, Mindaraa et al. (1989) midieron los niveles de excreción urinaria
de dopamina y HVA, realizando además determinaciones plasmáticas de este metabolito
y de la prolactina, en autistas no medicados, autistas medicados y controles
normales. No encontraron diferencias significativas entre los autistas no medicados
y los controles en los niveles de HVA, dopamina y prolactina. Observaron, en cambio,
un incremento significativo de los niveles de HVA en orina y plasma, así como
de prolactina, en el grupo de pacientes autistas tratados con neurolépticos, en
comparación con los autistas no tratados. En conjunto, los resultados indican que

378 NAVARRO Y ESPERT
los índices periféricos de funcionamiento dopaminérgico son normales en el
autismo infantil.
Opioides endógenos y otros neuropéptidos
Los péptidos opioides endógenos han sido también implicados en la patogenia
del autismo infantil (Tordjman et al., 1997). De acuerdo con esta hipótesis, la hiperfunción
del sistema opioide endógeno podría explicar la mayor parte de los síntomas
asociados con el autismo infantil. Dicha hiperfunción ha sido sugerida sobre la
base del conjunto de conductas autistas elicitadas por la administración de sustancias
opioides en humanos. Estos síntomas y conductas incluyen al menos: (1) reducción
de la socialización e indiferencia social, (2) conductas estereotipadas y
repetitivas, (3) reducción de la sensibilidad al dolor, (4) episodios de hiperactividad
motora que alternan con episodios de hipoactividad, (5) labilidad afectiva y (6)
aumento de la actividad convulsiva (Gillberg, 1995).
En la Tabla 3 se presenta un cuadro-resumen con los principales resultados respecto
a la disfunción de los péptidos opioides en el autismo infantil. La información
disponible parece apoyar la existencia de una disminución de la beta-endorfina en
el plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) de niños con autismo. Sin embargo, los
resultados no son todavía concluyentes ya que el tamaño de las muestras examinadas
ha sido generalmente pequeño y los controles a veces no son suficientemente
apropiados, particularmente en los estudios en LCR.
Tabla 3
Opiáceos endógenos y autismo infantil
Autores Año Resultados
Weizman et al. 1984 Reducción de la endorfina plasmática en 10 pacientes
con autismo comparados con 12 pacientes
con esquizofrenia crónica y 11 controles
Gillberg et al. 1985 Incremento de metencefalina en LCR y baja
sensibilidad al dolor
Herman et al. 1986 Aunque no se alcanza la significación estadística,
se observa una reducción de los niveles de betaendorfina
en los sujetos autistas
Ross et al. 1987 Niveles significativamente elevados de beta-endorfina
en 9 autistas, en comparación con los
controles

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
379
Weizman et al. 1988 Reducción de la beta-endorfina en 8 autistas no
medicados, en comparación con controles normales
y con esquizofrénicos medicados
Gillberg et al. 1990 Niveles significativamente bajos de beta-endorfina
en 31 niños autistas y 8 niñas con síndrome
de Rett, en comparación con 5 niños con espasmos
infantiles y 6 varones y 45 mujeres sanas
Herman et al. 1991 No se encontraron diferencias significativas en
los niveles de beta-endorfina en autistas (n=7),
en comparación con los controles
Sandman et al. 1991 Reducción de los niveles de beta-endorfina en
autistas. Valores aún más bajos en adultos institucionalizados
con retraso mental
Leboyer et al. 1992 Incremento de los niveles de beta-endorfina plasmática
en autistas (n=4), en comparación con los
controles
Zingarelli et al. 1992 Incremento de los niveles de beta-endorfina tras
la administración de naltrexona en niños autistas
(n=8)
Ernst et al. 1993 Reducción de los niveles de beta-endorfina en
un grupo de 13 autistas, en comparación con
controles normales
Nagamitsu 1993 Niveles de beta-endorfina en LCR en autistas
(n=19) similares a los controles
Leboyer et al. 1994 Existencia de una amplia discrepancia entre la
inmunorreactividad de la beta-endorfina dirigida
hacia los extremos N y C terminal, lo que sugiere
una alteración en el procesamiento del gen de la
proopiomelanocortina
Bouvard et al. 1995 Fragmentos alterados de beta-endorfina plasmática
en el autismo (n=10)
Willemsen- 1995 La administración de naltrexona no modificó los
Swinkles et al.
niveles de beta-endorfina en autistas (n=15)
Nagamitsu et al. 1997 Niveles de beta-endorfina en LCR en autistas
(n=19) similares a los controles
LCR: líquido cefalorraquídeo

380 NAVARRO Y ESPERT
Chamberlain y Herman (1990) han presentado un modelo más complejo que
relaciona la disfunción de la melatonina cerebral, con los péptidos relacionados con
la proopiomelanocortina (POMC) y las monoaminas (especialmente serotonina) en
el autismo infantil. De acuerdo a este modelo, la hipersecreción de la melatonina
induce un incremento de la serotonina cerebral y sanguínea. La hipersecreción de la
melatonina pineal inhibe la liberación de la CRH (hormona liberadora de corticotropina).
La disminución de la CRH produce una reducción de las hormonas hipofisarias
beta-endorfina y ACTH. Ello da lugar a una disminución de las niveles
plasmáticos de beta-endorfina plasmática, ACTH y cortisol. Se considera, asimismo,
que los sujetos con autismo infantil muestran una hipersecreción de la beta-endorfina
hipotalámica determinada genéticamente, que a su vez puede contribuir a la
inhibición de la beta-endorfina hipofisaria y plasmática.
La posible disfunción de la melatonina ha sido realmente poco estudiada en el
autismo infantil. Los recientes datos sobre una posible asociación entre hipomelanosis
de Ito y autismo (Hermida et al., 1997) y, en particular, la concurrencia de esos
trastornos en gemelos monozigóticos (Zapella, 1993) indica que ésta puede ser una
interesante línea de investigación. Zapella (1993) encontró una extinción del ritmo
normal diurno de melatonina en uno de los dos gemelos con autismo e hipomelanosis
de Ito. El gemelo con la alteración de la melatonina presentaba un cuadro de
autismo más severo, más problemas de sueño y una estatura considerablemente
más corta que su hermano con un ciclo de melatonina normal. Esta observación
suscita la cuestión de la existencia de una reducción de los niveles de melatonina,
en contra de la elevación predicha en el modelo de Chamberlain y Herman (1990).
Algunos autores han postulado que el autismo puede reflejar una disfunción en
el eje pineal-hipotalámico-hipofisario-adrenal (Hoshino et al., 1989). Diversos estudios
indican la presencia de una disfunción neuroendocrina en algunos autistas.
Por ejemplo, Ragusa, Elia y Scifo (1993) describieron un caso de un niño con
autismo con unos niveles de hormona de crecimiento más bajo de lo normal.
Asimismo, Hashimoto et al. (1991) encontraron que la respuesta a la hormona TSH
era inferior en autistas que en los controles. Más recientemente, Gingell, Parmar y
Sungum (1996) describieron un caso de autismo asociado a una deficiencia hipofisaria.
En la Tabla 4 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios sobre
ACTH/cortisol en sujetos autistas.
Andrógenos
Los andrógenos pueden desempeñar un papel relevante en la patogenia del
autismo infantil. De hecho, se ha constatado claramente la existencia de una prevalencia
marcadamente superior del autismo en varones que en mujeres. Asimismo,
los casos de hipermasculinización en sujetos autistas junto con los casos descritos
de pubertad precoz en autistas tienden a reforzar la idea de una posible alteración
en la secreción y funcionamiento de los andrógenos en esta enfermedad. Tordjman
et al. (1995) midieron los niveles plasmáticos de testosterona y del andrógeno sulfato
dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en sujetos autistas (31 prepuberales, 9 post-

Bases biológicas del autismo infantil. I. Aspectos Genéticos, neuroinmunológicos y …
381
Tabla 4
Investigaciones sobre ACTH/cortisol en autistas
Autores Año Medida Resultados
Brambilla et al. 1969 ACTH en plasma Niveles más bajos en autistas (n=8)
que en los controles
Goodwin et al. 1971 Cortisol en plasma Niveles normales en autistas (n=15)
similares al de los hermanos
Maher et al. 1975 Cortisol en plasma Niveles basales normales. Hipersecreción
tras hipoglucemia (n=11)
Yamazaki et al. 1975 Cortisol en plasma Ritmo de secreción alterado en
autistas (n=7)
Hill et al. 1977 Cortisol en plasma Niveles más bajos en autistas (n=6)
que en los controles. Ritmo alterado
Jensen et al. 1985 TSD Más del 80% de los autistas (n=13)
fueron no supresores
Hoshino et al. 1986 TSD El 100% de los autistas más graves
(n=8) fueron no supresores, frente al
20% de los autistas menos graves
(n=11)
Herman et al. 1988 Cortisol en plasma Niveles más bajos en autistas (n=5)
que en los controles
Hoshino et al. 1989 TSD El 80% de los autistas más graves
(n=5) fueron no supresores, frente
al 60% de los autistas menos graves
(n=10). Ritmo anormal
Sandman et al. 1991 Cortisol en plasma Niveles normales en autistas (n=8),
en comparación con los controles
Richdale y Prior 1992 Cortisol urinario Niveles ligeramente elevados en
autistas (n=17). Ritmo diurno normal
Bouvard et al. 1995 ACTH en plasma Niveles más bajos en autistas
(n=10). No existió grupo de control
Willemson- 1995 Cortisol en plasma Efectos variables con el tratamiento
Swinkles et al.
con naltrexona en autistas (n=16)
TSD: test de supresión de la dexametasona

382 NAVARRO Y ESPERT
puberales), sujetos con retraso mental (12 prepuberales) y controles normales (10
prepuberales, 11 postpuberales). Los niveles medios de testosterona plasmática fueron
similares en los autistas prepuberales y postpuberales. Tampoco se observaron
diferencias significativas en los niveles de DHEA-S entre los autistas postpuberales y
los controles postpuberales. Se encontró una correlación negativa entre los niveles
de testosterona y 5-HT. En suma, los resultados de este estudio indican que la secreción
de andrógenos no parece estar alterada en el autismo infantil.
Gangliósidos
Los gangliósidos son especialmente abundantes en la sustancia gris cerebral y
constituyen un marcador bioquímico óptimo sobre el estado de las membranas neuronales.
Los principales tipos de gangliósidos (GM1, GD1a, GD1b y GT1b) se localizan
en la capa externa de la membrana, siendo liberados de forma contínua desde
la superficie neuronal al espacio intercelular, en contacto directo con el LCR. Dicha
liberación se encuentra acoplada a la liberación de neurotransmisores y podría servir
como marcador de la actividad sináptica. Lekman et al. (1995) han determinado
recientemente las concentraciones de los cuatro principales tipos de gangliósidos
cerebrales en el LCR de 20 niños autistas, 25 controles y 22 niños con trastornos
neurológicos sin características clínicas de autismo. Todos los gangliósidos estaban
significativamente incrementados sólo en los pacientes autistas, lo que sugiere un
aumento de la actividad sináptica en este trastorno.
Otras alteraciones neuroquímicas
Ahlsén et al. (1993) analizaron en 47 niños y adolescentes con autismo, en sujetos
con otros trastornos neuropsiquiátricos (n=25), y en niños normales (n=10) el
contenido de dos proteínas presentes en la astroglía: la proteína acida fibrilar y glial
(PAFG) y la S-100. Los niveles de la S-100 no permitían discriminar entre los tres grupos.
Sin embargo, se encontró que los niveles de la PAFG eran casi tres veces más
elevados en el autismo que en el grupo control. Dichos resultados son indicativos
de la presencia de gliosis y de daño cerebral inespecífico en el autismo.
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