Actualizaciones en tumores de rinofaringe

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICARev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2005; 65: 221-232Actualizaciones en tumores de rinofaringeUpdates on rhino-pharyngeal tumorsXimena Montero P 1 , Lisbeth Platzer M 2 , Marcela Castillo F 1 .CARACTERÍSTICAS GENERALESLos tumores de la rinofaringe son poco frecuentesy pueden presentarse a cualquier edad. Larinofaringe posee una región mucosa constituidapor tejido linfático, glándulas salivares menores ytejido conjuntivo; y un componente epitelial tambiénvariable, con epitelio respiratorio cilíndricociliado, pluriestratificado escamoso y uno intermedio,llamado de transición. Debido a la diversahistología de la zona, frente a una lesión existenmúltiples diagnósticos diferenciales los que sedescriben en la Tabla 1. Los más importantes, porfrecuencia y relevancia clínica, son el angiofibroma,el carcinoma nasofaríngeo y los linfomas,los cuales describiremos a continuación.La Tabla 2 muestra las diferentes manifestacionesclínicas. Inicialmente pueden ser unilaterales yluego bilaterales, hasta producir invasión de lasregiones anatómicas adyacentes. En general, lossíntomas y signos son poco específicos y lentamenteprogresivos, lo que muchas veces dificultael diagnóstico 1,2 .– Hacia superior causa diplopia por alteración delVI par. Hay compromiso del III, IV, y V par encaso de invasión hacia el foramen oval y senocavernoso, o invasión del quiasma óptico víaesfenohipofisiaria. Más infrecuente es la hipertensiónintracraneana y el síndrome de Claude-Bernard-Horner, por compromiso de la cadenasimpática cervical. Otras alteraciones descritasson: el síndrome de agujero rasgado posterior(alteración del IX, X, XI par) y del agujerocondíleo anterior donde, además, se agregacompromiso del XII par.– Hacia inferior puede existir ulceración del velodel paladar, trastornos de respiración o deglucióny síndrome de Trotter (paresia del hemivelodel paladar asociado a otitis media conefusión unilateral y neuralgia del trigémino).– Hacia posterolateral hay otalgia, neuralgia ytrismus por compromiso de la fosa pterigomaxilar.También puede afectarse el clivus y lasprimeras vértebras cervicales.– Hacia anterior la invasión tumoral produceasimetría facial y exoftalmos.ESTUDIO DE LOS TUMORES DE NASOFARINGELa anamnesis y el examen otorrinolaringológico sonmuy importantes; la nasofibroscopía es un apoyofácilmente disponible. Generalmente se requerirá deestudio de imágenes. La tomografía computarizada1Médico UDA Otorrinolaringología, Hospital Clínico, Pontificia Universidad Católica de Chile.2Médico cirujano.221

REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLOTabla 1. Diagnóstico diferencial de tumores de rinofaringeTumores benignos de la rinofaringe• Tu glándulas salivales• Malformaciones congénitas:- Rinofaringe: bolsa de Rathke, quiste de Tornwaldt- Derivados cavidades perinasales: quiste dermoide, glioma, encefalocele• Tu conjuntivos: fibroma, hiperplasia adenoídea• Infeccioso: tuberculosis, sífilis terciaria (goma sifilítico)• Tu cartilaginoso: condroma, fibrocondroma• Tu vasculares: hemangiomas, linfangiomas, glomus• Meningocele-mielomeningocele• Procesos granulomatosos: Wegener, sarcoidosis• Displasia fibrosa: poliostótica, monostótica, Sd Albright• Otros: neurofibroma, mixoma, amiloidosis, osteomas, lipoma, histiocitosisTumores intermedios de la rinofaringe (histología benigna, pero clínicamente invasivo)• Papilomas: invertido, células cilíndricas• Hemangiopericitoma• Angiofibroma nasofaríngeoTumores malignos de la rinofaringe• Carcinoma epidermoide- WHO 1: queratinizado, bien diferenciado- WHO 2: no queratinizado- WHO 3: indiferenciado/linfoepitelioma• Carcinoma no epidermoide- Adenocarcinoma- Indiferenciado• Otros- Sarcoma: rabdomiosarcoma (es el tumor mas frecuente en niños)- Linfoma: linfoma de Burkitt, LNH, EH- Teratoma- Neuroestesioblastoma- Plasmocitoma• Metástasis: melanoma maligno, cáncer de mama, cáncer de células renalescon contraste (TC) es un excelente método de aproximacióncon una alta sensibilidad y especificidad, conla posibilidad de delimitar la lesión, ver si hay compromisodel espacio parafaríngeo, fosapterigopalatina, reborde periorbitario y observar destrucciónde tejido óseo (que traduce un comportamientolocalmente agresivo). La resonancia nuclearmagnética (RNM) es un examen complementario quepermite diferenciar tumor de inflamación, siendomejor en casos de recidiva y sospecha de procesosintracraneales. El ultrasonido y la angiografía sesolicitan de acuerdo a la sospecha clínica. Sin embargo,es la biopsia de la lesión lo que establece eldiagnóstico definitivo. Se recomienda, especialmenteen niños, pedir imágenes antes de realizar la biopsia,por el riesgo de mielomeningocele o angiofibroma.222

ACTUALIZACIONES EN TUMORES DE RINOFARÍNGE - X Montero, L Platzer, M CastilloTabla 2. Manifestaciones clínicas de lostumores de rinofaringeSíndromesGanglionarOtológicoNeurológicoRinológicoManifestacion clínicaAdenopatía cervicalHipoacusia, tinnitus, otalgia, otitismedia con efusión (OME)Amaurosis (III par)Neuralgias (V-III par)Diplopia-exoftalmo (III-IV-VI par)Alteración gusto (IX par)Disfagia (IX-X-XI par)Sd. Claude-Bernard-Horner(cadena simpática cervical)Obstrucción nasal, voz nasal,Epistaxis recurrente, rinorreaANGIOFIBROMA NASOFARÍNGEO JUVENIL (ANJ)CaracterísticasEs considerado el tumor «benigno» más frecuentede la rinofaringe. Fue descrito por primera vez porHipócrates en el siglo V a.C. El primero en utilizar eltérmino de angiofibroma fue Friedberg, en 1940.La incidencia reportada es de 1:5.000-60.000 1-3 ,representando el 0,05 a 0,5% de los cánceres decabeza y cuello, siendo más frecuente en regionesde Egipto y Asia. Si bien es un tumor histológicamentebenigno, tiene un comportamiento localmenteinvasivo 3 y se ha reportado sutransformación maligna en algunos casos 4 , haciaformas sarcomatosas o carcinomatosas. Hay reportesde regresión espontánea del tumor 5 . Esdifícil conocer exactamente su punto de implantación,describiéndose generalmente el bordesúpero-externo del margen coanal, en relacióníntima con el agujero esfenopalatino.Su principal característica es ser muyvascularizado. La irrigación es dada principalmentepor la arteria maxilar interna (rama terminal de lacarótida externa). Sin embargo, a medida quecrece e invade, se agregan la arteria faríngeaascendente, occipital, palatina mayor, facial y temporalsuperficial. En los tumores puede participarla arteria carótida interna y el sistema arterialcontralateral. Por este motivo la importancia de laangiografía preoperatoria.El ANJ es un tumor del sexo masculino. Algunosautores señalan que en casos de ANJ en mujeres sedebe revisar la histología y realizar un cariotipo 1,2 . Laedad más común de presentación es la segundadécada de la vida, pero hay casos descritos a cualquieredad. En menores de 12 años el ANJ es de peorpronóstico por presentar mayor vascularización, invasiónintracraneal y alta recurrencia 6 .EtiopatogeniaEl origen del ANJ es aún desconocido. Existendiversas hipótesis sobre su origen, describiéndoseen el periostio ventral del cráneo, restos del conductocraneofaríngeo o del fibrocartílago embrionarioen la zona de unión del basioccipucio y huesoesfenoides 7 . En 1959, Schiff señaló que sería tejidovascular ectópico en la rinofaringe sensible a hormonassexuales, similar al observado en loscornetes 8 . En 1973, Girgis demuestra la similitudanatomopatológica del ANJ con célulasparaganglionares, proponiendo que el ANJ seríauna especie de paraganglioma de la arteria maxilarinterna 7 . Recientemente existen 2 nuevas teorías:• Hormonogénesis determinada por factores decrecimiento «insulina like», como el IGF II, ocon receptores hormonales para testosterona yDHT 9,10 .• Alteraciones genéticas que puedan explicar lapredilección por el género masculino. Los estudiosactuales no han encontrado alteraciónen los cromosomas sexuales, pero se ha vistosobreexpresión de grupos de genes, como losde la familia Ha-ras, que pudieran estar implicadosen la patogénesis del ANJ.ClínicaAdemás de los síntomas generales descritos,están los más característicos del ANJ que son:223

REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLOepistaxis recurrente unilateral (45-60%) y obstrucciónnasal (80-90%) 11 . En el examen físico, en el80% de los casos se observa en fosa nasal unamasa lisa, friable, unilateral, nodular, de color rojorosadoy, más infrecuente, mucosa ulcerada. Tambiénpuede presentarse proptosis (15%) y OMEunilateral. Se ha descrito manifestaciones neurológicaspor invasión endocraneal hasta en 10% aun 20% de los casos 11 .EstudioLa radiografía simple puede demostrar abombamientode la pared posterior del seno maxilar, perodada su baja sensibilidad y especificidad no esrecomendable, debiendo utilizar una TC y/o unaRNM (Figura 1). La angiografía es esencial para elestudio, diagnóstico y tratamiento, pues permiteconocer la irrigación y realizar la embolización prequirúrgica.Esta permite obstruir la arteria nutriciay provocar una trombosis progresiva alrededor delos vasos distales más pequeños. Mientras másselectiva es la embolización, menor es el riesgo decomplicaciones, pero mayor el riesgo de sangradooperatorio. Recientemente se ha descrito laembolización endotumoral vía intranasal perioperatoriaen forma aislada o como complemento encasos de tumores muy extensos 12,13 . No es recomendablela biopsia.Hay varios sistemas de clasificación segúnetapas descritos para este tipo de tumor: Sessions,Tandom, Chandler y Fish (la más utilizada) 11,14(Tabla 3).TratamientoQuirúrgico. El abordaje dependerá de la experienciadel cirujano, tamaño de la lesión, invasión intracranealy de la vascularización. En todos los casos se deberealizar la embolización 48 horas previas a la cirugía(rango: 2-5 días). En tumores pequeños se recomiendala cirugía endoscópica nasal, la vía transpalatina yel abordaje transmaxilar. En casos de tumores másgrandes, con compromiso intracerebral, se prefiere elabordaje infratemporal o la combinación de variosabordajes distintos. Otras técnicas son: WeberFerguson, rinotomía lateronasal, rinotomía sublabial ydegloving mesofacial. Ninguna ha demostrado sermejor en cuanto a morbimortalidad y tiempo libre deenfermedad. La tendencia actual son las técnicasmenos invasivas 15 .Radioterapia. Es efectiva en el tratamiento del ANJen dosis de 3000 a 3500 cGy 16 . Sin embargo, elFigura 1. Resonancia magnética de un angiofibroma de la rinofaringe en un paciente varón de 15 años visto en nuestro hospital.224

ACTUALIZACIONES EN TUMORES DE RINOFARÍNGE - X Montero, L Platzer, M CastilloTabla 3. Clasificación de Fish según etapas para angiofibroma de rinofaringeEtapa IEtapa IIEtapa IIIEtapa IVTumor limitado a la nasofaringe sin destrucción ósea.Tumor invade la fosa pterigomaxilar, antro maxilar, seno etmoidal y esfenoidal condestrucción ósea.Tumor invade la fosa infratemporal, órbita y región paraselar permaneciendo lateral al senocavernoso.Tumor con invasión masiva al seno cavernoso, región del quiasma óptico o fosa pituitaria.riesgo de malignización a futuro, la posibilidad dealteración del crecimiento craneofacial y el mayorporcentaje de recidiva hace que sea recomendadosólo en casos de invasión intracraneal irresecable orecidivas.Otros tratamientos. Hormonoterapia con estrógenosexógenos, flutamida 17 , inyección de sustanciasesclerosantes, quimioterapia y criocirugía no handemostrado reales beneficios, siendo indicados sóloen casos de recidiva.TUMORES MALIGNOS DE LA RINOFARINGERepresentan menos del 1% de todos los cánceresen EE.UU, y la OMS les asigna un 0,2% 18 . En Chilela tasa publicada de mortalidad es de 0,8 x 100.000habitantes. Es 2 a 3 veces más frecuente enhombres y la edad de presentación va desde 65 a75 años, aunque pueden aparecer en cualquiergrupo de edad 19 .La localización más común es la fosita deRosenmüller, ubicada detrás del torus tubario en launión de la pared lateral y posterosuperior, enestrecha relación con el foramen lacerum, senocavernoso, foramen oval y foramen yugular. Lasrelaciones anatómicas son claves para entender laclínica y el pronóstico de estos tumores. En general,son considerados «tumores ORL malignos»debido a: diagnóstico tardío, localización difícil deexplorar, fácil propagación a estructuras neurovascularesy gran riqueza de tejido linfático de la zonaque favorece las metástasis precoces.Los tumores más frecuentes en adultos son:carcinoma nasofaríngeo (71%), linfoma (18%) yadenocarcinoma (3%). En niños, los más frecuentesson los linfomas, rabdomiosarcoma y neuroblastoma 2 .CARCINOMA NASOFARÍNGEO (CNF)EpidemiologíaLa frecuencia de este tipo de tumores varía segúnla zona geográfica: en Occidente corresponden amenos del 1% de los cánceres; en cambio, en elsudeste asiático son muy frecuentes, representandoel 18% de todos los cánceres en China. Afecta 3veces más a hombres que a mujeres, y la edad depresentación más común es entre los 30 y 50 años.EtiologíaEs desconocida. Se cree que están involucradostanto factores genéticos como ambientales. Losfactores ambientales conocidos son: virus EpsteinBarr (VEB) (principalmente en CNF tipo II y III),virus papiloma humano (como posible factor enCNF tipo I), nitrosaminas, pescado salado, infeccióncrónica nasal e hidrocarburo policíclicos. Losfactores genéticos asociados incluyen HLA-A2 yHLA-B-SIN2, los cuales son más prevalentes en lasáreas endémicas de CNF. También se han identificadomúltiples anormalidades cromosómicas. Adiferencia de otros cánceres de cabeza y cuello,factores irritantes como tabaco y alcohol poseenmenor importancia 2,20-22 .225

REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLOTiposSegún la histología predominante a la microscopíade luz, la Organización Mundial de la Salud (WHO)clasifica al CNF en tres categorías 22 :1. Carcinoma epidermoide (WHO tipo 1): representael 25% de los CNF en Norteamérica, perosólo el 1-2% de los CNF de áreas endémicas.Son keratina (+), bien diferenciados y en aparienciasimilar a otros carcinomas escamososde otras áreas del tracto aerodigestivo.2. Carcinoma no queratinizante (WHO tipo 2): Laproducción de keratina es escasa o ausente.Son aproximadamente el 12% de los CNF.3. Carcinoma indiferenciado (WHO tipo 3): Incluyeun grupo diverso de tumores como linfoepitelioma,anaplásticos y tumores de célulasclaras. Son el 60% de los CNF en USA y 90%en Asia. Es difícil diferenciarlos de linfomas,por lo que requiere de tinción y marcadoresespeciales.ClínicaLos síntomas y signos del paciente están en relacióncon la localización del tumor primario y laextensión que ocupa. Muchos son asintomáticospor largo tiempo y consultan con enfermedadavanzada y síntomas secundarios a invasión local.Se debe sospechar tumores principalmente enpacientes adultos con hipoacusia de transmisiónunilateral y masa laterocervical, debido a que sonlos síntomas más frecuentes de presentación.Otros síntomas y signos descritos son: obstrucciónnasal, epistaxis, tinnitus, odinofagia, cefalea,rinosinusitis con evolución tórpida pese a tratamiento,y alteraciones de los pares craneanos,especialmente II-VI o IX-XII, que se manifiestancon diplopia, neuralgia y parestesias.Al examen físico, lo más frecuente es el hallazgode adenopatías cervicales superiores ipsilateral altumor (60%) o bilaterales (20%). No hay diferenciaspronósticas en ambos casos, pues la rinofaringe esuna estructura de línea media y no es aplicable elconcepto de unilateralidad. La OME (30%), pordisfunción de la trompa de Eustaquio, se producedebido a una reacción inflamatoria peritumoral másque por un efecto de masa directo del tumor 23 . Lanasofibroscopía puede mostrar un abultamiento,una ulceración o ambos. Incluso puede ser normalen un 6% de los casos 2 . La invasión a base decráneo ocurre hasta en un 25% de los pacientes,dado que la vía retroesfenoidal formada por elforamen ovale y el foramen lacerum es directa desdela fosita de Rosenmüller al endocráneo. Por esto,siempre debe realizarse un examen neurológico, yaque un 12 a 18% de los pacientes presentanalteraciones al momento del diagnóstico 22 .EstudioFundamentales son la TC y la RNM idealmente congadolinio, pues aumenta la sensibilidad de un 94%a un 99% 24 . Además, es necesario examinar la víaaerodigestiva superior y solicitar una radiografía oTC de tórax. Exámenes generales, como hemogramay función hepática para estudio de posiblesmetástasis, o función tiroídea y evaluación dentalprevios al tratamiento con radioterapia, tambiéndeben ser solicitados.Se ha destacado la asociación del CNF con elVEB 22,25-28 . Los marcadores de VEB son útiles enel seguimiento de los pacientes durante el tratamiento,en el estudio de adenopatía cervical sospechosacon tumor primario desconocido y paratamizaje de CNF en poblaciones de alto riesgo,como la asiática. También hay tests pronósticosespeciales, como el antibody-dependent cellularcytotoxicity (ADCC) assay donde títulos altos indicanmejor pronóstico, y tests diagnósticos especiales,como IgA antibodies for viral capsid antigen(VCA) e IgG antibodies for early antigen (EA).Las determinaciones serológicas frente el VEBse realiza mediante inmunofluorescencia indirecta,encontrándose títulos aumentados en CNF tipo 2 y3 en relación con población control y otros tumoresde la vía aérea superior. Los marcadores sonaltamente sensibles, y respecto al EA, son 100%específicos. En el caso de un paciente conserología negativa para VCA y EA, sólo posee un5,5% de riesgo de tener un CNF. Si bien existenotros tests serológicos, como la determinación del226

ACTUALIZACIONES EN TUMORES DE RINOFARÍNGE - X Montero, L Platzer, M Castilloantígeno nuclear del VEB (EBNA) y anticuerpos IgA contra VEB e Ig G contra el activador de lareplicación del VEB (ZEBRA), se encuentran todavíaen estudio.En caso de sospecha de CNF, sólo la biopsiahace el diagnóstico definitivo. La muestra debeser tomada de zonas con masa tumoral y deplanos profundos de la región cercana a la fositade Rosenmüller. La punción por aspiración yaguja fina es útil en el estudio de una adenopatíacervical sospechosa, aunque tiene menor sensibilidadque una biopsia transnasal. Moléculas específicaspara detectar VEB han sido utilizadas comomarcadores de CNF en el tejido de biopsia. Eldescubrimiento de material genómico (ADN) VEBmediante amplificación por PCR orienta fuertementea un tumor primario nasofaríngeo con unasensibilidad y especificidad cercana al 90% 29-31 .Chen et al demostraron que el ADN de VEB estálocalizado sólo en células de CNF y no en el tejidonasofaríngeo normal o linfocitos peritumorales 29 ,descartando de este modo que una infección porVEB, como la mononucleosis, pueda dar falsospositivos. Otras técnicas descritas son la hibridaciónin situ para determinar la presencia deEBER1 (EBV-encoded small RNA) y la deteccióndel gen que codifica la proteína 1 latente demembrana del VEB (LMP1) 2 .TratamientoRadioterapia (RT): Es el tratamiento de elecciónasociada a la quimioterapia (QT). Se utilizan dosisdesde 4.500 a 7.500 cGy en la zona del tumorprimario y donde hay ganglios positivos. Tambiénse aplica en forma profiláctica a las cadenas cervicalesbajas (N0) en dosis de 5.000 cGy. La RTexclusiva del CNF tiene indicaciones muy limitadas,como tumores pequeños sin adenopatías cervicales.La braquiterapia, cuando está indicada, se usaen forma secuencial con la RT externa o en casosde recidiva local, pero no es la primera elección.Las complicaciones derivadas de la RT son:xerostomía, hipotiroidismo, OME persistente, náuseas,vómitos, alteraciones dentales, hipopituitarismo,mielitis tranversa y retinopatía 2,32 .También se ha reportado una incidencia de estenosisvascular de la arteria carótida común e internahasta en un 16% 22 . La frecuencia de las complicacionesdependerá de la técnica y dosis utilizadas,como también del uso de QT concomitante 2 . Estudiosrecientes demuestran que el 30% de lospacientes con QT con cisplatino asociada a RTtuvieron hipoacusia sensorioneural 33 .Cirugía: Es indispensable en todos los pacientespara la toma de biopsia diagnóstica del tumor oestudio de ganglios sospechosos. También en casosde recurrencia de enfermedad regional ya quehay estudios que demuestran que los resultadosson mejores que con una RT repetida y, además,hay menos complicaciones 32 . Las vías de abordaje,en general, son similares a las descritas para elangiofibroma. La mayoría considera como unacontraindicación para la intervención quirúrgica elcompromiso del seno cavernoso, carótida interna ypares craneanos.Quimioterapia (QT): Usada principalmente para eltratamiento paliativo del dolor intratable y metástasis.Existen una variedad de agentes, siendo losmás usados el cisplatino y 5-Fluoracilo. Se sabeque aumenta las complicaciones y disminuye laadherencia al tratamiento, por lo que su uso concomitantea la RT es todavía un punto de controversiaen la literatura. En contra de este esquema,hay varios estudios de grupos asiáticos donde sedemuestra que el uso de QT asociada a la RTaumenta el tiempo libre de enfermedad locorregional,pero no aumenta la sobrevida global a 5años 34-36 . A favor del uso de QT+RT está elIntergroup Study 0099 37 , donde se administró QTadyuvante con cisplatino y 5-Fluoracilo en los días1, 22 y 43 a pacientes occidentales con CNF enetapas III-IV. Los resultados aumentaron la sobrevidaa 5 años desde un 37% en pacientes con RTsola a un 67% con el uso de QT+RT.Las diferencias entre los distintos estudiospodría relacionarse con el uso de diferentes esquemasde QT, y a que la proporción del carcinomanasofaríngeo tipo I es mucho menor en la poblaciónasiática (1%) que en Occidente (25%), lo que227

REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLOexplicaría los buenos resultados con RT aislada enlos primeros.Otros: Faltan estudios concluyentes acerca del rolde la inmunoterapia como futuro tratamiento. Tambiénse ha propuesto como líneas de investigaciónlas vacunas, INF y moléculas anti-VEB en la prevencióny tratamiento de estos tumores 38 .Clasificación según etapas y pronósticoExisten diferentes clasificaciones según etapas,pero la más usada en Occidente es el TNM de laAmerican Joint Committee of Cancer (AJCC), segúnel cual un 80% de los pacientes están en etapaIV al momento del diagnóstico 2,21 , lo que concuerdacon lo descrito en nuestro país 18 . Otras clasificacionesson las de Ho (1978), Neel et al (1981), yChinese Staging System (1992).El pronóstico depende de varios factores como:tipo histológico, características del paciente, extensióndel tumor, severidad clínica, compromisoganglionar, tratamiento realizado y títulos de ADCC.Como se mencionó previamente, el CNF tipo 2 y 3tienen mejor pronóstico, con un 50% de sobrevidaglobal a 5 años, pero presentan una mayor tasa derecurrencia en comparación con el CNF tipo 1, cuyatasa de sobrevida global a 5 años es de un 20% a40%. Los cánceres pequeños en etapas I y II sonaltamente curables con radioterapia, con tasas desobrevida de un 90%. Aproximadamente el 40% delos pacientes tiene recurrencia de la enfermedad ylas metástasis ocurren en un 5% a 10% de lospacientes, siendo los sitios más frecuentes: pulmón,hueso e hígado. La recurrencia o la aparición demetástasis no parecen estar asociados al tamaño deltumor primario 1,21,39 .LINFOMAS DE NASOFARINGECaracterísticas generalesLos linfomas son los tumores no epiteliales máscomunes de cabeza y cuello y su incidencia se haincrementado significativamente en las últimas décadas.Lo anterior, sumado a que el CNF es de bajafrecuencia en nuestro país, hace que sea el tumormaligno de rinofaringe más frecuente de observaren clínica.El compromiso ganglionar en los linfomasocurre en un 90%. Hay un 10% de los linfomascuyo inicio es extraganglionar, localizándose enmás de la mitad de los casos en el anillo linfático deWaldayer 2,40 .La etiopatogenia es aún desconocida. Los factoresasociados incluyen: alteraciones genéticas(HLA, translocación cromosómica), inmunodeficiencias(VIH), radiaciones, virus Epstein Barr(principalmente asociado a linfoma de Burkitt),HTLV y autoinmunidad (LES, Sjögren).Tipos de linfoma y clasificaciónEn general los linfomas son separados en dos tipos:linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH),siendo éste último tres veces más frecuente. Lascaracterísticas más relevantes se describen en laTabla 4. El subtipo histológico particular de cadalinfoma influye en la evaluación, terapia y pronóstico.Por años ha sido difícil establecer comparaciones conlo reportado en la literatura debido al uso de diferentesclasificaciones y al alto margen de error diagnóstico.Recientes avances en la diferenciación de célulaslinfoides usando técnicas citológicas, anticuerposmonoclonales y análisis de cromosomas permitenproponer un diagnóstico y una clasificación másracional de ellos.Los LH se clasifican, según la Conferencia de Rye,en 4 variedades histológicas: predominio linfocítico,esclerosis nodular, celularidad mixta y depleciónlinfocítica 2 . La clasificación más usada actualmentepara los LNH es la REAL (1994), modificada por laOrganización Mundial de la Salud (WHO) en 1997. Esuna clasificación global de todas las neoplasiaslinfoides, que obedece únicamente a criterios histológicos(no pronóstico), y que identifica cada grupocomo una entidad clínica y patológica diferente.La mayoría de los LNH expresan marcadorespara células B (90%) o para células T y natural killer(NK) (10%) 41 . Los linfomas de cabeza y cuello másfrecuentes son los LNH de células B largas difusasque son de grado intermedio de malignidad. En un12% son de bajo grado, y en un 16% son de alto228

ACTUALIZACIONES EN TUMORES DE RINOFARÍNGE - X Montero, L Platzer, M CastilloTabla 4. Características de los linfomas de Hodgkin v/s los No HodgkinLinfoma HodgkinLinfoma No HodgkinFrecuencia 25% 75%(5/100.000)Edad Bimodal 20ª y 50ª Mayores de 60ªCompromiso extra-ganglionar Rara Frecuente (25%), afecta>50% anillo WaldeyerAdenopatías Cervicales bajas Centrales y a distanciaMarcadores Células de Reed Stenberg CD 20 (+) (90% linfoma B)Diseminación Contigüidad HematogenaClasificación Rye REAL-WHOPronóstico Curación de 75% con tto. Curación de 30/40% con tto.Figura 2. Células de Reed Sternberg, típicas del linfoma deHodgkin.grado. Existe transformación de bajo grado a tumoresde alto grado de malignidad, siendo de peorpronóstico que los linfomas de novo.ClínicaLa mayoría de los pacientes presentan escasossíntomas al momento del diagnóstico. En generalse pueden agrupar en:– Adenopatías: Es la más frecuente manifestaciónclínica de inicio. Pueden estar en cualquier nivel,pero en el LH hay predominio por áreas supraclavicularesy cervicales bajas dada la extensión porcontigüidad desde una masa mediastínica. El LNHtiene invasión vía hematógena por lo que puedecomprometer grupos ganglionares distantes.– Síntomas B o generales: Incluyen baja de pesomayor a un 10%, fiebre ondulante de Pel Ebstein ysudoración nocturna. Son más frecuentes en LH,en pacientes de mayor edad y subtipos agresivos.– Compromiso extraganglionar: Es raro en el LH,pero en el LNH puede ser el síntoma de inicio enun 25% de los pacientes. En más de la mitad delos casos (40% amígdalas, 18% rinofaringe y8% base de lengua) hay compromiso del anillolinfático de Waldeyer. Otras localizaciones son:piel, pulmón, tiroides, SNC y glándulas salivales.El compromiso de cavidades y senos paranasalesconfiere mal pronóstico dado el mayor porcentajede LNH de alto grado 2,42 .- Alteraciones inmunitarias: Los LH suelen teneralterada su inmunidad celular, mientras que enlos LNH es afectada la inmunidad humoral.- Otros: Disfagia, OME, obstrucción respiratoriay síndrome de la vena cava superior.EstudioDespués del diagnóstico anatomopatológico deberealizarse un estudio completo de manera de conocerla real extensión de la enfermedad. El estudio delaboratorio sugerido es: LDH (factor pronóstico),calcio, hemograma, velocidad de sedimentación(VHS), B2-microglobulinemia (refleja masa tumoral),estudio LCR (en tipos histológicos agresivos),229

REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLOcariotipo y estudios virológicos (VEB, CMV,VHB,VIH). La biopsia de médula ósea es muy importantepues hay hasta un 60% de compromiso almomento del diagnóstico (principalmente en LNH).El estudio de imágenes, además de la TC oRNM de la región, se debe incluir una TC de tórax,para descartar compromiso mediastínico, y una TCde abdomen y pelvis, para descartar afectación delsistema gastrointestinal o retroperitoneo.DiagnósticoSe basa en la biopsia de la región extraganglionar o delganglio linfático afectado. El estudio histopatológicopuede realizarse mediante aspiración con punción conaguja fina (S:50-70%), pero tiene escasa utilidad.Algunos de los marcadores utilizados en inmunohistoquímicason el CD 20 (+) para linfoma de células B(90% de los casos); CD 30 (+) para variantesanaplásticas; Ki 67 (+) el cual es un marcador deproliferación y CD 56 (+) que es indicador de célulasNK (10% casos). La citometría de flujo es recomendablepara saber el grado de proliferación que tiene ellinfoma, lo que se estima con el índice de Labelling (IL),el cual expresa un porcentaje de las células que estánen la Fase S del ciclo celular. Un IL mayor a 5-10% esde mal pronóstico. En general, se requiere de unmanejo multidisciplinario con patólogos y hematooncólogospara una correcta clasificación y manejo.Clasificación según etapas y pronósticoTodo paciente con un linfoma debe clasificarse segúnetapas. La más usada es la de Ann Arbor, la cualinicialmente fue hecha sólo para los LH. Se agrega laletra B si hay presencia de síntomas B, o la letra A sino los hay.Al igual que en otros cánceres, el pronósticodepende de múltiples factores, como el sitio primariodel tumor, etapa, tamaño de la lesión original, característicasdel paciente y tipo de tratamiento. El factoraislado más importante es el tipo histológico. Existe uncreciente interés en conocer cuáles son los factores oparámetros histopatológicos, clínicos o biológicos másimportantes para predecir el logro de una remisióncompleta y a su vez de una larga supervivencia.1. Pronóstico en LNHEl Índice Pronóstico Internacional (IPI) ha conseguidouna excelente aceptación global y sus recomendacioneshan sido validadas por un buen número depublicaciones, por lo que actualmente puede ser consideradocomo el mejor patrón de clasificación segúnetapas disponible para los LNH 43 . Este consensoresume el estudio de los factores de pronóstico (FP)que demostraron una significación independiente en3.273 pacientes con LNH células de grandes. Estos FPson: la edad (60 años); la etapasegún Ann Arbor (I-II en comparación con III-IV); elnúmero de áreas extraganglionares comprometidas(0-1 respecto a ≥2); el estado general (PS 0-1 versus≥2) y la LDH (normal en comparación con elevada).Asignando una puntuación a cada variable de lasdescritas, se definían 4 grupos de riesgo con diferentesresultados en cuanto al porcentaje de remisión completa(87-67-55-44%) y de supervivencia a los 5 años(73-51-43-23%), respectivamente para cada uno delos cuatro grupos.2. Pronóstico en LHEn general, los sistemas de clasificación según etapascon valor pronóstico para la EH están menos desarrolladosque los ya generalizados para los LNH. Como FPclásicamente desfavorables se consideran: la edad avanzada(mayor de 45 años), sexo masculino, histologíadesfavorable (celularidad mixta y deplección linfocitaria),síntomas B, etapa avanzada (III y IV). Se considera LHde buen pronóstico aquél que aparece en un pacientejoven asintomático, con enfermedad localizada pocoextensa y poco voluminosa, sin alteraciones analíticas nibiológicas, y con los tipos anatomopatológicos depredominio linfocitario y/o esclerosis nodular 44 .TratamientoLa elección del tratamiento debe ser individual ydependerá de varios factores como el tipohistológico, la clasificación según etapas, localización,presencia de síntomas B, si tiene factor de«Masa Bulky» (tumor mayor a 8 cm) y las característicasdel paciente, entre las cuales el ser mayor de45 años es considerado de mal pronóstico 45 .230

ACTUALIZACIONES EN TUMORES DE RINOFARÍNGE - X Montero, L Platzer, M CastilloRadioterapia: En etapas I-II de bajo o moderadogrado se utiliza bajas dosis de radiación. En etapasIII-IV, de alto grado o con factor Bulky (+), serecomienda RT asociado a QT.Quimioterapia: Es la terapia de elección en estadosavanzados. Los agentes más usados son laciclofosfamida, el esquema ABVD (doxorrubicina,bleomicina, vinblastina y dacarbazina) 45 o el esquemaCHOP (ciclofosfamida, prednisona, vincristinay doxorrubicina). Otras drogas, comobleomicina, etopósido y altas dosis de metotrexatotambién son utilizadas.Cirugía: Se emplea para toma de biopsia en el estudiode masa o adenopatía sospechosa y en casos de tiposhistológicos radiorresistentes, como el sarcomatoso.Otros: Trasplante de médula ósea. Para el futuro seha propuesto, entre otros, inmunoterapia, dianasmoleculares específicas y anticuerpos antitumorales.BIBLIOGRAFÍA1. BATSAKIS JG. Vasoformative tumors of the headand neck. Clinical and phatological considerations.2ª ed. Baltimore: Williams y Wilkins,1979; 296-300.2. WHITE M, NEEL HB. Nasopharyngeal cancer. En:Bailey B, Healy G, Johnson J eds. Head andneck surgery otolaryngology. New York: LippincottCo, 1993; cap. 116.3. FRITZPATRICK PJ ET AL. The nasopharyngeal angiofibroma.Arch Otolaryngol 1980; 106: 234-6.4. MAKEK MS ET AL. Malignant transformation ofjuvenile nasopharyngeal angiofibroma. Laryngoscope1989; 99: 1088-92.5. DOHAR JD, DUVALL AJ. Spontaneous regressionsof juvenile nasopharyngeal angiofibroma. AnnOtol Rhinol Laryngol 1992; 101: 469-71.6. DE VICENTIIS ET AL. Juvenile nasopharyngealangiofibroma in pediatric age. J Ped Otol 1980;2: 99-122.7. GIRGIS Y, TOLMY S. Juvenile nasopharyngealangiofibroma: Its histopat stature. J LaryngolOtol 1973; 87: 1107-23.8. SCHIFF M. Juvenile nasopharyngeal angiofibroma.A theory of pathogenesis. Laryngoscope1959; 69: 981-1016.9. FARAG MM, GHANIMAL SE, RAGAIE A ET AL.Hormonal receptors in juvenile nasopharyngealangiofibroma. Laryngoscope 1987; 97: 208-11.10. NAGAI MA, BUTUGAN O, LOGULLO A ET AL. Expressionof growth factors, protooncogenes andp53 in juvenile nasopharyngeal angiofibroma.Laryngoscope 1996; 106: 190-5.11. FISH U. The infratemporal fossa approach fornasopharyngeal tumors. Laryngoscope 1983;93: 33-44.12. SARRIA R ET AL. Endoscopic surgery of nasopharygealangiofibroma by double embolization.Acta Otorrinolaringol Esp 2000; 51: 259-62.13. TRANBAHUY P ET AL. Direct intratumoral embolizationof juvenile angiofibroma. Am J Otolaryngol1994; 15: 429-35.14. CHANDLER JR ET AL. Juvenile nasopharyngealangiofibroma: Staging and management. AnnOtol Rhinol Laryngol 1984; 93: 322-2915. MANN WJ, JECKER P, AMEDEE RG. Juvenile angiofibromas:Changing surgical concept over thelast 20 years. Laryngoscope 2004; 114: 291-3.16. GUSTAVSON R, NEEL HB. Cyst and tumors of thenasopharynx. EN: Paparella MM Ed. Tratado deOtorrinolaringología 2ª Ed. Editorial Médica Panamericana,1998; 2189-98.17. LABRA A ET AL. Flutamide as preoperative treatmentin juvenile angiofibroma with intracranialinvasion: Report 7 cases. Otolaryngol HeadNeck Surg 2004; 130: 466-9.18. MATALON C, EMMERICH E, STOTT C. Tumoresmalignos del rinofarinx. Rev Otorrinolaring1988; 48: 18-21.19. KIRSHBAUM A ARACENA M. Tumores malignosdel oído, nariz y garganta. Defunciones en Chile1982 a 1991. Rev Otorrinolaringol Cir CabezaCuello 1994; 54: 33-6.20. NEEL HB III, TAYLOR WF. Clinical presentationand diagnosis of nasopharyngeal carcinoma.En: Prasad U, Ablashi DV, Levine PH, et al., eds.Nasopharyngeal carcinoma: 1983.21. NEEL HB. NPC: Diagnosis, staging and management.Oncology 1992; 6: 87-95.22. Cancer mail, University of Bonn, Medical Center.www.meb.unibonn.de/cancernet/spanish/101402.html231

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