173 Filagrina y la función de barrera - Antonio Rondón Lugo

FILAGRINA Y LAFUNCIÓN DE BARRERAJairo Victoria, MD, MScjairovic@telmex.net.coDermatólogo – EpidemiólogoProfesor AsociadoUniversidad del Valle – Universidad LibreLa epidermis mantiene su grosor constante y renueva el estratocórneo que es su barrera protectora. En el transcurso de su evolucióna través de las diferentes capas epidérmicas, el queratinocito sigue unprograma de diferenciación terminal. Los distintos genes que codificanproteínas estructurales como las queratinas y reguladoras como lasenzimas se van activando y desactivando, contribuyendo a laestructuración de la células, cada vez más aplanadas, más rígidas ycon contenido más denso.A partir de la interfase entre la capa granulosa y la córnea ya no sesintetizará ninguna proteína más. Las modificaciones de losqueratinocitos son esenciales para el correcto funcionamiento de lacapa córnea y para la existencia de una descamación controlada.La capa de células granulosas es el escenario donde ocurren unosimportantes eventos celulares en el proceso de queratinización paraformar la barrera cutánea que se encuentra fundamentalmente en lacapa córnea formada a partir de ellos. (1, 2).Estos cambios pueden resumirse así:• Los gránulos lamelares que contienen lípidos derivados de lamembrana celular y unidos al aparato de Golgi son extruidospara iniciar la apoptosis.• El núcleo y otros contenidos celulares susceptibles de proteólisisson destruidos.

• Se pierde el potencial para la síntesis de proteínas.La capa córnea se considera un muro de ladrillos en el que loscorneocitos o queratinocitos diferenciados (ladrillos), compuestosfundamentalmente por proteínas, están embebidos en una matriz delípidos especializados (cemento o mortero) (fig. 1). Es el denominado«modelo de los ladrillos y el mortero» de la capa córnea. Estos lípidosaportan el elemento esencial para la barrera del agua, y loscorneocitos la protegen contra las continuas agresiones químicas yfísicas.Figura 1 – Representación esquemática del modelo «ladrillos ymortero» de los componentes de la capa córnea. Modificada deHarding CR.La mayoría de los lípidos de la capa córnea se forman a partir delcontenido de los cuerpos lamelares formados en los queratinocitos delas capas espinosa y granulosa de la epidermis. En la interfase entre

la capa granulosa y la capa córnea, los fosfolípidos, esfingolípidos yotros constituyentes de la membrana plasmática son fragmentadosenzimáticamente a medida que entran en la capa córnea, paraproducir ácidos grasos libres y ceramidas. Estos componentes sefusionan posteriormente para formar las bicapas lamelares continuascaracterísticas del estrato córneo. Se estima que la piel sintetizaaproximadamente 100-150 mg de lípidos al día para reemplazar laspérdidas normales por descamación (3).El 80-90% de la masa de la epidermis lo constituye la queratina y lafilagrina que son las principales proteínas de los queratinocitos de lacapa granulosa de la epidermis. La filagrina es sintetizada inicialmentecomo profilagrina, un polipéptido de 500-kDa altamente fosforilado ricoen histidina, que consiste de una región amino terminal S100 unido acalcio, una región carboxi terminal y una región central con seriesrepetidas de unidades de filagrina.La profilagrina es el principal componente de los gránulos dequeratohialina. Durante el proceso de conversión de profilagrina a lospolipéptidos individuales de filagrina cada 35 kDa son liberadosproteolíticamente. Estas subunidades son desfosforiladas en unproceso dirigido a la agregación de los filamentos de queratina, lo queexplica el nombre de “filagrina” (filament aggregating protein).La filagrina tiene un papel fundamental en la formación de losqueratinocitos aplanados en el proceso de formación de loscorneocitos y mantener una barrera cutánea intacta. La proteolisis dela filagrina ocurre en el estrato córneo para lo cual múltiples enzimasestán comprometidas incluidas la caspasa 14, se libera histidina que alser desaminada forma ácido trans-urocánico, que es entoncesconvertido en ácido cis-urocánico por la radiación ultravioleta (4, 5).Entre las funciones fundamentales de la filagrina está la de interactuary alinear los filamentos de citoqueratina en macrofibrillas provenientesde la formación de puentes disulfuros entre las citoqueratinas. Estosfilamentos densamente empacados y las filagrinas forman la matrizcelular del epitelio cornificado.Además de esta función estructural, una vez que la filagrina se haproteolizado completamente hacia aminoácidos libres y sus derivados

como el ácido urocánico y pirrolidona, las concentracionesaumentadas de estos componentes en el espacio intracelular de lascapas cornificadas superficiales ayudan a mantener una presiónosmótica alta y a absorber la luz UV.El ácido glutámico liberado de la filagrina es convertido en ácidopiroglutámico que puede funcionar como sustancia natural dehumectación. Los monómeros de queratina están ligados pormoléculas de filagrina. Su función principal es la organización de laestructura tridimensional interna de la célula, forman una barrera rígidaque evita la entrada de microorganismos.Esa misma barrera cumple la vital función de retener agua dentro delas células. Los filamentos intermedios son componentes delcitoesqueleto, formados por agrupaciones de proteínas fibrosas. Sunombre deriva de su diámetro, de 10 nm, menor que el de losmicrotúbulos, de 24 nm, pero mayor que el de los microfilamentos, de7 nm.El citoesqueleto es una red de filamentos de proteínas que seextienden a través del citoplasma. Hay tres tipos de filamentos:• Microtúbulos compuestos de tubulina, una proteína globular• Microfilamentos, compuestos de actina, una proteína globular• Filamentos intermedios, compuestos de una familia de proteínasrelacionadas, subunidades monoméricas de proteínas fibrosas.Sus principales funciones son mantener la integridad estructural de lascélulas: determinan la forma de las células, proveer la elasticidadmecánica y mantener la organización de los componentesintracelulares (organelas, etc.). Juegan un papel crítico en muchosprocesos dinámicos celulares: cambios en la forma de las células y enel movimiento celular, en el tráfico de las vesículas y organelas y en ladivisión celular (mitosis y citoquinesis) (6).Para que el cuerpo humano sobreviva en un ambiente terrestre, lapérdida de agua a través de la piel debe ser cuidadosamente reguladapor la epidermis, función que depende de la compleja estructura de sucapa más externa, el estrato córneo. Un mecanismo esencial paramantener el balance hídrico en la capa córnea y por tanto paraconservar su flexibilidad y la actividad continua de las enzimas

hidrolíticas previamente descritas, es el denominado FactorHumectante Natural (FHN).Se trata de un complejo constituido principalmente por aminoácidos osus derivados, como ácido pirrolidón carboxílico y ácido urocánico,junto con ácido láctico, urea, citrato y azúcares. Los componentes delFHN están presentes en elevadas concentraciones en el interior de loscorneocitos, representando aproximadamente el 20-30% del pesoseco de la capa córnea (7).Los componentes higroscópicos del FHN absorben el aguaatmosférica y disuelven su propia agua, siendo muy efectivos comohumectantes. Este efecto humectante es el que permitebiológicamente que las capas más externas de la capa córnea semantengan hidratadas a pesar de la sequedad ambiental. Pero este noes el único papel del FHN, ya que al mantener el agua libre en la capacórnea, hace posible reacciones bioquímicas esenciales para elproceso de diferenciación y maduración del estrato córneo.El Factor Humectante Natural (FHN) es un mecanismo esencial quemantiene el balance de agua dentro del estrato córneo, donde seejecuta la función barrera cutánea. Es un complejo de compuestos debajo peso molecular, solubles en agua que se generan en eltranscurso de la diferenciación epidérmica y dentro del corneocito (8).El FHN es el resultado de la transformación de la proteína profilagrinaen filagrina por desfosforilación, formando un complejo organizado conla queratina de las capas más profundas de la capa córnea, y de ladegradación posterior de la filagrina en elementos de gran poderosmótico que atraen moléculas de agua (9).Los componentes del FHN derivan de la filagrina, sintetizada en losgránulos de queratohialina de la epidermis. Durante la maduración dela célula granulosa a corneocito, la profilagrina se desfosforilizarápidamente para formar filagrina, un compuesto transitorio que no vaa persistir más allá de las 2 o 3 capas más profundas del estratocórneo. A medida que el corneocito madura y llega a las capas mássuperficiales de la capa córnea, la proteólisis completa de la filagrinagenera el FHN (9, 10).

El ritmo de todo el proceso es controlado, en parte, por la asociaciónde la filagrina con queratina, que protege a la primera de unaproteólisis prematura. Aunque aún no se han podido identificar lasproteasas que catalizan estas reacciones, se conoce que la «señal»que inicia la proteólisis en una determinada fase de la maduración delestrato córneo es el gradiente hídrico de la misma capa córnea (11).La vida relativamente corta de la filagrina depende de la velocidad derecambio de la capa córnea. La actividad de las proteasas que resultade la rápida liberación del FHN es retrasada hasta que los corneocitosse han aplanado y movido lo suficiente hacia las zonas más secas dela capa córnea, y las envolturas celulares cornificadas se hanreforzado. Cuando se producen estas condiciones, la capa córneapuede soportar los efectos osmóticos de la producción del FHN.Recientes hallazgos han vinculado a la disfunción de la función barrerade la dermatitis atópica (DA) con la filagrina. Se ha encontrado quemutaciones del gen de la filagrina con pérdida de su funciónpredisponen a DA y que el gen de la filagrina se asocia con lasensibilización a alérgenos y a más graves fenotipos de eczema y deasociación eczema- asma. Estos hallazgos pueden observarse en lagráfica No, 2Figura No 2: Comparación de la presencia de filagrina en piel sana ypiel con patología ictiosis vulgar y dermatitis atópica. Tomado de Irvineet al. JID 2006;126:1200-02

BarreracutáneaTinción defilagrinaIctiosis vulgarydermatitisatópicaBarreracutáneaGránulosSingránuloExisten múltiples factores, incluyendo enfermedades, la dieta, la razay, por supuesto, el medio externo, que pueden predisponer la barreraa sufrir alteraciones, e inducir potencialmente sequedad, irritación opicor. Una vez que la función barrera está alterada, se inicia unacascada de señales para estimular una respuesta metabólica en laepidermis subyacente para normalizar la función del estrato córneo.La principal respuesta es un aumento temporal en la síntesis de lasprincipales especies de lípidos (como colesterol, ácidos grasos yceramidas). Las alteraciones mínimas de la barrera se mantienen deforma local en la epidermis, mientras que alteraciones intensas orepetitivas pueden estimular fenómenos inflamatorios en capas másprofundas de la piel y del endotelio.

Se puede concluir que la filagrina aparece de forma conjunta a laqueratina en los gránulos de queratohialina que abundan en elcitoplasma de las células epiteliales de la epidermis a partir de lascapas superiores del estrato espinoso. Como ha sido indicado, sufunción es formar puentes de unión entre las moléculas de queratina,es decir, constituyen una suerte de cemento molecular que mantienelas moléculas unidas y asegura que su unión, fusión y plegamientosean los correctos.Referencias1. Candi E, Schmidt R, Melino G. The cornified envelope: a modelof cell death in the skin. Nat Rev Mol Cell Biol 2005:6:328-40.2. McGrath JA. Skin barrier genetics: filaggrin and thedermatologist. Hong Kong J. Dermatol. Venereol. (2011) 19, 116-122,3. Harding CR. The stratum corneum: structure and function inhealth and disease. Dermatol Ther. 2004;17:6–15.4. McGrath J, Uitto J. The filaggrin story: novel insights into skinbarrierfunction and disease. Trends Mol Med. 2008; 14:20-7.5. Gutowska-Owsiak D, Schaupp AL, Salimi M, Taylor S, Ogg GS.Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affectsexpression of profilaggrin processing enzymes. Br J Dermatol2011;165:492-8.6. Elias PM, Chol EH. Interactions among stratum corneumdefensive functions. Exp Dermatol 2005;14:719-267. Rawlings AV, Harding CR. Moisturization and skin barrierfunction. Dermatol Ther. 2004;17:43–8.8. Elias PM. Stratum corneum defensive functions: an integratedview. J Invest Dermatol 2005;125:183-200.9. Rawlings AV, Scott IR, Harding CR, Bowser PA. Stratumcorneum moisturization at the molecular level. J Invest Dermatol.1994;103:731–40.10. Harding CR, Scott IR. Histidine-rich proteins (filagrins).Structural and functional heterogeneity during epidermaldifferentiation. J Mol Biol. 1983;170:651–73.11. Scott IR, Harding CR. Filaggrin breakdown to water bindingcompounds during development of the rat stratum corneum is

controlled by the water activity of the environment. Dev Biol.1986;115:84–92.