Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinas

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.180 Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinastado de Nueva York que muestra que si bien este tipode receta disminuyó con éxito el uso de benzodiacepinas,el uso de otros medicamentos potencialmentemás peligrosos, como los barbituratos, aumentó enforma proporcional y el uso total de medicamentospsicotrópicos no cambió 10 . Todos estos datos, tomadosen conjunto, sugieren que hay que ser muy cuidadosocuando se regula el uso de medicamentos que tienenuna indicación terapéutica legítima, pues si bien laspolíticas de salud pueden ser exitosas desde el puntode vista de limitar el uso del fármaco, pueden dejarmucho que desear desde el punto de vista de la calidadde cuidado del paciente (10).Los factores que son inherentes al medicamento,sin embargo, no explican totalmente por qué se abusade las drogas. Existen también factores que dependende la predisposición del individuo y también influyenlas normas sociales imperantes 3 .2. Factores que dependen del individuoa) BiológicosEn general, los efectos de los medicamentos varíanconsiderablemente entre individuos. Incluso los nivelessanguíneos varían mucho cuando se da la mismadosis del medicamento a personas diferentes. Porejemplo, los niveles sanguíneos de brotizolam varíanentre 7 y 31 mg/ml cuando se administraron 3 mg deeste medicamento a un grupo de personas. Es deciruna variación del orden de tres a cuatro veces en magnitud.La genética de un individuo también es un factorimportante que tiene influencia en el abuso de drogas11 . La cantidad de fármaco que un individuo metabolizaestá —al menos en parte— determinada genéticamente.Para muchos medicamentos la variación delmetabolismo sigue una curva normal, unimodal. En elcaso de otras drogas, en cambio, la distribución es bimodaly a veces hasta trimodal lo que indica la existenciade poblaciones capaces de metabolizar drogas adiferentes velocidades y también la existencia de gruposde personas que —debido a mutaciones genéticas—no poseen la encima metabolizadora. A estaspersonas se las conoce en genética como «mut/mut» o«metabolizadores lentos» para diferenciarlos de losque poseen la encima que se denominan «wt/wt» o«metabolizadores rápidos». Las consecuencias clínicasde las deficiencias de las enzimas que metabolizanun medicamento pueden llevar a un respuesta exageradamenteaumentada —a veces beneficiosa— al tratamiento,pero más frecuentemente a un incrementoen la toxicidad a los fármacos en los metabolizadoreslentos si el compuesto activo es el que produce la acciónfarmacológica. A la inversa, si es el metabolito dela droga el que produce el efecto farmacológico, losmetabolizadores lentos no obtendrían beneficio terapéuticoy pueden ser la causa de fracasos terapéuticosinexplicados. El primer polimorfismo genético se describióhace ya 30 años para el proceso de acetilación.La incidencia de acetiladores lentos en los americanoses alrededor del 50% y sube hasta un 70% en las poblacionesnórdicas. Sin embargo, sólo un 5-10% delos asiáticos son acetiladores lentos. Esto lleva a marcadasdiferencias en los efectos de los medicamentosen las dos poblaciones 11 . Por ejemplo, la frecuencia deneuropatías periféricas es más alta en los metabolizadoreslentos de la isoniacida y por lo tanto se observacon mas frecuencia en las poblaciones nórdicas 11 . Encambio se ha postulado que la frecuencia de daño hepáticoes más alta entre los acetiladores rápidos deeste medicamento y se observaría con mayor frecuenciaen las poblaciones asiáticas 11 .Las benzodiacepinas se metabolizan a través de lasuperfamilia conocida como citocromo P450. Esta familiaes la ruta más importante de las reacciones debiotransformación. Desde que esta familia de enzimasapareció y se desarrolló hace ya 3,5 billones de años,ha evolucionado y se ha diversificado para acomodarel metabolismo de muchas sustancias químicas, toxinasy medicamentos. La superfamilia está compuestade al menos 14 familias de genes P450.Muchas benzodiacepinas se metabolizan exclusivamentevía la familia conocida como CYP 3A. Esta enzimano es polimórfica pero su actividad varía muchoentre los individuos 11 . También se encuentra en eltracto gastrointestinal 11 . El midazolam, por ejemplo,es un caso típico de medicamento metabolizado exclusivamentepor esta enzima. Tanto así, que se usa comomarcador de la actividad de esta enzima en los sereshumanos.La enzima CYP 3A, sin embargo, sólo metabolizamuy parcialmente el diacepam y el flunitrazepam.Aproximadamente 40% —o más en el caso del flunitrazepam—se metaboliza vía la enzima denominadaCYP 2C19. Esta enzima es polimórfica. Aproximadamente2% de los individuos caucásicos son metabolizadoreslentos de CYP 2C19, y no poseen esta enzima.En las poblaciones asiáticas, sin embargo, laincidencia de metabolizadores lentos es de 17 a 20%.Es decir, existen 250 millones de personas aproximadamentea los que le falta una enzima crucial para elmetabolismo efectivo del diacepam y flunitrazepam.Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182