Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinas

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.ÁREA DE PSICOPATOLOGÍAFactores de riesgo en el abusoy la dependencia a benzodiacepinasRisk factors associated to benzodiazepine abuseand dependenceBUSTO, U. E.Centre for Addiction and Mental Health; Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Canada.RESUMEN: Objetivo: analizar los factores de riesgoasociados al abuso y dependencia de benzodiacepinas.Material y métodos: revisión de los estudios publicadosen los que se analizan distintos factores deriesgo asociado al abuso y dependencia de benzodiacepinas.Resultados: son varios los factores que influyenpara que un paciente abuse y/o se haga dependientede las benzodiacepinas. En cada paciente es precisoevaluar la relación beneficio/riesgo antes deprescribir este grupo de fármacos.Conclusiones: las benzodiacepinas continúansiendo los fármacos de elección de distintos procesoscomo la ansiedad y el insomnio. Sin embargono debe minimizarse el potencial de riesgo de abusoy dependencia de estos fármacos. Desde el puntode vista de las políticas de salud, la regulación efectivadel uso de los medicamentos depende básicamentede si la medicación prescrita tiene un beneficioterapéutico que sobrepase los riesgos de saludque pueda presentar.PALABRAS CLAVE: Benzodiacepinas. Ansiedad. Insomnio.Abuso. Dependencia.Correspondencia:U. E. BUSTO.Centre for Addiction and Mental Health.Faculty of Pharmacy. University of Toronto.Toronto. Canadá.ABSTRACT: Objective: analyze the risk factors associatedto benzodiazepine drug abuse and dependence.Material and methods: a review was made of thestudies published in which different risk factors associatedto benzodiazepine drug abuse and dependenceare analyzed.Results: there are several factors that influencethe patient to abuse and/or become dependent onbenzodiazepines. The risk/benefit relationship ineach patient must be evaluated prior to prescribingthis drug group.Conclusions: benzodiazepines continue to be thedrug of choice in different conditions such as anxietyand insomnia. However, the potential risk forabuse and dependence of these drugs should not beminimized. From the point of view of health carepolicies the effective regulation of the use of thedrugs basically depends on whether the drug prescribedhas a therapeutic benefit that is greaterthan health risks that can occur.KEY WORDS: Benzodiazepines. Anxiety. Insomnia.Abuse. Dependence.IntroducciónLas benzodiacepinas continúan siendo los fármacosde elección para el tratamiento de los desórdenes de laansiedad y el insomnio. Debido a esto las benzodiacepinasson una de las clases de medicamentos másprescritos en el mundo 1 . Aunque la mayoría de los pacientesreciben estos medicamentos por períodos cortosde tiempo (menos de tres meses) hay un porcentajeimportante —entre el 1 y 3% de la población mundial—que reciben estos fármacos por períodos prolongados1 .El uso prolongado de las benzodiacepinas causapreocupación debido a la poca evidencia existente deeficacia prolongada, los trastornos de memoria y elriesgo de accidentes que se asocian a su uso y el posi-Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.178 Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinasble abuso y dependencia que pueden causar. El usocrónico de las benzodiacepinas ha llevado a causar laimpresión de que las benzodiacepinas tienen un altopotencial de abuso, cuando en realidad la incidenciade abuso es pequeña en comparación a sus legítimosusos médicos 1 .Las benzodiacepinas producen una serie de efectosfarmacológicos activando receptores muy específicosen el cerebro, receptores que forman parte del principalsistema receptor/neurotransmisor que es inhibidoren el sistema nervioso central, el ácido (γ-aminobutírico(GABA) 2 . Se han desarrollado diferentes clases decompuestos que se ligan al complejo receptor y estoscompuestos pueden aliviar o producir ansiedad dependiendode cambios estructurales muy sutiles queocurren cuando estos ligandos interaccionan con elreceptor benzodiacepínico. Existe evidencia de quehay sustancias endógenas que pueden causar un incrementoo una reducción de la ansiedad actuando enel complejo receptor. La naturaleza única del complejoreceptor y los efectos variados de los compuestosque se ligan a este receptor deberían permitir el desarrollode compuestos nuevos y más específicos. Apesar de estudios en animales que muestran que lafunción del receptor cambia en respuesta al tratamiento,existe poca evidencia, que viene de estudios en humanos,de que los cambios sean relevantes para el fenómenode tolerancia, dependencia y síndrome deprivación 2 .Factores de riesgoSon muchas las variables que operan en forma simultáneapara determinar si una persona puede llegara abusar o ser dependiente de un medicamento. Estasvariables se pueden organizar en tres grandes categorías:1) el medicamento o droga, 2) el individuo quela ingiere y 3) el medio ambiente que rodea al individuo3 .1. Factores que dependen de la drogaa) Propiedades intrínsecas del fármacoLas drogas y medicamentos varían en forma considerableen su capacidad de producir efectos placenteros.Las drogas que producen sensaciones de bienestar,euforia, elación y aumento de energía, tienenmayor probabilidad de que los seres humanos las usenen forma repetida 3 .Los efectos de refuerzo se refieren a la capacidadque tienen algunas drogas de producir efectos placenterosque hacen que el individuo que la tome la use enforma repetida. Cuanto mayor sea el efecto de refuerzode una droga, más probable es que se abuse de ladroga 3 .Drogas con gran efecto reforzador —como la cocaína—tienen una gran capacidad para ser abusadas. Elefecto de refuerzo de las benzodiacepinas, en contraste,es más bien bajo y es difícil que tanto humanos oanimales se las autoadministren. Sin embargo, la autoadministraciónde las benzodiacepinas en animales yhumanos es superior a la del placebo y/o a medicamentosque producen disforia como la clorpromacina3 .Los efectos de refuerzo de las drogas están asociadoscon la capacidad que tienen todas las sustanciasde las que se abusa de —directa o indirectamente—elevar los niveles de ciertos neurotransmisores enáreas críticas del cerebro. La cocaína, por ejemplo, aumentalos niveles de dopamina y otras drogas aumentanlos niveles de otros neurotransmisores como la norepinefrina,el GABA y otros. En contraste,medicamentos que bloquean los receptores de dopaminatales como los neurolépticos producen efectosdisfóricos y no se los autoadministran ni los animalesni los humanos. Es así como las propiedades intrínsecasdel fármaco son el mayor determinante de si seabusa o no de una sustancia 3 .b) Factores cinéticosLa cinética de un fármaco también es una variableque tiene influencia en el abuso 4 . En el caso de lasbenzodiacepinas se ha hecho muy evidente que aquellasbenzodiacepinas que son mas lipofílicas y que,por lo tanto, se absorben rápidamente, tienen una mayorprobabilidad de ser abusadas que aquellas que seabsorben más lentamente. Es así como una variedadde estudios realizados en Europa, algunos de ellos enEspaña pero también en otros países, han demostradoque el flunitrazepam es la benzodiacepina que se abusapreferentemente por individuos que abusan de drogas,como por ejemplo, los heroinómanos 5,6 . En su falta—que es el caso de Canadá y USA— es eldiacepam el fármaco de elección 6 .c) DisponibilidadOtra variable que influye en el abuso de una drogaes la disponibilidad. Hay amplia evidencia en la bibliografíaque la disponibilidad de una droga —comoTrastornos Adictivos 2000;2(3):177-182

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinas 179por ejemplo la cocaína— está relacionada con mayoresniveles de consumo y ésto a su vez con las consecuenciasadversas en la salud y en los daños socialesque el abuso de esta droga puede traer 7 . La mayoría dela evidencia que apoya esta relación entre consumo yabuso existe para el alcohol. Controles sobre la disponibilidaddel alcohol, tales como limitaciones en laedad para beber, restricciones en las horas en que sepuede beber y restricciones en la promoción del usodel alcohol, están todas relacionadas con una disminucióndel consumo de alcohol. Además, es bien sabidoque la probabilidad y severidad de las consecuenciasadversas de salud debido al alcohol —como la cirrosishepática— está directamente relacionada con la cantidadde alcohol que se consume 7 .La evidencia para la relación entre disponibilidad yabuso para otras drogas que no son el alcohol es limitada.Existe alguna evidencia, sin embargo, y la queexiste es para las benzodiacepinas 4 . En un estudio quehicimos en los años 80 se observó claramente que elcambio del tipo de benzodiacepinas que se usaban, repercutíaen el tipo de benzodiacepinas que se abusaban.En esa época, los patrones de uso de benzodiacepinasestaban cambiando: las benzodiacepinas de vidamedia corta, como el lorazepam, acababan de ser introducidasen el mercado canadiense y estaban reemplazandoa las benzodiazepinas de vida media larga.como el diazepam. A medida que la proporción deusuarios de las nuevas benzodiazepinas aumentó, tambiénse incrementó el abuso de estos fármacos 4 . Estecambio en los patrones de abuso, sin embargo, se produceaparentemente sólo en los pacientes que son dependientesseveros o los abusadores múltiples.En la población en general, en cambio, esta relaciónno existe o es mucho menos clara.En los países europeos y de norteamérica las benzodiacepinasestán disponibles sólo bajo receta médica.En otras partes del mundo, en cambio, como en paísesde Asia, África y Latinoamérica, las benzodiacepinasse obtienen en muchos casos sin receta médica. Porejemplo, un estudio efectuado en Concepción, Chile,encontró que más del 50% de las benzodiacepinas vendidasen las farmacias se obtenían sin receta médica.Esta situación nos dio la oportunidad única de estudiarsi la disponibilidad de estos medicamentos influenciabael abuso y la dependencia a las benzodiacepinas.Nuestro estudio incluye a toda la población mayorde 15 años de Santiago, Chile. La muestra incluye1.500 personas estratificadas por edad y sexo basadoen los datos del Instituto Nacional de Estadísticas deChile 8 . La obtención de los datos se hizo de manerasistemática y por personas especialmente entrenadas.El instrumento que se usó fue un cuestionario queobtenía información muy completa sobre la demografíade la muestra (ej.: edad, sexo), datos sobre uso debenzodiacepinas incluyendo la prevalencia de uso enel año anterior, la dosis, la causa (ej.: insomnio), lafrecuencia de uso, la fuente de obtención (ej.: recetamédica) y variables psicosociales (ej.: participación enactividades deportivas, etc.). El cuestionario tambiénincluía preguntas relacionadas con todos los criteriosdel DSM III R que se necesitan para el diagnóstico deabuso y dependencia 8 .Los resultados mostraron que las características delos usuarios eran similares a las de los estudios hechosen otros países: el uso de benzodiacepinas es dos vecesmás alto entre las mujeres y también entre las personasde más edad (mayores de 60 años). Ni la situacióneconómica ni el estado civil estaban relacionadoscon el uso.Distinto a lo encontrado en otros países, el diacepamera la benzodiacepina que más se usaba, tal vezpor su bajo costo. Otras benzodiacepinas como el alprazolamy el lorazepam también se usaban con frecuencia8 .La mayoría (66%) de los usuarios obtenía la benzodiacepinasin receta médica. Sin embargo la proporciónde sujetos que obtenían las benzodiacepinas sinreceta no era mayor entre los sujetos que cumplían loscriterios de dependencia —incluso los que usaban elmedicamento en forma regular y prolongada— a la deaquellos sujetos que las usaban en forma ocasional.Además, la conducta característica de adicción a drogas(pérdida de control sobre el uso del medicamento)estaba ausente, confirmando así otros estudios que sugierenque los usuarios crónicos de benzodiazepinas(10% de los usuarios) tienden a usar dosis constantesy dentro de las dosis terapéuticas de estos medicamentosy el síntoma de dependencia que presentan másfrecuente es el síndrome de privación, que más bienrevela neuroadaptación que dependencia, como se laentiende y diagnostica en el DSM IV 9 .Los resultados de este estudio llevaron a que el Ministeriode Salud de Chile impusiera restricciones muyseveras al uso de las benzodiacepinas. Si esa decisiónfue la más acertada es tema de gran controversia. Tenemosdatos canadienses que muestran que las restriccionesque se pusieron en Canadá para el uso de triazolamredujeron su uso en forma dramática, peroaumentó en la misma proporción el uso de otros medicamentoshipnóticos. Es más, hay evidencia que vienede un estudio que observó la influencia de la implementaciónde la prescripción triplicada para las benzodiazepinas(una medida de restricción de uso) en el es-Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.180 Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinastado de Nueva York que muestra que si bien este tipode receta disminuyó con éxito el uso de benzodiacepinas,el uso de otros medicamentos potencialmentemás peligrosos, como los barbituratos, aumentó enforma proporcional y el uso total de medicamentospsicotrópicos no cambió 10 . Todos estos datos, tomadosen conjunto, sugieren que hay que ser muy cuidadosocuando se regula el uso de medicamentos que tienenuna indicación terapéutica legítima, pues si bien laspolíticas de salud pueden ser exitosas desde el puntode vista de limitar el uso del fármaco, pueden dejarmucho que desear desde el punto de vista de la calidadde cuidado del paciente (10).Los factores que son inherentes al medicamento,sin embargo, no explican totalmente por qué se abusade las drogas. Existen también factores que dependende la predisposición del individuo y también influyenlas normas sociales imperantes 3 .2. Factores que dependen del individuoa) BiológicosEn general, los efectos de los medicamentos varíanconsiderablemente entre individuos. Incluso los nivelessanguíneos varían mucho cuando se da la mismadosis del medicamento a personas diferentes. Porejemplo, los niveles sanguíneos de brotizolam varíanentre 7 y 31 mg/ml cuando se administraron 3 mg deeste medicamento a un grupo de personas. Es deciruna variación del orden de tres a cuatro veces en magnitud.La genética de un individuo también es un factorimportante que tiene influencia en el abuso de drogas11 . La cantidad de fármaco que un individuo metabolizaestá —al menos en parte— determinada genéticamente.Para muchos medicamentos la variación delmetabolismo sigue una curva normal, unimodal. En elcaso de otras drogas, en cambio, la distribución es bimodaly a veces hasta trimodal lo que indica la existenciade poblaciones capaces de metabolizar drogas adiferentes velocidades y también la existencia de gruposde personas que —debido a mutaciones genéticas—no poseen la encima metabolizadora. A estaspersonas se las conoce en genética como «mut/mut» o«metabolizadores lentos» para diferenciarlos de losque poseen la encima que se denominan «wt/wt» o«metabolizadores rápidos». Las consecuencias clínicasde las deficiencias de las enzimas que metabolizanun medicamento pueden llevar a un respuesta exageradamenteaumentada —a veces beneficiosa— al tratamiento,pero más frecuentemente a un incrementoen la toxicidad a los fármacos en los metabolizadoreslentos si el compuesto activo es el que produce la acciónfarmacológica. A la inversa, si es el metabolito dela droga el que produce el efecto farmacológico, losmetabolizadores lentos no obtendrían beneficio terapéuticoy pueden ser la causa de fracasos terapéuticosinexplicados. El primer polimorfismo genético se describióhace ya 30 años para el proceso de acetilación.La incidencia de acetiladores lentos en los americanoses alrededor del 50% y sube hasta un 70% en las poblacionesnórdicas. Sin embargo, sólo un 5-10% delos asiáticos son acetiladores lentos. Esto lleva a marcadasdiferencias en los efectos de los medicamentosen las dos poblaciones 11 . Por ejemplo, la frecuencia deneuropatías periféricas es más alta en los metabolizadoreslentos de la isoniacida y por lo tanto se observacon mas frecuencia en las poblaciones nórdicas 11 . Encambio se ha postulado que la frecuencia de daño hepáticoes más alta entre los acetiladores rápidos deeste medicamento y se observaría con mayor frecuenciaen las poblaciones asiáticas 11 .Las benzodiacepinas se metabolizan a través de lasuperfamilia conocida como citocromo P450. Esta familiaes la ruta más importante de las reacciones debiotransformación. Desde que esta familia de enzimasapareció y se desarrolló hace ya 3,5 billones de años,ha evolucionado y se ha diversificado para acomodarel metabolismo de muchas sustancias químicas, toxinasy medicamentos. La superfamilia está compuestade al menos 14 familias de genes P450.Muchas benzodiacepinas se metabolizan exclusivamentevía la familia conocida como CYP 3A. Esta enzimano es polimórfica pero su actividad varía muchoentre los individuos 11 . También se encuentra en eltracto gastrointestinal 11 . El midazolam, por ejemplo,es un caso típico de medicamento metabolizado exclusivamentepor esta enzima. Tanto así, que se usa comomarcador de la actividad de esta enzima en los sereshumanos.La enzima CYP 3A, sin embargo, sólo metabolizamuy parcialmente el diacepam y el flunitrazepam.Aproximadamente 40% —o más en el caso del flunitrazepam—se metaboliza vía la enzima denominadaCYP 2C19. Esta enzima es polimórfica. Aproximadamente2% de los individuos caucásicos son metabolizadoreslentos de CYP 2C19, y no poseen esta enzima.En las poblaciones asiáticas, sin embargo, laincidencia de metabolizadores lentos es de 17 a 20%.Es decir, existen 250 millones de personas aproximadamentea los que le falta una enzima crucial para elmetabolismo efectivo del diacepam y flunitrazepam.Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinas 181Nuestro grupo ha emprendido un estudio para determinarla influencia que estas variaciones genéticas tienenen la cinética y en los efectos clínicos del flunitrazepamen las personas que son metabolizadores lentosde 2C19 comparadas con los metabolizadores rápidos.Nuestra hipótesis es que aquellos individuos que sonmetabolizadores lentos de flunitrazepam tendrían nivelessanguíneos más altos de flunitrazepam comparadosa los metabolizadores rápidos. Los metabolizadoreslentos tendrían, además, efectos más pronunciadosdel medicamento. En un estudio piloto en que se administróun mg de flunitrazepam a dos metabolizadoreslentos y a un metabolizador rápido se observó que,efectivamente, los individuos que eran metabolizadoreslentos de las benzodiacepinas tenían niveles sanguíneosmás altos que el metabolizador rápido y ademáspresentaban mucha mayor sedación y disturbiospsicomotores 12 .En este momento estamos estudiando la influenciaque la administración de los inhibidores de la enzimaCYP 3A (ej.: el quetaconazol) y los inhibidores deCYP 2C19 (ej.: el omeprazol) tienen sobre los efectoscinéticos y dinámicos del flunitrazepam.b) EdadTodos los estudios sobre el uso de benzodiacepinashan mostrado que, independientemente del país o estratosocial, las personas de más edad usan una mayorproporción de estos medicamentos que las personasmas jóvenes. Esto se atribuye a la alta prevalencia delinsomnio en personas de edad madura.Para identificar el tipo de medicamentos que laspersonas de edad usan para dormir, el año pasado hicimosun estudio a lo largo de Canadá que nos dio informaciónsobre el uso de estos medicamentos en lapoblación mayor de 60 años de edad 13 .A través de un cuestionario anónimo y autocontestadoque se distribuyó a farmacias elegidas al azar através de Canadá, identificamos la cantidad y tipo demedicamentos que las personas de más de 60 añosusaban para dormir. De un total de 3.860 cuestionariosque se distribuyeron, 364 se devolvieron completos.La edad promedio de los que contestaron fue de 72años (rango 60-95) y un 66% (2/3) de los que contestaroneran mujeres. Los resultados mostraron que el40% de la población no había usado nunca una sustanciapara inducir el sueño. Cincuenta y tres por cientohabía usado al menos una sustancia el año previo alcuestionario (17% más de una sustancia) y las benzodiacepinaseran los medicamentos más usados (66%).El uso de los medicamentos que no necesitan prescripción,como los antihistamínicos y productos herbaleseran también frecuentes (16%). Las personasque usaban benzodiazepinas utilizaban además, unpromedio de cuatro medicamentos más. El uso delhipnótico era regular y prolongado (promedio seisaños) y, pese a ello, los usuarios los percibieron comoeficaces y no reportaron tolerancia. Los efectos lateralesque se reportaron más frecuentemente fueron levesy transitorios e incluían sequedad bucal y pérdida dememoria 13 . Estos resultados confirmaron nuestra hipótesisde que las benzodiacepinas se usan frecuentementeentre los ancianos y llevan también a postularque es posible que estos medicamentos mantengan sueficacia por períodos más prolongados de tiempo quelos que inicialmente se pensaba.c) ComorbilidadLas personas que tienen trastornos de ansiedad, depresión,insomnio o incluso síntomas sutiles como latimidez pueden encontrar —bien por accidente bienpor experimentación— que un cierto medicamento odroga alivia sus síntomas 3 .Los individuos que son abusadores o dependientesde drogas suelen tener altas tasas de síntomas y patologíaspsiquiátricas concomitantes 3 .Estudios en poblaciones de pacientes heroinómanos—muchos de ellos efectuados en España— han documentadoque, entre un tercio y un cuarto de esta poblacióncumplen con criterios del DSM III R para depresióny desórdenes de la personalidad 5,6 . Hayestudios que también muestran que estos pacientesfrecuentemente abusan o son dependientes a las benzodiacepinas.En un estudio que hicimos en la Addiction ResearchFoundation de Canadá, el 77% de los consumidoresexcesivos de benzodiacepinas abusaban ademásde un opiáceo 14 . Comparados con usuarios de dosis terapéuticasde benzodiacepinas, los pacientes que eranabusadores de dosis altas eran significativamente másjóvenes, usaban dosis más altas de benzodiacepinas, ytenían un funcionamiento global mucho más deteriorado.En cuanto a la comorbilidad, los usuarios de dosisaltas de benzodiacepinas abusaban de opiáceos enmucha mayor proporción que los usuarios de dosis terapéuticas,tenían más trastornos de la personalidad y,principalmente, de la personalidad antisocial. Es decir,los pacientes que abusan en dosis altas las benzodiacepinasse parecen mucho más a los abusadores demúltiples medicamentos que a aquellos pacientes queusan estos medicamentos en forma prolongada y—uno podría argumentar— terapéutica.Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.182 Busto, U. E. — Factores de riesgo en el abuso y la dependencia a benzodiacepinasLa coexistencia frecuente de desórdenes psiquiátricosy de abuso de drogas en pacientes dependientes alas benzodiacepinas tiene importancia para la identificacióny tratamiento adecuado de los desórdenes secundariosy puede ser importante en el tratamiento ypronóstico de mejoría de estos pacientes.En resumen, son muchos los factores que influyenpara que un paciente se haga dependiente a las benzodiacepinas.Desde el punto de vista clínico es importanteevaluar, en forma regular y en cada paciente individual,el balance entre el riesgo y el beneficio queese paciente particular pueda obtener del uso del medicamento.Desde el punto de vista de políticas de saludes importante recordar que el balance apropiadopara una regulación efectiva del uso de los medicamentosdepende principalmente de si el medicamentoen cuestión tiene un beneficio terapéutico que sobrepaselos riesgos de salud que se puedan presentar.Bibliografía1. Woods JE, Katz JL, Winger G. Abuse and therapeutic use of benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs. In Psychopharmacology: thefourth generation of Progress edited by Floyd E Bloom and David J Kupfer. Raven Press Ltd, New York; 1995.2. Leonard BE. Therapeutic aplications of benzodiazepine receptor ligands in anxiety. Human Psychopharmacol Clin Exp 1999;14:125-35.3. O’Brien CP. Drug addiction and drug abuse. In Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics edited by JG Hardmanand LE Limbird; McGraw-Hill: New York; 1996. p. 557-78.4. Busto U, Sellers EM. Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. Clin Pharmacokin 1986;11:144-53.5. San L, Tato J, Torrens M, Castillo C, Farre M, Cami J. Flunitrazepam consumption among heroin addicts admitted for in-patient detoxification.Drug Alcohol Depend 1993;32:281-6.6. Woods JE, Winger G. Abuse liability of flunitrazepam. J Clin Psychopharmacol 1997;17:1S- 57S.7. Goodwin DW. Alcohol: clinical aspects. In Substance Abuse. A Comprehensive textbook. Second edition. Edited by JH Lowinson, P Ruiz,RB Millman. William and Wilkins: Baltimore; 1992. p. 144-51.8. Busto U, Ruiz I, Busto M, Gacitúa A. Benzodiazepine use in Chile: Impact of availability on abuse and dependence. J Clin Psychopharmacol1996;16:363-72.9. Romach MK, Busto U, Somer G, Kaplan HL, Sellers EM. Clinical aspects of chronic use of alprazolam and lorazepam. Am J Psychiatry1995;152:1161-7.10. Weintraub M, Singh S, Byrne L, Maharaj K, Guttmacher L. Consequences of the 1989 New York state triplicate benzodiazepine prescriptionregulations. JAMA 1991;266:2392-7.11. Kalow W, Grant DM. Human Pharmacogenetics. In Principles of Medical Pharmacology. Sixth Edition. Edited by H Kalant and WHE Roschlau.Oxford University Press. Oxford; 1998. p. 120-34.12. Busto U, Kilicarslan T, Tyndale RF, Sellers EM. Genetic variations in flunitrazepam kinetics and dynamic effects. Abstracts of the 7th InternationalPacific Rim Association for Clinical Pharmacogenetics Conference Taipei, Taiwan, April 1999.13. Busto U, Sproule B, Knight K, Herrmann N. Hypnotic use in the elderly: Perceived effectiveness, tolerance and toxicity. Clin Pharmacol Ther1999;65:170.14. Busto U, Romach MK, Sellers EM. Multiple drug use and psychiatric comorbidity in patientes admitted to hospital with sever benzodiazepinedependence.Trastornos Adictivos 2000;2(3):177-182