esomeprazol stada comprimidos efg resumen del estudio de ...

OBJETIVOESOMEPRAZOL STADA COMPRIMIDOS EFGRESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIAEl Estudio de Bioequivalencia de Esomeprazol STADA se ha realizado siguiendo las Directricesque la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con elproducto de referencia Nexium Mups ® , de AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. El estudiocompleto (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización deEsomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG.MATERIAL Y MÉTODOSEsomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG, en las dosis de 20 y 40 mg sonMedicamentos Genéricos autorizados por la AEMPS en Enero de 2011, con la categoría de EFG,de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, degarantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).Para concluir la bioequivalencia de Esomeprazol STADA frente al innovador, se realizaron tresestudios, uno a dosis única en ayunas (1) , otro a dosis única tras ingestión de alimentos (1) y eltercero a dosis múltiples en ayunas (1) .Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de Ranbaxy LaboratoriesLtd., siguiendo las directrices que la UE recomienda para la elaboración de los mismos (2) , y lasnormativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevarona cabo tras el dictamen favorable de un Comité Ético independiente.Los estudios de bioequivalencia se han realizado con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplirla formulación de 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea deMedicamentos (2) . Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución,comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa ycuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos.Estudio a dosis única en ayunas:Las características del estudio fueron las siguientes:Nº de voluntarios sanos: 36 voluntarios varones sanos.Tipo de estudio:Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) yaleatorizado a dosis única en ayunas.Medicamento de referencia: Nexium ® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,comercializado en España como Nexium Mups ® 40 mgcomprimidos gastrorresistentes.Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosgastrorresistentes EFG.Dosis y vía de administración: Administración única en ayunas de un comprimido delmedicamento de ensayo y del medicamento de referenciapor vía oral.Período de lavado:7 días entre periodos.Tiempo de muestreo:18 horas por periodo.

Nº de muestras por voluntario: 30 muestras por periodo.Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos:Las características del estudio fueron las siguientes:Nº de voluntarios sanos: 69 voluntarios varones sanos.Tipo de estudio:Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) yaleatorizado a dosis única tras la ingestión de alimentos.Medicamento de referencia: Nexium ® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,comercializado en España como Nexium Mups ® 40 mgcomprimidos gastrorresistentes.Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosgastrorresistentes EFG.Dosis y vía de administración: Administración única tras la ingestión de alimentos de uncomprimido del medicamento de ensayo y del medicamentode referencia por vía oral.Período de lavado:8 días entre periodos.Tiempo de muestreo:48 horas por periodo.Nº de muestras por voluntario: 34 muestras por periodo.Estudio a dosis múltiples en ayunas:Las características del estudio fueron las siguientes:Nº de voluntarios sanos: 30 voluntarios varones sanos.Tipo de estudio:Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) yaleatorizado a dosis múltiples en ayunas.Medicamento de referencia: Nexium ® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,comercializado en España como Nexium Mups ® 40 mgcomprimidos gastrorresistentes.Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosgastrorresistentes EFG.Dosis y vía de administración: Administración vía oral de un comprimido conteniendo 40mg de esomeprazol durante 7 días en ayunas.Período de lavado:7 días entre periodos.Tiempo de muestreo: Antes de cada administración (del 1º al 7º día) y durante 24horas el 7º día.Nº de muestras por voluntario: 38 muestras por periodo.

RESULTADOS1. Análisis farmacocinético:El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis deesomeprazol en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetrosfarmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t , AUC 0-∞ yC max en el estudio a dosis única y (AUC 0-τ ) ss , [C máx ] ss y T máx en el estudio a dosis múltiple). Ladeterminación de esomeprazol en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en lasinstalaciones del laboratorio analítico de Ranbaxy Laboratories Ltd. utilizándose una metódicaanalítica validada de HPLC/MS.Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como mediaaritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculadospara cada voluntario.Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunasMedicamento AUC 0- (ng·h/ml) AUC 0-t (ng·h/ml) C max (ng/ml)Esomeprazol STADAcomprimidos4615,792 ± 2108,85 4577,177 ± 2097,76 1373,093 ± 474,36Nexium Mups ® 4529,472 + 1870,64 4383,131 ± 1955,75 1449,254 ± 449,64Tabla 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentosMedicamento AUC 0- (ng·h/ml) AUC 0-t (ng·h/ml) C max (ng/ml)Esomeprazol STADAcomprimidos3501,910 + 2539,87 3427,172 + 2515,12 911,705 + 452,03Nexium Mups ® 3292,524 + 2518,89 3257,566 + 2504,48 898,148 + 483,31Tabla 3. Estudio a dosis múltiples en ayunasMedicamento (AUC 0-τ ) ss (ng·h/ml) [C max ] ss (ng/ml) T max (h)Esomeprazol STADAcomprimidos7466,422 + 2163,21 2045,594 ± 393,85 146,150 + 0,62Nexium Mups ® 7673,916 ± 2175,76 2173,623 ± 348,47 145,833 ± 0,71En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidosa partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de esomeprazol para la formulación dereferencia (Nexium Mups ® 40 mg comprimidos gastrorresistentes) y la de ensayo (EsomeprazolSTADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes).

Figura 1. Estudio a dosis única en ayunasConcentración plasmática mediade esomeprazol (ng/mL)Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosNexium Mups® 40 mg comprimidosTiempo (h)Figura 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentosConcentración plasmática mediade esomeprazol (ng/mL)Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosNexium Mups® 40 mg comprimidosTiempo (h)Figura 3. Estudio a dosis múltiples en ayunasConcentración plasmática mediade esomeprazol (ng/mL)Esomeprazol STADA 40 mg comprimidosNexium Mups® 40 mg comprimidosTiempo (h)

2. Análisis estadísticoEl análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en elanálisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos de esomeprazol, transformadoslogarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar labioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticoslogotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%).Los resultados obtenidos se expresan en la Tablas 4, 5 y 6:Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunasParámetrosIntervaloaceptado (%)Intervalo obtenido (%)Ln(AUC 0- ) 80-125 102,18 (96,13 – 108,62)Ln(AUC 0-t ) 80-125 103,34 (96,94 – 110,16)Ln(C max ) 80-125 93,89 (85,36 – 103,27)Tabla 5. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentosParámetrosIntervaloaceptado (%)Intervalo obtenido (%)Ln(AUC 0- ) 80-125 108,31 (100,89 – 116,27)Ln(AUC 0-t ) 80-125 108,65 (101,18 – 116,67)Ln(C max ) 80-125 104, 13 (95,34 – 113,72)Tabla 6. Estudio a dosis múltiples en ayunasParámetrosIntervaloaceptado (%)Intervalo obtenido (%)Ln (AUC 0-τ ) ss 80-125 96,97 (92,49 – 101,66)Ln[C max ] ss 80-125 94,14 (90,95 – 97,43)

CONCLUSIONESEl estudio de bioequivalencia realizado para Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos EFGfrente a Nexium Mups ® 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de losparámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas deesomeprazol, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido paraconcluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones.De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Esomeprazol STADA comprimidosgaastrorresistentes EFG y Nexium Mups ® comprimidos gastrorresistentes sonmedicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia yseguridad terapéutica.

Referencias:(1) “An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence,single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesiumtablets 40 mg of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® tablets 40 mg(containing esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy,adult, male, human, subjects under fasting condition.”“An open label, balanced, randomized, two-treatment, two period, two- sequence,single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40mg tablets of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® tablets (containingesomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy, adult,male, human, subjects under fed conditions”.“An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence,crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40 mg tabletsof Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® 40 mg tablets (containingesomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited after multiple doseadministration at steady state in healthy, adult, male, human, subjects under fastingconditions”.Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.(2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence.CPMP/EWP/QWP/1401/98.Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II(pharmacokinetic and clinical evaluation). CPMP/EWP/280/96.

Glosario:AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo deextracción disponible para el que se ha determinado la concentración.(AUC 0-τ ) ss : Área bajo la curva de concentración plasmática frente el tiempo, para unintervalo de dosis en el estado estacionario.AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desdeel último tiempo de extracción disponible.C máx : Concentración plasmática máxima.[C máx ] ss : Concentración plasmática máxima, en el estado estacionario.T máx : Tiempo al que se alcanza la concentración plasmática máxima.ANOVA: Análisis de la Varianza.HPLC-MS: Cromatografía líquida de alta resolución - espectrometría de masasIC:Intervalo de confianza.