FisiopatologÃa de la osteoporosis y mecanismo de acciÃ³n de la PTH

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$Paciente con fractura e-pub julio2011 _MaquetaciÃn 1 - Revista de ...$

10Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17se inhibe el osteoclasto. El osteoclasto presenta laefrina B2 y el osteoblasto su receptor EphB4.c) Formación ósea y finalización de la actuaciónde las unidades de remodelaciónUna vez activados los osteoblastos, se producela síntesis ósea. En ella parece darse un fenómenode autoalimentación, ya que los osteoblastos sintetizansustancias que les estimulan a ellos mismos deforma autocrina (IGF, TGF, FGF, BMP…). Una delas sustancias a las que hoy se da más importanciaes la PTHrP 24,25 , para la que el osteoblasto tiene unreceptor (PTHR1) que es común para ella y la PTH.El efecto osteoestimulador de la PTHrP debe serintermitente, por lo que su actuación debe darse enun contexto en el que intervenga algún mecanismoque determine dicha intermitencia.Cuando la síntesis ósea ya ha producido lacantidad de hueso adecuada, debe cesar. Estatarea parece recaer también en los osteocitos.Estos reciben alguna información (tal vez mecánica)en virtud de la cual sintetizan esclerostina, queinhibe la acción de las proteínas Wnt a través desu efecto en el correceptor LRP5. Es probable queintervengan otros mecanismos, algunos de ellosde carácter físico: un mecanostato que detecte queya se ha formado la cantidad de hueso adecuada,o un mecanismo topográfico, al que nos vamos areferir a continuación, capaz de detectar que yano existen espacios vacíos en la superficie ósea.IV.- Mecanismo topográficoExisten datos a favor de que la propia existenciade un espacio carente de hueso determina lapuesta en marcha de mecanismos de formaciónósea en relación con algún fenómeno que detectala configuración superficial o los límites espacialesdel tejido óseo. Tal vez estén implicados aspectosrelacionados con el reparto de la carga mecánicaa dicho nivel.2) Otros factores localesAl margen de los factores implicados en el diálogoosteoclastos-osteoblastos (locales por definición),en la regulación de la remodelación óseaintervienen otros factores sintetizados en otrostipos celulares también presentes en el microambienteóseo: linfocitos, macrófagos, células endoteliales,e incluso las propias células mesenquimales(de las que derivan los osteoblastos). Estos factorescon frecuencia se codeterminan. Por otraparte, pueden ser capaces de actuar tanto sobre elosteoclasto como el sobre el osteoblasto, en generalen sentido opuesto (si inhiben uno, estimulanel otro), y por tanto un mismo resultado final(bien aumentando o bien disminuyendo la masaósea). A veces su actuación sobre los osteoblastosacaba repercutiendo sobre los osteoclastos a travésdel sistema RANKL/OPG.Estos factores suelen ser citocinas y factores decrecimiento 26-28 . Unos determinan una disminuciónde la masa ósea, como es el caso de las denominadascitocinas inflamatorias –IL-1, TNF, IL-6–, quepromueven la destrucción ósea, y otros su aumento,como la IL-4, los IGFs, las BMP, el TGFβ, laPTHrP, etc.3) Otros factores sistémicosLos factores generales que intervienen en la regulaciónde la remodelación ósea suelen clasificarseen humorales (hormonas) y mecánicos.I.- Hormonas- PTH.- La PTH endógena parece desarrollarfundamentalmente un efecto estimulador de ladestrucción ósea. Este es, al menos, el efecto quese ha comprobado para la PTH cuando se administrade forma mantenida. Tal efecto se desarrollaa través de los osteoblastos y la producción porlos mismos de RANKL. En cambio, su administraciónintermitente estimula la formación ósea 29 . Larazones de estas diferencias no se conocen bien.Sobre el mecanismo por el que la PTH desarrollasu efecto anabolizante volveremos después.- Estrógenos.- Los estrógenos desarrollan unefecto positivo sobre el hueso, a través de múltiplesmecanismos 30-31 . Por una parte, existen receptorespara ellos tanto en los osteoclastos como enlos osteoblastos, en los segundos de los cualesdesvían la relación RANKL/OPG a favor de estaúltima. Por otra parte, inhiben la producción decitocinas osteorresortivas por los macrófagos y loslinfocitos.- Glucocorticoides.- Los glucocorticoides, aconcentraciones fisiológicas, desarrollan un efectopermisivo sobre la formación ósea. A concentracionesfarmacológicas, sin embargo, deprimen laactividad de los osteoblastos y, al principio,aumentan la de los osteoclastos, lo que da lugar auna disminución de la masa ósea 32 . Los glucocorticoidesdisminuyen la osteoprotegerina.- Calcitonina.- La calcitonina es un potenteagente antirresortivo, aunque tal vez juegue algúnpapel en la formación ósea, ya que ratones knockoutpara la calcitonina presentan un aumento deformación ósea 33 .- Serotonina.- Hemos señalado ya que la serotoninase ha revelado como un potente factor inhibidorde los osteoblastos 34 . Su síntesis tiene lugaren las células enterocromafines, desde donde esvertida a la sangre. En ella, el 95% pasa al interiorde las plaquetas. El 5% restante tiene acceso a lososteoblastos, que poseen receptores para ella.Nuestros conocimientos de los efectos de la serotoninasobre el hueso se encuentran aún en unafase muy preliminar.II.- Factores mecánicosLa carga mecánica ejerce sobre el hueso unefecto positivo, y su ausencia (ingravidez, encamamiento),un efecto negativo, incrementando elrecambio y favoreciendo la destrucción ósea. Losmecanismos a través de los cuales se desarrollanestos efectos no se conocen plenamente, peroparecen implicar a los osteocitos 35-36 . Los osteocitosdetectarían los cambios en la carga mecánica biena través de modificaciones en el flujo del líquidoque rodea sus prolongaciones en los canalículosdonde están alojadas, bien a través del estímulode estructuras que unen la superficie de las prolongacionescon la pared de dichos canalículos,en las cuales presumiblemente intervienen integrinas.Otros estudios sugieren la intervención de
Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S1711canales iónicos presentes en la membrana de lososteocitos. En cualquier caso, el estímulo detectadopor las estructuras de membrana debe trascenderal citoesqueleto y activar vías de señalizaciónintracelular (MAPK).En los osteoblastos de los huesos sometidos asobrecarga mecánica se ha descrito un aumentode runx 2 y osterix, así como de βcatenina. Elloprobablemente guarda relación con el hecho deque el estímulo mecánico reduce la producciónpor los osteocitos de esclerostina, antagonista delLRP5. El estímulo mecánico parece inhibir tambiénotro antagonista de la vía Wnt, el Dkk1.Además del sistema esclerostina-Wnt-βcatenina,en la respuesta del hueso a los estímulos mecánicosparecen implicadas otras sustancias, como elNO y las PGs. También está implicada la relaciónRANKL/OPG, tal vez en relación con las modificacionesen la βcatenina. Finalmente, se ha detectadotambién un aumento de osteopontina, en cuyaausencia (ratones ko) está disminuida la remodelaciónósea producida en respuesta a los cambiosmecánicos, lo que se ha puesto en relación con unposible efecto quimiotáctico de la proteína paralos osteoclastos.La PTH sensibiliza al hueso a las señales mecánicas,según parece indicar el hecho de que elefecto anabólico del estímulo mecánico se pierdeen ratones sometidos a paratiroidectomía. La PTHinhibe la esclerostina, ejerciendo por ello un efectosinérgico con la βcatenina en la respuesta alestímulo mecánico.Debe tenerse en cuenta que la sobrecargamecánica, aunque en principio es anabólica,cuando es excesiva puede conducir a un aumentodel recambio con pérdida ósea. La razón es quepuede determinar una acumulación de microcracks.La modelación ósea (formación subperióstica)sin embargo, no se ve afectada negativamenteen esta situación.La respuesta al estímulo mecánico disminuyeprogresivamente si persiste de forma mantenida,por lo que la sobrecarga mecánica es más eficazdesde el punto de vista osteogénico si se realizaintermitentemente.Alteración de las unidades de remodelaciónen la osteoporosisHemos indicado al comienzo del capítulo que laosteoporosis es una disfunción de la unidad deremodelación ósea 37 . Dicha disfunción se debefundamentalmente a dos tipos de alteraciones. Laprimera consiste en el establecimiento de lo queconocemos como “balance negativo”; la segundaen un aumento del número de unidades de remodelación, que da lugar a lo que se designa como“aumento del recambio óseo”. (Figura 2).a) Balance negativoEn el adulto joven la cantidad de hueso queforman los osteoblastos en cada unidad de remodelaciónósea es igual a la que han destruido previamentelos osteoclastos. Esta situación se conocecomo “balance cero”. Sin embargo, alrededorde los 40 años, o tal vez algo antes, la cantidad deFigura 2. Mecanismos implicados en el diálogobidireccional existente entre osteblastos y osteoclastos.Ver texto para una explicación detalladaWntPTHrpEsclerostinaFactoresmatrizOPG (Wnt)EfrinasRANKLM-CSFITAMAtracción de los preOCy activación de los OBpreOChueso formada por los osteoblastos comienza aser algo menor que la destruida por los osteoclastos.Esta situación se describe como de “balancenegativo”. Dado que, como ya se ha dicho, elnúmero de unidades habitualmente funcionanteen el esqueleto es superior a un millón, ello significaque a partir de dicha edad existen más de unmillón de puntos en que se está perdiendo masaósea. El resultado, lógicamente, es la disminuciónde la cantidad total de la misma. Dependiendo dela masa ósea inicial, de la cuantía del balancenegativo, y del tiempo durante el cual ha estadopresente (en definitiva, de la edad de la persona),dicha pérdida puede dar lugar a los valores demasa ósea que calificamos de osteoporóticos. Elbalance negativo es una condición sine que nonpara el desarrollo de osteoporosis.El balance negativo que se desarrolla con laedad se debe fundamentalmente a una disminuciónde la formación ósea, relacionada probablementetanto con un descenso en el número deosteoblastos (debido en parte a una disminuciónde sus precursores, en parte a una disminución desu diferenciación y en parte a una disminución desu supervivencia) como en su actividad individual.Ello, al menos en parte, se debe a que tambiéndesciende en el microambiente óseo la concentraciónde factores estimuladores de estas células, loque en algún caso (proteínas Wnt) se ha atribuidoal aumento de radicales ROS en el envejecimiento.En ocasiones contribuye al balance negativoun aumento de la resorción ósea, debido a unincremento de la actividad osteoclástica. Dichoaumento se puede traducir, además, en un mayorrecorrido de los osteoclastos, hasta el punto deque la trabécula puede perforarse. Por otra parte,este aumento en la actividad de los osteoclastos seacompaña del nacimiento de un mayor número deunidades de remodelación ósea, lo que da lugar alfenómeno que conocemos como “aumento delrecambio”, que se comenta en el apartado siguiente.Frente a la disminución de la actividad de lososteoblastos propia de la edad, el aumento de lade los osteoclastos guarda relación con la disminuciónde los estrógenos. La falta de estas hormo-
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