1. introducción reacciones de cicloadición [3+2]

ESTUDIO TEÓRICO Y EXPERIMENTAL DE
REACCIONES DE CICLOADICIÓN [3+2] ENTRE
ILUROS DE AZOMETINO DERIVADOS DE
α-IMINOFOSFONATOS Y NITROALQUENOS
Egoitz Conde Mendizabal

ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. ESTUDIO TEÓRICO I: Mecanismo y perfiles energéticos
3. ESTUDIO EXPERIMENTAL
4. ESTUDIO TEÓRICO II: Interpretación de los resultados
5. POSIBLES APLICACIONES
6. CONCLUSIONES
2

1. INTRODUCCIÓN
REACCIONES DE CICLOADICIÓN [3+2] CON ILUROS DE AZOMETINO
- Reacción general de la cicloadición [3+2] entre iluros de azometino y olefinas
- Métodos habituales para la generación de iluros de azometino estabilizados
3

1. INTRODUCCIÓN
- Mecanismos de la cicloadición [3+2] entre iluros de azometino y olefinas
REACCIÓN
CONCERTADA (a)
“supra-supra”
REACCIÓN
POR ETAPAS (b)
4

- Reacción de cicloadición [3+2] entre α-iminoésteres y nitroalquenos
▪ Iluros N-metalados Reacción por etapas
Reacción de Michael
+
Reacción de Henry intramolecular
▪ Iluros N-H Reacción por etapas o concertada
f=(naturaleza de los sustituyentes)
Vivanco, S.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Prieto, P.; Morao, I.; Linden,
A.; Cossío, F. P. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 6078-6092.
1. INTRODUCCIÓN
5

OBJETIVOS
1. INTRODUCCIÓN
- Estudio teórico de la reacción entre iluros de azometino y nitroetileno
- Síntesis de bioisósteros fosforados de prolinas altamente funcionalizadas
6

PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-H
0.0
7 + 8a
E = 0.0
complejo
E = -10.6
-10.6
TS(endo-9a), E = -1.8
TS(exo-9a), E = -2.6
B3LYP/6-31G*
-2.6
E a =8.0
2. ESTUDIO TEÓRICO I
endo-9a, E = -55.2
exo-9a, E = -56.8
-56.8
7

Ag
0.0
PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-Ag
7 + 8b
E=0.0
TS1(exo-9b), E=-8.5
TS2(exo-9b), E=-15.1
complejo
TS1(endo-9b), E =-19.8
-19.8
E=-20.9
-20.9
Ea =1.1
-32.4
INT(exo-9b), E=-32.3
-34.7
TS2(endo-9b), E=-32.4
Ea =2.3
INT(endo-9b), E=-34.7
B3LYP/6-31G* (LANL2DZ para Ag)
2. ESTUDIO TEÓRICO I
exo-9b, E=-41.1
endo-9b, E=-44.0
-44.0
8

Li
0.0
PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-Li
7 + 8c
E=0.0
complejo
-19.5
E=-19.5
TS1(exo-9c), E=-1.2
TS1(endo-9c), -23.0 E=-23.0
INT(endo-9c),
-35.9
E=-35.9
INT(exo-9c), E=-36.2
B3LYP/6-31G*
TS2(exo-9c), E=+3.0
TS2(endo-9c), -34.4
E=-34.4
Ea =1.5
2. ESTUDIO TEÓRICO I
exo-9c, E=-30.3
endo-9c, E=-42.4
-42.4
9

MECANISMO
2. ESTUDIO TEÓRICO I
10

ENERGÍAS DE REACCIÓN Y DE ACTIVACIÓN
Producto
endo -9
exo-9
E a
8.8
8.0
X=H
∆H rxn
-56.8
-55.2
E a1
---
18.3
X=Li
E a2
1.5
39.2
∆H rxn
-42.4
-30.3
E a1
1.1
12.4
(Todas las energías están en kcal/mol)
B3LYP/6-31G* (LANL2DZ para Ag)
2. ESTUDIO TEÓRICO I
X=Ag
E a2
2.3
17.2
∆H rxn
-44.0
-41.1
11

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL
SÍNTESIS DEL α-IMINOFOSFONATO Y EL NITROESTIRENO
[3+2]
Bourguignon, J.; Le Nard, G.; Queguiner, G. Can. J. Chem. 1985, 63, 2354-2361.
Ayerbe, M.; Arrieta, A.; Cossío, F. P. J. Org. Chem. 1998, 63, 1795-1805.
O 2N
N
H
12a
F
Ph
OEt
P
OEt
O
12

Entrada
1
2
3
4
ENSAYOS PRELIMINARES DE CICLOADICIONES [3+2]
eq. 10a
1
1
1
1
eq. 11a
1
1
1
1
Sal metálica (eq.)
LiClO 4 (5)
LiClO 4 (5)
LiClO 4 (5)
LiBr (1.5)
Base (eq.)
Et 3 N (2)
DBU (2)
DBU (2)
DBU (1)
3. ESTUDIO EXPERIMENTAL
Disolvente
CH 3 CN
CH 3 CN
THF
THF
Tiempo (h)
60
90
140
140
Conversión (%)
Posible problema: insuficiente basicidad Diisopropil amiduro de litio (LDA)
0
0
17
34
13

CICLOADICIONES [3+2] CON LDA
3. ESTUDIO EXPERIMENTAL
14

ANÁLISIS POR DIFRACCIÓN DE RAYOS X
3. ESTUDIO EXPERIMENTAL
15

POTENCIAL ELECTROSTÁTICO Y CARGAS NBO DEL ILURO 19
q(C γ )=-0.06
q(C α )=-0.43
q(Li)=+0.90
q(O)=-1.20
4. ESTUDIO TEÓRICO II
16

-0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
-5.0
-6.0
-7.0
E (eV)
INTERACCIONES ORBITÁLICAS
LUMO
HOMO
-2.7
-6.9
-1.0
-4.2
N P
Li
19
O
OEt
OEt
LUMO
HOMO
ΔE(HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo)=1.5eV
ΔE(HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo)=5.9eV
4. ESTUDIO TEÓRICO II
17

ORBITAL HOMO DEL ILURO 19
(Cα) (Cγ)
4. ESTUDIO TEÓRICO II
18

5. POSIBLES APLICACIONES
19

CONCLUSIONES
6. CONCLUSIONES
� Según los cálculos computacionales realizados con el nivel de teoría
B3LYP/6-31G*, la reacción de cicloadición entre el iluro de azometino-NH
8a y el nitroetileno transcurre a través de un mecanismo concertado
asíncrono, mientras que la reacción análoga con los iluros de litio y de
plata se da mediante una reacción tandem Michael/aza-Henry.
� Los mismos cálculos teóricos muestran una mayor eficacia y
diastereoselectividad para la reacción que involucra el iluro litiado, por lo
que el litio parece ser más adecuado que la plata para este tipo de
reacciones.
� La reacción entre el nitroestireno 10a y el α-iminofosfonato 11a en
presencia de LDA a -78ºC y a 0ºC, genera los dos regioisómeros
correspondientes a la adición conjugada 1,4.
20

CONCLUSIONES
� Al llevar a cabo la misma reacción a temperatura ambiente, se forma
como producto mayoritario el cicloaducto endo´-12a correspondiente a la
regioquímica de reacción no esperada, posiblemente debido a los efectos
estéricos producidos por los grupos situados en el carbono α.
6. CONCLUSIONES
21

AGRADECIMIENTOS
� Los autores agradecen el apoyo técnico y humano de los servicios SGIker
(SGI-IZO, NMR...) (UPV/EHU, MICINN, GV/EJ, FSE).
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