Edición Completa - Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes

Revista Chilena de
Endocrinología
y Diabetes
Sumario Summary
Editorial
Enfermedades endocrinas y la modulación
epigenética desde la vida intrauterina
a la adulta.
pág. 109
Artículo Original
Frecuencia de anticuerpos anti-ZnT8
en diabéticos tipo 1.
pág. 111
Casos Clínicos
Miocardiopatía dilatada en paciente
acromegálico: respuesta al tratamiento
con octreótido.
pág. 115
Pancreatitis autoinmune asociado a tiroiditis
de Hashimoto y síndrome de Sjögren. Reporte
de un caso y revisión de la literatura.
pág. 119
Artículo por Revisión
Rol del hierro en el desarrollo de diabetes
mellitus tipo 2.
pág. 122
Artículo por Invitación
Lectura crítica de estudios de asociación
genética en enfermedades complejas.
pág. 127
Editorial
Endocrine diseases and epigenetic
modulation from the intrauterine
life to adulthood.
pp. 109
Original Article
Frequency of antibodies against zinc
transporter gene (ZnT8) among patients
with type 1 diabetes mellitus.
pp. 111
Cases Report
Dilated cardiomyopathy in a patient with
acromegaly. Report of one case.
pp. 115
Autoimmune pancreatitis associated with
Hashimoto thyroiditis and Sjögren syndrome.
Report of one case.
pp. 119
Review Article
Role of iron in type 2 diabetes mellitus.
pp. 122
Invited Review
Critical reading of genetic association
Studies in complex diseases.
pp. 127
Rev. chil. endocrinol. diabetes 5 (3), 2012: 105 - 146, ISSN 0718-493X
Publicación Oficial
Vol. 5 N° 3
Julio 2012

Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes
(Rev. chil. endocrinol. diabetes)
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106
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107

Contenido Content
Editorial
Enfermedades endocrinas y la modulación epigenética desde
la vida intrauterina a la adulta. 109
María Cecilia Johnson y Rafael Ríos
Artículo Original
Frecuencia de anticuerpos anti-ZnT8 en diabéticos tipo 1. 111
Francisca Salas P., Ethel Codner D., Alejandra Ávila A.,
Elena Carrasco P. y Francisco Pérez B.
Casos Clínicos
Miocardiopatía dilatada en paciente acromegálico: respuesta al
tratamiento con octreótido. 115
Andrea Sepúlveda N, Daniela Ávila O. y Macarena Giácaman V.
Pancreatitis autoinmune asociado a tiroiditis de Hashimoto y síndrome
de Sjögren. Reporte de un caso y revisión de la literatura. 119
Andrea Sepúlveda N., M. Victoria Rodríguez L.,
Germana Sotomayor O. y Daniela Ávila O.
Artículo por Revisión
Rol del hierro en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. 122
Mónica Andrews G. y Miguel Arredondo O.
Artículo por Invitación
Lectura crítica de estudios de asociación genética en
enfermedades complejas. 127
Jorge Sapunar Z.
Entrevista
Entrevista al Dr. Matthias von Herrath. 132
Francisco Pérez B.
Ética Humanismo y Sociedad
El sanador herido, eco de la empatía. 133
José Carlos Bermejo
Personajes de la Endocrinología
Henry H. Turner. 135
Francisco Pérez B.
Rincón de la Bioestadística
Evaluando la experiencia: el p-value. 136
Gabriel Cavada Ch.
Autoevaluación
Preguntas de Endocrinología, Endocrinología Infantil
y Diabetes Mellitus. 140
Francisco Pérez B., Gloria López S. y Hernán García B.
Noticias desde la SOCHED 142
Calendario de Cursos, Simposios y Congresos 142
Editorial
Endocrine diseases and epigenetic modulation from the
intrauterine life to adulthood. 109
María Cecilia Johnson and Rafael Ríos
Original Article
Frequency of antibodies against zinc transporter gene (ZnT8)
among patients with type 1 diabetes mellitus. 111
Francisca Salas P., Ethel Codner D., Alejandra Avila A.,
Elena Carrasco P. and Francisco Pérez B.
Cases Report
Dilated cardiomyopathy in a patient with acromegaly.
Report of one case. 115
Andrea Sepúlveda N, Daniela Ávila O. and Macarena Giácaman V.
Autoimmune pancreatitis associated with Hashimoto thyroiditis
and Sjögren syndrome. Report of one case. 119
Andrea Sepúlveda N., M. Victoria Rodríguez L.,
Germana Sotomayor O. and Daniela Ávila O.
Review Article
Role of iron in type 2 diabetes mellitus. 122
Mónica Andrews G. and Miguel Arredondo O.
Invited Review
Critical reading of genetic association studies in complex
diseases. 127
Jorge Sapunar Z.
Interview
Dr. Matthias von Herrath. 132
Francisco Pérez B.
Ethics, Humanism and Society
The wounded healer, an echo of empathy. 133
José Carlos Bermejo
Outstanding Endocrinologists
Henry H. Turner. 135
Francisco Pérez B.
Biostatistics Corner
Evaluating the experience: the p-value. 136
Gabriel Cavada Ch.
Self-Assessment
Questions about endocrinology and pediatric endocrinology. 140
Francisco Pérez B., Gloria López S. and Hernán García B.
News from SOCHED 142
Calendar of courses, symposia and meetings 142

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 109-110
Enfermedades endocrinas y la modulación epigenética
desde la vida intrauterina a la adulta
Endocrine diseases and epigenetic modulation from the
intrauterine life to adulthood
La información genética contenida en las células somáticas de un organismo es uniforme, y sin embargo, la expresión
específi ca y regulada de los genes le da una entidad propia que caracteriza al tejido u órgano. Aún más, dos individuos
con genomas exactamente iguales, como son los gemelos homocigotos, son diferentes entre sí, indicando que la identifi
cación completa del genoma es insufi ciente para entender sus variaciones fenotípicas.
La expresión génica puede experimentar cambios estables, sin variación en la secuencia nucleotídicas del ADN, en respuesta
a señales externas e internas ha sido explorada desde hace décadas. Conrad Waddington (1905-1975) denominó como
epigenética a la interacción entre los genes y sus productos resultando en el fenotipo fi nal. Estas modifi caciones epigenéticas
tiene un papel fundamental durante el desarrollo embrionario, la diferenciación celular y la organogénesis, como también en
la inactivación de grandes dominios cromosómicos como ocurre en uno de los cromosomas X de la mujer y en la impronta de
genes (imprinting) que permite la expresión monoalélica con el silenciamiento de un alelo parental como ocurre con la expresión
paterna del gen IGF2 y la materna del gen H19. Fallas en la impronta génica están asociadas a numerosas enfermedades
congénitas como los síndromes de Angelman, de Prader-Willi y de Beckwith-Weidemann.
La regulación epigenética requiere de modifi caciones químicas denominadas marcas epigenéticas, las que pueden ser
revertidas, o estables y transmitidas de células madres a células hijas a través de la mitosis, e incluso, heredables transmitiéndose
trans-generacionalmente a través de la meiosis. Tres son los mecanismos principales descritos en los procesos
epigenéticos: 1) modifi caciones postraduccionales de las histonas (acetilaciones, fosforilaciones y metilaciones en residuos
aminoacídicos específi cos) que en conjunto al ADN constituyen la cromatina, la que participará según su grado de compactación
en el silenciamiento génico, o bien, permitiendo la expresión del gen al hacer accesible el ADN a la maquinaria transcripcional;
2) la participación de ARN pequeños no codifi cantes o miARN en el remodelamiento de la cromatina promoviendo
una mayor compactación y por ende, el silenciamiento de genes por mecanismos aún no bien entendido; 3) la metilación del
ADN mediado por enzimas denominadas ADN Metil Transferasas (DNMT) de las cuales DNMT1 es la encargada de la mantención
de las metilaciones en el ADN ya presentes en la célula y DNMT3A y DNMT3B que metilan al ADN “de novo”. La
metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo a la citosina del dinucleotido citosina-guanina (CpG) ubicados
habitualmente en regiones ricas en estas secuencias denominadas “islas de CpG” localizadas en los promotores de los genes,
reprimiendo y silenciando la expresión génica; también se ha descrito metilación de ADN en forma más aisladas dentro de
la región codifi cadora de los genes regulándolos de manera tejido específi ca. Estas modifi caciones epigenéticas dan cuenta
del epigenoma del individuo, el que se establece en la vida intrauterina, con variaciones fi siológicas y patológicas desde la
infancia hasta la vejez.
La desregulación epigenética ha sido relacionada con cáncer, obesidad, preclampsia, restricción de crecimiento intrauterino
(RCIU) y enfermedades cardiovasculares, neurológicas y psiquiátricas y autoinmune como diabetes tipo 1. Cambios
en el epigenoma embrionario en respuesta a insultos presentes en la madre (como hiperandrogenemia, hiperinsulinemia,
hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipotiroxinemia, o bien, disruptores endocrinos, contaminantes ambientales, entre otros)
pueden explicarse como reprogramación fetal, involucrando cambios adaptativos del feto, siendo la placenta fundamental en
el proceso compensatorio a este nuevo ambiente fetal desfavorable. El nacer con pesos extremos, pequeños o grandes para
la edad gestacional, se ha asociado fuertemente al riesgo de enfermedades cardio-metabólicas como diabetes mellitus tipo 2,
hipertensión y obesidad en la adultez, posiblemente en respuesta a esta reprogramación fetal, sugiriendo que intervenciones
tempranas durante el embarazo o en el recién nacido podrían revertir o aminorar estas modifi caciones epigenéticas. A medida
que crecemos y envejecemos, aumenta la diversidad del patrón global de metilación del ADN, manifestándose alteraciones
epigenética tejido-específi ca lo que se relaciona con disminución en su funcionalidad y mayor riesgo de desarrollar patologías
que incluyen al cáncer.
La grasa parda, tejido efi ciente en la generación de calor en el recién nacido, ha sido también detectada en individuos
adultos sugiriendo un rol adaptativo en la regulación de la termogénesis inducido en determinadas condiciones y que podría
Editorial
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 109-110
Editorial
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tener eventualmente importancia en el tratamiento de la obesidad. Por otro lado, hasta ahora el único mecanismo conocido
y efi ciente en contrarrestar al envejecimiento es la restricción calórica en diferentes especies, relacionando el metabolismo
energético con la sensibilidad a la insulina y cambios en la función del sistema neuroendocrino. Es conocido que la dieta y
la suplementación alimentaria puede inducir cambios en el epigenoma de los individuos desde su vida intrauterina. La suplementación
de los alimentos ha solucionado problemas puntuales de salud como la erradicación del bocio endémico con la
adición de yodato de sodio a la sal común, la disminución de las malformaciones congénitas del tubo neural con la suplementación
de la harina con ácido fólico y de las anemias ferropriva con la adición de hierro en ciertas leches. Sin embargo, es importante
considerar que el ácido fólico es un dador de grupos metilo, por lo que su carencia o disminución en la dieta materna
puede provocar una metilación inadecuadamente baja del ADN fetal, pero por el contrario, un exceso en un individuo sano
ingerido en su dieta suplementada podría producir una hipermetilación, efecto no ampliamente estudiado. De manera similar,
pacientes con diabetes tipo 2, al igual que sus hijos, presentan patrones alterados de estrés oxidativo y del metabolismo del
hierro presentando un aumentado riesgo metabólico transgeneracionalmente. También se sabe que las conductas alimentarias
anormales de los individuos pueden estar programadas por mecanismos epigenéticos prenatales y postnatales tempranos. En
modelos animales, la capacidad de metilación del ADN de estructuras del hipocampo, que intervienen en los mecanismos
de recompensa, determinan la capacidad de resistir al estrés siendo la madre “acogedora” la que condiciona a la cría, lo que
extrapolado al ser humano estaría detrás de futuras conductas como la anorexia.
La relación epigenética del ambiente y los genes involucra conceptos que van más allá del individuo y de su entorno inmediato,
incorporándose al campo de la epidemiología y de la salud pública. Los efectos del ambiente en el genoma de los individuos
expuestos a la misma situación determinan cambios heredables, que son dinámicos por defi nición. Por ejemplo, el nivel
socioeconómico modifi ca la herencia del coefi ciente intelectual (CI) disminuyendo el peso del potencial genético heredado
mientras menor es el nivel socioeconómico, revelando una dimensión epigenética dramáticamente social. A la transmisión
transgeneracional determinada por fenómenos epigenéticos sociales se le puede rastrear el impacto en muchísimas generaciones;
lo interesante es que al modifi car los factores a los que se expone la población en forma temprana, este impacto se reduce
de manera exponencial y la potencialidad genética se puede desarrollar a plenitud. Esto debería ser un mensaje prioritario para
las autoridades que determinan políticas públicas, puesto que la exposición a estrés, hacinamiento, toxinas, polución (como
arsénico y plomo en Arica) hoy en día, aún podrá repercutir en nuestra descendencia en 30 o 40 años más.
Podemos concluir entonces, la epigenética en el desarrollo humano y especialmente en la patología endocrinológica es de
vital relevancia puesto que infl uye desde la gametogénesis y vida prenatal hasta la maduración y envejecimiento y el comprenderlo
e intervenir en forma dirigida e individual nos podrá ayudar a pesquisar y posiblemente corregir o retardar enfermedades
en el individuo y su descendencia.
Dra. M. Cecilia Johnson 1 y Dr. Rafael Ríos 2
Directores del curso internacional “Enfermedades endocrinas y
la modulación epigenética desde la vida intrauterina a la adulta”
1 Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI).
2 Departamento de Endocrinología, Hospital Clínico San Borja Arriarán
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Artículo Original
Frecuencia de anticuerpos anti-ZnT8 en diabéticos tipo 1
Francisca Salas P. 1 , Ethel Codner D. 2 , Alejandra Ávila A. 2 , Elena Carrasco P. 1 y Francisco Pérez B. 1
Frequency of antibodies against zinc transporter gene
(ZnT8) among patients with type 1 diabetes mellitus
Background: Zinc transporter gene (ZnT8) in pancreatic β cells plays an essential role in insulin
secretion. Auto-antibodies against this transporter are present in in 60 to 80% of recently
diagnosed type 1 diabetic patients. Aim: To determine the frequency of antibodies against ZnT8,
glutamic acid decarboxylase (GAD) and islet cell autoantibodies (IA-2) in patients with type 1
diabetes mellitus. Material and Methods: Sera from 68 individuals with type 1 diabetes mellitus
and 122 control subjects, were analyzed. Antibodies against GAD65, IA-2 and ZnT8 were measured
using a semi quantitative ELISA technique. Results: Positive antibodies against GAD65,
IA-2 and ZnT8 were found in 42 (62%), 32 (47%) and 46 (68%) diabetic patients. Nineteen
diabetic patients had all antibodies present. No differences in the distribution of antibodies
according to age, were observed. The frequency of antibodies against ZnT8 was higher among
subjects in whom diabetes was diagnosed at an older age. Anti-GAD are the antibodies that last
longer during the course of the disease. Conclusions: Anti-ZnT8 antibodies are common among
patients with type 1 diabetes mellitus and their determination improves the sensitivity of autoimmunity
detection in type 1 diabetes mellitus.
Key words: Type 1 diabetes, autoantibodies, GAD, IA-2, ZnT8.
Introducción
En la patogénesis de la Diabetes tipo 1 (DM1) se puede
diferenciar tres fases importantes: la fase I, caracterizada
por la presencia de infi ltrados mononucleares en
los islotes pancreáticos; la Fase II denominada comunmente
pre-diabetes, en donde se observa la presencia de diversos
anticuerpos dirigidos contra las células del islote β pancreático
y que son detectables en alrededor del 70 al 90% de los
pacientes en el momento del diagnóstico y que corresponde
a las primeras señales del comienzo del proceso autoinmune
y la Fase III, en donde se activan una serie de células y moléculas
que son las encargadas del proceso autoinmune fi nal
y que controlan el mecanismo que produce la injuria de la
célula beta pancreática 1 . El inicio del proceso autoinmune
está marcado por la presentación de un péptido diabetogénico
al sistema inmune el cual puede tener diversos orígenes
y de los cuales se pueden mencionar algunos antígenos virales,
antígenos dietarios o la propia presentación de autoantígenos.
Este fenómeno produce una respuesta inmunológica
que se en su fase activa genera una pérdida general en la
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 111-114
1 Laboratorio de Genómica Nutricional.
Departamento de Nutrición. Facultad de
Medicina. Universidad de Chile. Santiago,
Chile.
2 Instituto de Investigaciones Materno
Infantil (IDIMI). Hospital San Borja Arriarán.
Facultad de Medicina. Universidad de
Chile.
Correspondencia:
Dr. Francisco Pérez-Bravo
Laboratorio de Genómica Nutricional
Departamento de Nutrición.
Facultad de Medicina.
Universidad de Chile.
Av. Independencia 1027, 3º Piso
Santiago, Chile.
Teléfono: 56 2 978 62 42
E-mail: fperez@med.uchile.cl
Recibido: 01 de marzo de 2012
Aceptado: 18 de marzo de 2012
tolerancia hacia el péptido diabetogénico. Los mecanismos
involucrados en la tolerancia inmunológica corresponden a
los eventos de anergia clonal, deleción clonal y supresión
clonal, la pérdida de la tolerancia puede involucrar fenómenos
de mimetismos moleculares antigénicos como es el caso
de algunos virus (citomegalovirus, coxsackie B4), ciertos antígenos
dietarios (gluten, caseína y albúmina bovina) o a la
producción de antígenos modifi cados o por la liberación de
antígenos que se encontraban enmascarados y que tendrían la
capacidad de generar una respuesta autoinmune 2 .
Los principales autoantígenos identifi cados en la DM1
corresponden a ICA (islet cell antibodies), GAD (ácido glutámico
descarboxilasa), IA-2 (proteína tirosina fosfatasa),
e insulina (IAA). Los estudios realizados en familiares de
primer grado de pacientes con DM1 indican que la determinación
aislada de los anticuerpos ICA no resulta útil para el
pronóstico de la enfermedad, a pesar de ser el autoanticuerpo
utilizado como “gold”estándar 3 .
En la actualidad se sabe que alrededor del 90% de los
pacientes con diagnóstico reciente de DM1 poseen autoanticuerpos
positivos para al menos uno de los cuatro antígenos
111

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 111-114
Artículo Original
112
antes mencionados. A pesar de que existe variabilidad en el
patrón de la inmunidad, los anti-IAA son más frecuentes en
niños pequeños, en cambio los autoanticuerpos para IA-2 a
menudo disminuyen después del diagnóstico y los anti-GAD
tienden a persistir mayormente en el tiempo 4 .
Recientemente ha sido descrito el transportador de zinc
(ZnT8) en las células β pancreáticas 5,6 . Su sobreexpresión
en cultivos de islotes de células β conduce a la secreción
de insulina. También se ha descrito la presencia de autoanticuerpos
anti-ZnT8 en el 60-80% de los DM1 de reciente
diagnóstico y los estudios preliminares, parecen indicar que
son buenos predictores de la enfermedad 7,8 . En contraste con
otros anticuerpos, los anti-ZnT8 no parecen estar asociados
con el antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II y por
lo tanto, podrían ser de especial valor en las personas con
bajo riesgo genético en aquellos donde el perfi l de otros autoanticuerpos
es negativo 9 .
Hasta la fecha, la prevalencia de ZnT8 en pacientes chilenos
con DM1 no se ha informado y por lo tanto, nos pareció
interesante evaluar la frecuencia este anticuerpo en pacientes
con DM1 y compararlo con los clásicos marcadores de autoinmunidad
como IA-2 y GAD65.
Sujetos y Método
El estudio incluyó un total de 68 pacientes con DM1
de edad promedio 12,3 ± 5,14 años, con una edad de debut
de 7,91 ± 4,53 años y una antigüedad de la enfermedad de
4,37 ± 0,62 años. El grupo control estuvo compuesto por 122
sujetos sanos cuya edad promedio fue de 20,4 ± 6,2 años,
todos sin antecedentes familiares de diabetes tipo 1 y otras
enfermedades autoinmunes. Se tabularon mediciones antropométricas
de peso, talla e índice de masa corporal. El protocolo
de esta investigación fue aprobado por el Comité de
Figura 1. Diagrama de Venn para la distribución de auto-anticuerpos en la población
estudiada.
Ética del Hospital San Borja Arriarán y todos los pacientes y
controles entregaron su consentimiento por escrito.
Análisis serológico de anticuerpos
Los anticuerpos anti-GAD65, anti-IA2 y anti-ZnT8 fueron
determinados mediante inmunoensayo enzimático (ELISA)
con el uso de kits comerciales (Medizym® Diagnostic, Berlin,
Alemania). La detección de anticuerpos se llevó a cabo
de manera semi-cuantitativa tomando como referencia de positividad
el valor de 5 UI/mL para GAD65 y 10 UI/mL para
IA2 y ZnT8. Aquellas muestras con un título mayor o igual
a dicho valor fueron consideradas muestras positivas. Se obtuvo
una sensibilidad y especifi cidad del 92,3%, 98,6% para
anti-GAD65,85% y 98% para anti-IA-2 y 94% y 98,2% para
anti-ZnT8. Todas las muestras fueron tratadas en duplicado
y los valores detectados se encontraron dentro de los rangos
esperados para un ELISA de acuerdo al programa DASP,
Diabetes Antibody Standardization Program 10 .
Análisis estadístico
Los datos se analizaron como porcentajes. Se utilizaron
test de comparaciones para analizar las diferentes frecuencias
de anticuerpos en el grupo con DM1. Se consideró un
p < 0,05 para signifi cancia estadística.
Resultados
La Figura 1 muestra una gráfi ca de Venn para ejemplifi -
car la distribución del conjunto de anticuerpos analizados en
los 68 pacientes con DM1. Se puede apreciar que un 27,9%
de todos los casos presentaron los tres anticuerpos positivos
(n = 19). La presencia de un único anticuerpo positivo entre
los pacientes fue más frecuente de encontrar para en anticuerpo
anti-ZnT8 el cual fue detectado en forma aislada en
17 casos (25%). Sólo un paciente con DM1 resultó negativo
para el panel de tres anticuerpos. Los 122 individuos controles
fueron negativos para GAD, IA-2 y ZnT8.
No se observan diferencias importantes de acuerdo a los
rangos de edad de los pacientes con DM1. La positividad de
los anticuerpos es muy similar para los tres auto-anticuerpos
entre los 0 y 15 años. Existe un leve aumento de anticuerpos
anti-ZnT8 para los pacientes con DM1 mayores de 16 años
(Tabla 1).
Al comparar la distribución de los auto-anticuerpos según
la edad de diagnóstico se observa una cierta homogeneidad
entre los anticuerpos anti-GAD y anti-IA-2 para los
tres rangos de edad al diagnóstico utilizados. Sin embargo,
el anticuerpo anti-ZnT8 presenta una mayor frecuencia entre
los pacientes con DM1 que han sido diagnosticados por sobre
los 11 años de edad (p < 0,05) (Tabla 2).
Finalmente, la más alta frecuencia de anticuerpos positivos
se observó para anti-ZnT8 en pacientes con antigüedad
de la enfermedad inferior a los dos años. El auto-anticuerpo
anti-GAD es el que perdura por más tiempo en el suero de
los pacientes con DM1, aún después de más de seis años de
antigüedad de la enfermedad (Tabla 3).

Discusión
Desde hace más de 15 años, tradicionalmente se han
utilizado cuatro autoanticuerpos para describir el fenómeno
autoinmune asociado a la DM1, entre los que se encuentran
ICA, IAA, GAD e IA-2. Todos estos autoanticuerpos se encuentran
con frecuencias variables en distintas poblaciones
y es usual detectarlos en la presentación clásica de la DM1
en niños y adolescentes 11,12 . Hace cinco años se describió un
nuevo autoanticuerpo dirigido contra el transportador del catión
zinc dentro las células de los islotes, denominado ZnT8
y el cual fue detectado con mucha frecuencia en DM1 de
diagnóstico reciente 6,13 .
Nuestros datos en esta pequeña serie de casos con DM1,
demuestran que el anticuerpo anti-ZnT8 es más frecuente
que los clásicos IA-2 y GAD. Además, anti-ZnT8 a en forma
similar a lo que han informado otros estudios parece declinar
más rápidamente con los años 14 y parece presentar una mayor
frecuencia a edades más avanzadas del diagnóstico 15,16 . En
forma aislada, como lo muestra la distribución de Venn (Figura
1) el anti-ZnT8 fue mucho más frecuente de encontrar
que GAD e IA-2 respectivamente.
La utilidad de estos cinco anticuerpos combinados ha
permitido identifi car a un alto número de niños con DM1 al
momento del diagnóstico 17 . Sin embargo, es frecuente encontrar
niños y adolescentes negativos para esta presentación de
anticuerpos (diabetes fulminante) o personas adultas donde
la presentación clínica de la enfermedad puede ser más leve
o puede confundirse con una diabetes tipo 2 (DM2). En este
tipo de casos, disponer de un mayor número de marcadores
serológicos podría ser de gran utilidad. Al respecto, se
sabe con certeza que los autoanticuerpos IA-2 e IAA son de
muy baja frecuencia en la diabetes gestacional y en la de tipo
LADA 18-20 .
La determinación de un nuevo autoanticuerpo como el
anti-ZnT8 permite aumentar la estrategia de combinaciones
para identifi car subtipos de diabetes. Lampasona y cols 21 ,
encontraron un 18,6% de anti-ZnT8 en pacientes de tipo
LADA y un 1,7% en pacientes con DM2. Es por esta razón
que los autores sugieren que los anticuerpos contra ZnT8 son
bastante específi cos para DM1, donde la frecuencia es muy
alta y que al parecer podrían ser marcadores útiles de autoinmunidad
para distinguir subgrupos de pacientes con DM2 y
diabetes LADA que anteriormente eran negativos para otros
marcadores.
En los últimos dos años ha surgido importante evidencia
respecto a la utilidad de los anticuerpos anti-ZnT8 en
la DM1 22 . Recientemente, se ha demostrado que este nuevo
marcador se distribuye en forma distinta entre los niños con
DM1 y los adultos diagnosticados con la enfermedad, esto al
menos en población japonesa 15 . Esto al parecer es coincidente
con el estudio de Vaziri-Sani y cols 14 , quienes encuentran
que el autoanticuerpo anti-ZnT8 declina a los cuatro años
siguientes después del diagnóstico de DM1 y que por lo tanto,
sería de especial utilidad en diabéticos jóvenes. También,
muy recientemente se ha analizado el papel de este nuevo
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 111-114
Artículo Original
Tabla 1. Distribución de auto-anticuerpos en pacientes con DM1 de
acuerdo a grupos de edad
Grupo de
edad (años)
Tabla 3. Distribución de auto-anticuerpos en pacientes con DM1 de
acuerdo a la antigüedad de la diabetes
Antigüedad
(años)
n Anti-GAD +
n %
n Anti-GAD +
n %
Anti-IA-2 +
n %
Anti-IA-2 +
n %
autoanticuerpo para la pesquisa de nuevos casos de DM1
mostrando utilidad en los análisis de progresión y desarrollo
futuro de DM1 10 .
El fenómeno de autoinmunidad que caracteriza a la mayoría
de los casos nuevos con DM1 ha encontrado una fuerte
evidencia en una reciente publicación de Dang y cols 23 ,
donde, además de la alta frecuencia descrita del anticuerpo
anti-ZnT8 en DM1 6 , se describe la asociación de este transportador
con el proceso autoinmune mediado por células T.
Estudios realizados en población China con DM1 demuestran
que este nuevo autoanticuerpo mejora la predicción
de la enfermedad, proporcionando evidencia de autoinmunidad
y estableciendo una medida más sensible de este fenómeno
cuando se combinan con GAD e IA-2 24,25 .
En estudios muy recientes con diseño familiar, han demostrado
que el anticuerpo anti-ZnT8 presta gran utilidad
sobre todo en individuos con bajo riesgo genético de DM1
y en sujetos mayores siendo útil en ampliar el número de
combinaciones disponibles para establecer riesgo de DM1 9 .
Finalmente, la determinación del anticuerpo contra ZnT8
realizada en este estudio ha demostrado que su frecuencia es
alta en pacientes con DM1 y que este puede ser considerado
Anti-ZnT8 +
n %
0 - 5 6 5 11,9 4 12,5 4 8,7
6 - 10 20 11 26,2 9 28,1 13 28,3
11 - 15 24 18 42,9 13 40,7 18 39,1
� 16 18 8 19,0 6 18,7 11 23,9
Tabla 2. Distribución de auto-anticuerpos en pacientes con DM1 de
acuerdo a la edad de diagnóstico de la enfermedad
Diagnóstico
(años)
n Anti-GAD +
n %
Anti-IA-2 +
n %
Anti-ZnT8 +
n %
0 - 5 21 13 30,9 9 28,1 11 23,9
6 - 10 28 18 42,9 14 43,8 18 39,1
� 11 19 11 26,2 9 28,1 17 37,0*
*p < 0,05 anti-ZnT8 en grupo � 1 años.
Anti-ZnT8 +
n %
0 – 2 28 16 38,1 14 43,8 22 47,8
3 - 5 16 11 26,2 7 21,9 13 28,3
� 6 24 15 35,7 11 34,3 11 23,9
113

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 111-114
Artículo Original
114
como un marcador adicional para utilizarse en la pesquisa y
progresión de la enfermedad. La determinación de anticuerpos
anti- ZnT8 junto con otros marcadores clásicos como
GAD e IA-2 debiera aumentar la sensibilidad de detección
de autoinmunidad en la DM1.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido fi nanciado parcialmente por el proyecto
FONDECYT 1100075 (Dr. Francisco Pérez-Bravo).
Agradecemos a todas las familias participantes en esta investigación
y al apoyo del Hospital San Borja Arriarán.
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Miocardiopatía dilatada en paciente acromegálico:
respuesta al tratamiento con octreótido
Andrea Sepúlveda N. 1,2 , Daniela Ávila O. 2,a y Macarena Giácaman V. 2,a
Dilated cardiomyopathy in a patient with acromegaly.
Report of one case
We report a 53 years old male with hypertension, chronic renal failure and obstructive sleep apnea
syndrome. In 1995 he was subjected to a trans-sphenoidal surgical procedure for a pituitary tumor.
He was admitted in the emergency room in 2008 for a congestive cardiac failure. A dilated cardiomyopathy
and stage IV chronic renal failure were found. The echocardiogram showed a severely dilated
left ventricle, moderate systolic dysfunction, with global diffuse hypokinesia and grade III diastolic
dysfunction. The left atrium was severely dilated, with severe mitral insufficiency, mild tricuspid
insufficiency and moderate pulmonary hypertension. A reactivation of his acromegaly was diagnosed,
based on high growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF)-1 levels (12.7 ng/ mL and
674 ng/mL, respectively). A CAT scan of the sellar region showed post-surgical changes and a soft tissue
material with a diameter of less than 6 mm. Due to the concomitant medical problems, octreotide
was chosen as treatment, observing a reduction in GH and IGF-1 levels. After six months of treatment,
a new echocardiogram showed an important improvement of his cardiac function .
Key words: Acromegaly, octreotide, dilated cardiomyopathy.
Introducción
Las tasas de mortalidad en pacientes con Acromegalia
son un 72% mayor respecto a la población general 1 .
La causa más frecuente de muerte es la cardiovascular
2 . Dentro de las complicaciones cardiovasculares de los
pacientes con Acromegalia se encuentran: Hipertensión Arterial
(HTA), Enfermedad Coronaria, Arritmias Ventriculares
e Insufi ciencia Cardíaca Congestiva 3 . La Miocardiopatía
Dilatada, aunque rara, es posible en Acromegalia de larga
evolución 4 .
Se revisará la historia clínica de un paciente con Acromegalia
y Miocardiopatía Dilatada, cuya función cardíaca se
incrementó de forma importante, luego del tratamiento con
Octeótrido.
Caso clínico
El paciente es de sexo masculino, de 53 años con antecedentes
mórbidos de HTA, Apnea Obstructiva del sueño
en tratamiento con CPAP y Tabaquismo detenido hace 25
años. Sus antecedentes quirúrgicos son de Resección Tran-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 115-118
Caso Clínico
1Centro médico Endocrinológico
Clínica Santa María.
2Universidad de los Andes.
aInternas 7º año de Medicina.
Los autores que autorizan la
publicación de este manuscrito
declaran no tener confl ictos de
interés involucrados en este trabajo.
Trabajo sin apoyo fi nanciero.
Correspondencia:
Dra. Andrea Sepúlveda Nida
Clínica Santa María
Av. Santa María 0410
Teléfono: 02-9131008
Fax: 4613522
E-mail: easn5@yahoo.es
Recibido: 28 de noviembre de 2011
Aceptado: 27 de diciembre de 2011
sesfenoidal de Tumor Hipofi siario de 12 mm en 1995, tres
hernioplastías y prótesis de cadera izquierda. El paciente se
encontraba sin control de su Cirugía Hipofi siaria desde 1995.
Ingresa de urgencia en el año 2008 por Insufi ciencia
Cardiaca Congestiva, constatándose una Enfermedad Renal
Crónica etapa IV y una Miocardiopatía Dilatada. Se realizó
un Ecocardiograma el cual reveló severa dilatación del ventrículo
izquierdo (76/59 mm), Disfunción Sistólica Moderada,
con hipokinesia difusa global, más acentuada en pared
posteroinferior y Disfunción Diastólica grado III. El atrio
izquierdo se encontraba severamente dilatado (57 mm), con
Insufi ciencia Mitral severa, Insufi ciencia Tricuspídea leve e
Hipertensión Pulmonar moderada (55 mmHg). El Electrocardiograma
mostraba crecimiento de ventrículo izquierdo
y discretas alteraciones inespecífi cas de la repolarización
ventricular. La Tomografía Computada (TC) de Tórax mostraba
derrame pleural bilateral, con aumento signifi cativo del
tamaño radiológico del corazón, concluyendo que los hallazgos
eran compatibles con proceso congestivo pulmonar
cardiogénico.
También se constató activación de su Acromegalia con
niveles de GH de 12,7 ng/ mL, con Glicemias de 89,3 mg/dL
115

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 115-118
Caso Clínico
Figura 1. TAC de silla turca pre tratamiento.
Figura 2. Gráfico de valores de GH e IGF-1 durante el tratamiento con otreótido.
Figura 3. TAC de silla turca post tratamiento.
Tabla 1. Ecocardiograma pre y post tratamiento
116
basal, 190,8 mg/dL a los 30 minutos, 214,5 mg/dL a los 60,
199,3 mg/dL a los 90 y 123,2 mg/dL a los 120 minutos; con
un IGF-1 de 674 ng/mL (Valor normal para edad: 87-238 ng/
mL). No se pudo realizar una Resonancia Nuclear Magnética
por el Gadolinio; por lo cual luego de ingresar a hemodiálisis
se realizó un TC de silla turca (Figura 1). En ésta, se apreció
sólo cambios post quirúrgicos en el piso selar y un material
con densidad de partes blandas ocupando la logia selar, de
diámetro cráneo-caudal de no más de 6 mm.
Respecto al cuadro clínico el paciente refi ere disnea de
esfuerzo al caminar, fatigabilidad y edema de miembros inferiores.
Negó la presencia síntomas de Acromegalia desde
la resección transesfenoidal.
En el examen físico se apreciaba una presión arterial de
90/65 mmHg, pulso de 76 por minuto, frecuencia respiratoria
de 12 por minuto y un IMC de 26,0 kg/m 2 . A la auscultación
se apreciaba ritmo regular, soplo sistólico del apex, grado
I/VI, irradiado levemente a la región axilar; a la palpación
el apex se encontraba descendido y lateral a la línea media
clavicular.
Los exámenes de laboratorio mostraron una Creatininemia
de 7,42 mg/dL, en el Perfi l Bioquímico destacaba
Colesterol total de 255 mg/dL, Ácido Úrico de 7,8 mg/dL,
Nitrógeno Ureico de 84,2 mg/dL, Glucosa de 104,6 mg/dL
y Fósforo de 5,57 mg/dL. El Perfi l lipídico destacaba Triglicéridos
de 214 mg/dL. El Hematocrito era de 31,3% y los
Electrolitos Plasmáticos se encontraban en rangos normales.
El tratamiento farmacológico de este paciente consistía
en Carvedilol 6,25 mg, Losartán 50 mg, Omeprazol 20 mg,
Acetato de Calcio 667 mg, TOL 12® y Acido Fólico.
Se determinó comenzar terapia médica con Octeótrido,
hasta esperar mejores condiciones generales del paciente
para realizar la cirugía Hipofi siaria. Luego de 4 meses de
tratamiento, con 3 ampollas de Octeótrido, los niveles de GH
disminuyeron a 3,64 ng/mL y el IGF-1 a 368 ng/mL. Luego
de 6 meses de tratamiento, 6 ampollas de Octeótrido se obtuvo
GH de 4,65 ng/mL e IGF-1 de 276 ng/mL (Figura 2).
En la Prueba de Supresión con Glucosa se obtuvo a los 30
minutos 3,26 ng/ml, a los 60 minutos 2,1 ng/ml, a los 90 minutos
1,63 ng/ml y a los 120 minutos 1,32 ng/ml. También se
realizó una TC de región Selar y un Ecocardiograma de control.
En la TC no se observaron variaciones signifi cativas en
relación al tamaño de la lesión (Figura 3). En el Ecocardiograma
se apreció importante mejoría (Tabla 1), acercándose
a parámetros normales; con un ventrículo izquierdo de 61/42
Pre tratamiento Post tratamiento
- Severa dilatación del ventrículo (76/59 m m) y atrio izquierdos (57 mm)
- Ventrículo izquierdo de 61/42 mm
- Fracción de eyección 40%
- Atrio izquierdo 33 mm
- Disfunción sistólica moderada, con hipokinesia difusa global y disfunción diastólica grado III - Fracción de eyección de 56%
- Insuficiencia mitral severa, insuficiencia tricuspídea leve
- Hipertensión pulmonar moderada (55 mmHg)
- Insuficiencia mitral Leve

Tabla 2. Hallazgos al examen físico y laboratorio, pre y post tratamiento
Hallazgo Pre tratamiento Post tratamiento
Presión arterial (mmHg) 90/65 100/70
Frecuencia cardíaca (por minuto) 76, regular 70, regular
Examen cardíaco Apex descendido y lateral a la línea media clavicular
Soplo sistólico del apex, grado I/VI, irradiado a la región axilar
mm, Atrio izquierdo 33 mm, Función Eyectiva de 56%, Índice
de Masa 175 g/m 2 e Insufi ciencia Mitral leve.
Respecto a la clínica, el paciente refi rió que tenía la impresión
de disminución del tamaño de sus manos, disminución
de sudoración y la disnea de esfuerzo previa se mantenía,
pero en menor grado y con esfuerzos mayores.
En el examen físico se constató una presión arterial de
100/70 mmHg, pulso de 70 por minuto, frecuencia respiratoria
de 12 por minuto y un IMC de 25,5 kg/m 2 . El examen
cardiopulmonar se encontró dentro de los límites normales
(Tabla 2)
Discusión
Esta enfermedad tiene varios efectos en la morfología
y función cardíaca que son independientes de la coexistencia
de HTA, sugiriendo la existencia de una Miocardiopatía
Acromegálica específi ca 5 . Es frecuente la prevalencia de hipertrofi
a cardíaca en los pacientes con Acromegalia, siendo
más frecuente en los pacientes mayores (74%) con una enfermedad
de larga data. Sin embargo, también está en pacientes
jóvenes (57%) lo que podría indicar que es un evento temprano,
que empeora proporcionalmente con la duración de
la actividad de la enfermedad 6 . En la histología es frecuente
la presencia de fi bras colágenas intersticiales y áreas de fi -
brosis; con métodos de Histoquímica se puede apreciar incremento
de la apoptosis en los miocitos y en el intersticio 7 .
Las guías de consensos más recientes para el manejo de
acromegalia sugieren la cirugía como la terapia de primera
línea, con o sin combinación con tratamiento médico, radioterapia
convencional y/o radiocirugía 8 . Sin embargo, hay
estudios de la alta efi cacia del tratamiento con Octreótido,
tanto como de tratamiento primario como asociado a la cirugía,
llegando hasta un 82,1% de valores normales de GH,
IGF-1 y de disminución de tamaño del Adenoma 9,10 . Esto coincide
con los hallazgos en el paciente de este caso, excepto
por la disminución del tamaño del Adenoma. Al diagnosticar
la reactivación de su enfermedad no había visualización del
Adenoma en TC, por lo que tampoco sería visible la disminución
de su tamaño en una TC de control.
Colao et al, realizó un estudio prospectivo a 5 años en el
cual se comprobó que la supresión de GH e IGF-1 con cirugía
o cirugía más Octreótido fue seguido por una signifi ca-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 115-118
GH (ng/mL) 12,7 4,65
IGF-1 (ng/mL) 674 276
Caso Clínico
Dentro de límites normales
tiva mejoría de la actividad cardíaca e incluso recuperación
total en la mitad de los casos estudiados 11 . Hay estudios en
los cuales se aprecia la mejoría de la función cardíaca 12,13 ,
de la histopatología 14 y de arritmias ventriculares 15 luego
de tratamiento con Octreótido como tratamiento primario o
asociado a Cirugía Transesfenoidal. Tal como en el presente
caso, Legrand et al, reportaron el caso de un paciente con
severa Miocardiopatía Dilatada, que fue tratada con éxito
luego de tratamiento con Octreótido, seguido por resección
transesfenoidal del tumor 16 . Esto demuestra la posible reversibilidad
de daño miocárdico, al disminuir la actividad de la
enfermedad.
No sólo existe evidencia de incremento de la función cardíaca,
sino que se ha visto mejoría de los riesgos cardiovasculares
con control bioquímico parcial de Acromegalia; tales
como Presión Arterial, Tolerancia a la Glucosa, Resistencia
a la Insulina, Perfi l Lipídico y en Índices de Coagulación e
Infl amación, como Fibrinógeno, PAI-1 y t-PA 17 .
Por otro lado, el paciente presenta una Enfermedad Renal
Crónica etapa IV, probablemente debido a una HTA no tratada
adecuadamente. A diferencia de la Miocardiopatía con
el Octeótrido, la enfermedad renal persistió sin retroceso.
El eje GH/IGF-1 estaría involucrado en el equilibrio hidroelectrolítico
renal, la fi ltración glomerular y los procesos
tubulares de reabsorción. Auriemma et al, apreciaron en un
estudio de caso-control diferencias tanto funcionales (mayor
Clearence de Creatinina, menor excreción de sodio y potasio,
mayor microalbuminuria, entre otros) como de tamaño renal,
en pacientes acromegálicos respecto a pacientes sanos 18 .
También se ha descrito que los pacientes con Enfermedad
Renal Crónica pueden presentar niveles elevados de GH que
incluso no son suprimidos con carga de glucosa 19,20 , asociado
a niveles normales de IGF-1, lo cual se podría deber a una
resistencia periférica a GH debido a disminución de número
de receptores.
En el presente caso, se reportó una asociación no tan frecuente,
como es Acromegalia con Miocardiopatía dilatada.
Sin embargo, el resultado positivo que se obtuvo luego del
tratamiento con Octreótido es consistente con lo encontrado
en los estudios de la literatura. Es importante destacar que
aunque el tumor inicial del paciente era de menor a 20 mm,
debe insistirse en mantener un control permanente, debido
a las complicaciones ya explicadas que conlleva el exceso
de GH.
117

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 115-118
Caso Clínico
118
Todo esto motiva al diagnóstico precoz de esta enfermedad,
ya que no sólo se trata de dar una mejor calidad de vida;
sino que tratar de disminuir su alta mortalidad por causa cardiovascular.
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Pancreatitis autoinmune asociado a tiroiditis
de Hashimoto y síndrome de Sjögren.
Reporte de un caso y revisión de la literatura
Andrea Sepúlveda N.¹, M. Victoria Rodríguez L.², Germana Sotomayor O. 3 y Daniela Ávila O. 4
Autoimmune pancreatitis associated with Hashimoto
thyroiditis and Sjögren syndrome. Report of one case
Autoimmune pancreatitis is associated with other autoimmune illnesses, such
as Sjögren syndrome, rheumatoid arthritis and Hashimoto thyroiditis. We report
of a 53 years old woman presenting with upper gastrointestinal pain. An
abdominal magnetic resonance imaging showed dilatation of the pancreatic
duct and an image suggesting a periampular tumor. The patient was subjected
to a pancreatoduodenectomy. The pathological study of the surgical piece was
compatible with an autoimmune pancreatitis. The patient also had elevated
TSH levels with positive anti-microsomal antibodies, suggesting a Hashimoto
thyroiditis. Moreover a salivary gland scintigram was compatible with Sjögren
syndrome.
Key words: Autoimmune pancreatitis, Hashimoto’s thyroiditis, Sjögren’s syndrome.
Introducción
El término “pancreatitis autoinmune” (PAI) fue usado
por primera vez por Yoshida et al en 1995 para
describir está forma de pancreatitis crónica que posee
singulares características, tanto clínicas, radiológicas, de
laboratorio e histológicas 1 . En general, es una enfermedad
infrecuente y a pesar de que los reportes de casos han ido en
aumento en los últimos 10 años, la prevalencia e incidencia
global de la enfermedad todavía son desconocidas 1,2 .
Habitualmente plantea un problema de diagnóstico diferencial
con otras patologías de resolución quirúrgicas, su presentación
es más frecuente de lo que se pensaba inicialmente
y responde muy bien a tratamiento médico con corticoides 3 .
Asimismo, se ha evidenciado una fuerte asociación de
esta enfermedad con otras enfermedades autoinmunes (AI).
Sin embargo, son escasos los casos en que se presenta vinculada
a Tiroiditis de Hashimoto, pese a ser esta última una
enfermedad crónica autoinmune frecuente 4 .
A continuación se presenta el caso de una paciente que
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 119-121
Caso Clínico
1Departamentos de Endocrinología de Clínica Santa María,
Santiago, Chile.
2Médico-Cirujano, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
3Departamento Nefrología de Clínica Santa María,
Santiago, Chile.
4Interna VIIº Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
Los autores que autorizan la publicación de este manuscrito
declaran no tener confl ictos de interés involucrados en este trabajo.
Trabajo sin apoyo fi nanciero.
Recibido: 13 de diciembre de 2011
Aceptado: 13 de marzo de 2012
Correspondencia:
Dra. Andrea Sepúlveda Nida
Clínica Santa María.
Av. Santa María 0410
Teléfono: 02-9131008
Fax: 4613522
E-mail: easn5@yahoo.es
se le diagnóstica una pancreatitis autoinmune de presentación
pseudotumoral luego de ser intervenida quirúrgicamente,
pesquisando de forma conjunta una tiroiditis crónica autoinmune
asociado a un síndrome de Sjögren.
Caso clínico
Mujer de 53 años, dueña de restaurante, con antecedentes
de síndrome intestino irritable refractaria a tratamiento con
antiespasmódico y ansiolítico. Consultó en nuestro servicio
de urgencia por dolor abdominal de intensidad creciente, de
20 días de evolución, de ubicación epigástrico irradiado a hipocondrio
derecho, de tipo cólico, no transfi xiante, asociado
a meteorismo y constipación sin respuesta a antiespasmódico
y laxantes. Sin baja de peso en los últimos meses. No describe
náuseas, vómitos ni diarrea. Al examen físico presentaba
sólo dolor en abdomen a la palpación. Se indica proquinético
y anticolinérgico. Vuelve a consultar a los 2 días por aumento
de intensidad y persistencia del cuadro, dolor se irradia a
dorso y la despierta en la noche. Al examen físico destaca
119

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 119-121
Caso Clínico
120
dolor en epigastrio a la palpación superfi cial, sin signos de
irritación peritoneal, con ruidos hidroaéreos presentes. De
los exámenes de laboratorio las pruebas hepáticas, amilasa,
lipasa y anticuerpos antiendomisio se encontraban normales.
La ecografía abdominal destaca dilatación del conducto pancreático
principal en todo su trayecto. Se completa estudio
de forma ambulatoria con Resonancia nuclear magnética,
scanner abdominal y Colangiopancreatografía Endoscópica
Retrógrada, donde se confi rma dilatación del conducto pancreático
a nivel de cuerpo y cabeza del páncreas, revelando
una pequeña formación hipointensa, de 10 mm de diámetro,
en toda la región de la segunda porción del duodeno rodeando
el tercio distal del conducto pancreático principal, que
impresiona obstruir la desembocadura de éste, sugerente de
un tumor periampular.
Se hospitaliza para resolución quirúrgica del tumor periampular,
realizándose pancreatoduodenectomía con gastrectomía
parcial y colecistectomía, más linfadenectomía
lumboaórtica. Durante la resección de la región pancreatoduodenal
la paciente presenta crisis hipertensivas persistentes
que cede con hipotensores y con el retiro de la pieza
operada, la que se envía a estudio histopatológico donde resultado
de biopsia rápida es negativa para tumor maligno.
En su 3º día post operatorio evoluciona con poliuria
(mayor de 5.000 cc/día) asociado a taquicardia e hipertensión
(presiones arteriales en promedio 155/95 mm de Hg),
hipokalemia (K + 3,3 mEq/l) e hiponatremia (Na + 133 mEq/l),
se decide restringir volumen y se maneja hipertensión con
Captopril.
La biopsia describe: pancreatitis crónica multifocal, con
áreas de atrofi a pseudonodular que presenta dilatación de los
conductos con pancreatitis crónica esclerosante, con infi ltración
linfoplasmocitaria, sin evidencia de tumor pancreático
maligno, que resulta ser compatible con pancreatitis autoinmune.
Nota: La foto de la biopsia no se está disponible para
ser presentada en este artículo.
Se realiza estudio inmunológico donde se destaca: Ig G
1.129 mg/dl (< 1.000 mg/dl), IgG4 2,95 mg/dl (< 2 mg/dl),
anticuerpos antinucleares positivo (1/320 patrón moteado),
resultados que son sugerentes de una pancreatitis autoinmune.
Se solicita TSH la que resulta elevada (15,7 μUI/ml),
T4L 0,72 ng/dl (0,86-1,8 ng/dl) anticuerpos antimicrosomales
positivo (4 veces sobre valor normal) y se diagnostica una
tiroiditis de Hashimoto con hipotiroidismo clínico. Se realiza
cintigrama de glándulas salivales que resulta compatible con
síndrome de Sjögren, con resto del estudio normal.
Al evolucionar en buenas condiciones generales, se da de
alta luego de 12 días de hospitalización, con levotiroxina 75
μg/día y terapia hipotensora.
Discusión
La pancreatitis autoinmune es un tipo de pancreatitis crónica
que se describe como un proceso infl amatorio autoinmune
donde existe una severa infi ltración linfoplasmocitaria
con abundantes células IgG4 positivas y fi brosis asociada,
evolucionando a una insufi ciencia del órgano 3,4 . Es una enfermedad
poco frecuente, siendo causa de un 6% de las pancreatitis
crónicas. Su etiología es desconocida y poco es lo
que se conoce sobre su patogénesis 5 .
La edad de presentación es variable, siendo más común
en los pacientes mayores a 50 años y ocurre en ambos sexos,
siendo dos veces más común en hombres que en mujeres 6 .
Los pacientes con PAI presentan manifestaciones clínicas,
de laboratorio, histológicas y de imagen particulares:
sintomatología leve e inespecífi ca, aumento de los niveles
séricos de gammaglobulina, presencia de diferentes autoanticuerpos,
aumento variable del tamaño del páncreas, estrechamiento
irregular del conducto pancreático principal (ocasionalmente
del colédoco) y fi nalmente una buena respuesta
al tratamiento con corticosteroides 3,6-9 .
La forma de presentación más frecuente es la de una
masa pancreática infl amatoria pseudotumoral bien localizada
que se ubica principalmente en la cabeza del páncreas 10 . En
el scanner de abdomen el compromiso pancreático focal típicamente
aparece como una masa con hipo o isoatenuación,
la que junto al hallazgo de estenosis difusas o segmentaria
del conducto pancreático principal es altamente sugerente de
pancreatitis autoinmune 10,11 . La importancia clínica de esta
enfermedad radica en que con frecuencia plantea un problema
de diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas, pero
que a diferencia de éste, responde a corticoesteroides, los
que inducen una rápida y sostenida resolución de las lesiones
pancreáticas, pudiendo evitarse la morbimortalidad de la cirugía
3,10 . En el año 2006 Chari y cols exponen los criterios de
la Clínica Mayo, introduciendo el parámetro de la respuesta
al tratamiento con corticosteroides, con la advertencia de que
no debe utilizarse hasta conseguida la exclusión de otras pancreatopatías
y la existencia de alteraciones objetivables donde
se pueda confi rmar claramente la respuesta terapéutica 12 .
La prevalencia del tratamiento médico oscila entre 2 y 8%
de todos los pacientes con pancreatitis crónica 13 , siendo la
prevalencia en series quirúrgicas de un 26% 14,15 . La disparidad
encontrada en la incidencia reside principalmente en que
las series quirúrgicas encuentran un mayor número de ellas
debido al material obtenido para estudio histopatológico durante
los procedimientos quirúrgicos 16 . El caso presentado se
interpretó como un cáncer de páncreas intervenido quirúrgicamente,
donde la histología aporta el diagnóstico defi nitivo,
descartando la neoplasia.
En el estudio de laboratorio, la hipergammaglobulinemia
es frecuente en pancreatitis autoinmune, especialmente a expensas
de la subclase G4 de Inmunoglobulina (IgG4), que es
un marcador sensible y específi co de esta entidad 8,13 , encontrándose
alterado en este caso. Hamano y cols en 2001 constatan
por primera vez que sólo la fracción 4 de las IgG séricas
estaba elevada en la pancreatitis autoinmune, al contrario
que en otras afecciones, donde puede plantearse un problema
de diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas 17 . A partir
de los hallazgos de Hamano y cols, el aumento de la IgG4
sérica ha sido considerado como el principal marcador biológico
de la pancreatitis autoinmune; no obstante, el aumento

de IgG4 no es totalmente específi co de la pancreatitis autoinmune,
ya que se ha encontrado elevada también en la dermatitis
atópica, pénfi go, asma, parasitosis como la fi lariosis 17 .
Una de las características frecuentemente reseñada es la
asociación a otras afecciones autoinmunes en el 60 al 80%
de los casos, pero se debe tener en consideración que las enfermedades
AI pueden manifestarse tardíamente en pacientes
con diagnóstico inicial de PAI 10 . Las principales asociaciones
descritas son con: colangitis esclerosante, síndrome de
Sjögren, diabetes mellitus y colitis ulcerosa 18 . La PAI asociada
al Síndrome Sjögren ocurre más frecuentemente en mujeres.
Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que mecanismos
autoinmunes podrían estar relacionados en la patogénesis de
algunos pacientes con pancreatitis.
Por lo demás, en muy pocos casos se ha asociado tiroiditis
de Hashimoto a pancreatitis autoinmune, siendo la primera
una enfermedad crónica relativamente frecuente en el que
intervienen factores autoinmunitarios 19 . El único caso anteriormente
descrito, es un estudio recientemente publicado
de autores franceses en que estudiaron casos de pancreatitis
autoinmune, de estos casos, cinco se asociaban a colitis ulcerosa,
dos a colangitis esclerosante, un caso de enfermedad de
Basedow Graves, otro síndrome de Sjögren y otro a tiroiditis
de Hashimoto 4 .
En defi nitiva, cuando los síntomas y signos correspondientes
a varias enfermedades se asocian, es el médico el que
debe discernir si es el azar el que hace que varias patologías
confl uyan en un mismo paciente o existe un común origen
etiopatogénico responsable de estas asociaciones.
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 122-126
Artículo por Revisión
122
Rol del hierro en el desarrollo
de diabetes mellitus tipo 2
Mónica Andrews G. y Miguel Arredondo O.
Role of iron in type 2 diabetes mellitus
Laboratorio de Micronutrientes,
Instituto de Nutrición y Tecnología
de los Alimentos (INTA), Universidad
de Chile. El Líbano 5524, Macul,
Santiago Chile.
Recibido: 23 de abril de 2012
Aceptado: 18 de mayo de 2012
Correspondencia a:
Mónica Andrews G.
El Líbano 5524, Macul
Santiago, Chile.
E-mail: monica.andrews@gmail.com
Introducción
Iron is an essential nutrient but its excessive levels are potentially dangerous. High body iron levels
are associated with increased level of oxidative stress. Epidemiological studies have shown a relationship
between increased levels of ferritin or iron stores with the risk of developing type-2 diabetes.
Iron-induced oxidative stress would be the most plausible mechanism causing tissue damage in the
liver, muscle, adipose tissue and pancreatic β cells. Iron causes increased glucose output by the liver,
increased lipolysis, insulin resistance in adipose tissue and β cell dysfunction, resulting in a decreased
ability to secrete insulin.
Key words: Diabetes mellitus type 2, iron, ferritin, oxidative stress.
El hierro (Fe) es un nutriente esencial en el ser humano
y tanto los estados de deficiencia o exceso de Fe resultan
en enfermedad. El Fe es un cofactor de varias
enzimas envueltas en reacciones oxido reducción debido a
su habilidad de existir en dos formas iónicas: en su forma
ferrosa (Fe +2 ) y/o férrica (Fe +3 ) 1 . Esta característica hace que
el Fe sea potencialmente peligroso en exceso, ya que puede
inducir la producción de especies reactivas al oxígeno
(ROS), que aumentan la toxicidad celular y el daño oxidativo
de componentes celulares tales como proteínas, lípidos
y ADN 2 .
Recientemente, en sujetos portadores de hemocromatosis
hereditaria se ha demostrado que existe una relación entre
el aumento de las reservas de Fe, en forma de ferritina y el
desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 3 . Esta enfermedad
se asocia por un aumento de las reservas de Fe en
tejido hepático y en otros tejidos como corazón, páncreas y
cerebro. Por otro lado, estudios longitudinales han mostrado
que sujetos con DM2 tienen mayores niveles circulantes de
ferritina que individuos no diabéticos 4 , correlacionándose,
además, estos niveles con los niveles de insulina y glucosa
circulantes 5,6 , hipertensión 5 , dislipidemias 7 y obesidad 8 .
El objetivo de esta revisión es mostrar la evidencia existente
sobre el rol del Fe en el desarrollo y/o complicaciones
de la resistencia a la insulina y de la diabetes mellitus tipo
2.
Metabolismo del hierro
Como ya se mencionó, el hierro es un micronutriente
esencial y sus reservas corporales provienen principalmente
de la dieta. El Fe de la dieta se encuentra en dos formas: el Fe
hem que se encuentra en productos de origen animal (carnes
rojas principalmente) y el Fe no hem derivado de vegetales y
legumbres. A pesar que el Fe hem no es predominante en la
dieta, es el que mejor se absorbe en el tracto gastrointestinal
(25% de absorción del Fe hem vs 5-15% Fe no hem) 9 .
La captación de Fe por parte del enterocito es altamente
regulada, ya que no existe un sistema fi siológico de excreción
del metal. Es así como, a mayor reservas de Fe en forma de
ferritina la captación del mineral disminuye 10 . El Fe no hem
es captado en el enterocito por el Transportador de Metales
Divalentes 1 (DMT1). Como la mayor parte del Fe inorgánico
de la dieta esta en la forma Fe 3+ , éste debe ser reducido
antes de ser captado por el DMT1, lo que es llevado a cabo
por una reductasa del ribete estriado denominada Duodenal
Cytochrome C Reductase B (DcytB). (Figura 1) 11 .
La absorción del Fe hem es más efi ciente que la del Fe no
hem. El grupo hem proveniente de Hb y mioglobina es liberado
por la pepsina y HCl en el estómago y por las enzimas
pancreáticas del lumen intestinal, quedando estabilizado por
péptidos productos de la degradación de la globina junto con
otros componentes de la dieta. Un posible transportador del
Fe hem es la Heme Carrier Protein 1 (HCP1), esta proteína
es altamente expresada en el intestino, principalmente en

duodeno y también en hígado y riñón, a pesar de la evidencia
que relaciona a HCP1 con el transporte apical del Fe hem ha
sido también demostrado que esta proteína transporta más
efi cientemente folatos que Fe hem 12 . Una vez que el hem alcanza
el citoplasma, es degradado por la enzima microsomal
hem oxigenasa (HO), produciendo CO, biliverdina y Fe +2
libre. Existen tres isoformas de HO que catalizan la oxidación
de hem utilizando NADPH y NADPH-citocromo P-450
reductasa. Por cada molécula de hem oxidada se utilizan tres
moléculas de O 2 y tres de NADPH. La biliverdina producida
es rápidamente reducida a bilirrubina por la biliverdina IXα
reductasa (Figura 1) 13 . El Fe captado, indistintamente de su
origen y dependiendo de las demandas corporales el Fe es
almacenado en forma de ferritina en la célula intestinal o es
transportado por la membrana basolateral del enterocito a
través del transportador de salida Ferroportina (Fpn), siendo
así entregado para su transporte por la circulación a la transferrina
en la forma de Fe 3+ 14 .
Existen dos tipos de Fe circulante: el Fe unido a transferrina
y el no unido a transferrina. Este último, es importante
ya que posee un alto potencial redox, pudiendo participar en
la reacción de Fenton con la generación de ROS 14 . Para entregar
el hierro a la célula, la holo-transferrina se une a su
receptor (Receptor para Transferrina: RTf), complejo que es
incorporado a la célula por un proceso de endocitosis 10 .
El Fe es utilizado principalmente en la médula ósea para
la eritropoyesis y en una menor medida por otros los tejidos
para proliferación, diferenciación y como parte de numerosas
enzimas. La vida media de los glóbulos rojos es de
aproximadamente 120 días, transcurrido este tiempo, los glóbulos
rojos senescentes son eliminados de la circulación por
el sistema retículo endotelial y el Fe así liberado, es reciclado
y utilizado para la formación de nuevas células 1 . El Fe es
almacenado en forma de ferritina y hemosiderina principalmente
en el hígado, pero también en una menor proporción
en la médula ósea y el bazo. Estas proteínas de almacenamiento
de Fe constituyen un tercio del total del Fe corporal.
La ferritina sérica es utilizada comúnmente para la determinación
del estatus de Fe de un individuo. Los niveles de esta
proteína se correlacionan positivamente con el Fe no unido
a transferrina 15 y negativamente con el RTf 16 . Sin embargo,
la especifi cidad de la ferritina como un marcador del estado
nutricional de Fe hoy en día es discutida, ya que por ser una
proteína de fase aguda sus niveles se ven alterados en presencia
de infl amación 17 .
Entonces, el balance de Fe es regulado por la captación
intestinal, el reciclaje de Fe y la movilización hepática. Recientemente,
se ha demostrado que el metabolismo de Fe es
regulado estrechamente por la hormona denominada Hepcidina
(Hpc), que es sintetizada principalmente en el hígado y
en menor grado en las células intestinales, adipocito y células
β pancreáticas. La función de la Hpc es regular negativamente
la vía de entrada del Fe a la circulación 18 , es decir,
inhibir el paso de hierro desde los enterocitos y macrófagos
hacia la circulación, a través del bloqueo de la actividad del
transportador de salida Ferroportina (Figura 1).
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 122-126
Estrés oxidativo y hierro
Artículo por Revisión
Figura 1. Captación de Hierro (modificado de Anderson et al., 2009). HO-1: Hem
Oxigenasa; HEPH: Hefestina; FPN: Ferroportina; HCP1: Hem Carrier Protein 1;
Dcytb: Duodenal Cytochrome C Reductase B; DMT1: Transportador de Metales
Divalentes 1.
Los mecanismos reguladores de la absorción de Fe tienen
como objetivo prevenir un exceso del mineral en la circulación
disminuyendo así la posibilidad de formar especies
reactivas al oxígeno (ROS). Los efectos tóxicos del Fe libre
se relacionan con su capacidad de catalizar la generación de
radicales libres vía la reacción de Haber-Weiss y la reacción
de Fentón 14 :
Reacción de Haber-Weiss: Fe 3+ + •O 2 �Fe 2+ + O 2
Reacción de Fenton: Fe 2+ + H 2 O 2 � Fe 3+ + OH - + •OH
La reacción de Fenton tiene una importante participación
en condiciones de sobre-carga de Fe, debido a la formación
del radical hidroxilo, el cual tiene una vida media corta, (1
nanosegundo), sin embargo, éste reacciona en los sitios cercanos
a su formación. La producción este radical cerca del
DNA desencadena daño en el material genético 19 .
El Fe amplifi ca el daño oxidativo, los órganos con mayor
actividad mitocondrial son los más afectados por los ROS,
entre ellos, las células del sistema nervioso central, hepatocitos,
cardiomiocitos y células β pancreáticas 20 . En células
pancreáticas de ratón con sobrecarga de Fe, se ha observado
un aumento del estrés oxidativo, aumento de la apoptosis y
disminución de la capacidad de secretar insulina. La célula
β es especialmente sensible al daño oxidativo debido a que
tiene una disminuida dotación de enzimas antioxidantes tales
como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y de
glutatión 21 .
123

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 122-126
Artículo por Revisión
Figura 2. Rangos de ferritina asociados al riesgo de DMT2.
124
Relación hierro y diabetes mellitus tipo 2
Estudios epidemiológicos han mostrado una asociación
entre sobrecarga de Fe y resistencia a la insulina periférica.
En un estudio realizado en 1.013 hombres Finlandeses, se
encontró que comparado con el menor quintil de los niveles
de ferritina, aquellos que se encontraban en el mayor quintil
tenían mayores niveles de insulina y de glucosa circulantes 22 .
Por otro lado, en un estudio prospectivo realizado en 1.277
adultos franceses, se observó que los niveles ferritina fueron
un factor predictivo independiente del incremento de los niveles
de insulina basal al fi nal de 3 años; por cada 1 ng/ml de
incremento de ferritina había un aum ento de insulina de 0,05
(± 0,02) μU/ml 23 .
La obesidad y el síndrome metabólico son factores de
riesgo para el desarrollo de DM2 y en ambas se han observado
niveles aumentados de Fe circulantes. En la Encuesta Nacional
de Salud y Nutrición de Estados Unidos (NHANES)
realizada entre los años 1984 y 1994, se reportó una asociación
positiva entre los niveles séricos de ferritina y el IMC
de hombres y mujeres. Además, se encontró una correlación
positiva entre la circunferencia abdominal y otros índices de
distribución de grasa corporal con los niveles de ferritina independiente
de la edad y del IMC en hombres entre 20 y 49
años 24 .
Recientemente, se ha propuesto como un componente del
síndrome metabólico, la presencia de elevados niveles de ferritina
25 , esto debido a lo observado en el estudio NHANES,
donde el aumento de depósitos de Fe se asoció a la presencia
de síndrome metabólico. Además, los resultados del Estudio
Epidemiológico del Síndrome de Resistencia a la Insulina
(DESIR) mostraron que altos niveles de ferritina y transferrina
se asociaban con una aumentada prevalencia de síndrome
metabólico y además eran predictivos de la incidencia de
éste síndrome en un seguimiento de 6 años 17 .
El modelo más estudiado en la relación Fe y diabetes es el
de hemocromatosis hereditaria, desorden genético resultante
de la mutación del gen HFE que conduce a la no expresión de
la proteína HFE en la superfi cie celular. La proteína HFE es
requerida para la estimulación de la síntesis hepática de Hepcidina,
la que regula el ingreso de Fe al sistema a través de
la internalización y degradación lisosomal de la Ferroportina
en enterocitos y macrófagos 18 . La alteración de la degradación
de Ferroportina en la hemocromatosis desencadena una
entrada descontrolada de Fe a la circulación, lo que conduce
a una sobrecarga en órganos como hígado y páncreas 18 . Entre
un 25 y 60% de los pacientes con hemocromatosis desarrollan
DM2. En modelos de hemocromatosis en ratón, se ha
encontrado un aumento en el estrés oxidativo de la célula β,
con una disminución en la capacidad de secretar insulina 26 .
En estudios epidemiológicos, se ha encontrado una
relación entre niveles de ferritina corporal y el desarrollo
de DM2. Así por ejemplo, en el estudio de las Enfermeras
(NHS), el Odd Ratio (OR) para DM2 en los quintiles
extremos de ferritina (quintil 5 vs quintil 1) fue de 2,85
(p < 0,001), resultado que permaneció signifi cativo después
de ajustar por PCR 27 . Forouhi et al 28 , reportó en su estudio
de caso y control anidado niveles de ferritina más altos en
los casos que en los controles (hombres: 96,6 vs 67,8 ng/ml;
p < 0,001, mujeres: 45,9 vs 34,8 ng/ml; p = 0,005) y un OR
de 7,4 en los que se encontraban en los cuartiles más altos de
ferritina comparado con el cuartil más bajo. Aunque, después
de ajustar por PCR los resultados no cambiaron, sí lo hicieron
cuando se ajustó por enzimas hepáticas, lo que sugiere
que el Fe podría aumentar el riesgo de DM2 a través de la
alteración del funcionamiento hepático.
Cabe destacar, que los estudios mencionados fueron conducidos
con población aparentemente sana y que los niveles
de ferritina eran mucho más bajos que aquellos observados
en sujetos con hemocromatosis, como se muestra en la Figura
2.
Potenciales mecanismos asociados al
desarrollo de DM2 y hierro
Como ya se mencionó, el Fe es un potente pro-oxidante
que cataliza varias reacciones que desencadenan la formación
de ROS 14 . Es probable que el estrés oxidativo crónico
catalizado por Fe en el hígado, músculo y tejido adiposo cause
una respuesta infl amatoria e insulino resistencia en estos
tejidos. Cabe destacar, que la infl amación puede afectar el
metabolismo del Fe, es así como altos niveles de interleuquina-6
(IL-6) e IL-1β aumentan la síntesis de ferritina y de la
hormona Hepcidina, provocando redistribución del Fe corporal
18 .
La sobrecarga de Fe en el músculo resulta en un cambio
signifi cativo en el metabolismo de la glucosa, induciendo
la disminución de su captación y oxidación, aumentando la
oxidación de ácidos grasos, todo combinado con un aumento
de la síntesis de glucosa en el hígado, debido a que éste órgano
pierde la capacidad de extracción de insulina 29 . Como
consecuencia, ocurre un progresivo aumento de la glucosa
circulante y de la insulina circulante, aumentando el riesgo
de generar glucotoxicidad.

Por otra parte, el aumento de glucosa circulante produce
un cambio conformacional en la transferrina, glicosilando
la proteína, lo que provoca la disminución de la afi nidad de
esta proteína con el Fe, permitiendo que aumente la concentración
de Fe libre y por lo tanto, con una capacidad redox
aumentada 16 .
En el tejido adiposo el exceso de Fe provoca un aumento
en la lipólisis, lo que induce al incremento de ácidos grasos
libres circulantes constituyéndose en un factor de riesgo cardiovascular
y para el desarrollo de resistencia a la insulina
a través de la lipotoxicidad, pero además el Fe provoca alteración
en la captación de glucosa inducida por insulina en
el adipocito, probablemente estos efectos son secundarios al
estrés oxidativo provocado por el Fe, en especial la lipoperoxidación
y la activación de vías como la JNK, quinasa que
provoca la fosforilación en serina del receptor de insulina 30 .
En el páncreas, el Fe produce disfunción de la célula β a
través de varios mecanismos, todos relacionados con el estrés
oxidativo y con la inducción de apoptosis de la célula
pancreática. En condiciones de hiperglicemia la mitocondria
aumenta la generación de anión superóxido, que en presencia
de Fe 2+ produce el aumento de radicales hidroxilos: Si
estos no son rápidamente eliminados, lo que en el páncreas
es limitado debido a su disminuida capacidad antioxidante,
provocan la fragmentación del DNA, la peroxidación lipídica
y la activación de vías pro-apoptóticas 31 .
La glucolipotoxicidad es la principal vía de disfunción de
las células �, el exceso de glucosa tiene distintos orígenes, en
primer lugar la pérdida de respuesta a la insulina del hígado
lo que provoca una continua salida de glucosa de éste órgano,
por otra parte, la disminución de entrada de la glucosa
al músculo y al tejido adiposo. El aumento de glucosa en
el páncreas en conjunto con depósitos aumentados de Fe en
éste órgano conduce en una primera etapa a la alteración de
la expresión de genes como el de la insulina y si el estímulo
continua en el tiempo ocurre la activación de vías apoptóticas
como la vía de la JNK y AMPK que aumentan el estrés
del retículo endoplasmático induciendo la apoptosis de la
célula � 32 .
Conclusiones
Niveles aumentados de Fe corporal medidos en forma
de ferritina han mostrado en estudios epidemiológicos que
constituye un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes.
El principal mecanismo que se ha propuesto, es a través
del estrés oxidativo lo que conduce a un aumento de la neoglucogénesis
hepática, resistencia a la insulina en el adipocito
y el tejido muscular. El aumento de glucosa y de ácidos
grasos circulantes induce glucolipotoxicidad en la célula �
pancreática, con la pérdida funcional en primera instancia
de la secreción de insulina y fi nalmente con la pérdida de la
célula � a través de mecanismos de apoptosis. El hierro es un
nutriente esencial para múltiples funciones orgánicas, por lo
tanto, no puede ser eliminado de la dieta, sin embargo dada
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 122-126
Artículo por Revisión
la evidencia existente hasta el momento del rol que tiene en
el desarrollo de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus,
es necesario clarifi car en primer lugar si los niveles de
ferritina observados en los sujetos diabéticos son producto
de una sobrecarga de Fe o más bien es el refl ejo del estado
pro-infl amatorio, y por lo tanto es necesario conocer como
el hierro interactúa con la infl amación subyacente en las enfermedades
crónicas sobretodo en obesidad dada la intima
relación entre metabolismo de hierro-obesidad-infl amación.
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Lectura crítica de estudios de asociación genética
en enfermedades complejas
Jorge Sapunar Z. 1
Critical reading of genetic association studies
in complex diseases
Introducción
Una enfermedad es compleja cuando su patogenia depende
de la interacción de múltiples factores genéticos
entre sí y con múltiples factores ambientales.
En Endocrinología son enfermedades complejas aquellas que
constituyen los mayores problemas de Salud Pública como la
obesidad común, síndrome metabólico, diabetes mellitus 2,
síndrome de ovarios poliquísticos, las dislipidemias y neoplasias
endocrinas más frecuentes. Las variantes genéticas
más frecuentemente estudiadas en enfermedades complejas
son los polimorfi smos de un solo nucleótido (SNPs).
El desarrollo de tecnologías de genotipifi cación costoefectivas
ha puesto a disposición del lector miles de artículos
de asociación genética en enfermedades complejas. La
mayor parte de los estudios comunicados son del tipo gen
candidato, establecen asociaciones entre SNPs y fenotipos
relacionados con enfermedades complejas.
El riesgo del desenlace clínico atribuible al haplotipo de
susceptibilidad suele ser pequeño (OR < 1,2). La frecuencia
de los haplotipos de susceptibilidad en las muestras estudiadas
es muy variable. La replicación posterior de los resultados,
en estudios con poblaciones independientes, fracasa con
frecuencia. Todos estos hechos explican las crecientes exigencias
metodológicas a los estudios de asociación genética
por parte de los Comités Científi cos de las principales revistas
biomédicas. También obligan al lector, particularmente si
es un médico clínico, a manejar herramientas para evaluar la
calidad metodológica de los estudios de asociación genética
aunque no cuente con formación en ciencias fundamentales.
1 Centro de Excelencia CIGES. Unidad de Endocrinología, Departamento de
Medicina Interna, Facultad de Medicina. Universidad de La Frontera. Temuco.
Correspondencia:
Jorge Sapunar Zenteno Msc
Antumalal 01024. Temuco. E-mail: jsapunar@ufro.cl
Recibido: 15 de mayo de 2012
Aceptado: 24 de mayo de 2012
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 127-131
Artículo por Invitación
Objetivo de la guía de lectura
• Conocer los factores que explican la baja reproducibilidad
de los estudios de asociación genética.
• Entregar algunas recomendaciones para la lectura crítica
de artículos de asociación genética.
Diseñando un estudio de asociación genética
De un punto de vista epidemiológico los autores de un
estudio de asociación genética se formulan la siguiente pregunta
de investigación:
¿Cuál es el efecto de la(s) variante(s) genética(s) X en el
riesgo de expresar el (los) fenotipo(s) Y en los sujetos Z
considerando variables de control?
Esta pregunta da origen a 2 tipos de objetivos:
1. Comparar frecuencias alélicas entre sujetos con y sin el
desenlace:
Ha: f AA (enfermos) > f AA (no enfermos)
2. Comparar la frecuencia del desenlace entre sujetos con y
sin el haplotipo de susceptibilidad:
Ha: f E (AA) > f E (Aa, aa)
Donde Ha es hipótesis alternativa y f es la frecuencia.
La Tabla 1 resume los posibles hallazgos de un estudio
de asociación genética.
Los estudios de asociación genética se pueden clasifi car
de acuerdo a su vinculación con una hipótesis:
1. Estudios de asociación de genes candidatos: Evalúan la
hipótesis alternativa de que alteraciones en uno o más
genes de una vía específi ca se asocian con la enfermedad
de interés o desenlaces relacionados.
2. Estudios de asociación genética amplia (GWA): Es un
análisis de variación genética conducido sin hipótesis
para detectar genes asociados por frecuencia a la enfermedad
de interés o desenlaces relacionados.
Independientemente que éste corresponda a un estudio de
gen candidato o GWA, puede ser diseñado como:
127

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 127-131
Artículo por Invitación
Tabla 1.
128
Desenlace (+) Desenlace (-) Total
Variante genética (+) A B A+B
Varinate genética (-) C D C+D
Total A + C B+D A+B+C+D
Figura 1. Estudios de cohortes prospectivo secuencia temporal.
Figura 2. Estudios de cohortes retrospectivo secuencia temporal.
Figura 3. Estudios de casos y controles secuencia temporal.
1. Estudio de corte transversal: Este tipo de estudio utiliza
los datos extraídos de una muestra representativa de la
población de interés. Comunica el estado de un individuo
de la muestra en términos de la presencia o ausencia de
una variante genética para un determinado desenlace y
la presencia o ausencia del mencionado desenlace en un
tiempo determinado. Para exposiciones que persisten inalteradas
en el tiempo (Género, etnia, genotipo), los estudios
de corte transversal pueden establecer asociaciones
estadísticas válidas. En la Tabla 1 se puede apreciar que
la frecuencia (prevalencia) del desenlace en los expuestos
es A/A+B y la frecuencia del desenlace en los no expuestos
es C/C+D. La Razón de Prevalencia (RP) es el
cuociente entre la frecuencia del desenlace en los expuestos
y la frecuencia del desenlace en los no expuestos. RP
describe la magnitud de la asociación entre exposición y
desenlace siempre y cuando la exposición sea inherente
al individuo (Género, etnia, genotipo).
Los estudios de corte transversal tienen ventajas como no
tener limitaciones de tiempo y poder aportar frecuencia
(Prevalencia) total y por subgrupos. Sin embargo tienen
limitaciones importantes como el requerir de gran tamaño
muestral y que la estimación de frecuencia sólo es válida si
se cuenta con una muestra representativa de la población.
2. Estudios de cohortes: Este tipo de estudio selecciona a
los sujetos a partir de tener o no la variante genética para
luego seguirlos en el tiempo registrando la ocurrencia del
desenlace (Cohorte Prospectiva) o registrando el antecedente
de haberlo tenido (Cohorte Retrospectiva), como
lo muestran las Figuras 1 y 2. En la Tabla 1 se puede
apreciar como un estudios de cohortes permite estimar
la incidencia del desenlace. La magnitud de asociación
(Riesgo), debido a la secuencia temporal se establece
mediante Riesgo Relativo (RR) o Riesgo Absoluto (RA).
RR = A/A +B/C/C + D
RA = (A/A + B)- (C/C+D)
Ej. RR de 2 signifi ca que el riesgo de tener el desenlace
en los sujetos con la variante genética es 2 veces mayor
que en aquellos que no la tienen.
Los estudios de cohortes son óptimos en exposiciones raras
(Variantes infrecuentes), permiten examinar más de un
desenlace a la vez y entregan la incidencia del desenlace en
expuestos y no expuestos. Sin embargo, son inefi ciente con
desenlaces raros y de latencia larga, casi siempre requieren
de gran tamaño muestral y son demandantes de tiempo.
3. Estudios de casos y controles: Este tipo de estudio selecciona
a los sujetos a partir del desenlace, es decir los
casos serán aquellos con el fenotipo de interés y los controles
aquellos sin el desenlace. En ambos grupos se investigará
la presencia de la (s) variante (s) genética(s).
En la Figura 3 se puede apreciar la secuencia temporal de
un estudio de asociación genética de casos y controles. En
la Tabla 1 se puede apreciar como la magnitud de asociación
(Riesgo) se establece mediante Razón de Odds (OR).

OR = A x D/B x C
Ej. OR de 2 signifi ca que el riesgo de encontrar la variante
genética en los sujetos con el desenlace es 2 veces
mayor que en aquellos sin el desenlace.
Los estudios de casos y controles requieren de tamaño
muestral relativamente pequeño determinado por la frecuencia
del haplotipo. Son óptimos para enfermedades
poco frecuentes, latencia prolongada y permiten evaluar
exposiciones múltiples (GWA). Por estas razones este diseño
es el favorito en estudios de asociación genética.
Una vez elegido el diseño del estudio de asociación genética
debemos establecer el tamaño de la muestra. Considerando
que el diseño de elección es casos y controles, el
tamaño muestral dependería de:
1. Frecuencia alelélica.
2. Nivel de signifi cancia.
3. Poder estadístico.
4. Magnitud del efecto.
El tamaño disminuye en la medida que aumenta la frecuencia
del alelo de susceptibilidad y el tamaño del efecto
(OR alélico). En la Tabla 2 se puede apreciar el tamaño
muestral requerido de acuerdo a la frecuencia alelélica.
Validez interna del estudio
Una vez informados de las características generales de
un estudio de asociación genética, podemos iniciar su lectura
crítica. La primera etapa es establecer su validez interna a
través de comprobar el cumplimiento de los siguientes aspectos:
1. Defi nición del fenotipo: Es la defi nición estandarizada de
la enfermedad y varía de acuerdo al aspecto de la enfermedad
considerado:
• Predisposición (Desenlaces intermediarios).
• Ocurrencia de la enfermedad.
• Complicaciones de la enfermedad.
• Mortalidad, sobrevida.
• Respuesta a tratamiento.
El fenotipo como variable de respuesta o desenlace puede
asumir 2 formas:
• Variable discreta (Cualitativas, dicotómicas): Más relevante
clínicamente, pero imprecisiones en la defi nición.
• Variable continua (Desenlace intermediario): Fáciles de
medir con acuciosidad, le confi eren mayor poder estadístico
al análisis.
2. Obtención de los grupos de comparación: En las enfermedades
complejas existen múltiples variables a considerar
al momento de evaluar la asociación entre una variante
genética y un desenlace. En los estudios de casos
y controles se conocen como variables de control y en lo
posible deben ser emparejadas o modeladas. De acuerdo
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 127-131
Artículo por Invitación
al efecto que las variables de control tengan en la asociación
se clasifi can en confundentes o modifi cantes de
efecto.
Para que un estudio de asociación genética sea adecuado
debe existir una completa descripción de las variables
de control.
3. Estratifi cación de la Población: Una de las variables
de control de los estudios de asociación genética es la
composición étnica de la población. Esta variable confundente
e incluso modifi cadora del efecto de la variante
genética sobre el fenotipo se conoce como estratifi cación
poblacional. La estratifi cación poblacional podría generar
una asociación espúrea en 2 situaciones:
• Cuando la probabilidad de desarrollar la enfermedad estudiada
varía con la ascendencia.
• Cuando los ancestros tienen diferencias en la frecuencia
alélica de polimorfi smos no relacionados con la enfermedad
estudiada.
Para controlar la estratifi cación de la población existen 3
procedimientos:
• Uso de poblaciones homogéneas en términos de ancestros
(autoreporte).
• Uso de controles extraídos de la familia.
• Uso de controles genómicos de marcadores no ligados
(DNA mitocondrial, grupos sanguíneos para segregar
amerindios).
4. Error de genotipifi cación: El error es inherente a todos
los sistemas analíticos y puede depender de:
• Problemas con el material biológico (Comparar muestras
frescas con almacenadas).
• Problemas con la técnica utilizada.
La magnitud del error de genotipifi cación varía ampliamente
(1 a 30%) y suele minimizarse en GWA. Una manera
de apreciar este error es a través de la tasa de recuperación.
Muchos autores recomiendan no analizar SNPs
con tasa de recuperación inferiores a 90%. Sin embargo,
Tabla 1. Tamaño muestral necesario para detectar asociación signifi cativa
(poder 90%, a = 0,001)
OR alélico Frecuencia del alelo de susceptibilidad en controles
1% 5% 10% 20% 30% 40%
1,1 221.997 46.434 24.626 13.987 10.759 9.505
1,2 58.177 12.217 6.509 3.730 2.896 2.581
1,3 27.055 5.702 3.051 1.763 1.380 1.240
1,5 10.604 2.249 1.213 712 566 516
2,0 3.193 687 377 229 188 177
4,0 598 134 78 52 46 47
Adaptado de Hatteley A. Lancet; 366: 1315-23.
129

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 127-131
Artículo por Invitación
130
tasas de recuperación altas para los genotipos homocigotos
pueden combinarse con tasas de recuperación bajas
para heterocigotos.
5. Equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW): Las frecuencias
alélicas en las poblaciones se mantienen inalteradas de
una generación a otra cuando se cumplen las siguientes
condiciones:
• Falta de mutaciones que afecten la frecuencia alélica.
• Gran descendencia poblacional.
• Apareamiento al azar.
• Baja migración.
• Falta de selección natural.
Las proporciones genotípicas de HW para 2 alelos corresponden
al cuadrado del binomio de sus frecuencias alélicas
(Figura 4). Las proporciones observadas se comparan
con las esperadas mediante prueba de hipótesis (� 2 o F de
Fischer). Un valor de p < 0,05 es el umbral para detectar un
desequilibrio.
Las desviaciones de EHW, respetando las 5 condiciones,
sugieren error de genotipifi cación o estratifi cación poblacional.
En GWA, donde se evalúan miles de asociaciones, hasta
un 5% de los SNPs podrían violar EHW.
Un artículo de asociación genética tiene validez interna si:
• Tiene una defi nición adecuada del fenotipo.
• Tiene una descripción completa de variables de control.
• Tiene algún procedimiento para controlar la estratifi
cación genética.
• Reporta el error de genotipifi cación.
• Respeta el equilibrio de Hardy-Weiberg.
Análisis de resultados
Una vez que comprobamos que el estudio de asociación
genética cuenta con validez interna podemos analizar sus resultados.
Todo estudio de asociación genética debe considerar
en sus resultados 2 aspectos:
1. Comparaciones múltiples: En un estudio asociación genética
entre 100 SNPs y un desenlace clínico determinado,
utilizando un valor p < 0,05, la probabilidad de
asociación espúrea es 99,4%. Este problema afectaría
principalmente a los GWA y podría resolverse por el Método
de Bonferroni que corrige el valor p de acuerdo
al número de comparaciones hechas (0,05/n comparaciones).
En el ejemplo el valor de p sería < 0,0005.
Para GWA que estudian miles de variantes genéticas los
valores de p por Bonferroni serían extremadamente exigentes,
por lo que se ha consensuado un valor p de 5 x
10-8 (Umbral de signifi cación genómica amplia).
2. Probabilidad de falso positivo: Cuando revisamos un estudio
de asociación genética con hallazgos positivos y
Figura 4. Equilibrio de Hardy-Weiberg.
estamos pensando en replicarlo, existen 2 clases de procedimientos
para evaluar la probabilidad de que se trate
de un falso positivo:
• Método de Benjamini: Utiliza un listado decreciente de
valores p de las asociaciones encontradas en el estudio y
ajusta cada valor particular de acuerdo a la posición.
• Probabilidad de reporte falso (Wacholder): Establece
la probabilidad de una asociación falsa dado el poder del
estudio y la OR previa de la asociación.
Un artículo de asociación genética válido, reporta adecuadamente
sus resultados cuando:
• Corrige el valor de p considerando comparaciones
múltiples.
• Reporta la probabilidad de falso positivo.
Validez externa del estudio
En los estudios de asociación genética la tendencia al falso
positivo obliga a no considerar seriamente sus resultados
hasta que no hayan sido replicadas por estudios independientes.
Muchas asociaciones positivas encontradas por estudios
pequeños que fueron publicados en el pasado (Sesgo de publicación
diferencial), van perdiendo magnitud de efecto
con la replicación (Maldición del ganador).
Todo estudio de asociación genética debería establecer
si se trata de un estudio inicial o es una replicación en
población independiente para el mismo alelo, idéntico
fenotipo y dirección de efecto.
Los GWA evalúan SNPs en muestras adicionales de replicación
para incrementar su tamaño muestral y alcanzar el
umbral de signifi cación genómica amplia. Más allá de los
GWA hoy encontramos meta-análisis de estudios de genes
candidatos y GWA, que nos permitirían encontrar evidencia

de asociaciones genéticas replicadas. El sitio Human Genome
Epidemiology Network (HuGE) reúne meta-análisis de
estudios de asociación genética y dispone de un navegador
para la búsqueda de estudios aislados, GWAs y meta-análisis
(http://www.hugenavigator.net/)
Referencias bibliográficas
1. Attia J, Ioannidis JPA, Thakkinstian A, McEvoy M, Scott R J,
Minelli C, Thompson J, Infante-Rivard C, Guyatt G. 2009. How
to use an article about genetic association. Are the results of the
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 127-131
Artículo por Invitación
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2. Simundic AM. 2010. Methodological Issues of Genetic Association
Studies. Clin Chem Lab Med; 48 (Suppl 1): S115-S118.
3. Hatteley A, McCarthy MI. 2005. What makes a good genetic
association study? Lancet; 366: 1315-1323.
4. NCI-NHGRI. 2007. Working Group on Replication in Association
Studies. Replicating genotype-phenotype associations. Nature;
477: 655-660.
5. Little J, Higgins JPT, Ioannidis JPA, Moher D, Gagnon F,
von Elm E, et al. 2009. STrengthening the REporting of Genetic
Association studies (STREGA) - an extensión of the STROBE
statement. Eur J Clin Invest 39: 247-266.
131

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 132
Entrevista
132
Entrevista al
Dr. Matthias von Herrath, M.D.
Professor Autoimmune Research
La Jolla Institute for Allergy & Immunology
Desde hace años, algunos agentes virales han
sido involucrados en la patogénesis de la DM1. En
este sentido, varios virus han sido defi nidos como
gatilladores o protectores en el proceso autoinmune.
¿Cómo funcionaría esta protección en individuos
genéticamente susceptibles?
No lo sabemos -todo lo que podemos decir en este punto
es que los virus pueden mejorar o proteger de la diabetes en
modelos animales, dependiendo de la gravedad de la infección.
Las infecciones más severas, en especial de las células
beta en sí potencian el desarrollo de la diabetes, mientras
que las infecciones más leves protegen, probablemente por
la re-formación o ajuste del sistema inmune sistémico. Los
enterovirus se han encontrado en islotes humanos, pero sólo
en la diabetes fulminante se ha demostrado claramente que
tienen asociación con la patogénesis (y aún no probado).
En una de sus recientes publicaciones surge la
pregunta sobre la eficacia de la insulina por vía oral
en el tratamiento de la diabetes autoinmune. ¿Cuál
es el papel de la autoinmunidad en este proceso?
La insulina oral actúa como una “vacuna” para activar
el mantenimiento de lo propio y la tolerancia en las células
reguladoras. Estas células que ven fragmentos de la molécula
de insulina pueden ser reconocidas localmente en los ganglios
linfáticos del páncreas y suprimir la infl amación que
causa futura destrucción de células beta.
¿Cuál es su visión de lo que serían los factores más
relevantes para explicar el aumento desproporcionado
en algunos países que presentan nuevos casos
de diabetes tipo 1?. Santiago de Chile ha pasado de
una incidencia de 2,86/100.000 hab al año en 1986
a una incidencia de 8,33/100.000 hab al año en el
2010?
Lo más probable es que esto se deba a las infl uencias
ambientales, por ejemplo, el mejoramiento de la higiene, el
suministro de potable, etc. La menor frecuencia de infecciones
también se traduce en un menor trabajo para el sistema
inmunológico lo cual en algunos casos se puede traducir en
reacciones más aberrantes como la autoinmunidad que conduce
a la diabetes.
Los pacientes regularmente comentan sobre intervenciones
naturales para la diabetes tipo 1, como
el uso de la vitamina D en alimentos fortifi cados o
el consumo de probióticos. ¿Hay evidencia sólida
que apoye un posible papel de estos factores como
protectores de desarrollar diabetes?
Hay algunas evidencias, sin embargo, estos factores por
si solos es muy poco probable que pueda revertir la enfermedad.
¿A pesar de que es una pregunta muy difícil, en su
opinión, existe alguna opción real para la cura de la
diabetes tipo 1, ¿Cuál sería la línea de investigación
más prometedora?
Creo que las terapias basadas en antígenos específi cos o
vacunas (como la insulina por vía oral), ya que tienen pocos
efectos secundarios y, posiblemente, se podrían dar a muchas
personas durante un tiempo prolongado sin causar daño. Estas
terapias podrían ser combinadas con tratamientos de corta
duración para disminuir posibles efectos colaterales.
Dr. Francisco Pérez B.
Editor

El sanador herido, eco de la empatía
Dr. José Carlos Bermejo
Religioso Camilo. Director del Centro de Humanización de la Salud. Tres Cantos, Madrid España.
The wounded healer, an echo of empathy
Una de mis compañeras de trabajo en la Unidad de
Cuidados Paliativos del Centro San Camilo, médico,
me cuenta: Cada vez que hago un ingreso, creo que
me llaman a una película cuyo guión me hago cargo, pero
me salgo de la película. Veo el sufrimiento, pero no es el
mío y me salgo. Es la muerte de otros. No creo tener menos
miedo a la muerte ahora que antes. Quizás más conciencia e
lo que pueda ser. Yo creo que no me afecta por mecanismo
de defensa. Hay una fase de acostumbramiento que ya he
pasado. Al principio, en cambio, dormía con orfi dal porque
me habían soltado en el ruedo de todo el sufrimiento cuando
hasta entonces yo había fi rmado sólo dos certifi cados de
defunción. Mi marido me decía que saliera de ahí porque
me hacía sufrir. A veces me digo al ver mi misma fecha de
nacimiento: ¿Y por qué no me ha tocado a mí?
Está en juego, en el counselling, en las relaciones de ayuda,
la persona del ayudante que, lejos de ser un mero técnico,
es un sanador herido que se reconoce como tal al experimentar
el eco del esfuerzo empático de entrar en el mundo del
otro. Es el otro el que nos devuelve nuestra propia realidad,
no solo la suya. Es el ayudado el que hace sentir en nosotros
el eco de la vulnerabilidad que también como ayudantes
nos pertenece junto con el poder de comprender la alteridad.
Acogemos, hospedamos, entramos en el mundo del otro y el
nuestro se nos revela más claramente a la vez. Sí no manejamos
bien nuestra vulnerabilidad, necesitamos unas veces
orfi dal; otras nos saldremos de la escena defendiéndonos no
necesariamente de manera saludable.
Zambullirnos en el mundo del otro nos abre las puertas
de nuestro propio mundo y nos permite apreciar las semejanzas
entre ambos. Somos efectivamente mucho más parecidos
de lo que dejan entrever la profesión, el censo, la pertenencia
étnica o la misma cultura. Psíquica y existencialmente estamos
construidos de la misma madera. Dentro de nosotros
encontramos el signifi cado del comportamiento del otro que
se convierte en potencial para ayudar si es bien utilizado. La
yuxtaposición de dos experiencias, no ya únicamente la del
ayudado, sino también la del ayudante, da lugar a interpretaciones
que fomentan la comprensión. A esto conduce lo que
Lipps denominaba “contagio emotivo”. Carotenutol o defi ne
como “simetría secreta” y Buber como “relación yo-tú”, de
persona a persona, de corazón a corazón.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 133-134
Ética Humanismo y Sociedad
Quirón y la metáfora del sanador herido
La imagen del sanador herido (que cada vez se emplea
más en la literatura médica, psicológica y espiritual) sirve
para poner en evidencia el proceso interior al que son llamados
todos cuantos prestan ayuda a quien atraviesa un momento
difícil en la vida, marcado por el sufrimiento físico,
psíquico o espiritual. Signifi ca, pues, el reconocimiento, la
aceptación y la integración de las propias heridas, de la propia
vulnerabilidad y condición de fi nitud.
Los orígenes de esta imagen se remontan a la edad antigua.
Mitologías y religiones de casi todas las culturas poseen
una gran riqueza de fi guras que, para poder ayudar a los demás,
primero deben curarse a sí mismas.
Cuenta la mitología griega que Filira (Phylira), hija de
Océano y Tetis, fue acosada pasionalmente por Kronos, razón
por la que pide a Zeus ser transformada en yegua para burlar
así al Dios. Pero advertido Kronos del engaño, se transforma
en caballo y logra su cometido. De esta unión forzada nace un
ser singular, Quirón, con fi gura de centauro, es decir, cabeza,
torso y brazos de hombre y cuerpo y patas de caballo.
La madre al ver el monstruoso ser fruto de su vientre, reniega
a su hijo y Quirón crece en una cueva al amparo de los
dioses Apolo y Atenea. De la mano de estos padres adoptivos,
Quirón, contrariamente a sus pares centauros violentos y destructivos,
se convierte en un ejemplo de sabiduría y prudencia.
Conocía el arte de la escritura, la poesía y la música, pero
ante todo, era reconocido como médico y cirujano, sanador y
rescatador de la muerte, al cual consultaban héroes y dioses.
Toda su ciencia se produjo tras un accidente fortuito que
le provocó una herida incurable: un día accidentalmente,
Hércules hiere al centauro con la punta de su lanza envenenada
en una de sus patas traseras, y siendo su condición
inmortal, queda condenado un sufrimiento perpetuo que no
puede recibir alivio ni curación.
Buscando el remedio de su mal, comienza a descubrir el
arte de curar pero, he aquí su mítica paradoja, mientras puede
curar a otros no puede curarse a sí mismo. El sentido de su
existencia se centró así en sanar a los demás y hacerse cargo
de su dolor; la medicina actual le debe mucho y por cierto la
palabra “quirófano” (Quirón, Kirón o Chirón), que signifi ca
“el que cura con las manos las heridas de otro”
133

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 133-134
Ética Humanismo y Sociedad
134
Integración y manejo de la propia
“herida”
Aunque el personaje de Quirón fue rescatado en la literatura
por Dante en la divina comedia y por Goethe en su
fausto, entre otros, hubo que esperar el albor del siglo XX
para que el mensaje encerrado en su historia adquiriera un
claro sentido antropológico de la mano del psicólogo Carl
Gustav Jung. Quirón es el arquetipo del sanador herido: el
sanador lo es porque sana, pero a su vez está herido, lo cual
constituye una paradoja existencial que se encarna en cada
persona, tanto en la que busca curar su dolor como en al que
ofrece curación.
El sanador herido es, pues, la fi gura arquetípica de la relación
terapéutica, donde el ayudante ejecútale arte de curar
más allá de un método o una terapia puntual, involucrando
todo su ser en ese acto y empalizando con la herida del paciente
que le rememora y activa su propia herida devolviéndole
así su percepción, de modo que ayudado y ayudante se
“pasan” sus roles haciendo fructíferamente sanador el dolor
de ambos.
Jung, adelantándose a Carl Rogers y a Martin Buber, ya
sabía que ningún proceso terapéutico funciona sin el involucramiento
de la subjetividad que implica la relación personal.
Al hilo de las refl exiones de Carl Jung, diríamos que el
autoconocimiento tiene como uno de sus objetivos fundamentales
la integración de la propia sombra. La sombra constituye,
en lenguaje metafórico, un oscuro tesoro compuesto
por los elementos infantiles del propio ser, los apegos, los
síntomas neuróticos y los talentos no desarrollados, los sentimientos
difícilmente aceptados, los límites y zonas oscuras
que, a primera vista, repugnan a la buena imagen que queremos
tener y dar de nosotros mismos, los traumas experimentados
en la propia biografía, los problemas sin resolver…
Conocer e integrar la propia sombra es sanarse. Supone
una apasionante terapia del límite, es decir, un proceso
de humanización donde la propia fragilidad se convierte en
recurso resiliente, donde lo que desearíamos esconder se
transforma en fuente de comprensión de las dinámicas ajenas,
hasta que podamos decir serenamente “nada humano me
es ajeno”; cualquier dinámica personal que encuentro en los
demás tiene un eco en mí que me permita ser comprensivo y
humano ante ella.
Sentarse ante el telón del propio corazón dispuesto a
asistir a la representación realista de nuestro interior, puede
producirnos pánico. Sólo quién sobrevive a la contemplación
serena de las escenas menos agradables, de los recuerdos imborrables
que afectan y han dejado manejar por la razón, sólo
ese será un artista en la escucha de la vulnerabilidad ajena.
Por desgracia, la formación de los terapeutas no presta
mucha atención al proceso de integración de las propias
heridas, de la vulnerabilidad del ayudante. Un manejo no
maduro de la propia vulnerabilidad puede llevar, como ami
compañera a defenderse, unas veces con orfi dal, otras con
mecanismos de defensa que pueden impedir sacarle partido a
la propia vulnerabilidad.

Henry H. Turner
(1892-1970)
Reconocido endocrinólogo estadounidense que nació
en Harrisburg, Illinois en el año 1892. Estudio Medicina
en la Universidad de Louisville, donde se graduó
en el año 1921 para luego seguir su formación de post-grado
en Viena y Londres. Dentro de sus aportes a la endocrinología
mundial se encuentra la descripción del síndrome que
lleva su nombre y al cual defi nió en el año 1938.
Se le considera uno de los fundadores de la endocrinología
moderna y su carrera académica está marcada por su
participación directa en la fundación de diversas revistas dedicadas
a la endocrinología en USA. Además, fue un promotor
de la investigación endocrinológica y la formación de la
especialidad en su Universidad. Henry Turner llegó a la defi -
nición del síndrome cuando trabajaba en la Asociación Estadounidense
para el Estudio de las Secreciones Internas donde
fue secretario y posteriormente presidente. Esta asociación
fue una de las más respetadas en USA y probablemente una
de las precursoras de la Endocrine Society de nuestros días.
En su amplio recorrido académico, Turner desarrolló funciones
como Jefe del Departamento de Endocrinología y posteriormente
Decano del College of Medicine de la Universidad
de Oklahoma.
Durante el año 1938, Turner describe y publica por primera
vez en la revista Endocrinology, una serie comprendida
por un grupo de siete mujeres jóvenes con edades entre los
15 y 23 años las cuales presentaban un acumulo de alteraciones
físicas que llamaron su atención y que él agrupo en un
fenotipo común.
El Síndrome de Turner es una alteración cromosómica
que se enmarca dentro de las disgenesias gonadales y cursa
habitualmente con talla baja, infantilismo sexual y malformaciones
somáticas.
En la literatura científi ca, las primeras defi niciones de
disgenesia gonadal data del siglo XVIII. La primera publicación
formal llegó en el año 1902, cuando Funke la describe
en un paciente con pterigium colli. Hasta el año 1925, se suceden
varios reportes de anatomopatólogos como Ronderath
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 135
Personajes de la Endocrinología
y Meyer que describen la presencia de cintillos ováricos y
Ulrich que en 1930 quién defi ne la presencia de linfedemas.
Sin embargo, se considera mérito de Turner la sistematización
de la enfermedad que lleva su nombre hasta nuestros
días.
El síndrome Turner, también se conoce bajo los nombres
de síndrome Ullrich-Turner o monosomía X. Esta es una
anomalía genética rara y de baja frecuencia que consiste en
la pérdida total o parcial de un cromosoma X durante el desarrollo
embrionario. Esto quiere decir que en lugar de dos
cromosomas sexuales, el paciente tiene, al menos en parte de
sus células, un solo cromosoma X (mosaicismo). El síndrome
de Turner sólo un pequeño porcentaje de estos embriones
llega a término, y las niñas que nacen con este defecto pueden
parecer normales en principio, al no producir alteraciones
llamativas, ni físicas ni mentales. En general una niña
Turner es una niña normal, de estatura baja y con problemas
de desarrollo.
Después de una trayectoria brillante en la endocrinología
norteamericana y mundial, Henry Turner dejó un legado
asociado al análisis sistemático de caracteres frecuentes en
patologías genéticas asociadas a las alteraciones endocrinológicas.
Falleció en la ciudad de Oklahoma en el año 1970.
Dr. Francisco Pérez B.
Editor
135

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 136-139
Rincón de la Bioestadística
136
Evaluando la experiencia: el p-value
Gabriel Cavada Ch. 1,2
1 Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.
2 División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile.
Evaluating the experience: the p-value
Tal vez el concepto más usado para evaluar la evidencia
empírica y al mismo tiempo menos entendido por los
generadores y lectores de la investigación cuantitativa
en biomedicina es el p-value. En este artículo deseo presentar
una revisión del concepto extraída de artículos epidemiológicos
y hacer algunas refl exiones propias alusivas al tema.
El p-value es un concepto ampliamente usado en todas
las áreas de investigación que requieren de la estadística
para validar sus resultados. Es una componente escencial del
proceso de inferencia científi ca, entendido como el proceso
refl exivo que permite evaluar teorías a partir de observaciones
1 . Sin embargo, el p-value no ha sido bien entendido y
muchas veces su uso ha sido discutido.
La historia del p-value, se remonta a la propuesta de
Ronald A. Fisher llamada “Dócima de Signifi cación”. Esta
propuesta data de 1920 y su objetivo era establecer si un resultado
era signifi cativo o no signifi cativo. Para ello, Fisher
propuso la probabilidad de signifi cación, el que fue pensado
como el indicador que permitiría evaluar la signifi cación de
los resultados en orden a abandonar el Status Cuo. Luego, el
p-value fue defi nido como la probabilidad bajo la hipótesis
nula de obtener valores de la estadística de trabajo iguales o
más extremos que los observados en el experimento 2 . Por lo
tanto, el p-value fue concebido como la medida de la evidencia
en un único experimento, lo que refl ejaba la credibilidad
de la hipótesis nula a la luz de los datos. Dicho de otro modo,
el p-value correspondía a una medida de la discrepancia entre
los datos y la hipótesis nula 2-4 .
Fisher clarifi caba que este indicador debía ser utilizado
con fl exibilidad dentro de los procesos complejos de descripción
e inferencia de la investigación científi ca. El p-value
debía ser combinado con otras fuentes de información sobre
el fenómeno en estudio y en caso de utilizar un umbral
para evaluar signifi cación, éste debía ser fl exible y depender
del conocimiento acumulado sobre el fenómeno en estudio.
Esto transformó al p-value en un indicador informal que no
constituía parte de un método formal de inferencia, dejando
fi nalmente la interpretación del p-value en manos del investigador
2 .
Fisher, quien compartía intereses entre la estadística y
la genética, estaba interesado en resolver problemas reales
y sus propuestas teóricas siempre estaban relacionadas con
aplicaciones prácticas 5 . Estas características de su trabajo,
permiten comprender mejor su propuesta de racionamiento
inductivo para evaluar la evidencia de un experimento, propuesta
que generó distintas reacciones entre sus contemporáneos.
Tal vez los más críticos de su propuesta fueron Jerzy Neyman
y Egon Pearson, quienes plantearon en 1928 una nueva
propuesta llamada “Dócima de Hipótesis” tendiente a reemplazar
la Dócima de Signifi cación ideada por RA Fisher.
Neyman se caracterizó por un mayor énfasis en el razonamiento
lógico y matemático, aunque sin dejar de lado la
importancia de la aplicación práctica, ya que planteaba que
los problemas prácticos eran la fuente de inspiración para
la teoría estadística 6 . Junto a Pearson criticaron duramente
la propuesta de RA Fisher declarando que “ninguna dócima
basada en la teoría de probabilidades puede proveer por sí
sola alguna evidencia valiosa sobre la veracidad o falsedad
de una hipótesis” 3 .
La propuesta de Dócima de Hipótesis buscaba reglas que
gobernaran el comportamiento relacionado a las hipótesis
planteadas, de manera de reducir los errores a largo plazo 2 .
Esto introdujo los conceptos de hipótesis alternativa junto al
de hipótesis nula y al error tipo II junto al tipo I. Los errores
tipo I y II fueron defi nidos como los errores que puede cometer
el investigador en el proceso de Dócima de Hipótesis,
siendo el error tipo I referido a la obtención de resultados
falsos positivos (plantear que hay diferencia entre los grupos
cuando no la hay), mientras que el error tipo II estaba
referido a los resultados falsos negativos (plantear que no
hay diferencia cuando los grupos son diferentes). La magnitud
de estos errores se debía ajustar a cada experimento en
particular y debía estar en función de las consecuencias de
cometer cada uno de ellos. Con la defi nición de estos errores
era posible identifi car regiones críticas que permitían rechazar
o no rechazar la hipótesis correspondiente. Si el resultado
caía dentro de la región crítica, la hipótesis alternativa debía
ser aceptada y rechazada la hipótesis nula. Por el contrario,
si el resultado caía fuera de la región crítica, la hipótesis nula
debía ser aceptada y rechazada la alternativa 3 .
Por lo tanto, esta propuesta implicaba un razonamiento
deductivo que buscaba disminuir los errores a lo largo de distintos
experimentos, en oposición al razonamiento inductivo
basado en un único experimento planteado por Fisher. Esto
signifi caba un avance en términos matemáticos y conceptua-

les, pero implicaba difi cultades para la práctica científi ca, ya
que no incluía ninguna medida de evidencia 2 .
Tiempo después de ser planteadas estas propuestas, comenzó
a gestarse anónimamente el recurso híbrido surgido
de la fusión de ambas, dando origen a lo que hoy conocemos
como “Dócimas de Hipótesis Basadas en el Cálculo del p-value”
o “Dócimas de Signifi cación Estadística” 7 . Este método
combinado consiste básicamente en establecer la magnitud
del error tipo I y II previo al experimento, luego calcular el
p-value en base a las observaciones y fi nalmente rechazar la
hipótesis nula si el p-value es menor a la magnitud del error
tipo I establecida previamente 2 . En este método, la magnitud
de los errores se establece arbitrariamente, siendo utilizado
en casi todos los casos 0,05 como magnitud del error tipo I,
transformando al proceso en algo mecánico.
Es decir, este método combina elementos de ambas propuestas
originales, aunque sin considerar las restricciones
de Neyman y Pearson quienes planteaban la imposibilidad
de evaluar la evidencia en un único experimento, ni la fl exibilidad
de Fisher quien requería la incorporación del conocimiento
acumulado sobre el fenómeno en estudio en el
proceso de inferencia.
Quien hizo posible la combinación de estas propuestas
rivales fue el p-value. Al observar la curva que representa
la probabilidad bajo la hipótesis nula de todos los valores
posibles de la estadística de trabajo asociada al experimento,
es clara la similitud entre la probabilidad de error tipo I (α) y
el p-value, al referirse ambos a áreas de la cola de la curva.
Sin embargo, mientras el área bajo la curva para α es defi -
nida antes del experimento, el área defi nida para el p-value
es establecida sólo después de realizadas las observaciones.
Esto permitió que el p-value fuera interpretado como un tipo
especial de probabilidad de error tipo I (α), el error tipo I asociado
a los datos. El p-value adquirió entonces una aparente
doble función, ya que por un lado era una medida de la evidencia
contra la hipótesis nula (como lo planteó Fisher) y por
otro lado era un tipo especial de probabilidad de error tipo I,
el error asociado a los datos. Luego el p-value fue aceptado
como una medida de la evidencia en un único experimento
que no se oponía la lógica de largo plazo de la Dócima de
Hipótesis de Neyman y Pearson, permitiendo la fusión de
ambas propuestas 2 .
Las propuestas tanto de Fisher como de Neyman y Pearson
se refi eren principalmente a los estudios experimentales,
ya que fueron motivadas por los problemas prácticos a
los que se veían enfrentados en esa época los investigadores
en sus experimentos 5,6. En los estudios experimentales, el
investigador interviene directamente en el estudio, logrando
controlar en gran medida la confusión y el sesgo a través
de herramientas como la aleatorización y el enmascaramiento.
Luego, dado que el p-value representa la probabilidad de
obtener resultados iguales o más extremos que el observado
asumiendo que no hay diferencia entre los grupos (hipótesis
nula), el p-value se transforma en la probabilidad de obtener
resultados igual o más extremos que el observado por efecto
del azar, ya que el azar es la principal fuente de variabilidad
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 136-139
Rincón de la Bioestadística
al asumir que no hay diferencia entre los grupos. Por lo tanto,
el p-value en los estudios experimentales evalúa el rol del
azar en la obtención de los resultados, al estar controlados
por el diseño la confusión y los sesgos.
En los estudios epidemiológicos observacionales con
muestras probabilísticas, el investigador no está interesado
en intervenir directamente, sino que pretende comprender a
través de la observación los fenómenos de salud-enfermedad
tal como ocurren en la realidad. Por lo tanto, los sesgos y la
confusión son siempre explicaciones a evaluar, ya que difícilmente
pueden ser controlados completamente en el diseño.
En estas circunstancias, el uso e interpretación del p-value se
hacen complejos, ya que el azar no es la principal explicación
alternativa a evaluar.
K. Rothman defi ne al azar como el “conjunto de etiologías
demasiado complejas para nuestro poder de explicación”
y justifi ca el uso de las Dócimas de Signifi cación por
el hecho de que “siempre parece haber mayor variabilidad
de la que podemos predecir”. Sin embargo, también plantea
que el usar estas dócimas implica poner irracionalmente en
el primer lugar al azar como principal explicación alternativa
a evaluar, sin discutir la existencia de otras explicaciones
alternativas más relevantes al problema 1 .
Esto ha llevado a algunos autores a plantear que el pvalue
no debe utilizarse en los estudios observacionales, ya
que no tendría una interpretación directa y por lo tanto no
aportaría información válida para el proceso de inferencia 8 .
Otros desaconsejan su uso, planteando que el p-value entrega
información confusa y ambigua, ya que mezcla la magnitud
del efecto observado con el tamaño del estudio 9 .
Probablemente sea esta complejidad en la interpretación,
ayudada por la utilización masiva de programas computacionales
que permiten obtener el p-value de manera fácil y
rápida, lo que explica el uso excesivo e inapropiado del pvalue
en la literatura epidemiológica. Tal vez la evidencia
más clara sobre este fenómeno sea un editorial de la revista
Epidemiology que señala que “de todas las herramientas de
nuestra disciplina, probablemente no hay ninguna que haya
sido más abusada que el p-value” 10 .
El p-value se convirtió en una herramienta que llevaba
al investigador a evaluar los resultados de manera mecánica,
informando de forma dicotómica si los resultados eran signifi
cativos o no signifi cativos en base al p-value obtenido,
olvidando el proceso descriptivo, refl exivo e interpretativo
requerido en la investigación científi ca.
El reconocimiento de este mal uso del p-value llevó a
importantes revistas epidemiológicas a desaconsejar enérgicamente
el uso del p-value 7 . Probablemente una de las primeras
fuera British Medical Journal, quien en 1986 publicó un
artículo titulado “Intervalos de confi anza en lugar de p-value:
estimación en lugar de dócimas de hipótesis” 11 . Este artículo
desaconsejaba el uso del p-value, argumentando que existen
mejores herramientas para interpretar los resultados de un
estudio, como es el caso de los Intervalos de Confi anza.
Los Intervalos de Confi anza aparecen entonces como
una alternativa al uso del p-value, luego de reconocer que
137

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 136-139
Rincón de la Bioestadística
138
la utilización del p-value no estaba aportando al proceso de
generar información que permitiera acumular conocimientos
para mejorar la comprensión de los fenómenos en estudio 12 .
Un intervalo con un nivel de confi anza de 95%, indica
que existe 95% de probabilidad de que el rango de valores
del intervalo incluya al parámetro poblacional. Dicho de otro
modo, si se realizara una serie de estudios idénticos en diferentes
muestras de una misma población y para cada uno de
ellos se calculara el correspondiente intervalo de confi anza,
el 95% de ellos incluiría el valor real en la población 11 .
Por lo tanto, los Intervalos de Confi anza entregan un rango
de valores que parecen ser plausibles para la población de
la que proviene la muestra, indicando a la vez la precisión
de la estimación. Esta precisión corresponde a la amplitud
del intervalo y es función del tamaño del estudio y del nivel
de confi anza establecido. Luego, los Intervalos de Confi anza
permiten realizar una estimación de la magnitud del efecto
en la misma escala de medición de los datos, informando a
la vez sobre la precisión de esta estimación, lo que facilita la
interpretación de los resultados.
Además, es posible inferir el resultado de una Dócima
de Signifi cación a partir de un Intervalo de Confi anza, ya
que si el intervalo a 95% de confi anza incluye el valor nulo,
entonces es posible establecer que el resultado no es estadísticamente
signifi cativo a un nivel de α de 5%. Sin embargo,
al interpretar los Intervalos de Confi anza solamente como
Dócimas de Signifi cación para determinar si un resultado es
signifi cativo o no, se desprecia parte de la información contenida
en él y no se diferenciaría demasiado de la interpretación
mecánica y dicotómica del p-value.
Estas características transforman a los Intervalos de Confi
anza en una herramienta más adecuada para presentar los
resultados en los estudios epidemiológicos, ya que entregan
más información que el p-value, permitiendo una mejor interpretación
de los hallazgos del estudio. Es por esto que se
ha planteado que los intervalos de confi anza deberían ser el
método estándar para presentar los resultados de un estudio,
aceptando el uso del p-value como complemento 11 .
Conclusión
Desde su origen, el p-value ha sufrido un proceso de
transformación conceptualmente controvertido, ya que implicó
la combinación de propuestas incompatibles entre si.
Esto hace pensar que el p-value es una herramienta problemática,
ya que en su desarrollo existen aspectos conceptualmente
cuestionables.
En el caso de los estudios epidemiológicos observacionales,
a la complejidad conceptual se suma una interpretación
especialmente delicada por el rol de la confusión y sesgos
como explicaciones alternativas de los resultados a evaluar.
Sin embargo su uso es frecuente pero no siempre adecuado,
llevando al p-value a ser considerado como la herramienta
más abusada en Epidemiología 10 .
Este abuso generó un movimiento liderado por los cuer-
pos editoriales de las principales revistas epidemiológicas
tendiente a disminuir el uso del p-value como principal herramienta
del proceso de inferencia. Algunas revistas como
Epidemiology adoptaron estrictas políticas editoriales que
desaconsejaban fuertemente la publicación de artículos que
incluyeran el uso de las Dócimas de Signifi cación 13 , mientras
otras revistas fueron menos estrictas 11 . Los Intervalos de
Confi anza fueron entonces propuestos como la herramienta
de la inferencia más adecuada a utilizar, ya fuera como
complemento al p-value o en su reemplazo. Sin embargo, los
Intervalos de Confi anza también han sido objeto de mal uso
al ser interpretados simplemente como Dócimas de Signifi -
cación, lo que impide superar la interpretación mecánica y
dicotómica que inducía el p-value.
Hoy en día, tal vez reconociendo que las metodologías no
son tan culpables como quienes las utilizan 14 , los llamados
son a hacer un uso refl exivo de ellas en lugar de prohibirlas.
Cada método tiene características propias que determinan su
utilidad en el proceso de generar conocimiento científi co.
Esto implica que el investigador no sólo debe tener claro los
objetivos del estudio que realiza, sino que además debe tener
un conocimiento sufi ciente de las metodologías disponibles
para poder determinar cuáles de entre ellas son adecuadas
para cumplir los objetivos planteados. Luego, el uso de los
diferentes métodos debe responder a las necesidades particulares
de cada investigador y no sólo a una recomendación
editorial determinada.
Tal vez sea el fomento de la refl exión y del razonar lo que
logre disminuir los errores en el uso de las metodologías y en
la interpretación de los resultados que tanto daño le hacen al
desarrollo de la ciencia.
Referencias bibliográficas
1. Rothman KJ. 1986. Significance questing. Ann Intern Med
15 (3): 445-447.
2. Goodman SN. 1999. Toward evidence-based medical statistics.
1: the p value fallacy. Ann Intern Med 130 (12): 995-1004.
3. Goodman SN. 1993. P values, hypothesis tests, and likelihood:
implications for epidemiology of a neglected historical debate.
Am J Epidemiol 137 (5): 485-496.
4. Sterne JAC, Smith GD, y Cox Dr. 2001. Sifting the evidence {---}
what’s wrong with significance tests? BMJ 322 (7280): 226-231.
5. Bodmer W, Fisher RA. 2003. Statistician and geneticist
extraordinary: a personal view. Int J Epidemiol 32 (6):
938-942.
6. Chiang CL. Jerzy Neyman. Statisticians in history. Disponible en:
http://www.amstat.org/about/statisticians/index.cfm?fuseaction=bi
osinfo&BioID=11 (consultado en diciembre de 2005).
7. Sarria M, Silva L. 2004. Las pruebas de significación estadística
en tres revistas biomédicas: una revisión crítica. Rev Panam Salud
Publica 15 (5): 300-306.
8. Brennan P, Croft P. 1994. Interpreting the results of observational
research: chance is not such a fine thing. BMJ 309 (6956):
727-730.

9. Lang JM, Rothman KM, Cann CI. That confounded p-value.
Epidemiology 1998; 9 (1): 7-8.
10. The value of p. 2001. Epidemiology; 12 (3): 286.
11. Gardner M, y Altman D. 1986. Confidence intervals rather than
p values: estimation rather than hypothesis testing. BMJ 292:
746-750.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 136-139
Rincón de la Bioestadística
12. Clark M. 2004. Los valores p y los intervalos de confianza: ¿en
qué confiar? Rev Panam Salud Publica 15 (5): 293-296.
13. Rothman K. 1998. Writing for Epidemiology. Epidemiology 9 (3):
333-337.
14. Weinberg CR. 2001. It´s time to rehabilitate the p-value.
Epidemiology 12 (3): 288.
139

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 140-141
Autoevaluación
Esta sección ofrece a sus lectores la oportunidad de autoevaluarse a través de un cuestionario de preguntas de Endocrinología General,
Endocrinología Infantil o Diabetología. Las preguntas están confeccionadas según el tipo de múltiple elección, solicitándose reconocer,
según se especifi que, el o los asertos verdaderos o falsos. Las respuestas correctas y el apoyo de una cita bibliográfi ca que sustenta cada
pregunta se encuentran en una página separada.
1. ¿Cuál es la recomendación más novedosa de las Guías de Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 de la Asociación
Americana de Diabetes (ADA) y del Grupo Europeo de Estudio de la Diabetes 2012?:
140
a) Recomienda una meta de Hemoglobina Glicosilada

Autoevaluación
5. La administración de 1 mg de dexametasona a las 24 horas del día anterior a una extracción de sangre para una
prueba, se hace habitualmente para el diagnóstico:
a) Diabetes de tipo 1.
b) Síndrome de Cushing.
c) Enfermedad de Addison.
d) Hiperprolactinemia.
e) Diferencial entre panhipopituitarismo e insufi cienciasuprarrenal.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 140-141
6. En relación con el metabolismo de las lipoproteínas sólo una de las siguientes afi rmaciones es cierta. Indique
cual:
a) La forma esterifi cada del colesterol es soluble en medio acuoso (anfi pático) y por ello recubre la superfi cie de las lipoproteínas.
b) Las lipoproteínas VLDL contienen fundamentalmente colesterol.
c) La defi ciencia familiar de lipoproteína lipasa se caracteriza por unos niveles muy elevados de triglicéridos y plasma lechoso.
d) En la hipercolesterolemia poligénica es típica la existencia de xantomas.
e) La mayoría de las hipercolesterolemias moderadas son de origen autosómico recesivo.
7. El porcentaje de hemoglobina glicosilada, si se determina correctamente, ofrece una estimación del control diabético,
aproximadamente, durante:
a) El mes anterior.
b) Los 3 meses anteriores.
c) Los 5 meses anteriores.
d) Los 7 meses anteriores.
e) Los 9 meses anteriores.
8. El concepto de “tejido adiposo peligroso” que gatilla una serie de desarreglos metabólicos en la DM2 se acuña
en:
a) La presencia de altas concentraciones de TNFα.
b) La baja producción de adiponectina por parte de este tejido.
c) El desbalance que se produce entre macrófagos infi ltrantes y macrófagos residentes en el Tejido adiposo.
d) La alteración de la señalización intracelular en este tejido.
e) La alta concentración local de interleuquina 6.
141

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (3): 142
Noticias
142
• En el mes de marzo se realizó el curso “Manejo ambulatorio
de Diabetes para equipo de Salud” organizado por
la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, cuyo
director fue el Dr. Patricio Davidoff. El evento fue un
éxito, con una asistencia de 457 profesionales del área de
la Salud.
• Durante los días 3, 4 y 5 de mayo se realizó con éxito el
Curso anual GES Sur. Asistieron 321 personas, 77 médicos
y 164 profesionales no médicos, además de 22 internos.
Este evento fue patrocinado por SOCHED y contó
con la participación de algunos destacados miembros de
la Sociedad.
Calendario de Cursos, Simposios y
Congresos
Congreso 2012 Valdivia
Fecha: 11, 12 y 13 de octubre de 2012
Lugar: Hotel Dreams, Valdivia
Página Web: www.soched.cl
XXXI World Congress of Internal Medicine
Fecha: 11 al 15 de noviembre
Lugar: Espacio Riesco, Santiago, Chile
Páginas Web: www.smschile.cl
http://www2.kenes.com/wcim_sp/pages/home.aspx
Direcciones electrónicas de Sociedades
Científicas
• ETA (European Thyroid Association)
www.eurothyroid.com
• LAST (Latin America Thyroid Society)
www.last.org
• ATA (American Thyroid Society)
www.thyroid.com
• AACE (American Association of Clinical Endocrinologists)
www.aace.com
• The Endocrine Society
www.endo-society.org
• EANM (European Association of Nuclear Medicine)
www.eanm.org
• SAEM (Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo)
www.saem.org.ar
• SNM (Society of Nuclear Medicine)
www.snm.org
• AAES (American Associetin of Endocrine Surgeons)
www.endocrinesurgery.org
• AHNS (American Head and Neck Society)
www.headandneckcancer.org

Respuestas de la autoevaluación
PREGUNTA 1: Alternativa d)
Referencia:
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferranini E, NauckM et al 2012. Management of Hyperglycemia in
Type 2 Diabetes: A Pacient- Centered Aproach. Position Estatement of the American Diabetes Association (ADA) and
the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35 (6): 1364-1379.
Diabetologia 2012, 55 (6): 1577-1596.
PREGUNTA 2: Alternativa e)
Referencias:
Power M and Pratley R. 2011. Alternative and Complementary Treatments for the Metabolic Syndrome. Curr Diab Rep
11: 173-178.
Lugnier C. 2011. PDE inhibitors: a new approach to treat Metabolic Syndrome. Curr Pharmacol Rep 11: 698-706.
PREGUNTA 3: Alternativa d)
Referencia:
Standards of Medical Care in Diabetes. Position Statement. 2012. Diabetes Care 35 (S1): S11-S63.
PREGUNTA 4: Alternativa c)
Referencia:
DeFronzo RA. 2010. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude
Bernard Lecture 2009. Diabetologia 53 (7): 1270-1287.
PREGUNTA 5: Alternativa b)
Referencia:
Reimondo G, Pia A, Bovio S, Allasino B, Daffara F, Paccotti P, Borretta G, Angeli A, Terzolo M. 2008. Laboratory
differentiation of Cushing’s syndrome. Clin Chim Acta 388 (1-2): 5-14.
PREGUNTA 6: Alternativa c)
Referencia:
Sugandhan S, Khandpur S, Sharma VK. 2007. Familial chylomicronemia syndrome. Pediatr Dermatol 24 (3): 323-325.
PREGUNTA 7: Alternativa a)
Referencia:
Hare MJ, Shaw JE, Zimmet PZ. 2012. Current controversies in the use of haemoglobin A1c. J Intern Med 271 (3):
227-36.
PREGUNTA 8: Alternativa c)
Referencia:
Bhargava P, Lee CH. 2012. Role and function of macrophages in the metabolic syndrome. Biochem J 442 (2): 253-62.
143

Abreviaturas
144
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes
La lista siguiente señala las abreviaturas o siglas más usadas internacionalmente que identifican unidades de medida, procedimientos,
instituciones, etc. Estas abreviaturas o siglas se deben usar en el texto, tablas y figuras de los manuscritos
enviados para su publicación en la revista. En los títulos y en la primera aparición en el resumen use la denominación
completa y no su abreviación.
Término Abreviatura
o Sigla
Ácido desoxi-ribonucleico DNA
Ácido ribonucléico RNA
Ácido 5-hidroxi-indol-acético 5-HIAA
Actividad de renina plasmática PRA
Adenosina 5´ monofosfato, bifosfato, trifosfato AMP, ADP, ATP
Adrenocorticotropina ACTH
Adrenalina, Epinefrina E
Análisis de Varianza ANOVA
Anticuerpos Ac
Anticuerpos anti peroxidasa Ac TPO
Antígeno carcino-embrionario CEA
Calcitonina CT
Centi- (prefi jo) c
Centímetro cm
Concentración de renina plasmática PRC
Cortisol F
Corticosterona B
Cromatografía líquida de alta resolución HPLC
Cuentas por minuto cpm
Cuentas por segundo cps
Curie Ci
Deci- (prefi jo) d
Dehidro Testosterona DHT
Deoxicorticosterona DOC
Desintegraciones por minuto dpm
Desintegraciones por segundo dps
Desviación Estándar DS
Día d
Dopamina, Dihidroxifenilalanina DOPA
Ensayo inmuno enzimático en fase sólida ELISA
Equivalente Eq
Error Estándar SE
Error Estándar de la Media SEM
Estradiol E2
Estriol E3
Estrona E1
Factor de Crecimiento Símil a Insulina IGF
Factor de Trasformación de Crecimiento TGF
Factor de Necrosis Tumoral TNF
Fosfatasas ácidas F Ac
Fosfatasas alcalinas F Al
Globulina Trasportadora de Corticosteroides CBG
Globulina Trasportadora de Hormonas Sexuales SHBG
Globulina Trasportadora de Hormonas Tiroideas TBG
Grado Celsius °C
Gramo g
Término Abreviatura
o Sigla
Hora h
Hormona Antidiurética ADH
Hormona de Crecimiento, Somatotropina HC
Hormona Estimulante de Melanocitos MSH
Hormona Folículo Estimulante FSH
Hormona Liberadora de ACTH CRH
Hormona Liberadora de Gonadotropinas GnRH, LHRH
Hormona Liberadora de TSH TRH
Hormona Luteinizante LH
Hormona Paratiroidea PTH
Hormona Liberadora de GH GHRH
Immunoglobulina Ig
Interferón IFN
Interleukina IL
Intramuscular im
Intravenoso iv
Kilo- (prefi jo) k
Kilogramo kg
Litro l
Metro m
Micro- (prefi jo) μ
Mili- (prefi jo) m
Milímetro cúbico mm 3
Minuto min
Molar M
Mole mol
Nano- (prefi jo) n
No Signifi cativo (término estadístico) NS
Noradrenalina, Norepinefrina NE
Número de observaciones (término estadístico) n
Osmol osmol
Osteocalcina OC
PCR por trascripción reversa RT-PCR
Péptido Relacionado a PTH PTHrP
Pico- (prefi jo) p
Probabilidad (término estadístico) p
Progesterona P
Prolactina Prl
Promedio (término estadístico) �
Radioinmunoanálisis RIA
Reacción de polimerasa en cadena PCR
Revoluciones por minuto rpm
Recién nacido RN
Resonancia Magnética RM
RNA de Ribosomas rRNA
RNA Mensajero mRNA

Término Abreviatura
o Sigla
Segundo s
Semana sem
Síndrome de Inmuno Defi ciencia Adquirida SIDA
Sistema Nervioso Central SNC
Somatostatina SS
Subcutáneo sc
Sulfato de Dehidro Epi Androsterona DHEA-S
Testosterona T
Tiroglobulina Tg
Tirotropina TSH
Tiroxina T4
Tiroxina Libre T4L
Tomografía Axial Computarizada TAC
Tuberculosis TBC
Ultravioleta UV
Unidad Internacional IU
Valor Normal o de referencia VN
Velocidad de Sedimentación Eritrocítica VHS
Versus vs
Abreviaturas de Instituciones
American Diabetes Association ADA
Food and Drug Administration (EEUU) FDA
Instituto de Salud Pública (Chile) ISP
Ministerio de Salud (Chile) MINSAL
Nacional Institute of Health (EEUU) NIH
Organización Mundial de la Salud OMS
Organización Panamericana de la Salud OPS
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes SOCHED
Nótese que a ninguna abreviatura o sigla se le agrega “s” para indicar plural.
Abreviaturas
Término Abreviatura
o Sigla
Virus de Inmunodefi ciencia Humana VIH
Vitamina D2, Ergocalciferol Vit D2
Vitamina D3, Colecalciferol Vit D3
1,25-dihidroxi-vitamina D2, 1,25 (OH)2 D2
1,25-dihidroxi-ergocalciferol 1,25 (OH)2 D2
1,25-dihidroxi-vitamina D3, 1,25 (OH)2 D3
1,25-dihidroxi-colecalciferol 1,25 (OH)2 D3
3,5,3’-triyodotironina T3
3,3,5’-triyodotironina, T3 reversa rT3
3’,5’-adenosina monofosfato cíclico cAMP
17-hidroxi progesterona 17OHP
25-hidroxi-vitamina D2 25OHD2
25-hidroxi-ergocalciferol 25OHD2
25-hidroxi-vitamina D3 25OHD3
25-hidroxi-colecalciferol 25OHD3
24,25-dihidroxi-vitamina D3 24,25 (OH)2 D3
24,25-dihidroxi-colecalciferol 24,25 (OH)2 D3
145