Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten ... - Terveyskirjasto

Katsaus
Monoklonaaliset vasta-aineet
hematologisten syöpien hoidossa
Maija Itälä
Monoklonaalisten vasta-aineiden tie syövän hoitoon on ollut pitkä, ja sen varrella on
ehtinyt herätä epäilyjä näiden aineiden kliinisestä käyttökelpoisuudesta. Lukuisia ongelmia
on kuitenkin ratkaistu, ja intensiivinen tutkimus- ja kehitystyö jatkuu edelleen.
Nykyisten kimeeristen ja humanisoitujen vasta-aineiden lisäksi käyttöön ovat lähitulevaisuudessa
tulossa radionuklidilla konjugoidut valmisteet. Vaikka monoklonaalisten vastaaineiden
parhaat käyttöalueet eivät vielä ole selvillä, niistä on jo tulossa osa vakiintunutta
syövän hoitoa.
Kliiniset tutkimukset vasta-aineilla aloitettiin
sen jälkeen, kun molekyylibiologit –
myöhemmin Nobelin palkinnon saaneet –
Georges Köhler ja Cesar Milstein olivat kehittäneet
menetelmän, jolla monoklonaalisia vastaaineita
voitiin tuottaa suuria määriä (Köhler ja
Milstein 1975). Monoklonaaliset vasta-aineet
eivät kuitenkaan olleet ongelmattomia. Ihmiselle
vieras vasta-aine käynnisti immuunivasteen,
jonka seurauksena oli allergisia reaktioita. Lisäksi
immuunivaste johti neutraloivien vastaaineiden
(human anti-mouse antibody, HAMA)
muodostumiseen ja vasta-ainehoidon tehon häviämiseen.
Näiden ongelmien ratkaisemiseksi
kehitettiin kimeerisiä (Yarnold ja Fell 1994) ja
humanisoituja (Riechmann ym. 1988) immunoglobuliinimolekyylejä,
joissa vaihtelematon osa
on ihmisperäinen ja vaihteleva osa hiirestä
(kuva 1). Kimeerisessä molekyylissä koko vaihteleva
osa on peräisin hiirestä ja humaanisekvenssin
osuus on 60–70 %. Humanisoidussa
molekyylissä ainoastaan hypervariaabeli osa
(complementarity-determining regions, CDRs)
on peräisin hiirestä ja humaanisekvenssin osuus
on 90–96 %.
Vaikutusmekanismit
Vasta-ainehoidon tärkeimpänä mekanismina pidetään
vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä
solutuhoa (antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity, ADCC) (Isaacs ym. 1996, Clynes
ym. 2000). Kimeeriset ja humanisoidut immunoglobuliinit
sitoutuvat ihmisperäisellä Fc-osallaan
(kuva 2) eläimen vasta-ainetta tehokkaammin
ihmisen vaikuttajasolujen Fc-reseptoreihin
ja käynnistävät siten ADCC:n. ADCC:n vaikuttajasoluina
toimivat ainakin luonnolliset tappajasolut,
monosyytit, makrofagit ja granulosyytit.
Toinen vasta-ainehoidon mekanismi on
komplementtivälitteinen solutuho. Useat in vitro
-tutkimukset solulinjoilla viittaavat siihen,
että vasta-aineet voivat lisäksi indusoida kohdesolun
apoptoosin tai niillä saattaa olla solun
kasvua estävä vaikutus (Multani ja Grossbard
1998). Apoptoottiset solut voivat edelleen joutua
antigeenia esittelevien dendriittisolujen fagosytoimiksi,
minkä seurauksena muodostuu
kasvainspesifisiä sytotoksisia T-soluja (Selenko
ym. 2001).
Duodecim 2002;118:1647–56
1647

Kimeerinen vasta-ainemolekyyli
Humanisoitu vasta-ainemolekyyli
F(ab)2-fragmentti Fab-fragmentti scFv (single chain) Diabody / minibody
Kuva 1. Muunnellut vasta-ainemolekyylit. Kimeerisessä ja humanisoidussa molekyylissä hiirestä peräisin oleva
osa on kuvattu keltaisella ja humaani osuus sinisellä.
Hematologisissa syövissä
käytettävät vasta-aineet
Rituksimabi. Hiiren kimeerinen anti-CD20-vasta-aine
rituksimabi kehitettiin vuonna 1994
(Reff ym. 1994). Se tuli kliiniseen käyttöön jo
vuonna 1997, ja siitä alkaa olla runsaasti kokemusta.
Lääkkeen vakioannokset on esitetty taulukossa
1. Yli 95 % pahanlaatuisista ja normaaleista
pre-B- ja B-soluista ilmentää CD20-
antigeenia. Tätä antigeenia ei esiinny plasmasoluissa,
kantasoluissa eikä ylipäänsä muissa
kuin lymfaattisissa soluissa.
Follikulaarinen lymfooma on yleensä hitaasti
etenevä tauti, eikä se alkuvaiheessaan aiheuta
oireita. Niinpä se on toteamisen aikaan tyypillisesti
laajalle levinnyt eikä tavanomaisin hoidoin
pysyvästi parannettavissa. Potilaiden keskimääräinen
elinaika on 6–12 vuotta (Horning 2000).
Aika ajoin kasvainmassa kasvaa haitallisen suureksi,
jolloin sitä on pienennettävä solunsalpaa-
Vaihteleva
alue
Vaihtelematon
alue
Hypervariaabeli alue
Fc
Fab
Papaiini
Kevytketju
Raskasketju
Kuva 2. Vasta-ainemolekyylin rakenne. Papaiinientsyymi pilkkoo
molekyylin osiin Fab (fragment antigen binding) ja Fc
(fragment crystallizable). Fab käsittää palasen vaihtelematonta
osaa sekä koko vaihtelevan alueen ja sen sisältämän hypervariaabelin
alueen (complementarity determining regions,
CDR), joka on molekyylin antigeenia sitova osa. Fc-osallaan
vasta-aine sitoutuu vaikuttajasoluihin ja komplementin C1qosaan.
1648 M. Itälä

Taulukko 1. Rituksimabin, alemtutsumabin (Campath-1H:n) ja
gemtutsumabin annokset.
Rituksimabi 375 mg/m 2 infuusiona viikon välein, yhteensä
neljä infuusiota
Alemtutsumabi 30 mg:n infuusio kolme kertaa viikossa 4–12
viikon ajan
Gemtutsumabi 9 mg/m 2 infuusiona kahden viikon välein,
yhteensä kaksi infuusiota
jahoidoilla. Toistuviin solunsalpaajalääkityksiin
liittyy kuitenkin usein hankalia haittavaikutuksia,
minkä vuoksi vasta-ainehoito on houkutteleva
vaihtoehto.
Uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastavista
noin puolet on vastannut rituksimabihoitoon,
ja vaste on kestänyt noin vuoden
(taulukko 2). Ensilinjan hoidossa vasteet rituksimabiin
ovat olleet odotetusti paremmat, mutta
seuranta-ajat ovat vielä liian lyhyet vasteen
keston arvioimiseksi. Toistetulla rituksimabihoidolla
vasteen saavutti vain 40 % niistä potilaista,
jotka vastasivat ensimmäiseen hoitoon. Yli
puolelle potilaista kehittyneen resistenssin mekanismi
on tuntematon. Se, että potilaille kehittyisi
CD20-negatiivinen tautiklooni tai vasta-aineita
rituksimabia kohtaan (human anti-chimeric
antibodies, HACA) ei näytä selittävän resistenssiä.
Yhdistämällä rituksimabi solunsalpaajahoitoon
tai alfainterferoniin on saavutettu
enemmän ja parempia vasteita kuin näillä hoidoilla
yksinään (taulukko 2).
Rituksimabin ja FND-solunsalpaajahoidon
(fludarabiini, mitoksantroni, deksametasoni) yhdistelmästä
on käynnissä tutkimus, jossa alustavien
tulosten mukaan valtaosalla potilaista on
saavutettu täydellinen molekulaarinen vaste veressä
ja luuytimessä (Cabanillas ym. 2000). Rituksimabilla
yksinäänkin on saatu aikaan molekulaarisia
vasteita, jotka muutoin ovat saavutettavissa
vain voimaperäisimmillä solunsalpaajahoidoilla.
Useimmissa tutkimuksissa molekulaarisen
vasteen on osoitettu korreloivan vasteen
kestoon. Toisaalta molekulaarisin menetelmin
määritetty vaste veressä tai luuytimessä ei
sinänsä merkitse kliinistä remissiota, koska patologisia
imusolmukkeita saattaa esiintyä. Molekulaarisin
menetelmin määritetty remissio
saattaa olla erityisen merkityksellinen kerättäessä
kantasoluja autologiseen kantasolusiirtoon.
Tästä ns. in vivo -kantasolusiirteen puhdistuksesta
(purging) rituksimabilla on julkaistu useita
pieniä tutkimuksia. Intensiivihoidon yhteydessä
rituksimabia on käytetty lisäksi siirronjälkeiseen
ylläpitohoitoon ja siirronjälkeisten relapsien
hoitoon.
Manttelisolulymfooma on aggressiivisiin non-
Hodgkin-lymfoomiin kuuluva tauti, joka levinneenä
ei ole tavanomaisilla solunsalpaajahoidoilla
pysyvästi parannettavissa. Solunsalpaajahoidoilla
saavutetaan täydellisiä kliinisiä vasteita
20–50 %:ssa tapauksista, mutta vasteet jäävät
lyhytkestoisiksi ja keskimääräinen elinaika
on vain 3–4 vuotta (Oinonen ym. 2002). Rituksimabilla
saadaan aikaan vasteita manttelisolulymfoomissa
lähes yhtä usein kuin hidaskasvuisissa
lymfoomissa (taulukko 2). Vielä ei ole tiedossa,
johtavatko rituksimabin ja voimaperäisen
solunsalpaajahoidon yhdistelmällä saadut
paremmat vasteet pidempään elinaikaan.
Noin kolmanneksella suurisoluista B-solulymfoomaa
sairastavista todettiin vaste rituksimabiin,
ja tämän jälkeen aloitettiin tutkimukset yhdistelmähoidoista.
Coiffierin ym. (2002) satunnaistetussa
tutkimuksessa 400 yli 60-vuotiasta
potilasta sai ensilinjan hoitona kahdeksan
CHOP-hoitoa tai yhtä monta hoitoa rituksimabin
ja CHOP:n yhdistelmällä (R-CHOP) (taulukko
2). Paremman vasteen lisäksi R-CHOP:lla
saavutettiin elinikäetu pelkkään CHOP-hoitoon
nähden: 24 kuukauden kuluttua elossaolo-osuudet
olivat 83 % ja 68 % (p < 0,01). R-CHOP:tä
onkin jo ehdotettu iäkkäiden suurisoluista lymfoomaa
sairastavien standardihoidoksi.
Tavanomaisia annoksia käyttäen rituksimabilla
on saavutettu kroonisessa lymfaattisessa
leukemiassa (KLL) vähemmän vasteita kuin follikulaarisessa
lymfoomassa, mutta tavallista
suuremmilla annoksilla vasteita on saatu aikaan
yhtä usein. Resistenssin syy on epäselvä. On
pohdittu paljon CD20-antigeenin tiheyden
osuutta, koska CD20-antigeenitiheys solun pinnalla
on KLL:ssä huomattavasti pienempi kuin
useissa lymfoomissa. CD20-antigeenitiheydessä
ei kuitenkaan todettu eroa sen mukaan, saatiinko
rituksimabilla aikaan vaste vai ei (Byrd ym.
Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa
1649

Taulukko 2. Rituksimabin, alemtutsumabin (Campath-1H) ja gemtutsumabin hoitotulokset.
Tauti ja tutkimus Hoito Potilaita Vasteet Täydelliset Vasteen kesto
(%) vasteet (%) (mediaani, kk)
Follikulaarinen lymfooma
Uusiutunut tauti
McLaughlin ym. 1998 rituksimabi 4 vk 166 48 6 13
Piro ym. 1999 rituksimabi 8 vk 35 60 14 >13,4
Davis ym. 1999 rituksimabi 4 vk 28 43 4 5,9
(kasvain > 10 cm)
Davis ym. 2000 rituksimabi 4 vk 57 40 11 16,3
(uusintahoito)
Ensihoito
Hainsworth ym. 2000 rituksimabi 4 vk 62 67 27 2 v:n kuluttua 67 %:lla
x 4 (6 kk:n välein)
ei etenemistä
Colombat ym. 2001 rituksimabi 4 vk 50 73 26 n.a.
(pieni kasvainmassa)
Yhdistelmähoito
Czuczman ym. 1999 rituksimabi + CHOP 40 95 55 >50
Czuczman ym. 2001 rituksimabi + fludarabiini 40 90 83 >15
Kimby ym. 2000 rituksimabi + alfa-IFN 26 100 54 n.a.
Manttelisolulymfooma
Foran ym. 2000
Uusiutunut tauti rituksimabi 4 vk 50 37 14 12
Ensihoito rituksimabi 4 vk 37 37 14 12
Yhdistelmähoito
Howard ym. 2000 rituksimabi + CHOP 39 97 48 1,2
Romaguera ym. 2000 rituksimabi + hyper- 37 97 86 n.a.
CVAD/MTX+AraC
Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma
Uusiutunut tauti
Coiffier ym. 1998 rituksimabi 8 vk 54 33 9 >8,2
Ensihoito
Vose ym. 2001 rituksimabi + CHOP 33 94 61 >26
Coiffier ym. 2002
1. rituksimabi + CHOP 202 82 76 91 % (2 v: ei etenemistä)
2. CHOP 197 69 63 78 % (2 v: ei etenemistä)
Krooninen lymfaattinen leukemia
Huhn ym. 2001 rituksimabi 4 vk 31 25 0 20
O’Brien ym. 2001 rituksimabi 2250 mg/m 2 8 75 0 8
Byrd ym. 2001 rituksimabi x3/vk, 4 vk 33 45 3 10
Keating ym. 2000 alemtutsumabi 93 33 2 8,7
Yhdistelmähoito
Keating ym. 2000 FCR x 6 35 90 57 n.a.
Byrd ym. 2001 rituximabi + fludarabiini 53 90 47 n.a.
rituksimabi ➝ fludarabiini 53 77 28 n.a.
T-prolymfosyyttileukemia
Dearden ym. 2001 Campath-1H 37 76 60 n.a.
PTLD (posttransplant lymphoproliferative
disease)
Milpied ym. 2000 rituksimabi 32 69 62 1 v:n elossaolo-osuus 73 %
Akuutti myelooinen leukemia
Sievers ym. 2001 gemtutsumabi 142 30 16 6,8
CHOP = syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni, IFN = interferoni, CVAD/MTX+AraC = syklofosfamidi, vinkristiini,
doksorubisiini, deksametasoni, metotreksaatti, sytarabiini, FCR = fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi (taulukko 3), n.a. = ei
tiedossa.
1650 M. Itälä

Taulukko 3. FCR-hoito (fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi) (Keating ym. 2000).
1. hoitosykli 2.–6. hoitosyklit
Rituksimabi 375 mg/m 2 päivänä 1 500 mg/m 2 päivänä 1
Fludarabiini 25 mg/m 2 päivinä 2–4 25 mg/m 2 päivinä 1–3
Syklofosfamidi 250 mg/m 2 päivinä 2–4 250 mg/m 2 päivinä 1–3
Hoitosyklit toistetaan neljän viikon välein.
2001). Toinen mahdollinen resistenssimekanismi
on ns. »antigen sink», joka tarkoittaa sitä,
että KLL:ssä esiintyy runsaasti kasvainsoluja verenkierrossa
ja ne kuluttavat suuren osan vastaaineesta.
Lisäksi KLL-potilailla on verenkierrossaan
runsaasti liukoista CD20-antigeenia (soluble
CD20, sCD20), joka sekin sitoo vasta-ainetta.
Antigeenitiheys ja vasta-aineen affiniteetti
saattavat myös olla erilaiset veressä kuin luuytimessä
tai imusolmukkeissa (Huh ym. 2001).
Rituksimabin ja solunsalpaajan yhdistelmällä
on KLL:ssakin saavutettu parempia vasteita
kuin kummallakaan hoidolla yksinään. Lääkehoidoista
FCR:llä (fludarabiini, syklofosfamidi,
rituksimabi) (taulukko 3) on saavutettu toistaiseksi
parhaat hoitotulokset KLL:ssä (Keating
ym. 2000). Alkuperäisessä hoito-ohjelmassa fludarabiinin
kerta-annos oli 30 mg ja syklofosfamidin
300 mg, mutta annoksia on pienennetty
tuumorilyysiin liittyvien ongelmien ja neutropenian
vuoksi.
Rituksimabin käytöstä kantasolu- ja elinsiirtojen
jälkeisen lymfoproliferatiivisen taudin
(posttransplant lymphoproliferative disease,
PTLD) hoidossa on julkaistu useita raportteja.
Niistä on kuitenkin vaikea arvioida hoidon tehoa,
koska useimmissa tapauksissa hoitoon on
kuulunut muitakin interventioita, kuten immunosuppressiivisen
lääkityksen keventäminen, viruslääkkeitä,
solunsalpaajia ja kantasolusiirtojen
jälkeisiä lymfosyyttisiirtoja luovuttajalta.
Suurimmassa aineistossa potilaita hoidettiin immunosuppressiivisen
lääkityksen kevennyksellä
ja rituksimabilla hyvin tuloksin (Milpied ym.
2000).
Waldenströmin makroglobulinemiassa ja
IgM-vasta-aineeseen liittyvässä neuropatiassa
(isoloitunut tai Waldenströmin makroglobulinemiaan
liittyvä) rituksimabi on myös ollut tehokas
(Levine ja Pestronk 1999, Weide ym. 2000,
Treon ym. 2001). Karvasoluleukemian ensisijainen
hoito on nykyään kladribiini, jolla saavutetaan
pitkäkestoisia vasteita noin 90 %:lla potilaista.
Resistentissä tai useasti uusiutuneessa taudissa
on rituksimabilla saavutettu jopa täydellisiä
vasteita (Zinzani ym. 2000). Rituksimabin
käytöstä Hodgkinin taudissa on tehty joitakin
tutkimuksia. Lymfosyyttivaltaisessa tautimuodossa
yli 90 % tapauksista on CD20-positiivisia
kun taas sidekudoskyhmyisessä taudissa
osuus on vain 25 %. Vasteita on kuitenkin saavutettu
molemmissa potilasryhmissä (Younes
ym. 2000). Myeloomassa syy vaatimattomiin
tuloksiin lienee se, että plasmasolut ovat alle
20 %:lla potilaista CD20-positiivisia (Treon ym.
2000). Gammainterferonilla on kuitenkin voitu
lisätä plasmasolujen CD20-ekspressiota. Yksittäisillä
potilailla on kuvattu vasteita rituksimabiin
ihon B-solulymfoomissa, marginaalivyöhykkeen
lymfoomassa (Koh ym. 2000), MALT-lymfoomassa
(mucosa-associated lymphoid tissue)
(Visconti ym. 1999), B-prolymfosyyttileukemiassa
(Vartholomatos ym. 1999) ja akuutissa
lymfaattisessa leukemiassa (Jandula ym. 2001).
Lymfoomaan liittyvä autoimmuunihemolyyttinen
anemia on menestyksekkäästi hoidettu rituksimabilla
(Bauduer 2001).
Taulukossa 4 on esitetty rituksimabin käyttöön
liitettyjä haittavaikutuksia (King ja Younes
2001). Infuusioon liittyvät haittavaikutukset
ovat yleisiä – lievinä tai kohtalaisina niitä on
esiintynyt 77 %:lla. Niiden syynä pidetään sytokiinien
(tuumorinekroositekijä alfa ja interleukiini
6) vapautumista, ja oireistoa kutsutaankin
sytokiinioireyhtymäksi. Vakava sytokiinioireyhtymä
on harvinainen. Vakaville haittavaikutuksille
altistanevat veren suuri kasvainsolumäärä,
sydän- ja keuhkosairaudet ja potilaan
Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa
1651

Taulukko 4. Rituksimabin haittavaikutuksia.
Infuusioon liittyvät akuutit haittavaikutukset (sytokiinioireyhtymä)
Lievät tai kohtalaiset:
Tavallisia: kuume, horkka, pahoinvointi, verenpaineen lasku tai nousu
Harvinaisempia: hengenahdistus, päänsärky, huimaus, pahoinvointi, oksentelu, voimattomuus, lihaskipu,
urtikaria tai muu ihottuma, kurkun ärsytys, nenän tukkoisuus
Vakavat: bronkospasmi, hypoksia, verenpaineen lasku, angioödeema, sydäninfarkti, kammiovärinä, kardiogeeninen
shokki, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkoinfiltraatit
Tuumorilyysi
Munuaisten akuutti vajaatoiminta, hyperkalemia, hyperurikemia, hyperfosfatemia, hypokalsemia
Muita haittavaikutuksia
Iho ja limakalvot: paraneoplastinen pemfigus, rakkulainen dermatiitti, Steven–Johnsonin oireyhtymä, toksinen
epidermaalinen nekrolyysi
Keuhkot: pneumoniitti, bronchiolitis obliterans
Veri: trombosytopenia, anemia, neutropenia, lymfopenia, luuydinaplasia, hemolyyttinen anemia
Infektiot: virus-, bakteeri- ja sieni-infektiot
Autoimmuunisairaudet: uveiitti, pleuriitti, optikusneuriitti, seerumitauti
korkea ikä. Erityisesti ihoon tai limakalvoihin
liittyvien vakavien sivuvaikutusten ilmettyä rituksimabia
ei pitäisi enää käyttää.
Alemtutsumabi on humanisoitu rotan vastaaine,
joka sitoutuu CD52-antigeeniin. CD52-antigeenia
esiintyy sekä hyvän- että pahanlaatuisten
lymfosyyttien pinnalla lähes kaikissa erilaistumisen
vaiheissa, ei kuitenkaan plasmasoluissa.
Myös monosyytit, makrofagit ja eosinofiilit
ilmentävät tätä antigeenia; sen sijaan punasoluissa
ja trombosyyteissä sitä ei ole ja neutrofiileissäkin
vain alle 5 %:ssa.
Alemtutsumabi on osoittautunut tehokkaaksi
KLL:ssa ja T-prolymfosyyttileukemiassa (taulukko
2). Se tuhoaa tehokkaasti kasvainsoluja luuytimestä
ja pernasta, mutta imusolmukkeissa
sen teho on heikompi. Alemtutsumabin yhdistämisestä
solunsalpaajiin on toistaiseksi melko vähän
tietoa. Pienessä KLL-aineistossa alemtutsumabin
on raportoitu olleen erittäin tehokas fludarabiiniin
yhdistettynä (Kennedy ym. 2001).
Haittavaikutuksista hankalin on pitkäkestoinen
immuunivajavuustila, joka johtuu auttaja-Tlymfosyyttien
depleetiosta. Se altistaa potilaan
opportunistisille infektioille, joista Pneumocystis
carinii -keuhkokuume on tyypillisin. Profylaktinen
mikrobilääkehoito on aina tarpeen.
Epäselvän kuumeilun taustalta saattaa löytyä sytomegalovirusinfektio.
Hoidon alkuvaiheessa on
25 %:lla potilaista esiintynyt vaihtelevantasoista
neutropeniaa, jonka varalta tuoteselosteessa on
ohjeet annosten muuttamisesta. Granulosyyttikasvutekijää
voidaan tarvittaessa käyttää samanaikaisesti
alemtutsumabin kanssa. Neutropenian
varalta suositellaan neutrofiilimäärän tarkistamista
hoidon alkuvaiheessa kahdesti viikossa.
Gemtutsumabiotsogamisiini on humanisoitu
CD33-vasta-aine, johon on liitetty antibioottisen
solunsalpaajan kalikeamisiinin puolisynteettinen
johdos (Bross ym. 2001). Annokset on esitetty
taulukossa 1 ja vaiheen II tutkimustulokset
taulukossa 2. Kalikeamisiini sitoutuu kohdesolun
DNA:han ja katkaisee kaksoiskierteen,
mikä johtaa solun apoptoosiin. Lääkevalmisteessa
puolet CD33-vasta-aineesta on vapaana
ja puolet sitoutuneena kalikeamisiiniin. Myeloblastit
ja sekä leukeemiset klonogeeniset että
normaalit myelooiset prekursorisolut ilmentävät
CD33-antigeenia. Myelooisen linjan erilaistumisen
myötä CD33:n ilmaantuminen vähenee ja
se on vähäinen perifeerisissä granulosyyteissä ja
kudosmakrofageissa. Monikykyiset CD34-positiiviset
kantasolut eivät ilmennä CD33-antigeenia.
Yli 90 %:lla akuuttia myelooista leukemiaa
(AML) sairastavista blastit ovat CD33-positiivisia.
1652
M. Itälä

Taulukko 5. Follikulaarisessa lymfoomassa radioimmunokonjugaateilla saadut hoitotulokset.
Tutkimus Hoito Potilaita Vaste (%) Täydellinen Hoidon kesto
vaste (%) (mediaani, kk)
Kaminski ym. 1996
131
I-tositumomabi 28 79 >29 >16,5
Kaminski ym. 2001
131
I-tositumomabi 60 65 >20 >47
(vertaileva tutkimus) edeltävä hoito 28 > 3 > 6,1
Witzig ym. 2000
90
Y-ibritumomabi 143 (yht.) 80 >30 >11
(satunnaistettu vertaileva rituksimabi 4 vk 56 16 >11
tutkimus)
Press ym. 2000
131
I-tositumomabi 31 93 77 2 v:n kuluttua 68 %:lla
25 Gy + ASCT ei etenemistä
ASCT = autologinen kantasolusiirto
Gemtutsumabin haittana on se, että solunsalpaajille
resistentti tauti on useissa tapauksissa
resistentti myös tälle konjugaatille, mikä saattaa
johtua siitä, että kalikeamisiinikin ilmeisesti
kuuluu moniresistenssigeeni MDR1:n geenituotteen
P-glykoproteiinin (Pgp) substraatteihin (Linenberger
ym. 2001).
Infuusioon liittyvät akuutit haittavaikutukset
ovat gemtutsumabilla vastaavanlaiset kuin rituksimabilla
ja muillakin monoklonaalisilla vasta-aineilla.
Muista haittavaikutuksista todettiin
neljällä potilaalla tuumorilyysi, joka yhdellä potilaalla
oli fataali. Lähes kaikilla potilailla esiintyi
vaikea (WHO gradus 3–4) neutropenia ja
trombosytopenia. Vakavia verenvuotoja esiintyi
15 %:lla ja 4 %:lle ilmaantui fataali aivoverenvuoto.
Maksatoksisuus oli merkittävä; 30 %:lla
todettiin aminotransferaasiarvojen vaikea (gradus
3-4) suureneminen ja 23 %:lla vastaava bilirubiinipitoisuuden
kasvu. Maksavaurion syynä
on tavallisesti maksan pienten laskimoiden
trombosoituminen. Suurimmalla osalla maksavaurio
oli korjaantuva, mutta yhdellä potilaalla
se oli fataali.
Uusia tutkimussuuntia
Uudet kohdeantigeenit. Vasta-ainehoidon ihanteellisin
kohdeantigeeni olisi täysin kasvainspesifinen
eli sitä ei esiintyisi lainkaan normaaleissa
soluissa. Näitä tunnetaan toistaiseksi kuitenkin
vain vähän. Pääosin antigeenit liittyvät
vain kasvaimiin siten, että niitä on runsaasti kasvainsoluissa
mutta rajallisesti myös joissakin
normaaleissa solupopulaatioissa. Uusista hematologisista
kohdeantigeeneista kliinisiä tutkimuksia
on tehty pisimpään HLA-DR-variantti
Hu1D10:een (apolitsumabi) ja CD22-antigeeniin
(epratutsumabi) kohdistuvilla vasta-aineilla,
joita tutkitaan lymfaattisten syöpäsairauksien
hoidossa (Davis 2001). CD30-antigeenia
esiintyy anaplastisissa lymfoomasoluissa ja Hodgkinin
taudin Reed–Sternbergin soluissa, ja sitä
kohtaan on kehitteillä useampia vasta-ainemolekyylejä.
Muita uusia vasta-ainehoidon kohteina
tutkittavia antigeeneja ovat mm. CD3, CD25
ja endoteelikasvutekijä (VEGF).
Uudet vasta-ainemolekyylit. Täysin humaaneja
monoklonaalisia vasta-aineita on tuotettu
kokeellisesti mm. siirtogeenisissä hiirissä, mutta
kliiniseen käyttöön sopivan molekyylin valmistus
ei ole toistaiseksi onnistunut. Humaaneja
vasta-ainefragmentteja on valmistettu bakteriofagitekniikalla
(Marks ja Marks 1996). Vastaainefragmentit
tunkeutuvat syvemmälle kasvainkudokseen
pienen kokonsa ansiosta, mutta toisaalta
ne myös poistuvat nopeasti verenkierrosta
munuaisten kautta, mikä johtaa pienempiin
pitoisuuksiin tuumorissa. Fragmenttien kertymistä
kasvaimeen on voitu parantaa rakentamalla
scFv-dimeerejä (single chain Fv), joissa
kaksi vaihtelevaa ketjua on yhdistetty peptidisilmukalla
(diabody) tai fuusioimalla vaihteleva
ketju palaseen vaihtelematonta aluetta (minibody)
(kuva 1). Fragmentit, joista puuttuu vaihtelematon
osa, eivät voi sitoutua Fc-reseptoreihin,
ja onkologisissa tutkimuksissa niitä käytetään-
Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa
1653

kin usein immuno- tai radioimmunokonjugaateissa.
Immunokonjugaateissa monoklonaaliseen
vasta-aineeseen on kemiallisesti liitetty toksiini
tai muu sytotoksinen aine. Tässä hoidossa antigeenin
on – toisin kuin käytettäessä konjugoimatonta
vasta-ainetta – internalisoiduttava eli
sitouduttuaan vasta-aineeseen sen on siirryttävä
solun sisään vasta-aineen kuljettama sytotoksinen
aine mukanaan. Tutkimuksissa yleisimmin
käytettyjä konjugaatteja ovat risiini ja Pseudomonas-eksotoksiini
(Kreitman 2001). Ongelmia
on aiheuttanut molekyylin suurikokoisuus ja siitä
johtuva huono tunkeutuvuus kasvaimiin. Lisäksi
immuunivaste saattaa tuottaa vasta-aineita
toksiinia kohtaan. Tähän hoitoon on myös
usein liittynyt kapillaarivuoto-oireyhtymä, jonka
syyksi on epäilty toksista vaikutusta verisuonten
endoteeliin.
Radioimmunokonjugaatissa monoklonaaliseen
vasta-aineeseen on yhdistetty radionuklidi,
tavallisesti puhdas beetasäteilijä tai beeta- ja
gammasäteilijä, jonka gammasäteilyä voidaan
käyttää dosimetriassa. Puhtaista beetasäteilijöistä
käytetyin on ytriumin radioisotooppi 90 Y ja
beeta-gammasäteilijöistä jodin radioisotooppi
131
I. Näillä radiokonjugaateilla saadaan hyvin
esiin ns. ristitulivaikutus (crossfire effect), jonka
ansiosta tuhoutuvat myös ne läheiset kasvainsolut,
jotka eivät sido vasta-ainetta. Toisaalta lähisoluihin
ulottuva vaikutus on haitta: myös läheiset
normaalit solut voivat tuhoutua. Erityisesti
luuydin on säteilyvaikutukselle herkkä, ja
jo 1–2 Gy:n absorptio aiheuttaa vaikean myelosuppression.
Lymfoomien hoidossa on edetty vaiheen III
tutkimuksiin radiokonjugoiduilla monoklonaalisilla
hiiren anti-CD20-vasta-aineilla, 131 tositumomabilla
ja 90 ibritumomabitiuksetaanilla, joista
jälkimmäiselle on äskettäin saatu myyntilupa
Yhdysvalloissa. Tositumomabin maksimaalinen
siedetty säteilyannos on ollut noin 90 mCi/m 2
(Kaminski ym. 1996) ja ibritumomabilla
0,4 mCi/kg (Witzig ym. 1999). Annoksia rajoittavana
tekijänä on luuydintoksisuus, jonka suhteen
maksimaalinen absorboitunut koko kehon
säteilyannos on ollut 75 cGy (Kaminski ym.
1996). Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa tositumomabi
oli edeltävää solunsalpaajahoitoa
merkitsevästi tehokkaampi paljon hoitoja saaneilla
ja solunsalpaajille resistenteiksi tulleilla
follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla
(Kaminski ym. 2001) (taulukko 5). Witzigin ym.
(2000) vertailevassa satunnaistetussa tutkimuksessa
ibritumomabi oli rituksimabia tehokkaampi
(taulukko 5).
Radiokonjugaatteja on käytetty myös autologisen
kantasolusiirron yhteydessä, jolloin luuydintoksisuus
ei rajoita säteilyannosta. Koko kehon
alueelle absorboituvan säteilyn enimmäisannos
on ollut 25 Gy. Suuremmilla annoksilla toksiset
vaikutukset tulevat esiin sydämessä, keuhkoissa
ja munuaisissa. Vaiheiden I ja II tutkimuksissa
52 follikulaarista lymfoomaa sairastavaa
potilasta sai autologisen kantasolusiirron
esihoitona tositumomabia 25 Gy, etoposidia
60 mg/kg ja syklofosfamidia 100 mg/kg (Press
ym. 2000). Kolme potilasta menehtyi toksisiin
vaikutuksiin. Tulokset olivat selvästi paremmat
kuin niillä saman aikavälin autologisella kantasolusiirrolla
hoidetuilla potilailla, joiden esihoidossa
oli tositumomabin tilalla tavanomainen
koko kehon sädehoito.
Immunomodulaatio. Monoklonaalisilla vasta-aineilla
voidaan saada aikaan antituumorivaikutus
myös immunomodulaation välityksellä.
Esimerkiksi anti-CD40-vasta-aine toimii kuten
endogeeninen CD40-ligandi (CD40L,
CD154). Se aiheuttaa CD40-antigeenin »crosslinking»-ilmiön,
jonka seurauksena antigeenia
esittelevä solu aktivoituu ja aktivoi edelleen sytotoksisen
T-solun (French ym. 1999). Näin
CD40-vasta-aine toimii voimakkaana immunostimulanttina.
CD40-vasta-aineella on tehty kliinisiä
tutkimuksia KLL- ja lymfoomapotilailla.
Toinen menettelytapa liittyy T-solujen kostimulatoriseen
interaktioon. T-solujen kostimulaatiossa
toimivan CTLA-4:n vasta-aineella voidaan
kumota T-solujen immunotoleranssi syöpäsoluja
kohtaan (Leach ym. 1996).
Lopuksi
Varsinaisen sytotoksisen vaikutuksen lisäksi vasta-aineet
saattavat herkistää kasvainsoluja tavanomaisten
solunsalpaajien vaikutuksille. So-
1654 M. Itälä

lunsalpaajien ja vasta-aineiden samanaikaisella
käytöllä on saavutettu parempia tuloksia kuin
kummallakin hoidolla yksinään. Seuraavana askeleena
on selvittää, riittääkö tällaisen yhdistelmän
teho pienentämään jäännöstautia siinä
määrin, että potilaiden elinaika pitenee tai että
yhdistelmillä voitaisiin ainakin joissakin syövissä
myös lisätä pysyvän paranemisen todennäköisyyttä.
Monoklonaalisten vasta-aineiden
käyttö intensiivihoidon yhteydessä on myös
kiinnostava tutkimuksen kohde. Radioimmunokonjugaattien
käyttö kliinisessä työssä on vasta
aluillaan, ja näiden aineiden luomista mahdollisuuksista
syövän hoidossa tiedetään vieläkin vähemmän.
Nähtäväksi jää myös se, löytyykö uusista
vasta-ainemolekyyleistä entistä parempia
täsmälääkkeitä.
Kirjallisuutta
Bauduer F. Rituximab: a very efficient therapy in cold agglutinins and
refractory autoimmune haemolytic anaemia associated with
CD20-positive, low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol
2001;112:1083–90.
Bross PF, Beitz J, Chen G, ym. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin
in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2001;
7:1490–6.
Byrd JC, Murphy T, Howard RS, ym. Rituximab using a thrice weekly
dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukaemia and small
lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable
toxicity. J Clin Oncol 2001;19:2153–64.
Byrd JC, Peterson BL, Park K, ym. Concurrent rituximab and fludarabine
has a higher complete response rate than sequential treatment
in untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients: results
from CALGB 9712. Blood 2001;98:772.
Cabanillas F, McLaughlin P, Hagemeister F, ym. Molecular responses
with FND+Rituxan chemoimmunotherapy for stage IV indolent
follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2000:96:331.
Clynes RA, Towers TL, Presta LG, ym. Inhibitory Fc receptors modulate in
vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443–6.
Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, ym. Rituximab (anti-CD20 monoclonal
antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory
aggressive lymphoma. A multicenter phase II study. Blood
1998;92:1927–32.
Coiffier B, Lepage E, Briere J, ym. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-
B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235–42.
Colombat P, Salles G, Brousse N, ym. Rituximab (anti-CD20 monoclonal
antibody) as single first-line therapy for patients with follicular
lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation.
Blood 2001;97:101–6.
Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA. Treatment of patients with
low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric
anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin
Oncol 1999;17:268–76.
Czuczman MS, Fallon A, Mohr A, ym. Phase II study of rituximab plus
fludarabine in patients with low-grade lymphoma: final report.
Blood 2001;98:601.
Davis TA, White CA, Grillo-Lopez AJ, ym. Single-agent monoclonal antibody
efficacy in bulky non-Hodgkin’s lymphoma: results of a
phase II trial of rituximab. J Clin Oncol 1999;17:1851–7.
Davis TA, Grillo-Lopez AJ, White CA, ym. Rituximab anti-CD20 monoclonal
antibody therapy in non-Hodgkin’s lymphoma: safety and
efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 2000;18:3135–43.
Davis TA. New antibodies and strategies for development. Kirjassa: Cheson
BE, toim. Monoclonal antibody therapy of hematologic malignancies.
Darwin Scientific Publishing Ltd 2001, s.243–57.
Foran JM, Cunningham D, Coiffier B, ym. Treatment of mantle-cell lymphoma
with rituksimab (chimeric monoclonal anti-CD20 antibody):
analysis of factors associated with response. Ann Oncol
2000;11 Suppl 1:S117–21.
French RR, Chan HTC, Tutt AL, Glennie MJ. CD40 antibody evokes a
cytotoxic T-cell response that eradicates lymphoma and bypasses
T-cell help. Nat Med 1999;5:548–53.
Hainsworth J, Burris H, Morrissey L, ym. Rituximab as first-line and maintenance
therapy for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma
(NHL). American Society of clinical oncology, Program
and Proceedings 2001;20:1175.
Horning S. Managing indolent lymphomas in relapse: working our way
through a plethora of options. American Society of Hematology:
Education Program Book 2000:167–70.
Howard O, Gribben J, Neuberg D, ym. Rituxan/CHOP induction therapy
in newly diagnosed patients with mantle cell lymphoma. Blood
1999;94:2804.
Huh YO, Keating MJ, Saffer HL, ym. Higher levels of surface CD20 expression
on circulating lymphocytes compared with bone marrow
and lymph nodes in B-cell chronic lymphocytic leukaemia.
Am J Clin Pathol 2001;116:437–43.
Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, ym. Rituximab therapy of patients
with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2001;98:1326–
31.
Isaacs JD, Wing MG, Greenwood JD, ym. A therapeutic human IgG4
monoclonal antibody that depletes target cells in humans. Clin
Exp Immunol 1996;106:427–33.
Jandula BM, Nomdedeu J, Marin P, Vivancos P. Rituximab can be useful
as treatment for minimal residual disease in bcr-abl-positive acute
lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 2001;27:225–7.
Kaminski MS, Zasadny KR, Francis IR, ym. Iodine-131 – anti-B1 radioimmunotherapy
for B-cell lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:1974–81.
Kaminski M, Estes J, Zasadny K, ym. Radioimmunotherapy with iodine I
131 tositumomab for relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin
lymphoma: updated results and long-term follow-up of the University
of Michigan experience. Blood 2000;96:1259–66.
Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, ym. Pivotal study of iodine I 131
tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed
low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol
2001;19:3918–28.
Keating MJ, Byrd J, Rai K, ym. Multicenter study of Campath-1H in
patients with chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL) refractory
to fludarabine. Blood 1999;94 Suppl 1:705.
Keating MJ, O’Brien S, Lerner S, ym. Combination chemo-antibody therapy
with fludarabine, cyclophosphamide , and rituximab achieves
a high complete remission rate in previously untreated chronic
lymphocytic leukaemia (CLL). Blood 2000;96:514.
KennedyB, Rawstron A, Carter C, ym. Campath-1H with fludarabine: a
novel, highly active combination in refractory CLL. Br J Haematol
2001;113 Suppl 1:64.
Kimby E, Geisler C, Hagberg H, ym. Rituximab (MabThera) as single
agent and in combination with interferon-alpha 2a as treatment
of untreated and first relapse follicular or other low-grade lymphomas.
A randomized phase II study M 39035. Blood
2000;96:577.
King KM, Younes A. Rituximab: review and clinical applications focusing
on non-Hodgkin’s lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther
2001;1:177–86.
Koh LP, Lim LC, Thng CH. Retreatment with chimeric anti-CD20 monoclonal
antibody in a patients with nodal marginal zone B-cell
lymphoma. Med Oncol 2000;17:225–8.
Kreitman RJ. Immunoconjugate therapy. Kirjassa: Cheson B D, toim.
Monoclonal antibody therapy of hematologic malignancies. Darwin
Scientific Publishing Ltd 2001, s. 151–69.
Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody
of predefined specifity. Nature 1975;256:495–7.
Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity
by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734–6.
Levine TD, Pestronk A. IgM antibody-related polyneuropathies: B-cell
depletion using rituximab. Neurology 1999;52:1401–4.
Linenberger ML, Hong T, Flowers D, ym. Multidrug-resistance phenotype
and clinical response to gemtuzumab ozogamicin. Blood
2001;98:988–94.
Marks C, Marks JD. Phage libraries – a new route to clinically useful
antibodies. N Engl J Med 1996;335:730–3.
Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa
1655

McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, ym. Rituximab chimeric anti-
CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma:
half of patients respond to a four-dose treatment program.
J Clin Oncol 1998;16:2825–33.
Milpied N, Vasseur B, Parguet N, ym. Humanized anti-CD20 monoclonal
antibody (rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder:
a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol 2000;11
Suppl 1:S113–6.
Multani PS, Grossbard ML. Monoclonal antibody-based therapies for
hematologic malignancies. J Clin Oncol 1998;16:3691–710.
O’Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, ym. Rituximab dose-escalation
trial in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2001;19:2165–
70.
Oinonen R, Jantunen E, Itälä M, ym. Autologous stem cell transplantation
in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma
2002 (painossa).
Piro LD, White CA, Grillo-Lopez AJ, ym. Extended rituximab (anti-CD20
monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory lowgrade
or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 1999;
10:655–61.
Press OW, Eary JF, Gooley T, ym. Phase I/II trial of iodine-131 tositumomab
(anti-CD20), etoposide, cyclophosphamide, and autologous
stem cell transplantation for relapsed B-cell lymphomas. Blood
2000;96:2934–42.
Reff ME, Carner C, Chambers KS, ym. Depletion of B cells in vivo by a
chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood
1994;83:435–45.
Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter C. Reshaping human antibodies
for therapy. Nature 1988;332:323–7.
Romaguera JE, Dang NH, Hagemeister FB, ym. Preliminary report of
rituximab with intensive chemotherapy for untreated aggressive
mantle cell lymphoma (MCL). Blood 2000;96:733.
Selenko N, Majdic O, Draxler S, ym. CD20 antibody (C2B8)-induced apoptosis
of lymphoma cells promotes phagocytosis by dendritic
cells and cross-priming of CD8 cytotoxic T cells. Leukemia 2001;15:
1619–26.
Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, ym. Efficacy and safety of gemtuzumab
ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid
leukaemia in first relapse. J Clin Oncol 2001;19:3244–54.
Treon SP, Raje N, Anderson KC. Immunotherapeutic strategies for the
treatment of plasma cell malignancies. Semin Oncol 2000;27:598–
613.
Treon SP, Agus DB, Link B, ym. CD20-directed antibody-mediated immunotherapy
induces responses and facilitates hematologic recovery
in patients with Waldenstrom macroglobulinemia. J Immunother
2001;24;272–9.
Vartholomatos G, Tsiara S, Christou L, ym. Rituximab (anti-CD20 monoclonal
antibody) administration in a young patient with resistant
B-prolymphocytic leukemia. Acta Haematol 1999;102:94–8.
Visconti JL, Petruska PJ, Dunphy CH, ym. Rituximab in the treatment of
gastrointestinal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma.
Blood 1999;94 Suppl 1:270.
Vose JM, Link BK, Grossbard ML, ym. Phase II study of rituximab in
combination with CHOP chemotherapy in patients with previously
untreated aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol
2001;19:389–97.
Weide R, Heymanns J, Koppler H, ym. The polyneuropathy associated
with Waldenstrom’s macroglobulinemia can be treated effectively
with chemotherapy and the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab.
Br J Haematol 2000;109:838–41.
Witzig TE, White CA, Wiseman GA, ym. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8
radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory
CD20+ B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:
3793–803.
Witzig T, White C, Gordon L, ym. Final results of a randomised controlled
study of the Zevalin radioimmunotherapy regimen versus a
standard course of rituximab immunotherapy for B-cell NHL.
Blood 2000;96:831.
Yarnold S, Fell HP. Chimerization of antitumor antibodies via homologous
recombination conversion vectors. Cancer Res 1994;54:506–
12.
Younes A, Romaguera J, Hagemeister F, ym. A pilot study of rituximab
in patients with relapsed Hodgkin’s disease. Blood 2000;96:733.
Zecca M, De Stefano P, Nobili B, Locatelli F. Anti-CD20 monoclonal
antibody for the treatment of severe, immune-mediated pure
red cell aplasia and haemolytic anemia. Blood 2001;97:3995–7.
Zinzani PL, Ascani S, Piccaluga PP, ym. Efficacy of rituximab in hairy cell
leukemia treatment. J Clin Oncol 2000;18:3875–7.
MAIJA ITÄLÄ, LT, erikoislääkäri
TYKS:n sisätautien klinikka
PL 52, 20521 Turku
1656