Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö - Terveyskirjasto

Käypä hoito -suositus 

Tulehduskipulääkkeiden 

turvallinen käyttö 

Suomen Gastroenterologiayhdistys ja Suomen Reumatologinen Yhdistys 

Tavoitteet 

Hoitosuosituksen tavoitteena on vähentää tulehduskipulääkeiden 

haittavaikutuksia ja etenkin 

niiden käyttöön liittyvän maha- ja pohjukaissuolihaavan 

aiheuttamaa kuolleisuutta kiinnittämällä 

huomiota lääkehoidon aiheisiin, annoksiin 

ja laatuun, auttaa tunnistamaan alttius 

haittavaikutuksille, antaa suositus tulehduskipulääkeulkuksen 

ehkäisystä ja vähentää tulehduskipulääkkeiden 

tarpeetonta käyttöä. 

Kohderyhmät 

Suosituksen kohderyhminä ovat tulehduskipulääkkeitä 

määräävät ja ulkuksen hoidosta vastaavat 

lääkärit, apteekkihenkilökunta sekä tulehduskipulääkkeitä 

käyttävät potilaat. 

Suosituksen keskeinen sisältö 

Tulehduskipulääke, myös reseptittä myytävä, 

voi aiheuttaa kuolemaan johtavan ulkuskomplikaation. 

Myös keuhkoihin tai maksaan kohdistuva 

haittavaikutus saattaa olla hengenvaarallinen. 

Ulkusriski on suurin iäkkäillä ja huonokuntoisilla 

potilailla, jotka ovat aikaisemmin 

sairastaneet ulkuksen tai ulkusvuodon. Tulehduskipulääkehoidon 

aihe, annos, kesto ja yhteisvaikutukset 

muiden lääkkeiden ja sairauksien 

kanssa tulee tarkoin punnita ennen hoidon 

aloittamista. Potilaalle pitää kertoa mahdollisista 

haitoista ja niihin viittaavista oireista sekä 

neuvoa ottamaan epäilyttävien oireiden ilmetessä 

yhteyttä hoitavaan lääkäriin. Suuren riskin 

potilaalle tulee antaa ensijaisesti parasetamolia. 

COX-2-selektiiviset ns. koksibit aiheuttavat vähemmän 

maha-suolikanavan haittoja kuin ei-selektiiviset 

tulehduskipulääkkeet, mutta valikoimattomista 

potilaista saatuja kokemuksia on 

toistaiseksi vielä vähän. Tarvittaessa on aloitettava 

ulkusprofylaksi. 

Käytön ja haittavaikutusten 

epidemiologia 

Käyttö. Tulehduskipulääkkeitä käytetään eniten 

tuki- ja liikuntaelinsairauksien (TULES) hoitoon. 

Erilaisten TULE-oireiden takia tehdään 10 

–20 % kaikista avohoidon vastaanottokäynneistä. 

Teollistuneiden maiden väestökehityksessä 

suurin lisäys lähivuosikymmeninä on yli 75-vuotiaiden 

määrässä eli ikäryhmässä, jossa nivelrikko-oireet 

ovat erittäin yleisiä [1]. Tulehduskipulääkkeet 

ovat antibioottien jälkeen toiseksi suurin 

suurin reseptilääkeryhmä teollistuneissa 

maissa [1]. Niitä koskevat lääkemääräykset ovat 

lisääntyneet viime vuosikymmeninä tasaisesti nimenomaan 

vanhemmissa ikäryhmissä. Joidenkin 

tutkimusten mukaan jopa puolet tulehduskipulääkeresepteistä 

kirjoitetaan yli 60-vuotiaille [1]. 

Kansaneläkelaitoksen ja Stakesin vuosina 1995– 

96 tekemän väestötutkimuksen mukaan työikäisistä 

7 % ja 65 vuotta täyttäneistä 18 % käytti 

haastattelun aikaan jotakin reseptillä määrättyä 

tulehduskipulääkettä. Naiset käyttivät näitä 

lääkkeitä 1.5 kertaa useammin kuin miehet [2]. 

Kansaneläkelaitoksen reseptitiedoston mukaan 

1914 Duodecim 2000; 116: 1914–31 

Suomen Gastroenterologiayhdistys ja Suomen Reumatologinen Yhdistys

Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset. 

Haittavaikutus Esiintyvyys, % 

Vatsavaivat, maha-suolikanavan vauriot 10–45 

Keskushermosto-oireet 3–20 

Ihoreaktiot 2–5 

Ripuli 1–5 

Turvotukset 0–2 

Munuaisvaurio

COX-1 selektiivisyys 

COX-2 selektiivisyys 

Rofekoksibi 

Nimesulidi 

Selekoksibi 

Meloksikaami 

Diklofenaakki 

Ibuprofeeni 

Piroksikaami 

Naprokseeni 

6-NMA/nabumetoni 

Ketoprofeeni 

Indometasiini 

Asetyylisalisyylihappo 

1 000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 

COX-2/COX-1-estosuhde 

Kuva 1. Tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhde. 

noidien määrä kudoksissa lisääntyy huomattavasti 

tulehduksen yhteydessä. COX-2:n induktion 

tai aktiivisuuden esto rauhoittaa akuutin 

tulehdusreaktion [5,233,234,235]. 

Tulehduskipulääkkeiden tulehdusta rauhoittavan 

vaikutuksen ajatellaan selittyvän pääosin 

COX-2-isoentsyymin estolla ja sivuvaikutusten 

johtuvan COX-1-isoentsyymin estosta [5,6,7, 

233,234,235]. Ilmeisesti näillä on myös muita, 

syklo-oksigenaasin estosta riippumattomia vaikutusmekanismeja, 

joissa eri tulehduskipulääkkeiden 

välillä voi olla merkittäviä eroja [233, 

234]. 

COX-2-selektiivisyys 

Lähes kaikki nykyisin käytössä olevat tulehduskipulääkkeet 

vähentävät sekä COX-1- että 

COX-2-entsyymin aktiivisuutta. Niiden välillä 

on eroja siinä, kohdistuuko vaikutus pääosin 

COX-1- vai COX-2-entsyymiin vai tasaisesti 

molempiin. COX-1- ja COX-2-selektiivisyyttä 

kuvataan IC 50 

-luvulla, joka tarkoittaa 50-prosenttisesti 

entsyymin toimintaa estävää lääkepitoisuutta, 

ja COX-2/COX-1-estosuhteella, 

joka on lääkeaineen COX-2-entsyymin estolle 

laskettu IC 50 

-arvo jaettuna saman lääkeaineen 

COX-1-entsyymin estolle lasketulla IC 50 

-arvolla. 

Vaikka COX-2/COX-1-estosuhde ei olekaan 

ideaalinen selektiivisyyden mittari [10,11], se on 

vakiintunut tapa verrata eri tulehduskipulääkkeiden 

vaikutuksia eri COX-isoentsyymeihin. 

Eri tutkijoiden raportoimien IC 50 

-arvojen ja 

COX-2/COX-1-estosuhteiden erot selittynevät 

pääosin sillä, että tulokseen vaikuttavat koeasetelmassa 

mm. substraatin pitoisuus, inkubaatioaika, 

läsnä olevan proteiinin määrä ja se, miten 

lääkeaine vaikuttaa entsyymiin [10,12,233,234, 

235]. Koeasetelmaa sopivasti muuttamalla saattaa 

olla mahdollista jopa manipuloida tulosta 

tiettyjä lääkeaineita suosivaksi (D). Kuvaan 1 

on kerätty eri tutkimuksissa raportoituja tuloksia 

tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhteista 

[11–13,137–147](A). Tulosten perusteella 

on mahdotonta määrittää tarkasti yksittäisen 

lääkeaineen selektiivisyyden astetta, ja hyvin 

pienikään COX-2/COX-1-estosuhde ei välttämättä 

tarkoita täydellistä COX-2-selektiivisyyttä 

(eli COX-1-vaikutuksen täydellistä puuttumista). 

Kohtalaisen COX-2-selektiivisiä ovat meloksikaami, 

nabumetoni ja nimesulidi, joilla on kuitenkin 

kuvattu olevan ihmisen elimistössä estovaikutus 

myös COX-1-isoentsyymiin [70,71, 

1916 


239,240,241,242](A). Hiljattain käyttöön saadut 

ns. koksibit (rofekoksibi, selekoksibi) on kehitetty 

tavoitteena mahdollisimman hyvä estovaikutus 

COX-2-isoentsyymiin ja mahdollisimman 

vähäinen vaikutus COX-1-isoentsyymiin 

(COX-2-selektiivisyys) [11–13]. Lähinnä tavoitetta 

on rofekoksibi [236,237](D). Selekoksibi 

kyllä vähentää tehokkaasti COX-2-aktiivisuutta 

elimistössä, mutta pitoisuuden kasvaessa veressä 

lääkeaine vaikuttaa myös COX-1-isoentsyymiin 

[69](C). 

Selektiiviset COX-2-salpaajat rofekoksibi ja 

selekoksibi eivät ole muita tulehduskipulääkkeitä 

tehokkaampia tulehduskivun hoidossa [14– 

16]. Koska myös COX-1-salpauksella on ilmeisesti 

merkitystä tulehdusreaktiossa, selektiiviset 

COX-2-estäjät eivät välttämättä ole aivan parhaiden 

epäselektiivisten COX-estäjien veroisia teholtaan 

kaikissa käyttöaiheissa [51,238,243] (A). 

Tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttama gastropatia 

Esiintyminen. Tulehduskipulääkitystä käyttävistä 

70–90 %:lle kehittyy etenkin hoidon alkuvaiheessa 

akuutteja eroosioita ja muita pinnallisia 

limakalvovaurioita mahalaukkuun ja pohjukaissuoleen. 

Lääkityksen jatkuessa useamman viikon 

vauriot paranevat limakalvon adaptaation 

seurauksena osalla potilaista, ja niiden kliininen 

merkitys on ilmeisen vähäinen. Kroonistuneita 

pinnallisia limakalvoleesioita jää 30–50 %:lle 

tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä 

[17,18]. 

Noin 25 %:lle tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä 

kehittyy krooninen maha- tai 

pohjukaissuolihaava. Mahahaava, joka useimmiten 

sijaitsee antrumissa, on noin kaksi kertaa 

yleisempi kuin duodenaaliulkus. Ikä- ja sukupuolivakioituun 

normaaliväestöön verrattuna tulehduskipulääkkeiden 

pitkäaikaiskäyttäjillä on noin 

nelinkertainen riski saada mahahaava ja 2.5-kertainen 

pohjukaissuolihaavan vaara [18]. Yli 60- 

vuotiailla ulkusriski on jopa kuusinkertainen. 

Kaikista ulkustaudin henkeä uhkaavista komplikaatiotapauksista 

noin 60 %:a ja ulkustautiin 

liittyvistä kuolemantapauksista jopa 80 %:a on 

edeltänyt tulehduskipulääkkeiden käyttö. 

COX-2-selektiivisyys näyttää vähentävän tulehduskipulääkkeen 

sivuvaikutuksia mahasuolikanavaan. 

Meloksikaamin on kuvattu aiheuttavan 

vähemmän näitä sivuvaikutuksia kuin diklofenaakin 

tai piroksikaamin [16,148–150](C). 

Verrattaessa nimesulidia diklofenaakkiin endoskooppisessa 

tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää 

eroa maha-suolikanavan yläosaan kohdistuvien 

sivuvaikutuksien suhteen [19]. Rofekoksibin 

[90,93,94](B) ja selekoksibin [14,15,95](B) 

aiheuttamat haittavaikutukset maha-suolikanavan 

yläosaan ovat kliinisissä tutkimuksissa olleet 

vähäisemmät kuin epäselektiivisten COXestäjien 

ja ulkusten esiintyminen samanveroista 

kuin lumelääkityksen yhteydessä [20,21]. Toisaalta 

COX-2-isoentsyymin on raportoitu ekspressoituvan 

mahalaukun Helicobacter pylori 

-infektioiden yhteydessä, ja COX-2-esto saattaa 

hidastaa haavauman parantumista [22]. 

COX-2-selektiivisyys tai -epäselektiivisyys ei 

ole ainoa tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksia 

selittävä tekijä. Esimerkiksi nabumetonin sivuvaikutukset 

maha-suolikanavaan ovat vähäisemmät 

kuin useiden muiden tulehduskipulääkkeiden, 

vaikka nabumetoni ja sen aktiivinen metaboliitti 

6-metoksi-2-naftyylietikkahappo eivät 

olekaan osoittautuneet erityisen COX-2-selektiiviseksi 

[151,152](C). 

Patogeneesi. Mahan ja pohjukaissuolen limakalvo 

on sopeutunut kestämään hapanta mahanestettä 

monipuolisen suojausmekanismin ns. 

limakalvoesteen avulla [23]. Akuutti limakalvovaurio 

paranee nopeasti suojamekanismien toimiessa 

normaalisti [23]. Pysyvä limakalvovaurio 

syntyy, kun limakalvoeste pettää ja limakalvon 

paranemisprosessi samanaikaisesti estyy. 

Tällöin mahahappo ja muut mahanesteen toksiset 

komponentit (pepsiini, sappihapot, lysolesitiini, 

tulehduskipulääke ym.) pääsevät diffundoitumaan 

limakalvon sisään, missä ne aikaansaavat 

tulehdusprosessia muistuttavan patogeneettisen 

kaskadin [24]. Limakalvossa endogeenisesti 

COX-1-välitteisesti syntyvillä prostaglandiineilla 

on tärkeä osuus limakalvon suojauksessa. 

Prostaglandiinit stimuloivat limakalvon limanja 

bikarbonaatineritystä sekä sen hydrofobisen 

fosfolipidikerroksen muodostusta vahvistaen limakalvoestettä. 

Ne stimuloivat limakalvon ve- 

Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 

1917

enkiertoa parantaen sen yleistä hyvinvointia ja 

erityisesti sen paranemiskykyä. Limakalvon endogeenisen 

prostaglandiinisynteesin esto tulehduskipulääkkeillä 

johtaa moniin epäsuotuisiin 

vaikutuksiin; se heikentää limakalvon puolustusjärjestelmää 

useilla eri tasoilla [25,26]. Lisäksi 

tulehduskipulääkkeillä on mahalaukun ja 

duodenumin limakalvoon prostaglandiinisynteesistä 

riippumaton suora toksinen vaikutus, jonka 

voimakkuus riippuu tulehduskipulääkkeestä. 

Parhaiten tunnettu ja ilmeisesti myös voimakkain 

vaikutus on asetyylisalisyylihapolla. 

Limakalvon adaptaatio. Tulehduskipulääkehoidon 

pitkittyessä (yli kolme viikkoa) mahalaukun 

ja duodenumin akuutit limakalvomuutokset 

lievenevät tai paranevat kokonaan osalla 

potilaista. Mikäli tämä adaptaatiomekanismi 

pettää, muuttuvat akuutit limakalvovauriot 

kroonisiksi haavaumiksi. Adaptaation patofysiologiaa 

ei tunneta tarkoin, mutta pitkäaikainen 

altistus tulehduskipulääkkeelle lisää mahalaukun 

ja duodenumin epiteelisolujen DNA-synteesiä 

ja mitoottista aktiivisuutta kiihdyttäen solujen 

uusiutumista kasvutekijästimulaation vaikutuksesta 

[26,27]. 

Kliininen kuva. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat 

etenkin hoidon alkuvaiheessa suurimmalle 

osalle potilaista endoskooppisesti todettavia mahalaukun 

ja duodenumin pinnallisia limakalvovaurioita, 

kuten petekioita, eroosioita tai tihkuvuotoa. 

Nämä ovat kuitenkin yleensä oireettomia. 

Jonkinasteista verenvuotoa esiintyy lähes 

kaikilla, mutta se johtaa vain harvoin kliinisesti 

merkittävään anemisoitumiseen. Erilaisia dyspeptisiä 

vaivoja esiintyy noin 20 %:lla kaikista 

tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä, mutta tulehduskipulääkegastropatian 

endoskopiassa todetun 

vaikeusasteen ja subjektiivisten oireiden (kivun) 

tai muiden kliinisten ilmenemismuotojen 

välillä ei ole selvää korrelaatiota [28]. Useimmiten 

tulehduskipulääkkeen aiheuttama gastropatia 

ilmenee kliinisesti vasta muututtuaan 

krooniseksi ulkukseksi ja komplisoituessaan ulkusvuotona 

tai puhkeamana. Krooninen tulehduskipulääkkeen 

aiheuttama ulkus on usein oireeton 

tai vähäoireinen. Yli puolella potilaista 

komplikaatio esiintyy ilman edeltäviä selviä dyspeptisiä 

tai muita ulkustautiin viittaavia vatsaoireita 

[29]. Oireettomuutta lukuun ottamatta 

tulehduskipulääkeen aiheuttaman ulkuksen kliiniset 

ja endoskopialöydökset eivät eroa merkittävästi 

Helicobacter pylori -infektioon liittyvästä 

ulkuksesta. 

Tulehduskipulääkkeen 

aiheuttaman ulkuksen hoito 

Ulkuspotilaan tulehduskipulääkitys tulee yleensä 

aina lopettaa tai korvata pelkällä kipulääkkeellä, 

esimerkiksi parasetamolilla. Mikäli lopettaminen 

ei ole mahdollista, lääke tulisi mieluiten 

vaihtaa COX-2-selektiiviseksi [148,153- 

156](D). Ulkus hoidetaan kuten yleensä. Helikobakteeripositiiviselle 

annetaan häätöhoito, 

jonka jälkeen on tarpeen jatkaa ulkuksen hoitoa 

vielä 4–8 viikkoa. Protonipumpun estäjät 

ovat jonkin verran tehokkaampia kuin histamiini 

2 

-salpaajat [30]. Tulehduskipulääkkeen käyttö 

hidastaa ulkuksen parantumista H 2 

-salpaajilla 

hoidettaessa, mikä on syytä ottaa huomioon 

hoidon pituudessa [31]. Omepratsolin tehoa tulehduskipulääke 

ei näytä heikentävän [31, 

157](B). Misoprostolin teho on heikompi kuin 

omepratsolin ulkuksen hoidossa, mutta parempi 

eroosiotapauksissa [32]. Haponestolääkkeiden 

etuina ovat niiden hyvä siedettävyys ja helppo 

käyttö verrattuna misoprostoliin. 

Taulukko 2. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat suolivauriot. 

Ohutsuoli 

Tulehduskipulääke-enteropatia 

verenvuoto 

valkuaisvuoto 

Ohusuolen puhkeama 

Ohutsuoliperforaatio 

Kalvomaiset striktuurat 

Paksusuoli 

Epäspesifinen koliitti 

Eosinofiilinen koliitti 

Pseudomembraanoottinen 

koliitti 

Kollageenikoliitti 

Epäspesifiset ulseraatiot 

puhkeama, vuoto 

Aikaisemman koolonsairauden 

komplikaatio 

Divertikkeliperforaatio, 

-fisteli, -vuoto 

Kroonisten tulehduksellisten 

suolistosairauksien 

aktivoituminen 

1918 


Suolistovauriot 

Suolistovaurioiden patogeneesiä on käsitelty artikkeleissa 

33-39. Tulehduskipulääkkeet voivat 

aiheuttaa vaurioita sekä ohut- että paksusuoleen 

[33,38-40](A) (taulukko 2). Jopa kahdella 

kolmesta tulehduskipulääkkeen käyttäjistä ilmenee 

valkuaisvuotoa ja permeabiliteetin lisääntymistä 

sekä valkosolujen lisääntynyttä eritystä 

ulosteisiin [158-160](C). Reumapotilaista, joiden 

ulosteessa oli piilevää verta, todettiin 

47 %:lla enteroskopiassa haavaumia ohutsuolessa 

[161,162](C). Pitkään tulehduskipulääkehoitoa 

saaneista 8.4 %:lla on todettu obduktiossa 

ohutsuolihaavaumia [163](B). Suolen puhkeama 

on muista tekijöistä riippumaton tulehduskipulääkehoidon 

komplikaatio [164,165](B). 

Tulehduskipulääkehoitoa saavilla esiintyy divertikkelivuotoja 

ja -puhkeamia [166,167](C). 

Ohut- ja paksusuoleen voi kehittyä tulehduskipulääkehoidon 

seurauksena kalvomaisia striktuuroita, 

joita on vaikea erottaa normaalista 

haustraatiosta radiologisessa tutkimuksessa 

[168–171](C). Striktuurat, joita voi olla useita 

ja jotka saattavat olla pitkiä varsinkin paksusuolessa, 

aiheuttavat suolitukoksia ja puhkeamia 

[172](C). Tulehduskipulääkkeiden käyttöön 

liittyvistä koliiteista (pseudomembranoottinen, 

kollageeni- ja eosinofiilinen koliitti) on julkaistu 

raportteja [173](C). Fulminantin haavaisen paksusuolitulehduksen 

tapaan eteneviä kuolemaan 

johtaneita tapauksia on kuvattu [174](C). Kyseessä 

on voinut olla osassa tapauksista aikaisemmin 

diagnosoimaton ulseratiivisen koliitin 

pahenemisvaihe, joka kliinisten kokemusten perusteella 

voi laueta tulehduskipulääkkeen käytön 

seurauksena [175](C). 

Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman suolivaurion 

patogeneesi on epäselvä. Kliinisesti tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttamat suolivauriot 

ilmenevät raudanpuuteanemiana, hypoalbuminemiana, 

ripulina, veriulosteina tai rajuina suolistoverenvuotoina 

ja puhkeamina [33,38-40](A). 

Diagnostiikkaa vaikeuttavat esimerkiksi reumapotilailla 

perussairaudesta johtuva anemia ja seerumin 

pieni albumiinipitoisuus. Suolivauriot sijaitsevat 

usein tavallisen gastroduodenoskoopin 

ja kolonoskoopin ulottuvuuden ulkopuolella, 

minkä takia niiden diagnostiikassa enteroskooppi 

on usein paras väline [40]. Sondityyppisella 

enteroskoopilla voidaan tutkia koko ohutsuoli, 

ja vaurioita löytyy sen avulla yli 40 %:lta tutkituista 

[176](C). Myös työnnettävällä enteroskoopilla, 

jolla nähdään noin 2 m ohutsuolen yläosaa, 

päästään usein diagnoosiin [177-179](B). 

Ohutsuolen läpikulkututkimuksen merkitys 

diagnostiikassa on vähäinen [180,181] (C). 

Tulehduskipulääkkeistä johtuvia suolivaurioita 

voidaan ehkäistä metronidatsolilla ja sulfasalatsiinilla 

[182,183](C). Myös misoprostolia 

saaneilla anemian on todettu korjaantuvan paremmin 

kuin verrokeilla [184](C). Striktuuroita 

voidaan laajentaa endoskooppisella toimenpiteellä, 

elleivät ne vaadi leikkausta. Tulehduskipulääkkeen 

käyttötarve on harkittava tapauskohtaisesti 

suolistovaurioiden esiintyessä. COX- 

2-selektiivisempien lääkkeiden on todettu aiheuttavan 

vähemmän suoliston permeabiliteettihäiriöitä, 

ja ne saattavat olla epäselektiivisempiä 

turvallisempia [41]. 

Ruokatorvivauriot 

Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ruokatorvivaurioita, 

jotka johtuvat joko suoraan korroosiosta 

tai refluksitaudin pahenemisesta [185- 

188](C). Esofagiittimuutokset ovat tulehduskipulääkkeiden 

käyttäjillä vaikeampia kuin muilla, 

vaikka toimintahäiriön asteessa ei ole eroa 

[42]. Refluksioireiden ilmenemiseen tulehduskipulääkkeiden 

käyttäjillä tulisi kiinnittää huomiota 

nykyistä enemmän [186,189-192](D). 

Munuaishaitat 

Munuaisten tuottamilla prostaglandiineilla 

(PGE 2 

ja PGI 2 

), jotka ovat pääasiassa vasodilataattoreita, 

on hyvin tärkeitä paikallisvaikutuksia 

mm. kiertävän veritilavuuden vähentymisen 

laukaisemassa verisuonten supistumisessa [43] 

(taulukko 3). Useimmat tulehduskipulääkkeet 

asetyylisalisyylihappo mukaan luettuna estävät 

sekä COX-1- että COX-2-entsyymejä ja siten 

munuaisten paikallista prostaglandiinisynteesiä. 

Tulehduskipulääkkeiden munuaisiin kohdistuvat 

haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3. 


1919

Tavallisin tulehduskipulääkkeiden aiheuttama 

haittavaikutus munuaisissa on akuutti vajaatoiminta. 

Se voi ilmetä nopeasti lääkityksen aloittamisen 

jälkeen mutta korjaantuu yleensä, kun 

lääkkeen käyttö lopetetaan. Tärkeintä on tunnistaa 

mahdollinen syy ajoissa. Riskitekijöitä tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttaman munuaisten 

akuutin vajaatoiminnan kehittymiselle on lueteltu 

taulukossa 4. 

Tulehduskipulääkkeiden käyttö lisää munuaisten 

akuutin vajaatoiminnan riskin noin nelinkertaiseksi 

[193](C). Riski on suurin ensimmäisen 

käyttökuukauden aikana, suuria annoksia 

käytettäessä etenkin monisairailla vanhuksilla. 

Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa 

munuaisten vajaatoimintaa, mutta erityisesti 

aiemmin käytössä olleet yhdistelmävalmisteet 

ovat olleet sellaisia [44-46]. Pelkästään asetyylisalisyylihappo 

ei aiheuta vaurioita munuaisten 

toiminnan ollessa normaali, eikä pieniannoksisesta 

tromboosiprofylaksista ole munuaisille 

haittaa [46]. Kipulääkenefropatia, joka tunnetaan 

parhaiten fenasetiiniyhdistelmävalmisteiden 

käyttäjillä, on yleisesti tunnettu. Vaikka fenasetiinin 

myynti on lopetettu useissa maissa, munuaisten 

krooniseen vajaatoimintaan johtavaa 

sairautta esiintyy edelleen kipulääkkeitä vuosikausia 

päivittäin käyttäneillä [47]. Tulehduskipulääkkeiden 

pahentava vaikutus munuaisen 

krooniseen vajaatoimintaan on epäselvä [45– 

47]. Akuutti interstitiaalinen nefriitti ja siihen 

toisinaan liittyvä glomerulusvauriosta johtuva 

nefroottinen oireyhtymä ovat harvinaisia [48]. 

Tila on yleensä korjaantuva. Veden ja natriumin 

eritys voi heiketä tulehduskipulääkkeiden käytön 

seurauksena, mikä johtaa turvotuksiin, hyponatremiaan 

ja hyperkalemiaan (taulukko 5). 

Diureettien teho voi heiketä [45]. Huomion arvoista 

on myös tulehduskipulääkkeiden verenpainetta 

kohottava vaikutus, joka saattaa näkyä 

mm. verenpainelääkityksen tehon heikkenemisenä 

[194,195](A). 

COX-2-selektiivisyys. Vaikka COX-1-isoentsyymiä 

pidetään fysiologisten prostaglandiinien 

merkittävänä tuottajana, COX-2-isoentsyymi ja 

sen tuottamat prostanoidit näyttävät osallistuvan 

munuaisten verenkierron säätelyyn ainakin 

elimistön stressitilanteissa. COX-2-geenin poistaminen 

hiiriltä johtaa vakavan nefropatian kehittymiseen 

[49,50], mutta COX-1-poistogeenisten 

hiirten munuaiset ovat morfologisesti ja toiminnallisesti 

lähes normaalit [51]. Selektiivisilläkin 

COX-2-estäjillä on kuvattu olevan vaikutuksia 

munuaisten toimintaan erityistilanteissa, 

ja on mahdollista, että munuaisiin kohdistuvien 

sivuvaikutusten suhteen ne eivät ole epäselektiivisiä 

COX-estäjiä turvallisempia [196,197](C). 

Käytettäessä tulehduskipulääkkeitä – myös 

COX-2-selektiivisiä salpaajia – yhdessä ACE:n 

estäjien kanssa tulehduskipulääkkeet voivat 

huonontaa ACE:n estäjän verenpainetta alentavaa 

vaikutusta. Kliiniset kokemukset uusien 

COX-2-selektiivisten salpaajien turvallisuudesta 

munuaisten kannalta puuttuvat [52,53]. 

Maksaan kohdistuvat haittavaikutukset 

Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamista maksavaurioista 

on julkaistu useita raportteja 

[54,57](A). Vaikka maksahaitat ovat harvinai- 

Taulukko 3. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset munuaisiin. 

Munuaisten akuutti hemodynaaminen eli toiminnallinen 

vajaatoiminta 

Munuaisten erityshäiriö 

vesi 

natrium 

kalium 

Akuutti interstitiaalinen nefriitti 

Nefroottinen oireyhtymä 

Vaikutukset muuhun lääkehoitoon 

verenpainelääkeet 

diureetit 

Krooninen munuaistauti, kipulääkenefropatia 

Taulukko 4. Riskitekijöitä tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman 

munuaisten akuutin toiminnallisen vajaatoiminnan kehittymiselle. 

Kiertävän veritilavuuden vajaus 

Sydämen vajaatoiminta 

Maksakirroosi 

Nefroottinen oireyhtymä 

Infektiot 

Muu lääkehoito (diureetit, aminoglykosidit, syklosporiini A) 

Diabetes mellitus 

Ateroskleroosi 

Korkeä ikä 

Anestesia 

Munuaissairaus 

1920 


Taulukko 5. Prostaglandiinien vaikutukset munuaisiin sekä vastaavat tulehduskipulääkkeiden käytön mahdolliset haitat. 

Prostaglandiinin vaikutus 

Munuaisen verenkierron ja glomerulusten 

suodattumisnopeden ylläpito vasokonstriktion aikana 

Systeemisen vasokonstriktion esto 

Reniinin erityksen väheneminen 

Antidiureettisen hormonin vastavaikutus 

Natriumin erityksen lisääntyminen veritilavuuden vajauksessa 

Lääkehaitta 

Munuaisten akuutti vajaatoiminta 

Verenpaineen nousu 

Hyperkalemian mahdollisuus 

Voimistaa antidiureettisen hormonin vaikutusta 

Natriumin retentio 

sia verrattuna muihin tulehduskipulääkkeiden 

sivuvaikutuksiin, näistä lääkkeistä johtuvat 

maksavauriot muodostavat kuitenkin käytön 

laajuuden takia huomattavan osan kaikista lääkeperäisistä 

maksavaurioista. Parasetamolimyrkytystä, 

joka hoitamattomana johtaa fataaliin 

maksanekroosiin, ei käsitellä tässä. Tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttama maksavaurion riski on 

vähäinen (OR 1.2–1.7). Maha-suolikanavan 

vuodon osalta vastaava riskiluku on 4.7 [54]. 

Sairaalaan joutumisen riski akuutin maksavaurion 

vuoksi on pieni (OR 1.2) [198](C). Tanskalaisessa 

selvityksessä todettiin tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttavan noin 9 % kaikista lääkeperäisistä 

maksavaurioista [199](C). Akuutin 

maksavaurion ilmaantuvuus oli 3.7 sataatuhatta 

avohoidossa tulehduskipulääkkeitä käyttänyttä 

kohti ja 1.1/100 000 lääkemääräystä, eikä 

yksikään tapaus johtanut kuolemaan [55,56]. 

Nivelreumaa sairastavilla todettiin kymmenkertainen 

akuutin maksavaurion vaara verrattuna 

nivelrikkopotilaisiin [200](B). Tärkeää on huomata, 

että maksaentsyymiarvojen kasvun taustalla 

voi olla tulehduskipulääke [58](C). 

Mikä tahansa tulehduskipulääke voi aiheuttaa 

maksa-arvojen suurenemisen. Muutos on 

useimmiten lievä ja korjaantuu normaaliksi hoidon 

loputtua [54,57]. Eniten on raportoitu diklofenaakin 

ja sulindaakin käyttöön liittyvistä 

maksamuutoksista [59-62,201](B). Myös asetyylisalisyylihapon 

käyttöön on kuvattu liittyneen 

maksavauriota [63](C). Tulehduskipulääkkeiden 

aiheuttama maksavaurio voi olla joko 

kolestaattinen, hepatosellulaarinen tai sekamuotoinen 

[57-60]. Joskus vaurio on kroonisen hepatiitin 

kaltainen [61]. Kolestaattisessa vauriossa 

alkalisen fosfataasin aktiivisuus lisääntyy ja 

voi kehittyä ikterus, kun taas hepatosellulaarisessa 

vauriossa ensisijaisesti aminotransferaasiarvot 

suurenevat. Asetyylisalisyylihapon ja ibuprofeenin 

aiheuttamat vauriot ovat useimmiten 

hepatosellulaarisia ja diklofenaakin, sulindaakin, 

piroksikaamin ja naprokseenin käyttöön 

liittyvät sekamuotoisia [57,59,60,62,63]. 

Tulehduskipulääkkeen aiheuttamien maksavaurioiden 

patogeneesi tunnetaan huonosti. Lääkeaine 

tai sen metaboliitti voi vaurioittaa suoraan 

maksasolukkoa [202](B). Reaktio on ennalta 

arvaamaton ja annoksesta riippumaton ja 

saattaa ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. 

Koska tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat 

maksahaitat ovat harvinaisia, jokaisen käyttäjän 

maksa-arvojen seuranta ei ole mielekästä (D). 

Muut haittavaikutukset 

Keuhkoputkien supistuminen. Tulehduskipulääkkeet 

aiheuttavat noin 10 %:lle astmaatikoista 

eriasteisen keuhkoputkien supistumisen. Kyseessä 

ei ole yliherkkyysreaktio johonkin tiettyyn 

kipulääkkeeseen vaan vakava, jopa henkeä 

uhkaava tulehduskipulääkeryhmään liittyvä sivuvaikutus 

[5,64,65]. Yleensä jostakin tulehduskipulääkkeestä 

tämän reaktion saanut potilas 

saa vastaavan reaktion myös muista, kemiallisesti 

täysin erilaisistakin tulehduskipulääkkeistä. 

Reaktion syntymekanismia ei tunneta, mutta 

ilmeisesti keuhkoputkia supistavat kysteinyylileukotrieenit 

välittävät reaktiota. Herkillä astmaatikoilla 

tulehduskipulääkkeen estäessä prostanoidisynteesin 

osa esiasteesta arakidonihaposta 

metaboloituu 5-lipoksigenaasientsyymin vaikutuksesta 

keuhkoputkia supistaviksi kysteinyylileukotrieeneiksi 

[64,65]. Alustavien tulosten 

perusteella osa särkylääkkeille herkistä potilaista 

sietää nimesulidia tai meloksikaamia [66-68]. 


1921

Koska kyseessä on vakava, jopa henkeä uhkaava 

ja usein vaikeasti hoidettava haittavaikutus, 

ei näitäkään tulehduskipulääkkeitä tai selektiivisiä 

COX-2-estäjiä pidä määrätä potilaille ilman 

valvotuissa olosuhteissa tehtyä altistuskoetta. 

Toistaiseksi useimmille potilaille turvallinen 

vaihtoehto on parasetamoli, jonka sopivuus on 

syytä testata lääkärin vastaanotolla, ei kotona. 

Tulehduskipulääkkeet voivat satunnaisesti aiheuttaa 

myös muita yliherkkyysreaktioita, kuten 

urtikariaa ja muita ihoreaktioita, angioödeemaa 

tai jopa anafylaktisen sokin. Myös eosinofiilisia 

keuhkoreaktioita on kuvattu. Vakavan 

yliherkkyysreaktion saaneen on syytä varoa 

kaikkia tulehduskipulääkkeitä. Useimmat sietävät 

kuitenkin parasetamolia [5]. 

Veren hyytyminen. Tulehduskipulääkkeet estävät 

verihiutaleiden aggregaatiota ja pidentävät 

vuotoaikaa. Erityisesti asetyylisalisyylihapon 

osalta tätä ominaisuutta käytetään hyödyksi sydän- 

ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. 

Lääkkeen COX-2-selektiivisyys näyttää 

odotetusti vähentävän vaikutusta verihiutaleiden 

aggregaatioon ja vuotoaikaan, sillä meloksikaamin 

ja koksibien on raportoitu vaikuttavan niihin 

vain vähän tai ei lainkaan (ks. myös kohta 

interaktiot) [69–71]. 

Muut haittavaikutukset. Tulehduskipulääkkeet 

voivat hidastaa synnytyksen käynnistymistä 

ja pidentää synnytystä ilmeisesti vähentämällä 

kohdun supistelua voimistavien prostaglandiinien 

synteesiä. Ne ovat aiheuttaneet koe-eläimille 

valtimotiehyen ennenaikaisen sulkeutumisen 

jo kohdussa. Ihmisen osalta tästä ei ole varmaa 

näyttöä [5]. Hiirillä COX-2 on merkittävästi 

mukana mm. ovulaation ja hedelmöittymisen 

säätelyssä [72]. Selektiivisen COX-2-salpauksen 

mahdollisista haitoista hedelmällisyyteen 

ei ole tutkimustietoa. 

Interaktiot. Metotreksaatti ja litium erittyvät 

pääosin munuaisten kautta. Tulehduskipulääkkeet 

voivat vähentää glomerulusfiltraatiota erityisesti 

munuaissairauden tai esimerkiksi kiertävän 

veritilavuuden vajauksen yhteydessä. Tällöin 

tulehduskipulääkkeen käyttö yhdessä metotreksaatin 

tai litiumin kanssa voi johtaa metotreksaatin 

tai litiumin pitoisuuden kasvuun ja 

niiden toksisuuden lisääntymiseen. Neljällätoista 

nivelreumaa sairastavalla naisella tehdyssä 

seitsemän päivää kestäneessä tutkimuksessa selekoksibi 

(200 mg/vrk) ei vaikuttanut metotreksaatin 

kinetiikkaan [73]. Laajemman tutkimustiedon 

puuttuessa on COX-2-selektiivisiin estäjiin 

kuitenkin syytä suhtautua litiumin tai metotreksaatin 

käytön yhteydessä kuten epäselektiivisiin 

COX-estäjiin (D). 

Tulehduskipulääkkeet, myös uudet COX-2- 

selektiiviset estäjät, sitoutuvat plasman proteiineihin 

85–99.9-prosenttisesti [74]. Niinpä on 

olemassa ainakin teoreettinen mahdollisuus, että 

ne syrjäyttävät muita proteiineihin sitoutuvia 

lääkeaineita, esimerkkeinä oraaliset antikoagulantit 

ja sulfonamidit (oraaliset diabeteslääkkeet), 

jolloin näiden lääkkeiden vaikutukset voimistuvat. 


käytön periaatteet ja valinta 

Tulehduskipulääkkeiden käytön tärkeimmät aiheet 

ovat tuki- ja liikuntaelinsairaudet, vammat 

ja kuukautiskivut. Varsinkin käsikaupassa myytäviä 

tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti 

myös erilaisten särkyjen, migreenin, akuuttien infektioiden 

aiheuttamien oireiden ja kuumeen hoidossa. 

Viralliset käyttöaiheet ovat useimmilla 

lääkkeillä laajat ja lähes samanlaiset. Viime aikoina 

indikaatiot ovat olleet joskus rajatummat, 

esimerkiksi meloksikaamia ja rofekoksibia käytetään 

vain nivelrikkoon. Tämä johtuu siitä, ettei 

riittävästä tehosta ja muista käyttöominaisuuksista 

ole tarvittavia kokemuksia muiden aiheiden 

osalta. Lääkitystä harkittaessa on ensisijaista 

miettiä, onko kivun hoidoksi määrättävä kokonaan 

muuta kuin tulehduskipulääkettä. Tulehduksellisessa 

reumataudissa, vamman aiheuttamassa 

kivussa tai akuutissa selkävaivassa tulehduskipulääke 

on useimmiten järkevin lääkitys, 

mutta esimerkiksi nivelrikon aiheuttamissa vaivoissa 

parasetamoli tai sentraalisesti vaikuttava 

kipulääke voi olla tehokkaampi ja turvallisempi 

vaihtoehto. Kroonisissa selkävaivoissa lukuun ottamatta 

selkärankareumaa ei tulehduskipulääkettä 

kannata juuri koskaan käyttää [75-79]. 

Tulehduskipulääkkeen suositeltavin antotapa 

on suun kautta. Tavallinen nopeasti imeytyvä 

1922 


tabletti tai kapseli voi olla hitaasti imeytyviä 

turvallisempi [80]. Poikkeuksena on ainakin asetyylisalisyylihappo, 

joka suolistosta imeytyvänä 

valmisteena vähentää mahalaukun paikallista 

ärsytystä, ulseraatioita ja ulosteeseen tihkuvaa 

verenvuotoa [203–205](B). Antasidilla puskurointi 

ei vähennä asetyylisalisyylihapon aiheuttamaa 

ulkusvuotojen vaaraa [81]. Myös pieniin 

tromboosiprofylaksiassa käytettyihin asetyylisalisyylihappoannoksiin 

liittyy lievä ulkusriski 

[206](C). 

Kaikkien tulehduskipulääkkeiden annoksen 

lisääminen suurentaa selvästi riskejä. Erot lääkkeiden 

välillä johtuvat osaksi siitä, että joitakin 

on totuttu käyttämään pienempinä annoksina 

kuin muita [82,83]. Ruiskeina tai peräpuikkoina 

annettuina tulehduskipulääkkeet eivät ole 

turvallisempia kuin oraalisessa käytössä, mutta 

iholta imeytyviin valmisteisiin liittyy harvoin 

haittavaikutuksia [84,85]. Tulehduskipulääkeiden 

välillä on osoitettu olevan eroja niiden aiheuttamissa 

vakavien sivuvaikutusten riskeissä. 

Vertailu tulee kuitenkin helposti epätarkaksi, sillä 

lääkkeitä ei käytetä teholtaan toisiaan vastaavina 

annoksina. Epäselektiivisistä ibuprofeeni 

ja diklofenaakki näyttävät verraten turvallisilta 

suolikanavan vuotojen suhteen, piroksikaami 

taas vaarallisimmalta [207,208](A). Munuaisten 

ja verenpainetaudin osalta lääkkeiden 

erot ovat vähäisiä [86–88]. Diklofenaakki aiheuttaa 

maksan toiminnan häiriöitä muita useammin 

[57,54](A). Jos potilaalla on mainittuja 

riskejä, lääkkeen valinnassa on otettava nämä 

seikat huomioon. Muutaman viime vuoden aikana 

Suomessa on tullut käyttöön ns. kohtalaisen 

selektiivisesti COX-2-entsyymiä estäviä tulehduskipulääkkeitä 

(meloksikaami, nabumetoni, 

nimesulidi). Selektiivisyys riippuu annoksesta. 

Epidemiologista näyttöä eduista – etenkin 

mahasuolikanavan vaurioiden vähentymisen 

suhteen – on saatu joissakin tutkimuksissa 

[148,153-156](A). 

Ensimmäiset selektiivisesti COX-2-entsyymiä 

estävät tulehduskipulääkkeet selekoksibi ja rofekoksibi 

on rekisteröity Suomessa [89]. Epidemiologista 

näyttöä uusimpien lääkkeiden eduista 

ei toistaiseksi ole. Gastroskopiatutkimuksissa 

havaittu koksibien mahalaukun ulseraatioita aiheuttava 

vaikutus ei ole eronnut lumelääkkeen 

vaikutuksesta, ei myöskään vaikutus veren hyytymiseen 

[90-92]. Seurantatutkimusten mukaan 

maha-suolikanavan vuotoja ym. vakavia sivuvaikutuksia 

liittyy rofekoksibiin [90,93,94](B) ja 

selekoksibiin [14,15,95](B) vähemmän kuin tavanomaisiin 

valmisteisiin [14,15,93-95]. Turvotustaipumusta 

uudet lääkkeet näyttävän aiheuttavan 

yhtä paljon kuin aiemmin käytössä olleet 

tulehduskipulääkkeet. Vaikka näyttää siltä, että 

koksibit ovat maha-suolikanavaan kohdistuvien 

haittavaikutusten suhteen turvallisempia kuin 

muut tulehduskipulääkkeet, niiden lopullinen 

asema selviää vasta laajemman kliinisen kokemuksen 

myötä samoin kuin niiden tehokkuus ja 

mahdolliset muihin elimiin (mm. munuaisiin) 

kohdistuvat haittavaikutukset [20,22]. 

Ennen tulehduskipulääkkeen määräämistä on 

maha-suolikanavaan kohdistuvat riskit aina arvioitava 

jäljempänä esitettyjen periaatteiden mukaisesti. 

Myös lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus 

(esim. antikoagulantit, verenpainelääkkeet) 

on otettava huomioon. Munuaisten vajaatoiminta, 

sydän- ja verisuonitaudit ja taipumus 

astmakohtauksiin ovat myös riskitekijöitä. Potilaalle 

annettu tieto haittavaikutusten mahdollisuudesta 

ja niiden oireista on tärkeää. Ohjauksella 

voidaan myös vähentää tarpeetonta käyttöä 

sekä vähentää sivuvaikutusten esiintymistä 

[96]. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä 

lääkäriin vakavaan sivuvaikutukseen viittaavien 

oireiden ilmetessä. Ulkuskomplikaatioita 

saaneet ovat olleet muita tietämättömämpiä riskeistä 

ja oireiden merkityksestä [97,98]. Tulehduskipulääkkeen 

määräämisessä voidaan edetä 

taulukon 6 mukaisesti. 


aiheuttaman ulkuksen ehkäisy 

Tulehduskipulääkeperäisen ulkuksen riskitekijät 

on lueteltu taulukossa 7. Tulehduskipulääkkeiden 

käyttö lisää ulkusriskin 3–5-kertaiseksi 

iän mukaan. Etenkin ulkuksesta johtuvia komplikaatiota 

esiintyy yli 65-vuotiailla [82,105,209] 

(A). Aikaisempi ulkusvuoto lisää suhteellisen riskin 

saada tulehduskipulääkehoidon aikana uusi 

vuoto 13-kertaiseksi [99]. Muuten se on yli 60- 


1923

Taulukko 6. Tulehduskipulääkkeen määräämisen periaatteet. 

Harkitse vaihtoehtoista kipulääkitystä (parasetamoli, kodeiini, 

tramadoli, paikallishoidot). Arvioi riskit erityisesti mahasuolikanavan 

suhteen. 

Selvitä muiden vaaratekijöiden ja lääkeaineinteraktioiden 

mahdollisuus. 

Valitse valmiste, jonka vaikutus sopii ajallisesti ja määrällisesti 

potilaan oireisiin. Pitkävaikutteiset sopivat lääkekuureihin, 

mutta jatkuvassa käytössä lyhytvaikutteisemmilla voidaan 

päästä tarkempiin ja turvallisempiin annoksiin. 

Jos maha-suolikanavaan kohdistuvat riskit ovat merkittävät, 

valitse COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke tai käytä 

ulkusprofylaksia, jolloin käytännöllinen vaihtoehto voi olla 

diklofenaakkia ja misoprostolia sisältävä yhdistelmävalmiste. 

Mieti, ovatko lisääntyneet kustannukset ja parantunut 

turvallisuus oikeassa suhteessa. 

Huolehdi, että potilas saa tietoa sivuvaikutuksista ja niiden 

edellyttämistä toimenpiteistä. 

Taulukko 7. Tulehduskipulääkeulkuksen riskitekijät. 

Ikä yli 65 vuotta 

Aikaisemmin sairastettu ulkus 

Glukokortikoidihoito 

Usemman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen 

käyttö 

Suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos 

Yleiskuntoa heikentävät sairaudet 

vuotiaalla 4.5-kertainen [100]. Ulkuskomplikaatioiden 

takia sairaalahoitoon joutuneista noin 

kolmannes on käyttänyt tulehduskipulääkkeitä 

ennen komplikaation ilmaantumista [101]. Tulehduskipulääke 

aiheuttaa enemmän maha- kuin 

duodenaaliulkuksen komplikaatioita [102]. Tulehduskipulääkkeiden 

käytön aiheuttamat sairaanhoitokustannukset 

ikääntyneillä ovat merkittäviä 

[103]. Kortisonihoito yksinään ei lisää 

ulkusriskiä mutta yhdessä tulehduskipulääkkeen 

kanssa ulkusvaara kasvaa noin 4–5-kertaiseksi, 

komplikaatioriski kymmenkertaiseksi ja komplikaatioon 

liittyvän kuoleman riski jopa 20-kertaiseksi 

verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin 

[210–212](B). Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen 

samoin kuin suurien annosten 

käyttö lisäävät ulkusriskiä ja komplikaatioita 

[82,100,104]. Ulkusriski näyttää olevan 

useimpien tutkimusten mukaan suurin tulehduskipulääkehoidon 

alkaessa [82,105,106]. Antikoagulanttihoito 

lisää ulkusvuotoriskiä [99]. 

Uusista depressiolääkkeistä, joiden vaikutus perustuu 

serotoniinin takaisinoton estoon, on hiljattain 

raportoitu aiheutuvan lisääntynyt ruoansulatuskanavan 

yläosan vuodon riski varsinkin 

käytettäessä yhdessä tulehduskipulääkkeen 

kanssa [107]. 

Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen yhteisvaikutus 

ulkuksen riskitekijänä. Helikobakteeripositiivisella 

tulehduskipulääkkeen käyttäjällä 

on useammin dyspepsia kuin helikobakteerinegatiivisella 

[211,213](C). Käsitykset helikobakteerin 

vaikutuksesta tulehduskipulääkehoidon 

aikana ilmeneviin ulkuksiin ja komplikaatioihin 

ovat ristiriitaisia [108,214-217](C). Tutkimuksia 

helikobakteerin häädön vaikutuksesta 

tulehduskipulääkevaurioiden esiintymiseen on 

niukasti, ja niiden tulokset ovat vaihtelevia, ilmeisesti 

ainakin osaksi potilasaineistojen erilaisuuden 

takia [109,218,219](C). Tulehduskipulääkettä 

käyttävien ulkuspotilaiden haavan on 

todettu parantuvan omepratsolihoidossa helikobakteeripositiivisilla 

jopa nopeammin kuin -negatiivisilla 

[32,108,109]. Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen 

katsotaan olevan kaksi toisistaan 

riippumatonta ulkuksen etiologista tekijää 

[220](D). Mikäli ulkuspotilaalla todetaan 

helikobakteeripositiivinen gastriitti, suositellaan 

häätöhoitoa, mutta perusteita kaikkien tulehduskipulääkkeitä 

käyttävien helikobakteeritestaukseen 

ei ole [221](D). 

Tulehduskipulääkeulkuksen riskin arviointi. 

Tulehduskipulääkityksen aikana ilmenee endoskooppisia 

ulkuksia 20–30 %:lla [110]. Ulkuskomplikaatioita, 

kuten vuotoja tai puhkeamia, 

saa 2–4 % ulkuspotilaista [111]. Niistä 15– 

35 % johtuu tulehduskipulääkkeiden käytöstä 

[112]. Ulkusvuoto on tavallisin sairaalahoidon 

syy [99,100]. Ulkustaudin takia sairaalahoitoon 

joutuvat yleensä ikääntyneet henkilöt, joilla raju 

vuoto voi aiheuttaa hemodynamiikan pettämisen 

ja iskeemisen sydänsairauden pahentumisen 

ja niiden seurauksena sydäninfarktin tai sydämen 

vajaatoiminnan [101–103]. Laajan reumapotilailla 

tehdyn riskikartoituksen mukaan potilaan 

iän, anamneesin, yleiskunnon ja muun lääkityksen 

perustella voidaan arvioida tulehduskipulääkehoidon 

aloittamisesta johtuvaa ulkuksen 

komplisoitumisriskiä [222](C) (taulukko 8). 

Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisy. Ehkäisytutkimuksia 

on tehty useista ulkuslääkkeistä 

1924 


Taulukko 8. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen komplisoitumisriskin arviointi. 

Kerroin 

Tekijä 

0.3 Jokaisesta viidestä ikävuodesta 50. ikävuoden jälkeen 

1.2 Glukokortikoidihoito 

1.4 Aikaisempi tulehduskipulääkkeen aiheuttama gastrointestinaalinen haittavaikutus 

0.5 Merkittävä raihnaisuus 

Pisteet yhteensä = riski joutua ulkustaudin takia sairaalahoitoon seuraavan vuoden aikana (%). Esimerkki: 69-vuotias kortisoni- ja 

tulehduskipulääkitystä saava potilas, jolla on aikaisemmin ollut ulkusvuoto, saa pisteitä 0.3 x 3 + 1.2 + 1.4 = 3.5. Riski joutua 

sairaalahoitoon vuoden kuluessa ulkustaudin takia on 3.5 %. 

Taulukko 9. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä. 

Lääke Ehkäisyteho Annos Haittavaikutukset 

VU DU 

Misoprostoli ++ ++ 200 µg x 2-3 Ripuli, vatsakipu 

Ranitidiini - ++ 150 mg x 2 Ei merkittäviä 

Famotidiini + ++ 20 mg x 2 Ei merkittäviä 

40 mg x 2 

Omepratsoli ++ ++ 20 mg x 1 Ei merkittäviä 

Pantopratsoli ++ ++ 40 mg x 1 Ei merkittäviä 

Lansopratsoli ++ ++ 30 mg x 1 Ei merkittäviä 

VU = mahahaava, DU = pohjukaissuolihaava 

++ = suuri teho, + = pieni teho, - = ei tehoa 

(taulukko 9). Synteettinen prostaglandiini E 1 

- 

analogi misoprostoli ehkäisee tehokkaasti sekä 

mahalaukun että pohjukaissuolen vaurioita tulehduskipulääkkeiden 

käyttäjillä [223-226](A). 

H 2 

-reseptorisalpaajilla voidaan estää hyvin duodenaaliulkukset, 

mutta ventrikkeliulkusten ehkäisyyn 

tarvitaan usein ulkuksen tavanomaista 

hoitoa suuremmat annokset [113–116]. Protonipumpun 

estäjien tehokkuus ulkuksen ehkäisyssä 

on osoitettu useissa tutkimuksissa [227, 

228](A); ks myös [117–121]. 

Ulkuksen ehkäisyä harkittaessa on otettava 

huomioon profylaksin käytännöllisyys, taloudellisuus 

ja sen mahdolliset haittavaikutukset, jotka 

varsinkin oireettomilla potilailla ovat erityisen 

tärkeä hoitomyöntyvyyteen vaikuttava tekijä. 

Riittämätön ulkusprofylaksi antasideilla tai 

H 2 

-salpaajilla saattaa lisätä vakavia ulkuskomplikaatioita 

ilmeisesti varoittavien oireiden 

puuttumisen takia [122]. Misoprostolilla voidaan 

ehkäistä ventrikkeliulkuksia sekä lyhytettä 

pitkäaikaisen tulehduskipulääkityksen aikana 

merkitsevästi paremmin kuin H 2 

-reseptorisalpaajilla 

[229](A). Sekä misoprostoli että H 2 

- 

salpaajat ovat tehokkaita duodenaaliulkuksen 

ehkäisyssä niin lyhyt- kuin pitkäaikaisen tulehduskipulääkityksen 

aikana [229](A). Omepratsoli 

estää tulehduskipulääkkeen aiheuttamien 

merkittävien vaurioiden ja etenkin ulkuksien kehittymistä 

merkitsevästi paremmin kuin misoprostoli 

[32](B). Haittavaikutukset ovat misoprostolihoidon 

aikana yleisempiä kuin omepratsolilääkityksen 

yhteydessä. Omepratsoli estää 

myös ranitidiinia tehokkaammin ulkusrelapseja 

tulehduskipulääkeiden käytön aikana [30](B). 

Muista protonipumpun estäjistä ei ole julkaistu 

yhtä laajoja tutkimuksia. Sukralfaatti on osoittautunut 

misoprostolia heikommaksi, eikä sen 

tehosta tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen 

ehkäisyssä ole näyttöä [123]. 

Tromboosiprofylaksi asetyylisalisyylihapolla 

ja siihen liittyvät haittavaikutukset. Asetyylisalisyylihappoa 

käytetään yleisesti sepelvaltimo- ja 

aivoverisuonitromboosin ehkäisyyn [124-127]. 

Trombosyyttien aggregaatio estyy täydellisesti jo 

annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 100 mg/ 

vrk, varsinkin jos käyttö on jatkuvaa [124,127]. 

Haittavaikutusten riski kasvaa annoksen suuretessa. 

Kun annos on alle 100 mg/vrk, ero lumelääkkeeseen 

on yleensä ottaen vähäinen, muttei 


1925

olematon [124,128]. Vaikka dyspepsia ja ulkusriski 

ovat vähäisiä pieniä annoksia käytettäessä, 

ulkusvuodon riski on 2.3–kertainen annoksella 

75 mg/vrk, ja se lisääntyy 3.9-kertaiseksi, kun 

annosta suurennetaan määrään 300 mg/vrk 

[206](C). Pienten asetyylisalisyylihappo- ja tulehduskipulääkeannosten 

ei ole todettu lisäävän 

aivoverenvuodon riskiä [129]. 

Tulehduskipulääkitykseen liittyvien limakalvoeroosioiden 

ja haavaumien hoidon ja 

ehkäisyn kustannusvaikuttavuus 

Omepratsolin (20 mg x 1) kustannusvaikuttavuus 

on parempi kuin ranitidiinin (150 mg x 2) 

mahalaukun tulehduskipulääkeulkuksen hoidossa, 

ja misoprostoli (200 µg x 4) on omepratsolia 

parempi limakalvoeroosioiden hoidossa 

[230](C). Misoprostolin rutiinikäytön kustannusvaikuttavuudesta 

tulehduskipulääkityksen 

yhteydessä on saatu ristiriitaisia tuloksia, kun 

arvion pohjana on käytetty mahalaukun oireisten 

haavaumien vähenemistä [130]. Misoprostolilla 

päästään hyvään kustannusvaikuttavuuteen 

ehkäistäessä tulehduskipulääkityksen vakavia 

haittavaikutuksia maha-suolikanavaan potilailla, 

joilla on esiintynyt aiemmin peptinen 

haavauma. Tämä koskee erityisesti yli 75-vuotiaita 

[131,132,225](B). Kustannus-hyötyanalyyseja 

protonipumpun estäjien käytöstä tulehduskipulääkityksen 

aiheuttamien komplikaatioiden 

estossa ei ole käytettävissä. 

Tulehduskipulääkitykseen liittyvien haittavaikutusten 

taloudellinen merkitys. Tulehduskipulääkitykseen 

liittyvällä gastroenteropatialla 

on huomattavat taloudelliset vaikutukset. Välittömät 

ja välilliset kustannukset huomioiden 

Ruotsissa arvioitiin maha-suolikanavaan kohdistuvien 

haittavaikutusten hoidon maksaneen 

v. 1996 3 420 kruunua yhtä tulehduskipulääkkeen 

käyttäjää kohden vuodessa, kun nivelreumasta 

aiheutuvat vuotuiset kokonaiskulut potilasta 

kohti arvioitiin 60 000 kruunuksi [133]. 

Täten turvallisempien lääkkeiden kehittämisellä 

on huomattava taloudellinen vaikutus. 

COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden 

kustannusvaikuttavuus ulkuskomplikaatioiden 

estossa. Uudet COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet 

saattavat vähentää ulkuskomplikaatioiden 

määrän puoleen [134]. Yhden 

komplikaation esto pienen riskin potilailla edellyttää 

500 potilaan hoitamista. Näiden valmisteiden 

nykyhinnoin (1.12.1999) tästä aiheutuu 

huomattavia vuotuisia lisäkustannuksia epäselektiivisillä 

tulehduskipulääkkeillä annettuun 

hoitoon verrattuna. Sen sijaan hoidettaessa suuren 

riskin potilaita (75-vuotta täyttäneet, joilla 

on aiemmin esiintynyt ulkus) yhden komplikaation 

esto edellyttää vain 40 potilaan hoitamista, 

milloin lisäkustannukset ovat kohtuullisia 

[134,225,231](D). On huomattava, että kustannusvaikuttavuusanalyysit 

ovat herkkiä lääkkeiden 

hinnan muutoksille. 

Lopuksi 

Tulehduskipulääkkeiden käyttö lisääntyy väestön 

ikääntyessä. Maha-suolikanavaan kohdistuvat 

haittavaikutukset – etenkin ulkustauti – aiheuttavat 

kustannuksia. Varsinkin iäkkäiden riski 

saada jopa kuolemaan johtavia ulkuskomplikaatioita 

on suuri. Aikaisempi ulkustauti, mahasuolikanavan 

verenvuoto ja vaikea yleissairaus 

sekä antikoagulantti- ja kortisonihoito altistavat 

komplikaatioille. Varoittava dyspepsia saattaa 

olla vähäinen tai puuttua. Helikobakteerin 

merkitys on kiistanalainen, mutta ulkuspotilaalta 

helikobakteeri tulee aina häätää. Haittavaikutuksista 

tiedottamiseen tulee kiinnittää huomiota 

sekä resepti- että käsikauppamyynnissä. 

Kipulääkitystä on harkittava tapauskohtaisesti 

vaivan luonteen mukaan. Riskipotilaiden hoidossa 

tulee noudattaa erityistä varovaisuutta ja 

tarvittaessa liittää hoitoon ulkusprofylaksi. 

Maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia 

liittyy vähemmän COX-2-selektiivisiin 

kuin ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin. 

Maksaan ja keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset 

voivat olla nopeasti eteneviä ja henkeä 

uhkaavia; haittavaikutukset munuaisiin kehittyvät 

yleensä hitaammin. 

*** 

Työryhmä kiittää professori Jukka Mustosta (TaY) avusta käsikirjoituksen 

laadinnassa. 

1926 


Kirjallisuutta 

1. Johnson AG, Day RO. The problems of NSAID therapy in the 

elderly (part I). Drugs Aging 1991;1:130-143. 

2. Arinen S, Häkkinen U, Klaukka T, Klavus J, Lehtonen R. Aro S. 

Suomalaisten terveys ja terveyspalvelujen käyttö. Terveydenhuollon 

väestötutkimuksen 1995/96 päätulokset ja muutokset vuodesta 

1987. Suomen virallinen tilasto. Terveys 1998:5, Helsinki: 

Stakes ja KELA 1998. 

3. Suomen Lääketilasto 1998. Lääkelaitos ja KELA, 1999. 

5. Moilanen E, Vapaatalo H. Tulehdus- ja immunologisia reaktioita 

vaimentavat lääkeaineet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. 

Lääketieteellinen Farmakologia ja toksikologia. Vammala: Kustannus 

Oy Duodecim, 1995, s. 346-78. 

6. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14. 

7. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia 

tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla 

vähentämisellä Duodecim 1996;112:419-24. 

8. Kankaanranta H, Moilanen E. Flufenamic and tolfenamic acids 

inhibit calcium influx in human polymorphonuclear leukocytes. 

Mol Pharmacol 1995;47:1006-13. 

9. Abramson SB. Treatment of gout and crystal arthropathies and 

uses and mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. Curr Opin Rheumatol 1992;4:295-300. 

10. Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery 

and the future. Trends Pharmacol Sci 1999;20:465-9. 

11. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane 

JR. Nonsteroidal drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather 

than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal 

toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 

1999;96:7563-8. 

12. Gierse JK, Koboldt CM, Walker MC, Seibert K, Isakson PC. Kinetic 

basis for selective inhibition of cyclo-oxygenases. Biochem J 

1999;339:607-14. 

13. Chan CC, Boyce S, Brideau C, ym. Rofecoxib (Vioxx, MK-0966; 4- 

(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone): a potent and 

orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical 

profiles. J Pharm Exp Ther 1999;290:551-60. 

14. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, ym. Anti-inflammatory and 

upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. 

JAMA 1999;282:1921-8. 

15. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, ym. Celecoxib versus diclofenac in 

long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind 

comparison. Lancet 1999;354:2106-11. 

16. Lipscomb GR, Wallis N, Armstrong G, Rees WDW. Gastrointestinal 

tolerability of meloxicam and piroxicam: a double-blind placebo-controlled 

study. Br J Clin Pharmacol 1998;46:133-7. 

17. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest 

Endosc Clin North Am 1996;6:489-504. 

18. Soll AH, Weinstein WM, Kurata J, McCarthy D. Nonsteroidal antiinflammatory 

drugs and peptic ulcer disease. Ann Intern Med 

1991;114:307-19. 

19. Porto A, Almeida H, Cunha MJ, Macciocchi A. Double-blind study 

evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac 

on the gastric mucosa in osteoarthritic patients. Eur J 

Rheumatol Inflamm 1994;14:33-8. 

20. Mohammed S, Croom II DW. Gastropathy due to celecoxib, a 

cyclooxygenase-2 inhibitor. N Engl J Med 1999;340:2005-6. 

21. Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999;58:499-505. 

22. Wallace JL. Selective COX-2 inhibitosr: is the water becoming 

muddy Trends Pharmacol Sci 1999;20:4-6. 

23. Allen A, Flemström G, Garner A, Kivilaakso E. Gastroduodenal 

mucosal protection. Physiol Rev 1993;73:823-57. 

24. Wallace JL, Granger N. The cellular and molecular basis of gastric 

mucosal defence. FASEB J 1996;10:731-40. 

25. Soll A. Pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related 

upper gastrointestinal toxicity. Am J Med 1998;105:10S- 

6S. 

26. Wallace J. Prostaglandins, NSAIDs, and cytoprotection. Gastroenterol 

Clin North Am 1992;21:631-41. 

27. Konturek PCh. Physiological, immunohistochemical and molecular 

aspects of gastric adaptation to stress, aspirin and H. pyloriderived 

gastrotoxins. J Physiol Pharmacol 1997;48:3-42. 

28. Caruso J, Bianchi Borro G. Gastroscopic evaluation of anti-inflammatory 

agents. BMJ 1980;280:75-8. 

29. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs 

and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 

1987;28:527-32. 

30. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van Rensburg 

CJ, Swanell AJ, Hawkey CJ for the acid suppression trial: 

ranitidine versus omeprazole for NSAID-associated ulcer treatment 

(ASTRONAUT) study group. A comparison of omeprazole 

with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. N Engl J Med 1998;338:719-26. 

31. Lancaster-Smith MJ, Jaderberg ME, Jackson DA. Ranitidine in the 

treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug associated 

gastric and duodenal ulcers. Gut 1991;32:252-5. 

32. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, ym. Omeprazole compared 

with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1998;338:727-34. 

33. Bjarnason I, Hayllar J, Macpherson AJ, Russell A. Side effects of 

nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine 

in humans. Gastroenterology 1993;104:1832-47. 

34. Anthony A. Dhillon AP, Nygard G, ym. Aliment Pharmacol Ther 

1993;7:29-39. 

35. Robert A, Asano T. Resistance of germfree rats to indomethacininduced 

intestinal lesion. Prostaglandins 1977;14:333-41. 

36. Collins AJ, Reid J, Soper CJ, Notarianni LJ Characteristic of ulcers 

of the small bowel induced by non-steroidal anti-inflammatory 

drugs in the rat: implications for clinical practice. Br J Rheumatol 

1995;34:727-31. 

37. Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, ym. The pathogenesis and consequence 

of non steroidal anti-inflammatory drug induced small 

intestinal inflammation in man. Scand J Rheumatol 1987;64 Suppl:64:55-62. 

38. Scheiman JM. NSAIDS, Gastrointestinal injury, and cytoprotection. 

Gastroenterol Clin North Am 1996;25:279-98. 

39. Kwo PY, Tremaine WJ. Nonsteoidal anti-inflammatory drug-induced 

enteropathy: case discussion and review of the literature. 

Mayo Clin Proc 1995;70:55-61. 

40. Morris AJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy. 

Gastroenterol Endosc Clin North Am 1999;9:125-33. 

41. Bjarnason I, Macpherson A, Rotman H, Schupp J, Hayllar J. A 

randomized, double-blind, crossover comparative endoscopy 

study on the gastroduodenal tolerability of a highly specific cyclooxygenase-2-inhibitor, 

flosulide, and naproxen. Scand J Gastroenterol 

1997;32:126-30. 

42. Sopena F, Lanas A, Sainz R. Esophageal motility and intraesophageal 

pH patterns in patients with esophagitis and chronic nonsteroidal 

anti-inflammatory drug use. J Clin Gastroenterol 1998; 

27:316-20. 

43. Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. Kidney Int 1993;4:643-53. 

44. Aitio M-L. Kipulääkkeet ja munuainen. Duodecim 1998:114:841-8. 

45. Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS. The renal effects of nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs: summary and recommendations. 

Am J Kidney Dis 1996:28 Suppl 1:S56-S62. 

46. Henrich WL, Agoda LE, Barrett B ym. Analgesics and the kidney: 

summary and recommendations to the scientific advisory board 

of the national kidney foundation from an ad hoc committee of 

the national kidney foundation. Am J Kidney Dis 1996;27:162-5. 

47. De Broe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 

1998;338:446-52. 

48. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI. Renal biopsy 

findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. 

Arthritis Rheum 1995;38:242-7. 

49. Morham SG, Langenbach R, Loftin CD, ym. Prostaglandin synthase 

2 gene disruption causes severe renal pathology in the 

mouse. Cell 1995;83:473-82. 

50. Dinchuk JE, Car BD, Focht RJ, ym. Renal abnormalities and an 

altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase II. 

Nature 1995;378:406-9. 

51. Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, ym. Prostaglandin synthase 

1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced 

inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. Cell 

1995;83:483-92. 

52. Breyer MD. COX2 selective NSAIDs and renal function: gain without 

pain Kidney Int 1999;55:738-9. 

53. Venturini CM, Isakson P, Needleman. Non-steroidal anti-inflammatory 

drug-induced renal failure: a brief review of the role of 

cyclo-oxygenase isoforms. Curr Opin Nephrol Hypertens 

1998;7:79-82. 

54. Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity 

of the liver, lower gastrointestinal tract, and oesophagus. 

Am J Med 1998;105(5A):17-21. 

55. Kromann-Andersen H. Pedersen A. Reported adverse reactions 

to and consumption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in 

Danmark over a 17-year period. Danish Med Bull 1988;35:187-92. 

56. Carson JL, Willet LR. Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. An overview of the epidemiological evidence. Drugs 1993; 

46 Suppl 1:243-8. 

57. Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory 

agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905. 

58. Walker AM, Bortnichak EA, Lanza L, Yood RA. The infrequency 

of liver function testing in patients using nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. Arch Fam Med 1995;4:24-9. 


1927

59. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenac-associated 

hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food 

and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 

1995;22:820-7. 

60. Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, Ishak KG, Eaton RA. Sulindac-associated 

hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the 

Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993;104:569- 

74. 

61. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases 

with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 

1993;38:744-51. 

62. Purcell P, Henry D, Melville G. Diclofenac hepatitis. Gut 

1991;32:1381-5. 

63. Zimmerman HJ. Effects of aspirin and acetaminophen on the 

liver. Arch Intern Med 1981;141:333-42. 

64. Kankaanranta H, Moilanen E, Nieminen MM. Leukotrieenit ja 

astma. Suom Lääkäril 1999;54:4097-104. 

65. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in 

pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 

1999;104:5-13. 

66. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G, ym. Efficacy and tolerability of 

nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 

1993;46 Suppl 1:115-20. 

67. Andri L, Senna G, Betteli C, ym. Tolerability of nimesulide in 

aspirin-sensitive patients. Ann Allergy 1994;72:29-32. 

68. Kosnik M, Music E, Matjaz F, Suskovic S. Relative safety of meloxicam 

in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998;53:1231-3. 

69. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, Kapoor S, Lawson JA, 

FitzGerald GA. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase 

(COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor 

of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:272-7. 

70. Stichtenoth DO, Wagner B, Frölich JC. Effects of meloxicam and 

indomethacin on cyclooxygenase pathways in healthy volunteers. 

J Invest Med 1997;45:44-9. 

71. de Meijer A, Vollaard H, de Metz M, Verbruggen B, Thomas C, 

Novakova I. Meloxicam, 15 mg/day, spares platelet function in 

healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999;66:425-30. 

72. Wolfe MM. Future trends in the development of safer nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs. 1998;105:44S-52S. 

73. Karim A, Tolbert DS, Hunt TL, Hubbard RC, Harper KM, Geis GS. 

Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, has no significant effect on 

methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. 

J Rheumatol 1999;26:2539-43. 

74. Kaplan-Machlis B, Klostermeyer BS. The cyclooxygenase-2 inhibitors: 

safety and effectiveness. Ann Pharmacother 1999;33:979-88. 

75. Fries JF. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic 

disease Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol 1991;18 

Suppl 28:6-9. 

76. Eccles M, Freemantle N, Mason J for the North of England nonsteroidal 

non-steroidal anti-inflammatory drug guideline development 

group. North of England evidence based guideline development 

project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory 

drugs versus basic analgesia in treating the pain of 

degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30. 

77. Isomäki H, Martio J. Tulehduskipulääkkeiden järkevä käyttö. 

Suom Lääkäril 1997;52:1927-32. 

78. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalanski LA, Ryan SI. Treatment 

of knee osteoarthritis: relationship of clinical features of joint 

inflammation to the response to a nonsteroidal anti-inflammatory 

drug or pure analgesic. J Rheumatol 1992;19:1950-4. 

79. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, ym. Comparison of naproxen 

and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis 

of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206. 

80. MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, ym. Association of 

upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory 

drugs with continued exposure. BMJ 1997;315:1333-7. 

81. Kelly JP, Kaufman DW. Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro 

S. Risk of aspirin-associated major upper-gastointestinal bleeding 

with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-6. 

82. Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M. Ray WA. Nonsteroidal 

anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic 

ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257- 

63. 

83. Paakkari P. Tulehduskipulääkkeiden turvallisuudesta. Tabu 

1996;4(2):12-15. 

84. Evans JMM, McMahon AD, McGilchrist MM ym. Topical non-steroidal 

anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper 

gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage 

case-control study. BMJ 1995;311:22-6. 

85. Martio J. Iholle annosteltavat tulehduskipulääkkeet - turvallisia 

kivunpoistajia vai kalliita lumelääkkeitä Suom Lääkäril 

1998;53:569-71. 

86. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs affect blood pressure A meta-analysis. Ann Intern 

Med 1994;121:289-300. 

87. Mene P, Pugliese F, Patrono C. The effects of nonsteroidal antiinflammatory 

drugs on human hypertensive vascular disease. 

Semin Nephrol 1995;15:244-52. 

88. de Leeuw PW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hypertension. 

The risks in perspective. Drugs 1996;51:179-87. 

89. Uudet tulehduskipulääkkeet – tarvitaanko niitä Duodecim 

1999;115:2217-24. 

90. Lanza FL, Rack MF, Simon TJ, ym. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 

with MK-0966 (rofecoxib) is associated with less gastroduodenal 

damage than either aspirin or ibuprofen. Aliment 

Pharmacol Ther 1999;13:761-7. 

91. Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999;499-507. 

92. Fort J. Celecoxib, a COX-2-spesific inhibitor: the clinical data. Am 

J Orthop 1999;28 Suppl 3S:13-8. 

93. Laine L, Harper S, Simon T, ym. A randomized trial comparing 

the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with 

that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients 

with osteoarthritis. Gastroenterology 1999;117:776-83. 

94. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, ym. Adverse upper gastrointestinal 

effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 

1999;282:1929-33. 

95. Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, ym. Preliminary study of the safety 

and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhitor. Arthritis 

Rheum 1998;41:1591-602. 

96. Kvien TK, Brors O, Staff PH, ym. Improved cost-effectiveness ratio 

with a patient self-adjusted naproxen regimen in osteoarthritis 

treatment. Scand J Rheumatol 1991;20:280-7. 

97. Wynne HA, Long A. Patients awareness of the adverse effects of 

non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Br J Clin Pharmacol 

1996;42:253-6. 

98. Pääkirjoitus: Many NSAID users who bleed don’t know when to 

stop. BMJ 1998;316:492. 

99. Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding 

and perforation associated with individual non-steroidal antiinflammatory 

drugs. Lancet 1994;343:769-72. 

100. Langman MJS, Well J, Wainwright P, ym. Risks of bleeding peptic 

ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory 

drugs. Lancet 1994;343:1075-8. 

101. Kulber DA, Hartunian S, Schiller D, Morgenstern L. The current 

spectrum of peptic ulcer disease in the older age groups. Am 

Surg 1990;56:737-41. 

102. Smedley FH, Taube M, Leach R, Wastell C. Non-steroidal antiinflammatory 

drug ingestion: retrospective study of 272 bleeding 

or perforated peptic ulcers. Postgrad Med J 1989;65:892-5. 

103. Smalley WE, Griffin MR, Fought RL, Ray WA. Excess costs from 

gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. J Gen Intern Med 1996;11:461-9. 

104. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, ym. Risks of bleeding peptic 

ulcer associated individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. 

Lancet 1994;343:1075-8. 

105. Gabriel SE, Jaakkimainen L. Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal 

complications related to use of nonsteroidal antiinflammatory 

drugs. Ann Intern Med 1991;115:787-96. 

106. Hansen J, Hallas J, Lauritsen JM. Bytzer P. Non-steroidal antiinflammatory 

drugs and ulcer complications: a risk factor analysis 

for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126- 

30. 

107. DeAbajo FJ, Garcia Rodriguez LA, Montero D. Association between 

selective serotonin re-uptake inhibitors and upper gastrointestinal 

bleeding: population based case-control study. BMJ 

1999;319:1106-9. 

108. Hudson N, Balsitis M, Filipowicz F, Hawkey CJ. Effect of Helicobacter 

pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis 

in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 

1993;34:748-51. 

109. Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L, ym. Randomised controlled 

trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal 

anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Lancet 

1998;352:1016-21. 

110. Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic 

patients on chronic aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory 

drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12:10-3. 

111. Paulus HE. FDA arthritis advisory committee meeting: serious 

gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; 

drug-containing renal and biliary stones; diclofenac and carprofen 

approved. Arthritis Rheum 1988;31:1450-1. 

112. Griffin MR. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory 

drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med 1998; 

104(3A):23-29S. 

113. Ehsanullah RSB, Page MC, Tidesley G, Wood JR. Prevention of 

gastroduodenal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory 

drugs: controlled trial of ranitidide. BJM 1988;297:1017-21. 

114. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, ym. Famotide for the prevention 

of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory 


1928 


115. Hudson N, Taha AS, Russell EI, ym. Famotidine for healing and 

maintenance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated 

gastroduodenal ulceration. Gastroenterology 1997;112:1817-22. 

116. Levine LR, Cloud ML, Enas NH. Nizatidine prevents peptic ulceration 

in high-risk patients taking nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. Arch Intern Med 1993;153:2449-54. 

117. Bianchi Porro G, Imbesi V. Pantoprazole vs placebo in prevention 

of NSAID-induced ulcers. Gastroenterology 1998;114;A74. 

118. Simon B, Mueller P, Cain C. Pantoprazole protects against aspirin-induced 

damage in the upper-intestinal tract. Can J Gastroenterol 

1998;Suppl A12:S48. 

119. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory 

drug gastropathy. Am J Med 1998;105:31S-38S. 

120. Rose P, Huang B, Lukasik N, Collis C. Evidence that lansoprazole 

is effective in preventing NSAID induced ulcers. Gastroenterology 

1999;116:A295. 

121. Goldstein J, Huang B, Feaheny K, Lukasik NL, Collis CM, Greski- 

Rose PA. Healing and prevention of NSAID-associated ulcers in 

patients continuing to take NSAIDs. Lansoprazole vs. ranitidine 

and lansoprazole vs. misoprostol vs. plasebo. Gut 1999;45:A101. 

122. Hawkey CJ. Progress in prophylaxis against nonsteroidal antiinflammatory 

drug-associated ulcers and erosions. Am J Med 

1998;104:67S-74S. 

123. Agrawal NM, Roth S, Graham DY, White RH, Germain B, Brown 

JA, Stromatt SC. Misoprostol compared with sucralfate in the 

prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric 

ulcer. Ann Intern Med 1991;115:195-200. 

124. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 

1994;330:1287-94. 

125. Steering committee of the Phycisian Health study Research group. 

Final report on the aspirin component of the ongoing physician 

health study. N Engl J Med 1989;321:129-35. 

126. The SALT collaborative group. Swedish aspirin low-dose trial 

(SALT) of 75mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular 

ischaemic events. Lancet 1991;338:1345-9. 

127. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Stroke prevention 

in atrial fibrillation study. Final result. Circulation 

1991;84:527-39. 

128. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long term 

aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin 

levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology 

1999;117:17-25. 

129. Thrift AG, McNeil JJ, Forbes A, Donnan GA. Risk of primary intracerebral 

haemorrhage associated with aspirin and nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs: case control study. BMJ 

1999;318:759-64. 

130. Stucki G, Johannesson M, Liang MH. Is misoprostol cost-effective 

in prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced 

gastropathy in patients with chronic arthritis A review of conflicting 

economic evaluations. Arch Intern Med 1994;154:2020-5. 

131. Maetzel A, Perraz MB, Bombardier C. The cost-effectiveness of 

misoprostol in preventing serious gastrointestinal events associated 

with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis 

Rheum 1998;42:16-25. 

132. Kristiansen IS,Kvien TK,Nord E. Cost effectiviness of replacing 

diclofenac with a fixed combination of misoprostol and diclofenac 

in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 

1999;42:2293-309. 

133. Walan A, Wahlqvist P. Pharmacoeconomic aspects of nonsteroidal 

anti-inflammatory drug gastropathy. Ital J Gastroenterol 

Hepatol 1999;31,Suppl 1:S79-S88. 

134. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, ym. Adverse upper gastrointestinal 

effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 

1999;282:1292-3. 

135. Nordic statistics of medicines 1993-1995.NLN Publication No43. 

Uppsala: Nordic Council of Medicines, 1996. 

136. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomäki H. Nivelreuma 

lyhentää ikää. Duodecim 11:1209-15. 

137. Young JM, Panah S, Satchawatcharaphong C, Cheung PS. Human 

whole blood assays for inhibition of prostaglandin G/H synthases-1 

and -2 using A23187 and lipopolysaccharide stimulation of 

thromboxane B2 production. Inflamm Res 1996;45:246-53. 

138. Giuliano F, Warner TD. Ex vivo assay to determine the cyclooxygenase 

selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J 

Pharmacol 1999;126:1824-30. 

139. Blanco FJ, Guitian R, Moreno J, de Toro FJ, Galdo F. Effect of 

anti-inflammatory drugs on COX-1 and COX-2 activity in human 

articular chondrocytes. J Rheumatol 1999;26:1366-73. 

140. Patrignani P, Panara MR, Sciulli MG, Renda G, Patrono C. Differential 

inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase- 

1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Physiol Pharmacol 

1997;48:623-31. 

141. Churchill L, Graham AG, Shih C-K, Pauletti D, Farina PR, Grob PM. 

Selective inhibition of human cyclo-oxygenase-2 by meloxicam. 

Inflammopharmacology 1996;4:125-35. 

142. Gierse JK, Hauser SD, Creely DP, Koboldt C, Rangwala SH, Isakson 

PC, Seibert K. Expression and selective inhibition of the constitutive 

and inducible forms of human cyclo-oxygenase. Biochem J 

1995;305:479-84. 

143. Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL, Hla T, Funk CD, Smith WL. 

Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H 

synthases-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J 

Pharmacol Exp Ther 1994;271:927-34. 

144. Meade EA, Smith WL, De Witt DL. Differential inhibition of prostaglandin 

endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by 

aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol 

Chem 1993;268:6610-4. 

145. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane 

JR. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors 

of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad 

Sci USA 1994;90:11693-7. 

146. O’Neill GP, Mancini JA, Kargman S, ym. Overexpression of human 

prostaglandin G/H synthase-1 and -2 by recombinant vaccinia 

virus: inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and 

biosynthesis of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid. Mol Pharmacol 

1994;45:245-54. 

147. Barnett J, Chow J, Ives D, ym. Purification, characterization and 

selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase 1 and 

2 expressed in the baculovirus system. Biochim Biophys Acta 

1994;1209:130-9. 

148. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Allgre C, Baumelon E, Begaud 

B, Degueker J, Isomaki H, Littlejohn G, Mau J, Papazoglou S and 

the International Melissa Study group. Gastrointestinal tolerability 

of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. 

International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale 

International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37: 

937-45. 

149. Patoia L, Santucci L, Furno P, Dionisi MS, Dell’Orso S, Romagnoli 

M, Sattarinia A, Marini MG. A 4 week, double-blind, parallelgroup 

study to compare the gastrointestinal effects of meloxicam 

7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by 

means of faecal blood loss, endoscopy and symptom evaluation 

in healthy volunteers. Br J Rheumatol 1996;35 Suppl 1:61-7. 

150. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, ym. Improvement in gastrointestinal 

tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, 

meloxicam, compared with piroxicam: results of the safety 

and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies 

(SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946-51. 

151. Roth SH. Upper gastrointestinal safety with nabumetone. J Rheumatol 

1992;19 Suppl 19:74-9. 

152. Lipani JA, Poland M. Clinical update of the relative safety of 

nabumetone in long-term clinical trials. Inflammopharmacology 

1995;3:351-61. 

153. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou 

E, Begaud B, Isomäki H, Littlejohn G, Mau J, Papazoglou S on 

behalf of the SELECT Study group. Improvement in gastrointestinal 

tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor 

meloxicam, compared with piroxicam:results of the safety and 

efficacy large-scale evaluation of cox-inhibiting therapies (SELECT) 

trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946-51. 

154. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia 

tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla 

vähentämisellä Duodecim 1996;112:419-24. 

155. Lipani JA, Poland M. Clinical update of the relative safety of 

nabumetone in long-term clinical trials. Inflammopharmacology 

1995;3:351-61. 

156. Eversmeyer W, Poland M, DeLapp RE, Jensen CP. Safety experience 

with nabumetone versus diclofenac, naproxen, ibuprofen 

and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am J 

Med 1993;95(2A):2S-18S. 

157. Walan A, Bader J-P, Classen M, ym. Effect of omeprazole and 

ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with 

benign gastric ulcer. N Engl J Med 1989;320:69-75. 

158. Bjarnason, I, Willams P, So A, ym. Intestinal permeability and 

inflammation in rheumatoid arthritis: effect of non-steroidal antiinflammatory 

drugs. Lancet 1984;2(8412):1171-4. 

159. Bjarnason I, Zanelli G, Prouse P, ym. Blood and protein loss via 

small-intestinal inflammation induced by non-steroidal anti-inflammatory 

drugs. Lancet 1987:2(8561)711-4. 

160. Bjarnasn I, Zanelli G, Smith T, ym. Nonsteroidal anti-inflammatory 

drug-induced intestinal inflammation in humans. Gastroenterology 

1987;93:480-9. 

161. Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF. 

Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving 

non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 

1991;337:520. 

162. Madhok R, MacKenzie JA, Lee FD, Bruckner FE, Terry TR, Sturrock. 

Small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal 

anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Quart J Med 

1986;58:53-8. 


1929

163. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russel RI. Gastrointestinal 

damage associated with use of nonsteroidal antiinflammatory 


164. Langman MJ, Morgan L, Worrall A. Use of anti-inflammatory 

drugs by patients admitted with small or large bowel perforations 

and haemorrhage. BMJ 1985;290:347-9. 

165. Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sainz R. Evidence 

of Aspirin use in both upper and lower gastrointestinal 

perforation. Gastroenterology 1997;112:683-9. 

166. Wilson RG, Smith AN, Macintyre IM. Complications of diverticular 

disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs: a prospective 

study. Br J Surg 1990;77:1103-4. 

167. Campbell K, Steele RJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and 

complicated diverticular disease. Br J Surg 1991;78:190-1. 

168. Lang J, Price AB, Levi AJ, Burke M, Cumpel JM, Bjarnason I. 

Diaphragm disease; pathology of disease of the small intestine 

induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Clin Pathol 

1988;41:516-26. 

169. Levi S, deLacey G, Price AB, Cumpel MJ, Levi AJ, Bjarnason I. 

Diaphragm-like Strictures of the small bowel in patients treated 

with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Radiol 

1990;63:186-9. 

170. Fellows IW, Claeke JM, Roberts PF. Non-steroidal anti-inflammatory 

drug-induced jejunal and colonic diaphragm disease: a report 

of two cases. Gut 1992;33:1424-6. 

171. Bjarnason I, Price AB, Zanelli G, ym. Clinicopathological features 

of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal 

strictures. Gastroenterology 1988;94:1070-4. 

172. Robinson MHC, Wheatley T, Leach IH. Nonsteroidal anti-inflammatory 

dru-induced colonic stricture; an unusual cause of large 

bowel obstruction and perforation. Dig Dis Sci 1995;40:315-9. 

173. Davies NM. Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in 

the large intestine. Dis Colon Rectum 1995;38:1311-21. 

174. Gibson GR, Whitacre FB, Ricotti CA. Colitis induced by nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs. Report of four cases and review of 

the literature. Ann Intern Med 1992;152:625-32. 

175. Evans JMM, McMahon AD, Murray FE, McDevitt DG, MacDonald 

TM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with 

emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory 

bowel disease. Gut 1994;40:619-22. 

176. Morris AJ, Wasson LA, MacKenzie JF. Small bowel enteroscopy in 

undiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut 1992;33:887-9. 

177. Davies GR, Benson MJ, Gertner DJ, van Someren RMN, Rampton 

DS, Swein CP. Diagnostic and therapeutic push type enterosopy 

in clinical use. Gut 1995;37:346-52. 

178. O’Mahony S, Morris AJ, Straiton M, Murray I, MacKenzie JF. Push 

enteroscopy in the investigation of small-intestinal disease. Q J 

Med 1996;89:685-90. 

179. Landi B, Tkoub M, Gaurdic M, ym. Diagnostic yield of push-type 

enteroscopy in relation to indication. Gut 1998;42:421-5. 

180. Cellier C, Tkoub M, Gaudric M, ym. Comparison of push-type 

endoscopy and barium transit study of the small intestine in 

digestive bleeding and unexplained iron-deficiency anemia. Gastroenterol 

Clin Biol 1998;22:491-4. 

181. Collins AJ, Jenkinson T, Notarianni LJ, Virjee J. Barium X-ray study 

of the small bowel in patients with rheumatoid arthritis taking 

non-steroidal anti-inflammatory drugs did not disclose ulceration. 

Br J Rheumatol 1994;33:1195-6. 

182. Bjarnason I, Hayllar J, Smethurs P, Price A, Gumpe M. Metronidazole 

reduces intestinal inflammation and blood loss in non-steroidal 

anti-inflammatory drug induced enteropathy. Gut 

1992;33:1204-8. 

183. Hayllar J, Smith T, Macpherson A, Price AB, Gumpel M, Bjarnason 

I. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal 

inflammation and blood loss. Effects of sulfasalazine and other 

disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 

1994;37:1146-50. 

184. Morris Aj, Murray L, Sturrock RD, Madhok R, Capell HA, Mackenzie 

JF. Short report: the effect of misoprostol on the anemia of 

NSAID enteropathy. Alim Pharmacol Ther 1994;8:343-6. 

185. Semble EL, Wallace C W, Castell DO. Nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs and esophageal injury. Semin Arthritis Rheum 

1989;19:99-109. 

186. Lanas A, Hirschowitz BJ. Significant role of aspirin use in patients 

with esophagitis. J Clin Gastroenterol 1991;13:622-7. 

187. Heller SR, Fellows IW, Ogilvie AL, Atkinson M. Non-steroidal antiinflammatory 

drugs stricture. BMJ 1982;285:167-8. 

188. McCord GS, Clouse RE. Pill-induced esophageal strictures: clinical 

features and risk factors for development. Am J Med 1990;88:512-8. 

189. Santucci L, Patoia L, Fiorucci S, Farroni F, Favero Dei, Morelli A. 

Oesophageal lesions during treatment with piroxicam. BMJ 

1990;300:1018. 

190. Agdal N. Medicinincucerande esophagusskader. En oversigt samt 

et tilfaelde of indometacinfremkaldt ulcerations med dödelig 

udgang. Ugeskr Laeger 1979;141:3019-21. 

191. Scheiman JM, Patel PM, Henson EK, Nostrant TT. Effect of naproxen 

on gastroesophageal function: a randomized, double-blind, 

placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 1995;90:754-7. 

192. Taha AS, Dahill S, Nakshabendi I, Lee FD, Sturrock RD, Russell RI. 

Oesophageal histology in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory 

drugs. J Clin Pathol 1994;47:705-8. 

193. Perez Gutthann SP, Garcia Rodriguez LAG, Raiford DS, Duque 

Oliart AD, Ris Romeu JR. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs 

and the risk of hospitalization for acute renal failure. Arch Intern 

Med 1996;156:2433-9. 

194. Johnson AG, Ngyen TV, Day RO. Do non-steroidal anti-inflammatory 

drugs affect blood pressure: a meta-analysis. Ann Intern 

Med 1994;121:289-300. 

195. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University 

of York), Database no.: DARE-948074. In: The Cochrane Library, 

Issue 4. Oxford: Update Software, 1999. 

196. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal 

effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive 

salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999;66:76-84. 

197. Steinhauslin F, Munafo A, Buclin T, Macciocchi A, Biollaz J. Renal 

effects of nimesulide in furosemide-treated subjects. Drugs 

1993;46 Suppl 1:257-62. 

198. Carson JL, Strom BL, Duff A, Gypta A, Das K. Safety of nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs with respect to acute liver disease. 

Arch Intern Med 1993;153:1331-6. 

199. Friis H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 

1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug 

Reactions between 1978 and 1987. J Intern Med 1992;232:133-8. 

200. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. 

Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs and role of risk factors. Arch Int Med 1994;154:311-6. 

201. Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated 

drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. 

Drug Safety 1996;15:64-71. 

202. Boelsterli UA, Zimmerman HJ, Kretz-Rommel A. Idiosyncratic liver 

toxicity on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: molecular 

mechanism and pathology. Cr Rev Toxicol 1995;25:207-35. 

203. Hoftietzer JW, Silvoso GR, Burks M, Ivey KJ. Comparison of the 

effects of regular and enteric-coated aspirin on gastroduodenal 

mucosa of man. Lancet 1980;2:609. 

204. Isomäki H, v. Essen R. Magblödning förorsakad av acetylsalicylsyra 

- tarmlösligt preparat jämfört med ett buffrat. Läkartidningen 

1975;1561:1561. 

205. Martio J. The influence of antirheumatic drugs on the occurrence 

of peptic ulcers. Scand J Rheumatol 1980;9:55-9. 

206. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, ym. Profylactic aspirin and risk 

of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-30. 

207. De Craen AJM, DiGiulio G, Lampe-Schoenmaeckers AJEM, Kessels 

AGH, Kleijnen J. Analgesic efficacy and safety of paracetamolcodeine 

combinations versus paracetamol alone: a systemic review. 

BMJ 1996;313:321-5. 

208. Henry D, Lim L L-Y, Garcia Rodrigues LA, ym. Variability in risk of 

gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory 

drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 

1996;312:1563-6. 

209. Hallas J, Lauritsen J, Dahlsgård Villadsen H, Frenggram L. Nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal 

bleeding, identifying high-risk groups by excess risk estimates. 

Scand J Gastroenterol 1995;30:438-44. 

210. Conn HG, Poynard T. Corticosteroid and peptic ulcer: meta-analysis 

of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 

1994;236:619-32. 

211. Jones STM, Clague RB, Eldridge J, Jones DM. Serological evidence 

of infections with Helicobacter pylori may predict gastrointestinal 

intolerance to non-steroidal anti-inflammatory drug 

(NSAID) treatment in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1991; 

30:16-20. 

212. Piper JM, Wayne AR, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid 

use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory 

drugs. Ann Intern Med 1991;114:735-40. 

213. Goggin PM. Collins DA, Jazeawi RP, ym. Prevalence of Helicobacter 

pylori infection and its effects on symptoms and nonsteroidal 

anti-inflammatory drug induced gastrointestinal damage 

in patients with rheumatoid arthritis. Gut 1993;34:1677-80. 

214. Taha AS, Sturrock RD, Rusell RI. Mucosal erosions in long-term 

non-steroidal anti-inflammatory drug users: predisposition to 

ulceration and relation to Helicobacter pylori. Gut 1995;36:334-6. 

215. Lanza FL, Evans DG, Graham DY. Effect of Helicobacter pylori 

infection on the severity of gastroduodenal mucosal injury after 

the acute administration of naproxen or aspirin to normal volunteers. 

Am J Gastroenterol 1991;86:735-7. 

216. Pilotto A, Franceschi M, Leandro G, DiMario F, Valerio G. The 

effect of Helicobacter pylori infection on NSAID-related gastroduodenal 

damage in the elderly. Eur J Gastroenterol Hepatol 

1997;9:951-6. 

1930 


217. Aalykke C. Lauritsen JM, Hallas J, Reinholdt S, Krogfelt K, Lauritsen 

K. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users 

of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. 

Gastroenterology 1999;116:1305-9. 

218. Chan FKL, Sung JJY, Chan CSY, ym. Randomised trial of eradication 

of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory 

drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350:975-9. 

219. Bianchi-Porro G, Parente F, Imbesi V, Montrone F, Caruso I. Role 

of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric 

and duodenal ulcers in long-term NSAID users. Response to omeprazole 

dual therapy. Gut 1996;39:22-6. 

220. Cullen DJE, Hawkey GM. Greewood DC, ym. Peptic ulcer bleeding 

in the elderly: relative roles of Helicobacter pylori and nonsteroidal 

anti-inflammatory drugs. Gut 1997;41:459-62. 

221. Malfertheiner P, Labenz J. Does Helicobacter pylori status affect 

non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal 

pathology. Am J Med 1998;104(3A):35S-40S. 

222. Fries JF, Williams CA, Bloch DA, Michel BA. Nonsteroidal antiinflammatory 

drug-associated gastropathy: incidence and risk factor 

models. Am J Med 1991;91:213-23. 

223. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID-induced 

gastric ulcer with misoprostol: multicentre, double-blind, plasebo-controlled 

trial. Lancet 1998;II:1277-80. 

224. Graham DY, White RH, Moreland W, Schubert TT. Katz R. Jaszemski 

R, Tindall E. Triandafilopoulos G, Stromall SC, Teoh LS 

and the Misoprostol Study Group. Duodenal and gastric ulcer 

prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. 

Ann Intern Med 1993;119:257-62. 

225. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, ym. Misoprostol reduces 

serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid 

arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann 

Intern Med 1995;123:241-9. 

226. Mc Kenna F. Efficacy and gastroduodenal safety of a fixed combination 

of diclofenac and misoprostol in the treatment of arthritis. 

Br J Rheumatol 1995;34 Suppl 1:11-8. 

227. Collen D, Bradham KD, Eisner M, ym. Primary gastroduodenal 

profylaxis with omeprazole for non-steroidal-anti-inflammatory 

drug users. Alim Pharmacol Ther 1998;12:135-40. 

228. Ekström P, Carling L, Wetterhus S, ym. Prevention of peptic ulcer 

and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving 

continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Scand 

J Gastroenterol 1996;31:753-8. 

229. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal 

anti-inflammatory drug-induced gastroinestinal mucosal injury. 

A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern 

Med 1996;156:2321-32. 

230. Jönsson B. Management of nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated 

lesions: a cost-effectiveness perspective. Am J Med 

1998;104 (3A):81S-88S. 

231. Peterson WL, Cryer B. COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm 

justified JAMA 1999;282:1961-3. 

232. Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M, toim. Meilahden akuuttihoito-opas. 

Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1997. 

233. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory 

drugs. Am J Med 1998;104:2S-8S. 

234. Mitchell JA, Warner TD. Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, 

biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacol 

1999;128:1121-32. 

235. Frölich JC. A classification of NSAIDs according to the relative 

inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 

1997;18:30-4. 

236. Lanza F, Rack MF, Simon TJ, ym. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 

with MK-0966 (rofecoxib) is associated with less gastroduodenal 

damage than either aspirin or ibuprofen. Aliment Pharmacol 

Ther 1999;13:761-7. 

237. Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, ym. Characterization of rofecoxib 

as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration 

of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther 

1999;65:336-47. 

238. Gilroy DW, Tomlinson A, Willoughby DA. Differential effects of 

inhibitors of cyclooxygenase (cyclooxygenase 1 and cycloogygenase 

2) in acute inflammation. Eur J Pharmacol 1998;355:211-7. 

239. Tegeder I, Lötsch J, Krebs S, Muth-Selbach U, Brune K, Geisslinger 

G. Comparison of inhibitory effects of meloxicam and diclofenac 

on human thromboxane biosynthesis after single doses 

and at steady state. Clin Pharmacol Ther 1999;65:533-44. 

240. Panara MR, Renda G, Sciulli MG, ym. Dose-dependent inhibition 

of platelet cyclooxygenase-1 and monocyte cyclooxygenase-2 by 

meloxicam in healthy subjects. J Pharm Exp Ther 1999;290:276- 

80. 

241. Panara MR, Padovano R, Sciulli MG, ym. Effects of nimesulide on 

constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human 

beings. Clin Pharmacol Ther 1998;63:672-81. 

242. Cullen L, Kelly L, Connor SO, Fitzgerald DJ. Selective cyclooxygenase-2 

inhibition by nimesulide in man. J Pharm Exp Ther 1998; 

287:578-82. 

243. Anonymous. Celecoxib for arthritis. Med Lett 1999;41:11-2. 

SUOMEN GASTROENTEROLOGIAYHDISTYKSEN JA SUOMEN REUMATOLOGISEN YHDISTYKSEN ASETTAMA 

HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ 

Vetäjä 

ANNA-LIISA KARVONEN, dosentti, TAYS 

Jäsenet 

MARKKU HAKALA, dosentti, OYS 

HANNU KANKAANRANTA, dosentti, Tampereen yliopisto 

EERO KIVILAAKSO, professori, HYKS 

ILKKA KUNNAMO, LKT, Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus 

(Käypä hoito -toimittaja) 

JUHANI LEHTOLA, dosentti, OYS 

JUKKA MARTIO, dosentti, Reumasäätiön sairaala 


1931

Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö - Terveyskirjasto

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?