Parasetamolimyrkytyksen hoito - Terveyskirjasto

Näin hoidanParasetamolimyrkytyksen hoitoOikein annettu antidoottihoitopelastaa maksavaurioltaKalle HoppuParasetamoli on vanha mutta edelleen usein käytetty kipulääke. Ehkä suurin sen käyttöönliittyvä ongelma on myrkytys. Parasetamolimyrkytyksen hoitoon on jo kauan ollutkäytössä tehokas antidootti, N-asetyylikysteiini. Siitä huolimatta kuolemantapauksiaesiintyy edelleen, myös Suomessa. Varhain annettu N-asetyylikysteiini suojaa maksavaurioltamassiivisenkin parasetamoliannoksen jälkeen. Parasetamolimyrkytykselle luonteenomaistaon alkuvaiheen vähäoireisuus, joka usein johtaa antidoottihoidon viivästymiseen.Myöhäänkin aloitettuna N-asetyylikysteiinihoito näyttäisi olevan hyödyllinen. Osatakseenhoitaa oikein parasetamolimyrkytystä ja käyttää antidoottia optimaalisesti lääkärinon ymmärrettävä parasetamolin toksisuuden mekanismi ja siihen vaikuttavat aikaym.tekijät. Lääkärin suurin haaste on nopea diagnoosi ja päätös antidoottihoidon aloittamisesta.Parasetamolin laaja itsehoitokäyttö lisää myrkytysriskiä.Se tunnettu seikka, että parasetamolimyrkytyksetovat vaarallisia näyttäisivielä omalta osaltaan lisäävän riskiä (Hawtonym. 1999). Britanniassa parasetamoli on olluttavallisin aine, jolla on itse aiheutettu myrkytyksiäja se on myös yleisin maksan äkillisen vajaatoiminnanaiheuttaja (Fagan ja Wannan1996, Robinson ym. 2000). Suomessa parasetamolimyrkytyskuolematovat onneksi olleet harvinaisia.Vakavia parasetamolimyrkytyksiä kuitenkinsattuu, ja niiden määrä saattaa jopa ollalisääntymässä.Elimistön glutationireservien loppuessasyntyy maksavaurioParasetamoli aiheuttaa suurena yliannoksenamaksalohkon keskiosiin painottuvan vaurion,joka johtaa maksan vajaatoimintaan ja pahimmillaanfataaliin maksanekroosiin 4–18 vuorokaudessa.Maksavaurion aiheuttajana pidetäänparasetamolin reaktiivista metaboliittia N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiiniä(NAPQI). Sitoutumallakovalentisti maksasolujen proteiineihin sekäynnistää sarjan reaktioita, jotka lopulta johtavatsolukuolemaan. Reaktiivista metaboliittiasyntyy parasetamolin terapeuttisessa käytössävähäisiä määriä; pääosa metaboloituu glukuronidi-ja sulfaattikonjugaateiksi. Aivan tarkkaanei NAPQI:n syntyyn johtavia reaktioita tunneta,mutta sytokromi P450-entsyymin tiedetäänosallistuvan niihin. Tavanomaisilla parasetamoliannoksillaglutationi, elimistön endogeeninenantioksidantti, inaktivoi reaktiivisen metaboliitinmaksasolussa. Yliannos saturoi parasetamolinpäämetaboliatiet, etenkin sulfaattikonjugaation,jolloin reaktiivista metaboliittia syntyy»väistöliikkeen» seurauksena enemmän (Bessemsja Vermeulen 2001).Duodecim 2002;118:187–91187

Yksinkertaistaen voidaan sanoa, että niinkauan kuin elimistön glutationivarastot riittävätinaktivoimaan syntyvän reaktiivisen metaboliitin,ei maksavaurion riskiä ole. Varastojenehtyminen riippuu paitsi parasetamoliannoksestamyös elimistön glutationivarastojen koosta jatoksisen metaboliitin syntyä katalysoivan entsyyminmäärästä ja aktiivisuudesta. Glutationinpuutteessa esimerkiksi ravitsemushäiriön taikroonisen alkoholinkäytön takia parasetamolintoksisuus lisääntyy. Itse alkoholin vaikutus sinänsäon monimutkaisempi. Samanaikainen alkoholinkäyttönäyttäisi suojaavan jonkin verranparasetamolin toksisuudelta. Juomiskauden jälkeenotettu parasetamoliannos taas näyttäisiolevan erityisen maksatoksinen (Slattery ym.1996).N-asetyylikysteiini voi pelastaa maksan jahengenN-asetyylikysteiini (NAC) on glutationin esiaste,joka suurentaa maksasolujen glutationipitoisuutta(Ahola ja Lapatto 1999). Lisäksi se toimineejossain määrin sulfaattikonjugaation kofaktorina(Bessems ja Vermeulen 2001). Mekanisminsamukaisesti NAC auttaa parhaiten, kunreaktiivista metaboliittia syntyy ja sitä inaktivoimaantarvitaan glutationia. Koetilanteessasamanaikaisesti parasetamoliyliannoksen kanssaannettu NAC estää maksatoksisuuden täysin.Vielä maksan petettyä NAC näyttäisi voivanauttaa, ilmeisesti muiden kuin edellä kuvattujenmekanismien kautta (Ahola ja Lapatto1999).Käytännössä parasetamolimyrkytyksen hoitopäästään lähes aina aloittamaan vasta viivästyneenä.Parasetamolin muilta osin vähäinen toksisuus,elimistön glutationivarastojen tarjoamasuoja ja maksavaurion oireiden kehittymiseentarvittava aika johtavat tavallisesti siihen, ettäyliannoksen ottanut on alkuvaiheessa vähäoireinentai jopa oireeton. Ensimmäisen vuorokaudenaikana on kuvattu esiintyvän lähinnälieviä vatsaoireita. Kliiniset maksavaurion merkit,kuten pahoinvointi, kipu oikealla ylävatsassa,alkavan maksakooman oireet ja hypoglykemia,ilmaantuvat yleensä vasta 3–4 vuorokaudessa,joskin maksaentsyymiarvojen (ASAT,ALAT, GT) kasvua voidaan todeta ainakin vakavissamyrkytyksissä usein jo ensimmäisenvuorokauden aikana (Singer ym. 1995).Antidoottihoidon aloittamisessa ei saaviivytelläAlkuvaiheen vähäoireisuuden ei saisi antaa hämätäkiireettömyyteen. Jos antidoottihoitoNAC:llä päästään aloittamaan nopeasti (alle 16tunnin kuluessa), on ennuste massiivistenkin annostenjälkeen hyvä. Ilman antidoottihoitoanoin 60 % potilaista, joilla parasetamolipitoisuuson yli yleisesti käytössä olevan nomogrammin(Rumack ym. 1981) ylärajan, voi saadamaksavaurion ja noin 5 % saattaa kuolla (Meredithym. 1986). Potilailla, joille kehittyy fulminanttimaksavaurio, on kuolleisuus ilman antidoottihoitoanoin 80 %, mutta se saadaan lähespuolitettua näinkin myöhäisessä vaiheessaaloitetulla NAC -hoidolla (Keays ym. 1991).Myrkytystapauksissa anamneesi on ainaenemmän tai vähemmän epäluotettava aineen jaannoksen osalta, mutta ensimmäiset ratkaisutjoudutaan tekemään anamnestisten tietojen perusteella(kuva 1). Parasetamoli imeytyy nopeastija lääkehiilen kyky sitoa sitä on rajallinen.Silti lääkehiiltä kannattaa antaa, jos voidaanolettaa, että mahalaukussa on edelleenlääkettä jäljellä. Kun varhaisvaiheessa oireetontai vähäoireinen potilas on saanut lääkehiiltä,häntä ei pidä kotiuttaa ellei olla vakuuttuneitaparasetamoliannoksen vaarattomuudesta.Hoitopäätösten tukena on käytetty pitkäänja menestyksekkäästi parasetamolipitoisuudenmäärittämistä verestä ja tulosten suhteuttamistanomogrammiin (kuva 2) (Rumack ym. 1981).Yliannosten yhteydessä parasetamolin imeytyminenvoi hidastua ja huippupitoisuuden saavuttaminenkestää yli neljä tuntia, joten varhainenpitoisuusnäyte ei välttämättä ole luotettavaja uusi näyte tulee ottaa kahdeksan tunnin kuluttuaparasetamolin nauttimisesta. Samoin jospotilas on ottanut hitaasti imeytyvää parasetamolivalmistetta(Suomessa ensimmäinen saanutmyyntiluvan), ei ensimmäistä pitoisuusnäytettäkannata ottaa ennen kuin annoksen nauttimi-188K. Hoppu

AnnosAlle 5 g taialle 100 mg/kg5–7,5 g tai100–150 mg/kgYli 7,5 g taiyli 150 mg/kgEnsihoitoLääkehiiltä suun kautta 50–100 g (lapselle 1 g/kg)Ei maksavaurion riskiälisääviä tekijöitäMaksavaurion riskiälisääviä tekijöitäOireettomanpotilaanhoitopaikkaKotihoitoKotihoito.Jos kehittyy myrkytykseensopivia oireita, sairaalaanAina sairaalaan, jossa- saatavissa parasetamolimääritys- voidaan aloittaa antidoottihoitoKuva 1. Toimintakaavio anamnestisten tietojen perusteella tehtävän päätöksenteon tueksi parasetamolimyrkytystä epäiltäessä.Anamneesin epävarmuus, aika annoksen nauttimisesta ja mahdolliset oireet on huomioitava.sesta on kulunut vähintään neljä tuntia, ja ainaon syytä ottaa vielä toinen pitoisuusnäyte 4–6tunnin kuluttua ellei jo ensimmäinen ollut ylihoitorajan. Täyden 20 tunnin suonensisäisenNAC-hoidon aloittamisen aihe on yksikin neljänja 24 tunnin välillä todettu hoitorajan ylittäväparasetamolipitoisuus. Aina ei pitoisuusmääritystätai sen tulosta ole käytettävissä riittävännopeasti, jolloin hoidon alottaminen pelkänanamnestisen tiedon varassa on perusteltua(taulukko 1). Hoitopäätöksiä tehtäessä on huomioitavamahdolliset toksisuutta lisäävät riskitekijät,kuten alkoholinkäyttö, syömishäiriöt,aliravitsemustila ja entsyymi-induktorilääkitys.Myöhään (yli 15–24 tunnin kuluttua) aloitetunN-asetyylikysteiinihoidon tehosta on viitteitä.Yleensä hoito kannattaa aloittaa myöhäänkin,jos verestä on vielä todettavissa parasetamoliatai laboratorioarvot viittaavat maksavaurioon(Toll ja Hurlbut 2001). Hoidon käytännön toteutuson kuvattu taulukossa 2. NAC (Parvolex)on tätä kirjoitettaessa määräaikainen erityislupavalmiste,joka on tilattavissa suoraantukkuliikkeestä.Mielipiteet N-asetyylikysteiinihoidon jatkamisestayli 20 tunnin ajan menevät ristiin (JonesKuva 2. Parasetamolimyrkytyksien antidoottihoitoa ohjaavanomogrammi. Muokattu Rumackin ym. (1981) esityksestä.Parasetamolimyrkytyksen hoito189

Taulukko 1. Parasetamolimyrkytyksen antidoottihoidon aiheet.Aika parasetamolinnauttimisestaAlle 24 tuntiaYli 24 tuntiaAntidoottihoidon aiheYksikin hoitorajan ylittävä parasetamolipitoisuus 4–24 tunnin kuluttua parasetamolinnauttimisestaPitoisuusmäärityksen vastaus ei ole käytettävissä kahdeksan tunnin kuluessaparasetamolin nauttimisesta (jos pitoisuus jää alle hoitorajan,antidoottihoito lopetetaan)Annos yli 7,5 g tai yli 150 mg/kg kun yliannoksesta on kulunut enemmän kuinkahdeksan tuntia (jos pitoisuus jää alle hoitorajan, antidoottihoito lopetetaan)Potilaalla on maksatoksisuutta lisääviä riskitekijöitä ja annos on yli 5 g tai yli 100 mg/kgja lääkkeen nauttimisesta on kulunut yli kahdeksan tuntia (jos pitoisuus jää allehoitorajan, antidoottihoito lopetetaan)Verestä on vielä todettavissa parasetamoliaLaboratorioarvot viittaavat maksavaurioonTaulukko 2. N-asetyylikysteiinihoidon (NAC) toteutus parasetamolimyrkytyksessä.Infuusion aika NAC Infusoitavan 5 % glukoosin(Parvolex 20 % inj)määrä johon NAClaimennetaanStandardihoito (300 mg/kg/20 h)Ensimmäisten 15 minuutin kuluessa 150 mg/kg 200 ml(tai 60 minuutissa, jos allergista oireilua ilmenee 1) )Seuraavien 4 tunnin kuluessa 50 mg/kg 500 mlSeuraavien 16 tunnin kuluessa 100 mg/kg 1 000 mlJatkoinfuusio, jos potilaalla standardihoidon jälkeenmerkkejä maksatoksisuudesta (100 mg/kg/16 h),toistetaan tarpeen mukaanSeuraavien 16 tunnin kuluessa 100 mg/kg 1 000 ml1)Lievää vakavammissa reaktioissa infuusio pysäytetään ja reaktio hoidetaan yleisten periaatteiden mukaisesti. Infuusiota voidaanuseimmiten jatkaa varovasti.1998). On kuitenkin todettu viitteitä siitä, ettäjos hoito on aloitettu vasta 10–24 tunnin kuluttuaparasetamoliannoksesta, 48 tunnin hoito estäisitai rajoittaisi maksatoksisuutta paremminkuin 20 tunnin hoito (Toll ja Hurlbut 2001).Voi siis olla paikallaan jatkaa ensimmäisen infuusionjälkeen NAC:n antoa, kunnes potilastoipuu tai menehtyy.Jos epäilet, hoida!Vaikka parasetamolimyrkytyksen antidoottihoidonaloittamisen kriteerit ovat varsin yksinkertaisestikuvattavissa (taulukko 1, kuva 2), käytäntösisältää merkittäviä epävarmuustekijöitä.Käytettävissä olevat tiedot annoksesta, sen nauttimisajankohdastaja mahdollisista riskitekijöistä,kuten kroonisesta alkoholinkäytöstä, eivätvälttämättä ole luotettavia. Puutteellinen tai vääräinformaatio voi johtaa päätökseen jättääNAC-hoito aloittamatta kohtalokkain seurauksin(Bridger ym. 1998). NAC-hoito on yleensähyvin siedetty. Merkittävin komplikaatio on hoidonalussa esiintyvä, harvinainen anafylaktoidireaktio, joka yleensä on hoidettavissa hidastamallainfuusionopeutta. Parasetamolimyrkytystäkoskevan brittiläisen hoitosuosituksen neuvo(Routledge ym. 1998) onkin varteenotettava:»Jos olet epävarma ajoista tai antidoottihoidontarpeesta, hoida!»190 K. Hoppu

KirjallisuuttaAhola T, Lapatto R. N-asetyylikysteiini: uusia käyttömahdollisuuksia vanhalleaineelle. Duodecim 1999;115:375–9.Bessems JG, Vermeulen NP. Paracetamol (acetaminophen)-inducedtoxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues andprotective approaches. Crit Rev Toxicol 2001;31:55–138.Bridger S, Henderson K, Glucksman E, ym. Deaths from low dose paracetamolpoisoning. BMJ 1998;316:1724–5.Fagan E, Wannan G. Reducing paracetamol overdoses. BMJ 1996;313:1417–8.Hawton K, Simkin S, Deeks JJ, ym. Effects of a drug overdose in atelevision drama on presentations to hospital for self poisoning:time series and questionnaire study. BMJ 1999;318:972–7.Jones AL. Mechanism of action and value of N-acetylcysteine in thetreatment of early and late acetaminophen poisoning: a criticalreview. J Toxicol – Clin Toxicol 1998;36:277–85.Keays R, Harrison PM, Wendon JA, ym. Intravenous acetylcysteine inparacetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlledtrial. BMJ 1991;303:1026–9.Meredith T, Prescot L, Vale J. Why do patients still die from paracetamolpoisoning? BMJ 1986;293:345–6.Robinson D, Smith AM, Johnston GD. Severity of overdose after restrictionof paracetamol availability: retrospective study. BMJ 2000;321:926–7.Routledge P, Vale JA, Bateman DN, ym. Paracetamol (acetaminophen)poisoning. No need to change current guidelines to accidentdepartments. BMJ 1998;317:1609–10.Rumack BH, Peterson RC, Koch GG, ym. Acetaminophen overdose: 662cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Arch InternMed 1981;141:380–5.Singer AJ, Carracio TR, Mofenson HC. The temporal profile of increasedtransaminase levels in patients with acetaminophen-induced liverdysfunction. Ann Emerg Med 1995;26:49–53.Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction betweenethanol and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther 1996;60:241–6.Toll L, Hurlbut K. POISINDEX System. Greenwood Village, Colorado:MICROMEDEX, Inc., 2001.KALLE HOPPU, dosentti, osastonylilääkärikalle.hoppu@hus.fiMyrkytystietokeskusPL 340, 00029 HUS191