Physiopathologie des diarrhées aiguës infectieuses

Physiopathologie des diarrhées aiguës infectieuses
INTRODUCTION
L’infection du tractus digestif par des germes bactériens
est la cause majeure des diarrhées aiguës. Les
diarrhées infectieuses sont une des causes principales
de morbidité et de mortalité dans le monde, en particulier
chez les enfants des pays en voie de développement
où elles sont responsables de 4 à 5 millions de
décès par an.
La physiopathologie des diarrhées infectieuses a
fait l’objet de très nombreux travaux [1, 2]. Plusieurs
facteurs clefs de la virulence des entéropathogènes et
de la réponse intestinale de l’hôte ont été identifiés.
MÉCANISMES DE L’INFECTION
INTESTINALE
Les diarrhées infectieuses peuvent être divisées en
3 types : sécrétoire, invasif et pénétrant (tableau I).
J. BELAICHE
Service de Gastro-entérologie, CHU Liège (Belgique)
Pathophysiology of acute infectious diarrhea
RÉSUMÉ
L’infection du tractus digestif par des germes bactériens est la cause majeure des diarrhées aiguës. Les diarrhées sont une des causes
principales de morbidité et de mortalité dans le monde, en particulier chez les enfants des pays en voie de développement où elles sont responsables
de 4 à 5 millions de décès par an.
Les mécanismes physiopathologiques des diarrhées aiguës infectieuses sont multiples et complexes. Ils peuvent être schématisés en
d’une part, ceux responsables d’une diarrhée sans altération morphologique de la muqueuse et qui sont le plus souvent dus à la production
d’une entérotoxine qui stimule la sécrétion intestinale et d’autre part, ceux qui altèrent l’intégrité anatomique avec ou sans invasion tissulaire
avec comme conséquence une diminution de l’absorption intestinale. Cependant, la séparation entre ces deux mécanismes n’est pas toujours
claire et de plus, certains pathogènes peuvent associer les deux mécanismes. Les réactions inflammatoires et l’atteinte du système nerveux
intestinal jouent également un rôle. En réalité, il serait actuellement plus juste d’étudier germe par germe plutôt que de considérer qu’à un
organisme déterminé correspond un seul mécanisme physiopathologique.
SUMMARY
Infection of the digestive tract by bacterial germs is the major cause of acute diarrhea. Diarrhea itself is one of the major causes of morbidity
and mortality in the world, particularly in children in developing countries where it is responsible for 4 to 5 million deaths per year. The
pathophysiological mechanisms of acute infectious diarrhea are multiple and complex. They may be grouped into those which cause diarrhea
without morphological alteration of the mucosa, which are most often due to the production of an enterotoxin which stimulates intestinal secretion,
and those which alter the anatomical integrity of the intestine with or without reduction of intestinal absorption as a consequence. The separation
between these two mechanisms, however, is not always clear and in fact some pathogens associate the two mechanisms.
Inflammatory reactions and the effect on the nervous system of the intestine also play a role. In reality, it would be more accurate, today,
to study each germ individually rather than to consider that a certain organism corresponds to a single pathophysiological mechanism.
La diarrhée sécrétoire est une diarrhée aqueuse liée à
une perturbation des mouvements d’eau et d’électrolytes
à travers l’intestin grêle, le plus souvent sous
l’influence d’une entérotoxine. Le type invasif est
caractérisé par une invasion destructrice de la
muqueuse, en général au niveau du colon qui provoque
une dysenterie avec sang et pus. Dans le type
pénétrant, certains germes, comme par exemple Salmonella
typhi, sont capables de pénétrer dans l’épithélium
apparemment intact et d’y proliférer.
Pour pénétrer dans l’organisme et s’y multiplier, le
micro-organisme doit affronter quatre barrières : la
flore microbienne normale, le mucus intestinal, la
barrière immunitaire constituée par les IgA sécrétoires
et la muqueuse intestinale.
L’adhérence des entéropathogènes constitue
l’étape essentielle de la colonisation de l’épithélium
intestinal [3]. Les mécanismes mis en jeu sont souvent
complexes et très spécifiques faisant intervenir des
lésions avec des récepteurs membranaires. Les bacté-
Tirés-à-part : P r Jacques BELAICHE. Service de Gastro-entérologie – CHU Sart-Tilman, 4000 Liège (Belgique).
Mots-clés: bactéries, entérotoxine, infection intestinale, invasion, parasites, transport intestinal.
Key-words: bacterial, enterotoxin, intestinal infection, intestinal transport, invasion, parasites.
Acta Endoscopica Volume 30 - N° 3 - 2000
177

ies utilisent des adhésines qui sont des lectines ou
des «lectine-like »qui agissent avec des sucres spécifiques
situés sur les microvillosités membranaires.
Les adhésines adhèrent à la bordure en brosse en se
fixant en général au sommet des microvillosités. Une
dizaine de facteurs d’adhésion sont actuellement
décrits. Ils sont appelés CFA (Colonisation Factor
Antigène). Ils sont généralement pathogènes et hôtes
spécifiques. Les plus étudiés ont été ceux de l’entérotoxinogène
(ETEC) à E. coli. La fixation de la bactérie
est liée à la présence à l’extérieur de la capsule
microbienne, d’appendices filamenteux appelés fimbriae,
antigéniques, reconnaissant un site spécifique
sur l’entérocyte. Ces fimbriae sont spécifiques des
espèces animales auxquelles l’E. coli s’attaque. Elles
sont de plus, liées aux plasmides et peuvent, de ce
fait, être transférées à des groupes bactériens qui initialement
n’étaient pas aptes à les produire. Certaines
adhésines peuvent se fixer de façon plus diffuse à la
surface membranaire. C’est le cas d’Entamoeba histolitica
qui possède une galactose-binding lectine spécifique
jouant un rôle clef dans l’adhésion du parasite à
l’épithélium colique. C’est également le cas de la lamblia
qui possède une mannose-binding lectine qui
contribue à son adhérence à l’épithélium intestinal.
Certains entéropathogènes (entéropathogène (EPC)
à E. coli, Cryptosporidiumparvum ) adhèrent étroitement
à la membrane apicale de l’entérocyte et détruisent
les microvillosités.
A côté des adhésines, d’autres facteurs interviennent
dans l’agressivité des micro-organismes : mobilité,
production d’enzymes mucolytiques, chimiotactisme,
production d’entérotoxine, de cytotoxines et
de facteurs permettant la pénétration de la
muqueuse.
178
PHYSIOPATHOLOGIE DES DIARRHÉES
INFECTIEUSES
A l’étape fonctionnelle, les diarrhées infectieuses
peuvent être considérées comme étant la conséquence
soit d’une augmentation de la sécrétion intestinale,
qui survient le plus souvent en l’absence de
T ABLEAU I
PRINCIPAUX TYPES D’INFECTIONS INTESTINALES
Sécrétoire Invasif Pénétrant
Mécanisme entérotoxine cytotoxique survie intracellulaire
Site grêle colon grêle
Type de diarrhée hydrique dysenterie dépend du germe
Germes V. cholera Shigella S. typhi
E. coli toxi labile Campylobacter jejuni Yersinia enterolitica
E. coli toxi stable S. enteritidis Rotavirus
E. coli invasif Virus Norwalk
C. difficile
C. perfringens
Staphylocoques
lésions macro- ou microscopiques de l’intestin et qui
est liée à la production d’une toxine, soit d’une diminution
de l’absorption intestinale secondaire à des
lésions tissulaires et/ou inflammatoires [2]. Cependant,
la séparation entre ces deux mécanismes n’est
pas toujours claire et de plus certains pathogènes
peuvent associer les 2 mécanismes.
Augmentation de la sécrétion intestinale
L’augmentation de la sécrétion intestinale au cours
des diarrhées infectieuses peut être liée à la présence
d’entérotoxine, de sécrétagogues endogènes comme
le 5-HT et des médiateurs inflammatoires, le tout
pouvant être amplifié par le système nerveux entérique.
Entérotoxines
Les entérotoxines bactériennes comme celles de la
toxine cholérique et celles thermolabiles (TL) et thermostables
(TS) d’ E. coli sont des causes fréquentes
de diarrhée en particulier dans les pays en voie de
développement. Les bactéries qui produisent ces
toxines sont responsables d’une diarrhée sécrétoire
qui a trois caractéristiques majeures. La première est
une sécrétion nette d’eau et d’électrolytes due à la
sécrétion active de Cl¯ et à une inhibition de l’absorption
de NaCl. La seconde, est l’absence d’anomalie
morphologique. Enfin, ces pathogènes n’altèrent pas
l’absorption du sodium glucodépendant, d’où la possibilité
d’utiliser des solutions orales sucrées enrichies
en électrolytes pour traiter la déshydratation.
D’une façon générale, ces entérotoxines sont sous
contrôle génétique et principalement par la voie des
plasmides. Une fois produite dans la lumière intestinale,
la toxine déclenche une diarrhée, en passant par
les étapes suivantes : fixation de la toxine sur son
récepteur membranaire spécifique, transmission du
signal à travers la paroi membranaire et stimulation
d’un second messager intracellulaire, enfin perturbation
des échanges de l’eau et des électrolytes.
La toxine cholérique représente l’archétype de la
diarrhée toxinogène [4]. Le Vibrio choléra 01 produit
une entérotoxine qui est un peptide complexe (PM
Volume 30 - N° 3 - 2000 Acta Endoscopica

84 000). Elle se compose de 5 sous-unités B nécessaires
à l’attachement de la toxine à la cellule qui forment
une couronne autour de la sous-unité A, partie
active de la molécule. Cette sous-unité A est ellemême
constituée de deux parties A1 et A2. L’action
sécrétoire de la toxine cholérique fait intervenir plusieurs
étapes. La première est la fixation du vibrion
sur la muqueuse intestinale. La deuxième, lorsque la
bactérie est fixée, est la production de toxine. La couronne
périphérique des sous-unités B se fixe à la surface
de l’entérocyte à un récepteur ganglioside appelé
GM1, puis libère la sous-unité A qui pénètre la membrane
entérocytaire. A l’intérieur de cette membrane,
la sous-unité A s’ouvre en A1 et A2. La partie
A1 réagit dans la membrane avec NAD catalysant la
production de NAD-Ribose. C’est le NAD ribose qui
libère l’adénylate cyclase situé au pole basal de l’entérocyte.
A l’étape suivante, l’adénylate cyclase provoque
la conversion de l’ATP en AMP cyclique. La
réaction catalysée par le peptide A1 modifie de façon
covalente l’affinité de l’adénylate cyclase ce qui a
pour conséquence de modifier son affinité pour ses
substrats. Il en résulte une formation irréversible
d’AMP cyclique à une concentration énorme, à partir
de l’ATP intracellulaire. L’AMP cyclique qui agit
comme un second messager active alors une cascade
biochimique aboutissant à la phosphorylation de plusieurs
protéines intervenant dans les mouvements
d’eau et d’électrolytes. L’effet final est une inhibition
de l’absorption de NaCl et une stimulation de la
sécrétion de Cl ¯ aboutissant à une accumulation de
liquide dans la lumière intestinale et expliquant la
diarrhée.
Les toxines produites par E. coli se divisent en
entérotoxine labile à la chaleur (LT) et entérotoxine
thermostable (ST) [4]. La LT est une protéine de
84.000 daltons dont le mécanisme d’action est semblable
à la toxine cholérique. La ST est de poids
moléculaire plus faible (2000 daltons) et stimule le
cycle de la GMP (guanyl cyclase cyclique) mais sans
entraîner de modification covalente de l’enzyme. La
stimulation de la GMP active des kinases qui interviennent
dans le transport de l’eau et des électrolytes.
Cependant, contrairement à la toxine cholérique,
l’entérotoxine ST semble inhibée préférentiellement
l’absorption du Nacl et stimuler de façon limitée la
sécrétion de Cl. Ceci explique que la diarrhée a tendance
à être moins sévère.
D’autres bactéries sont capables de produire des
entérotoxines ST en particulier Yersinia enterolitica
et Vibrion cholérique autre que 01 [4]. Des études
récentes suggèrent que le Vibrion choléra 01 peut
produire une deuxième entérotoxine qui contribuerait
à la diarrhée sécrétoire (toxine zonula occludens).
Sécrétagogues endogènes
Il est actuellement admis que la toxine cholérique
peut entraîner une libération de toute une série de
sécrétagogues endogènes qui participent aux mécanismes
de la diarrhée : 5 hydroxytryptamine (5-HT),
VIP, neurotensine et prostaglandines.
La 5-HT a été la plus étudiée [5]. La toxine cholérique
serait capable de dégranuler les cellules entérochromaffines
like provoquant une libération de 5-HT
qui favoriserait la sécrétion de Cl¯ par un effet paracrine
mais aussi en agissant sur les plexus sous
muqueux et les plexus myentériques par l’intermédiaire
du VIP et de l’acéthylcholine.
Médiateurs inflammatoires
Les entéropathogènes peuvent induire des phénomènes
inflammatoires de la muqueuse intestinale qui
peuvent être aigus et transitoires comme dans les dysenteries
bactériennes ou chroniques et dans certaines
parasitoses telles la lamblia. Il en résulte une libération
de médiateurs aussi bien au niveau du grêle que
du colon comme de l’histamine, des prostaglandines,
des leukotriènes, des kinines et des cytokines. A côté
de l’augmentation de la perméabilité intestinale liée à
la destruction tissulaire, l’inflammation peut aussi stimuler
ou inhiber l’absorption de l’eau et des électrolytes,
stimuler le péristaltisme intestinal et enfin être
responsable d’une maldigestion et d’une malabsorption
des nutriments [2].
Diminution de l’absorption intestinale
C’est le mécanisme principal des diarrhées dues à
des infections entéropathogènes. Contrairement aux
diarrhées sécrétoires, elles s’accompagnent de lésions
tissulaires macroscopiques ou microcopiques qui
peuvent siéger soit au niveau du grêle soit au niveau
du colon et qui modifient les processus de transport
épithélial. Les mécanismes expliquant la diarrhée
sont multiples : troubles de l’absorption de l’eau et
des électrolytes au niveau du grêle, apparition au
niveau du colon de nutriments incomplètement
absorbés au niveau du grêle et qui induisent une diarrhée
osmotique, lésions coliques entravant l’absorption
colique. De plus l’accélération du transit intestinal
peut aussi participer à la malabsorption par
diminution du temps de contact avec les surfaces
absorbantes.
Les principales lésions tissulaires des diarrhées
avec malabsorption intestinale sont données sur le
tableau II. L’ E. coli entéropathogène (EPEC), cause
importante de diarrhée aiguë grave de l’enfant est
responsable de lésions caractéristiques au niveau de
l’entérocyte avec destruction des microvillosités sans
invasion cellulaire [6]. Les bactéries adhèrent étroitement
à la membrane entérocytaire qui forme une
sorte de piédestal en forme de coupe sur lequel elles
sont fixées. L’interaction bactéries-cellule comporte
donc un double effet : la destruction (le terme «d’effacement»est
employé) des microvillosités et l’attachement
à la membrane apicale de l’entérocyte; elle
est désignée sous le terme «effet d’effacement et
d’attachement». La disparition des microvillosités est
un élément important dans la genèse de la diarrhée.
Des atrophies villositaires d’intensité variable peuvent
s’observer avec plusieurs entéropathogènes en
particulier au cours des infections à rotavirus et certaines
parasitoses.
Acta Endoscopica Volume 30 - N° 3 - 2000 179

180
T ABLEAU II
PRINCIPALES LÉSIONS TISSULAIRES AU COURS
DES DIARRHÉES INFECTIEUSES
AVEC MALABSORPTION
Atteinte bordure en brosse
E. coli entéropathogène
E. coli entérohémorragique
Cryptosporidium parvum
Giardia lamblia
Atteinte épihéliale
Shigella
Salmonella
Yersinia enterolitica
E. coli entéroinvasif
Campylobacter jejuni
Clostridium difficile
Atrophie villositaire
Giardia
Cryptosporidium parvum
Isospora belli
Rotavirus
Les shigelles , l’E. coli entéro-invasif (EIEC) sont
des germes entéro-invasifs car ils ont la capacité d’envahir
l’épithélium de la muqueuse intestinale [7]. Les
phénomènes pathologiques caractérisant la shigellose
sont liés à deux particularités : le pouvoir invasif
du germe et sa capacité à sécréter une cytotoxine, la
vérotoxine (VT). Il en résulte une importante destruction
tissulaire prédominant au niveau du colon
sigmoïde et du rectum responsable d’un syndrome
dysentérique sévère. L’activation de la VT passe par
une fixation sur la cellule intestinale au niveau d’un
ou peut-être deux récepteurs spécifiques, suivie d’une
internalisation par endocytose. Son action au niveau
de la synthèse protéique conduit à la mort cellulaire.
L’infection à Clostridium difficile qui est responsable
des diarrhées induites par les antibiotiques et
des colites pseudomembraneuses représente un autre
exemple de germe produisant des cytotoxines [4, 8].
Cette bactérie non-invasive produit 2 toxines
majeures qui sont thermolabiles et de poids moléculaires
élevés, la toxine A et la toxine B qui ont pu être
clonées et séquencées. Ces toxines induisent de la
diarrhée par des mécanismes différents. La toxine A
induit d’une part d’importantes modifications de la
structure du cytosquelette et d’autre part, stimule la
sécrétion de liquide. De plus, bien que considérée
comme une entérotoxine, elle peut aussi induire une
inflammation muqueuse et entraîner l’apparition de
lésions muqueuses hémorragiques chez l’animal. En
revanche, la toxine B ne semble pas avoir d’effet
direct sur l’épithélium ou le transport intestinal. Elle
est par contre utile au diagnostic de l’infection. La
toxine B est connue pour être un activateur puissant
de l’inflammation et avoir un effet cytopathogène. La
cytotoxicité est 1000 fois supérieure à celle de la
toxine A. Il existe cependant des arguments pour un
rôle synergique des deux toxines dans le développe-
ment des colites postantibiotiques. La toxine A stimule
la sécrétion nette d’eau et d’électrolytes et donc
l’apparition de la diarrhée par 3 mécanismes. Elle est
responsable d’une augmentation de la perméabilité
intestinale par un mécanisme qui n’est pas totalement
élucidé. L’augmentation de la perméabilité intestinale
peut partiellement augmenter la transsudation
de liquide plasmatique dans la lumière de l’intestin et
peut faciliter la rétrodiffusion de l’eau et des électrolytes
déjà absorbés. L’augmentation de la perméabilité
muqueuse faciliterait aussi la pénétration de la
toxine B cytotoxique. La toxine A peut aussi stimuler
la sécrétion de Cl¯, probablement par une action
directe sur la muqueuse intestinale. L’hypersécrétion
peut aussi être la conséquence d’une libération de
médiateurs immunitaires et inflammatoires. Ces
médiateurs à leur tour stimulent la sécrétion de Cl¯
soit directement par l’intermédiaire de récepteurs
membranaires spécifiques soit indirectement par l’activation
d’autres cellules comme les neurones entériques,
les neutrophiles et les fibroblastes sous épithéliaux.
TROUBLES DE LA MOTRICITÉ
INTESTINALE
Il est probable que des troubles de la motilité intestinale
interviennent au cours des diarrhées infectieuses
[2, 5]. Le bénéfice thérapeutique des ralentisseurs
du transit en particulier des opiacés étaye cette
hypothèse. Il existe des argument montrant que les
entérotoxines agissent sur les composants myoélectriques
et augmentent l’activité propulsive distale.
Les médiateurs de la sécrétion intestinale et de l’inflammation
comme les prostaglandines, les leukotriènes
pourraient aussi agir sur la motilité en stimulant
la musculature lisse.
CONCLUSION
Les mécanismes par lesquels les entéropathogènes
produisent de la diarrhée sont multiples et complexes.
Ils peuvent être schématisés en d’une part ceux responsables
d’une diarrhée sans altération morphologiques
de la muqueuse et qui sont le plus souvent dus
à la production d’une entérotoxine qui stimule la
sécrétion intestinale et d’autre part, ceux qui altèrent
l’intégrité anatomique avec ou sans invasion tissulaire.
Cependant, la séparation entre ces deux mécanismes
n’est pas toujours claire et de plus, certains
pathogènes peuvent associer les deux mécanismes.
Les réactions inflammatoires et l’atteinte du système
nerveux intestinal jouent également un rôle. En réalité,
il serait actuellement plus juste d’étudier germe
par germe plutôt que de considérer qu’à un organisme
déterminé correspond un seul mécanisme physiopathologique
[1].
Volume 30 - N° 3 - 2000 Acta Endoscopica

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INTRODUCTION
Infection of the digestive tract is the major cause of
acute diarrhea. Infectious diarrhea is one of the major
causes of morbidity and mortality in the world, particularly
in children in developing countries where they
are responsible for four to five million deaths per year.
The pathophysiology of infectious diarrhea has
been the subject of numerous studies [1, 2] . Several key
factors of the virulence of enteropathogens and the
intestinal response of the host have been identified.
MECHANISMS OF INTESTINAL INFECTION
Infectious diarrhea may be divided into three types:
secretory, invasive and penetrating (table I). Secretory
diarrhea is liquid diarrhea linked to a perturbation of
the movement of water and electrolytes across the
small intestine, most often related to an enterotoxin.
Invasive diarrhea is characterized by the destructive
invasion of the mucosa, generally at the level of the
colon, which provokes dysentery with blood and puss.
In the penetrating type, certain germs, for example Sal-
RÉFÉRENCES
T ABLE I
MAIN TYPES OF INTESTINAL INFECTIONS
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monella typhi, are able to penetrate the apparently
intact epithelium and proliferate.
In order to penetrate into the body and multiply, a
micro-organism must cross four barriers : the normal
microbial flora, the intestinal mucus, the immune barrier
composed of secretory IgA and the intestinal
mucosa. Adherence of enteropathogens to the intestinal
epithelium is the essential step required for colonisation
[3] . The mechanisms through which this occurs
are often complex and very specific, combining both
lesions and membrane receptors. Bacteria use adhesins,
which are lectins or «lectin-like » molecules,
which react with specific sugars expressed on microvilli
membranes. The adhesins generally attach to the
extremity of microvilli. A dozen adhesion factors have
been described. They are called CFA (Colonisation
Factor Antigens). They are generally pathogen and
host specific. The most studied are those of the enterotoxinogen
(ETEC) of E. coli. Attachment of the bacteria
is linked to the presence of filamentous, antigenic
appendages, called fimbriae, on the exterior of the
microbial capsule which recognize a specific site on
the enterocyte. These fimbrae are specific to the species
of animal which E. coli attacks. In addition, they are
linked to plasmids and thus may be transferred to bac-
Secretory Invasive Penetrating
Mechanism enterotoxin cytotoxic intra-cellular survival
Site small intestine colon small intestine
Diarrhea type watery dysentery germ-dependent
Germs V. cholera Shigella S. typhi
Heat sensitive E. coli Campylobacter jejuni Yersinia enterolitica
Heat stable E. coli S. enteritidis rotaviruses
invasive E. coli Norwalk virus
C. difficile
C. perfringens
Staphylococci
Acta Endoscopica Volume 30 - N° 3 - 2000 181

terial groups which were not previously able to produce
them. Certain adhesins may attach to the surface
membrane in a more diffuse way. Such is the case with
Entamoeba histolitica which possesses a specific
galactose-binding lectin which plays a key role in the
adhesion of the parasite to the epithelium of the colon.
It is also the case of Giardia lamblia which has a mannose-binding
lectin which contributes to its adherence
to the intestinal epithelium. Various enteropathogens
(enteropahogen (EPC) for E. coli, Cryptosporidium
parvum) adhere directly to the apical membrane of the
enterocyte and destroy the microvilli.
In addition to adhesins, other factors determine the
aggressiveness of microorganisms : mobility, production
of mucolytic enzymes, chemotaxis and the production
of enterotoxin, cytotoxins and factors permitting
the penetration of the mucosa.
182
PATHOPHYSIOLOGY OF INFECTIOUS
DIARRHEA
At the functional level, infectious diarrhea may be
considered as being the consequence either of an augmentation
of intestinal secretion, which most often
occurs in the absence of macro or microscopic intestinal
lesions and which is linked to the production of a
toxin, or of a reduction of secondary intestinal absorption
of tissue or inflammatory lesions [2] . However,
the separation between these two mechanisms is not
always clear and in fact various pathogens can associate
the two mechanisms.
Augmentation of intestinal secretion
Augmentation of intestinal secretion during infectious
diarrhea may be linked to the presence of enterotoxin,
endogenous substances triggering secretions like
5-HT and inflammatory mediators, all of which may
be amplified by the enteric nervous system.
Enterotoxins
Bacterial enterotoxins such as cholera toxin and the
thermolable (TL) and thermostable (TS) E. Coli
toxins are frequent causes of diarrhea, particularly in
developing countries. The bacteria which produce
these toxins are responsible for secretory type diarrhea
which has three major characteristics. The first is an
important secretion of water and electrolytes due to the
active secretion of Cl – and inhibition of NaCl absorption.
The second is the absence of morphological anomaly.
Finally, these pathogens do not alter glucodependent
sodium absorption, thus leaving the
possibility of using sugary, electrolyte-enriched solutions,
administered orally, to treat dehydration.
In a general manner, these enterotoxins are controlled
at a genetic level, principally by plasmids. Once
produced in the intestinal lumen, the toxin causes diarrhea
through the following steps : binding of the toxin
to its specific membrane receptor, transmission of the
signal across the membrane wall and stimulation of a
second intercellular messenger and finally perturba-
tion of the exchange of water and electrolytes. Cholera
toxin is the archetype of toxinogen diarrhea [4]. Vibrio
cholera 01 produces an enterotoxin which is a multimeric
peptide (PM 84.000). It is composed of 5 B subunits
required for attachment of the toxin to the cell
and which form a crown around the A sub-unit, the
active part of the molecule. The A sub-unit itself has
two parts, A1 and A2. The secretory action of the cholera
toxin requires several steps. The first is the attachment
of the vibrio to the intestinal mucosa. The
second, once the bacteria is attached, is production of
the toxin. The peripheral crown of B sub-units attaches
to the surface of the enterocyte via a ganglioside receptor
called GM1, and then releases the A sub-unit which
penetrates the enterocyte membrane. On the interior of
this membrane, the subunit A cleaves into A1 and A2.
The A1 sub-unit reacts within the membrane with
NAD to catalyse the production of NAD-ribose.
NAD-ribose then releases the adenylate cyclase located
at the basal end of the enterocyte. In the following
step, adenylate cyclase provokes the conversion of
ATP to cyclic AMP. The reaction catalysed by peptide
A1 modifies adenylate cyclase in a covalent way and
thus changes its affinity for its substrates. This results
in the irreversible formation, from intra-cellular ATP,
of an enormous concentration of cyclic AMP. Cyclic
AMP acts as a second messenger and activates a biochemical
cascade resulting in the phosphorylation of
several proteins involved in the movement of water
and electrolytes. The final effect is the inhibition of
NaCl absorption and the stimulation of Cl - secretion
resulting in an accumulation of liquid in the intestinal
lumen, thus explaining the diarrhea.
The toxins produced by E. coli divide into heat-sensitive
enterotoxin (HE) and thermostable enterotoxin
(TE) [4] . HE is an 84,000 dalton protein with a mechanism
of action resembling that of cholera toxin. ST has
a lighter molecular weight (2,000 daltons) and stimulates
the GMP cycle (cyclic guanyl cyclase) but
without covalent modification of the enzyme. The stimulation
of GMP activates kinases which function in
the transport of water and electrolytes. However,
unlike cholera toxin, TE enterotoxin seems to preferentially
inhibit the absorption of NaCl and stimulate
in a limited fashion the secretion of Cl. This explains
the tendency of a less severe diarrhea.
Other bacteria are capable of producing TE enterotoxins,
in particular Yersinia enterolitica and choleric
Vibrion different from 01 [4] . Recent studies suggest
that Vibrion cholera 01 can produce a second enterotoxin
which contributes to secretory diarrhea (zonula
occludens toxin).
Endogenous molecules triggering secretions
It is currently accepted that cholera toxin may provoke
the release of a whole series of endogenous molecules
triggering secretions which function in the mechanisms
of diarrhea :5 hydroxytryptamine (5-HT), VIP,
neurotensine and prostaglandins. 5-HT is the most studied
[5] . Cholera toxin is capable of degranulating
enterochromaffin-like cells, stimulating the release of
5-HT which favours Cl - secretion via a paracrine effect,
but also by reacting on the submucosal plexi and the
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myenteric plexi via the intermediary VIP and acetylcholine.
Inflammatory mediators
Enteropathogens can induce the inflammatory reaction
of the intestinal mucosa which may be acute and
transitory, as with bacterial dysentery, or chronic, as in
certain parasitic infestations such as lamblia infection.
The result is the release of mediators, such as histamine,
prostaglandins, leukotriens, kinines and cytokines,
at the level of the small intestine as well as the
colon. Along with an augmentation of intestinal permeability
linked to tissue destruction, the inflammation
may also stimulate or inhibit the absorption of
water and electrolytes, stimulate intestinal peristalsis,
and finally be responsible for poor digestion and poor
absorption of nutrients [2] .
Reduction of intestinal absorption
Reduction of intestinal absorption is the principal
mechanism of diarrhea due to enteropathogen infection.
Unlike secretory diarrhea, diarrhea due to enteropathogen
infection is accompanied by macroscopic or
microscopic lesions which may take place either in the
small intestine or in the colon, and which modify the
mechanisms of epithelial transport. The mechanisms
underlying this type of diarrhea are multiple : dysfunction
in water and electrolytes absorption in the small
intestine, appearance in the colon of nutrients incompletely
absorbed at the level of the small intestine inducing
osmotic diarrhea, lesions of the colon reducing
colonic absorption. In addition, the acceleration of
intestinal transit may also participate in absorption disturbance
by reducing the duration of contact of
nutrients with absorbing surfaces.
The main lesions found in diarrhea with poor intestinal
absorption are given in table II. E. coli enteropathogen
(EPEC), a common cause of serious, acute
infant diarrhea, is responsible for characteristic lesions
of the enterocytes with destruction of the macrovilli,
without cellular invasion [6] . The bacteria adheres in a
T ABLE II
MAIN TISSUE LESIONS IN INFECTIOUS
DIARRHEA WITH POOR ABSORPTION.
Lesions of the microvilli
Enteropathogenic E. coli
Enterohaemorrhagic E. coli
Cryptosporidium parvum
Giardia lamblia
Epithelial lesions
Shigella
Salmonella
Yersinia enterolitica
Entero-invasive E. coli
Campylobacter jejuni
Clostridium difficile
Atrophy of the villi
Giardia
Cryptosporidium parvum
Isospora belli
Rotaviruses
tight fashion to the enterocyte membrane, which forms
a sort of cup-shaped pedestal to which they attach. The
bacteria-cell interaction thus has a double effect : the
destruction (the term «erasing » is used) of the microvilli
and attaching to the apical membrane of the enterocyte;
which is referred to as the «erasing and attaching
» effect. The disappearance of microvilli is an
important element in the development of diarrhea.
Atrophy of intestinal microvilli of varying intensity
may be observed with several enteropathogens, particularly
during infection with rotaviruses or some parasites.
Shigellas and entero-invasive E. coli (EIEC) are
entero-invasive germs because they have the capacity
to invade the epithelium of the intestinal mucosa [7] .
The pathological phenomena characterising shigella
infection are linked to two particular aspects : the invasive
power of the germ and its capacity to secrete a
cytokine, verotoxin (VT). This results in serious tissue
damage, predominantly in the sigmoid colon and rectum,
responsible for a severe dysenteric syndrome. The
activation of VT occurs via the attachment of one or
perhaps two specific receptors on the intestinal cell,
followed by internalisation via endocytosis. Its action
at the level of protein synthesis leads to cell death.
Infection with Clostridium difficile, which is responsible
for antibiotic-induced diarrhea and pseudomembraneous
colitis, represents another example of a
germ producing cytotoxins [4, 8] . This non-invasive
bacteria produces 2 major thermosensitive toxins of
high molecular weight, toxin A and toxin B, which
have been cloned and sequenced. These toxins induce
diarrhea by different mechanisms. Toxin A both
induces significant modifications of the structure of the
cytoskeleton and stimulates the secretion of liquids.
Most often considered as an enterotoxin, it may also
induce mucosal inflammation and lead to the appearance
of haemorrhagic mucosal lesions in animals. On
the other hand, toxin B does not seem to have a direct
effect on the epithelium or intestinal transport. It is,
however, useful in the diagnosis of infection. Toxin B
is known to be a strong activator of the inflammatory
response and to have a cytopathogenic effect. Its cytotoxicity
is 1000 times higher than that of toxin A. There
are, however, arguments for a synergistic role of both
these toxins in the development of post-antibiotic colitis.
Toxin A stimulates an abundant secretion of water
and electrolytes and thus the appearance of diarrhea
by three mechanisms. It is responsible for an augmentation
of intestinal permeability via a mechanism
which is not clearly understood. The augmentation of
intestinal permeability may partially augment the
transsudation of plasma in the intestinal lumen and
may facilitate the retrodiffusion of water and electrolytes
already absorbed. The augmentation of mucosal
permeability might also facilitate the penetration of
cytotoxin B. Toxin A also stimulates the secretion of
Cl - , probably via direct action on the intestinal
mucosa. Hypersecretion may also be the consequence
of the release of immune and inflammatory mediators.
These mediators then stimulate the secretion of
Cl – either directly via specific membrane receptors or
indirectly with the activation of other cells such as ente-
Acta Endoscopica Volume 30 - N° 3 - 2000 183

ic neurons, neutrophiles and sub-epithelial fibroblasts.
DISTURBANCE OF INTESTINAL MOTILITY
It is likely that the disturbance of intestinal motility
intervenes in the development of infectious diarrhea
[2, 5] . The therapeutic benefit of transit-slowing molecules,
particularly opiates, supports this hypothesis.
There is also the argument showing that enterotoxins
react with myoelectric components to augment distal
propulsive activity. The mediators of intestinal secretion
and inflammation, such a as prostaglandins and
leukotriens, may also effect motility by stimulating
smooth muscles.
184
CONCLUSION
The mechanisms by which enteropathogens produce
diarrhea are multiple and complex. They may be
classified into those responsible for diarrhea without
morphological alteration of the mucosa, which are
most often due to the production of an enterotoxin
which stimulates intestinal secretion, and those which
alter the anatomical integrity of the intestine with or
without invasion of the tissue. The separation of both
these mechanisms, however, is not always clear and
certain pathogens may associate the two mechanisms.
The inflammatory reaction and the effect on the intestinal
nervous system also play a role. In reality there is
more reason to study germs individually, rather than
considering that a certain organism corresponds to a
single pathophysiological mechanism [1].
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