Inefficacité de l'hydrochlorothiazide en insuffisance rénale - Société ...

Inefficacité de l’hydrochlorothiazide en
insuffisance rénale préterminale : un dogme?
Présentation d’un projet pilote et de données
préliminaires
E. De Smet, A. Granger-Vallée, R. Bell,
V. Pichette, M. Vallée
Université de Montréal
et Hôpital Maisonneuve-Rosemont
Congrès annuel de la Société québécoise de néphrologie
Gatineau, 28 au 30 avril 2011

Hydrochlorothiazide et furosemide
• Hydrochlorothiazide : compétition pour le site Cl -
des cotransporteurs Na-Cl du tubule distal,
connecteur et possiblement collecteur cortical
• Furosemide : compétition du site Cl - du
cotransporteur Na-K-2Cl de la portion
ascendante large de l’anse de Henle
• Nous avons tous appris que
l’hydrochlorothiazide perdait son efficacité en
insuffisance rénale avancée (TFGe < 30
mL/min) et doit alors être remplacé par
furosémide

Considerations for Initial Therapy in Patients with Renal Disease
Clinical Observations Pharmacologic Considerations
Increased blood volume
(common in glomerular
diseases)
Decreased blood volume
(common in tubular
diseases)
Increased peripheral
vascular resistance
Reduce blood volume (HCTZ, loop diuretic if creatinine
>2.0)
May need salt supplementation
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure
systolic ≤130 mm Hg)
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB
if type 2 (blood pressure systolic

Considerations for Initial Therapy in Patients with Renal Disease
Clinical Observations Pharmacologic Considerations
Increased blood volume
(common in glomerular
diseases)
Decreased blood volume
(common in tubular
diseases)
Increased peripheral
vascular resistance
May need salt supplementation
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure
systolic ≤130 mm Hg)
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB
if type 2 (blood pressure systolic 2.0)
creatinine >2.0)
Fixed-dose combination therapy (ACEI/HCTZ, BB/HCTZ,
ACEI/CCB, ARB/HCTZ, ARB/CCB) Use of HCTZ depends
on renal function
M. R. Weir et al., « Antihypertensive Drugs » dans Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed.,
Saunders 2007, p. 1596-1645

Considerations for Initial Therapy in Patients with Renal Disease
Clinical Observations Pharmacologic Considerations
Increased blood volume
(common in glomerular
diseases)
Decreased blood volume
(common in tubular
diseases)
Increased peripheral
vascular resistance
Reduce blood volume (HCTZ, loop diuretic if creatinine
>2.0)
May need salt supplementation
Vasodilation (ACEI, CCB, ARB)
Proteinuria Reduce proteinuria (ACEI, ARB, NDCCB) (blood pressure
systolic ≤130 mm Hg)
Diabetes with proteinuria Control blood pressure and glycemia (ACEI if type 1, ARB
if type 2 (blood pressure systolic

• Étude de l’effet du bemetizide, un
diurétique thiazidique, chez 17 sujets dont
la ClCr allait de 5 à 133 mL/min

Quantité totale de sodium et chlore
excrété par 24 h selon ClCr
• Effet salidiurétique du diurétique thiazidique
semble proportionnel au nombre de néphrons
intacts
H. Knauf et al., Eur J Clin Pharmacol (1994) 46:9-13

Fraction excrétée de sodium avant (x)
et après (●) 25 mg de bemetizide
H. Knauf et al., Eur J Clin Pharmacol (1994) 46:9-13

• Étude randomisée, à double-insu, en chassé
croisé
• 7 sujets avec IRC sévère (TFGe 12 à 41
mL/min)
• Comparaison de furosemide 60 mg die et
hydrochlorothiazide 25 mg die

Augmentation de FeNa et FeCl
statistiquement non significatives sous
furosemide
•FeNa : 3,7±0,9 à 4,5±0,2
•FeCl : 3,9±0,2 à 5,0±0,2

Augmentation de FeNa et FeCl
statistiquement significatives sous
hydrochlorothiazide
•FeNa : 3,7±0,9 à 5,5±0,3
•FeCl : 3,9±0,2 à 6,5±0,3

Pas de bénéfice supplémentaire lors de la
combinaison des 2 diurétiques

Baisse similaire de pression artérielle
moyenne sous HCTZ et furosemide
•Base : 112 mmHg
•Furosemide : 99 mmHg
•HCTZ : 97 mmHg

Présente étude : But
• Valider ces résultats chez un plus grand
nombre de sujets
• Étude pilote dont l’objectif primaire est de
– Comparer FeNa sous furosemide et HCTZ
– Éventuellement servir d’étude pilote afin de
déterminer le nombre de sujets nécessaires
pour une étude comparant le contrôle sur la
pression artérielle de ces deux médicaments

Critères d’inclusion
• Patient suivi à la clinique de prédialyse
de l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont.
• Patient dont le début de la thérapie de
remplacement rénale n’est pas prévu
avant 6 mois.
• IRC de stade 4 ou 5
• Hypertension artérielle dont le contrôle
n’atteint pas les cibles visées (

Critères d’exclusion
• Patient ayant une allergie ou une intolérance connue
au lasix, à l’HCTZ ou aux médicaments de la classe
des sulfas.
• Patient présentant une hypervolémie ou un syndrome
néphrotique nécessitant absolument un traitement par
furosémide
• Patient recevant du furosemide à une dose > ou égale
à 80 mg par jour
• Patiente enceinte ou qui prévoit l’être dans les 6
prochains mois.
• Patient qui ne peut pas donner un consentement
éclairé.
• Patient qui refuse de donner un consentement éclairé.

Protocole
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j
Journées rouges* = Collecte urinaire de 24h, examen physique et prises de sang.
Journées bleues & = Collecte urinaire de 24h.
Journée noir : Enrôlement, fin de la première période et fin de l’étude

Protocole
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j
Journées rouges* = Collecte urinaire de 24h, examen physique et prises de sang.
Journées bleues & = Collecte urinaire de 24h.
Journée noir : Enrôlement, fin de la première période et fin de l’étude

Résultats : à l’initiation du diurétique
Fraction excrétée du sodium sur
La veille du
début du
diurétique
Les premiers
24h sous
diurétique
collecte de 24h (FeNa) (%)
HCTZ 25 mg Furosemide 20 mg
2,20 2,22
3,60 3,70
Variation 63,5 % 66,4 %

Protocole
Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50 Wash-out HCTZ 25 HCTZ 50
FUR 20 BID FUR 40 BID FUR 20 BID FUR 40 BID
-14j -1j* 0j & 13j* 14j & 27j* 28j 41j* 42j & 55j* 56j & 69j* 70j
Journées rouges* = Collecte urinaire de 24h, examen physique et prises de sang.
Journées bleues & = Collecte urinaire de 24h.
Journée noir : Enrôlement, fin de la première période et fin de l’étude

Résultats : à l’équilibre (hautes doses)
Fraction excrétée du sodium sur
La veille du
début du
diurétique
Dose stable
depuis 2
semaines
collecte de 24h (FeNa) (%)
HCTZ 50 mg Furosemide 40 mg
2,20 2,22
2,91 3,87
Variation 31,9 % 74,1 %

Pression artérielle moyenne
Base (sans
diurétique)
Petite dose
(variation p/r
base)
Haute dose
(variation p/r
base)
HCTZ
25 puis 50 mg
Furosemide
20 puis 40 mg
89,3 99,3
93,8 (5,0%) 94,4 (-4,9%)
94,4 (5,7%) 88,9 (-10,5%)

Pression artérielle moyenne
Base (sans
diurétique)
Petite dose
(variation p/r
base)
Haute dose
(variation p/r
base)
HCTZ
25 puis 50 mg
Furosemide
20 puis 40 mg
89,3 99,3
93,8 (5,0%) 94,4 (-4,9%)
94,4 (5,7%) 88,9 (-10,5%)

Discussion
• L’analyse descriptive de nos données
préliminaires suggère que le fraction excrétée
du sodium augmente avec hydrochlorothiazide
et furosemide
– Il semble donc que l’HCTZ conserve un effet
pharmacologique même en IRC avec TFGe <
30mL/min
• Nous ne pouvons tirer de conclusions sur le
contrôle de la pression artérielle étant donné
qu’un patient avait une pression artérielle basse
au départ, ce qui contamine les données

Discussion
• Il faudra poursuivre notre étude chez un
plus grand nombre de patients pour
obtenir des résultats statistiquement
significatifs

Merci!