Ac anti-peau - Laboratoire CERBA
Ac anti-peau - Laboratoire CERBA
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<strong>Ac</strong> <strong>anti</strong>-<strong>peau</strong><br />
Les <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-<strong>peau</strong> sont responsables de diverses<br />
affections autoimmunes de l’épiderme et de la jonction<br />
dermo-épidermique : les maladies bulleuses autoimmunes<br />
;l’immunofluorescence indirecte (IFI) joue un<br />
rôle de premier plan dans leur diagnostic. On distingue<br />
les <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-membrane basale dermo-épidermique<br />
et les <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-substance intercellulaire (SIC ou<br />
ICS). La formation des bulles est liée àlaperte d’adhésion<br />
des kératinocytes àlamembrane basale cutanée ou<br />
entre eux (acantholyse), les auto<strong>anti</strong>corps perturbant<br />
les mécanismes actifs d’adhésion de ces cellules. Des<br />
progrès récents ont permis de définir avec précision les<br />
cibles <strong>anti</strong>géniques de certains de ces <strong>anti</strong>corps et de<br />
mieux comprendre les mécanismes physiologiques de<br />
ces molécules d’adhésion. Le pemphigus représente un<br />
modèle des maladies autoimmunes spécifiques<br />
d’organe, dans lequel le rôle pathogène des auto<strong>anti</strong>corps<br />
apuêtre montré.<br />
La recherche de ces auto<strong>anti</strong>corps repose sur leur mise<br />
en évidence dans le sérum des patients par IFI sur coupe<br />
d’œsophage de singe et sur la mise en évidence de leur<br />
dépôt (en association avec le complément) par immunofluorescence<br />
directe (IFD) sur biopsie de <strong>peau</strong> (de préférence<br />
en <strong>peau</strong> saine, àproximité des lésions). En raison<br />
du caractère traumatique et plus coûteux de l’IFD sur<br />
biopsie, leur recherche par IFI est en général effectuée<br />
en première intention. L’IFD est cependant plus sensible<br />
:elle est indiquée en cas de résultat négatif àl’IFI.<br />
Pour l’IFI, l’œsophage de singe est considéré comme le<br />
substrat le plus sensible ;les substrats de rongeurs sont<br />
significativement moins sensibles. La technique est<br />
grandement améliorée en confort de lecture et en sensibilité<br />
si l’on utilise une <strong>anti</strong>globuline spécifique<br />
humaine et reconnaissant toutes les sous-classes d’IgG.<br />
Les <strong>anti</strong>corps sont recherchés sur sérum dilué au 1/10.<br />
Le conjugué àutiliser sur le tissu de singe doit être spécifique<br />
des immunoglobulines (Ig) humaines et ne doit<br />
pas marquer les Ig de singe présentes dans les tissus.<br />
Pour éviter des fixations non spécifiques par réactivité<br />
croisée entre Ig humaines et Ig de singe, il faut utiliser<br />
un «conjugué spécial singe », obtenu par adsorption<br />
sur sérum de singe.<br />
Les <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-membrane basale donnent un marquage<br />
linéaire et la jonction dermo-épidermique. Ils<br />
sont présents dans 60 à80%des pemphigoïdes bulleuses.<br />
Les <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-substance intercellulaire (<strong>anti</strong>-SIC)<br />
donnent un marquage en nid d’abeille limité àl’épithélium,<br />
et sont surtout associés au pemphigus où on les<br />
retrouve dans 90 % des cas. Bien que rares, les<br />
allo-<strong>anti</strong>corps de groupe sanguin <strong>anti</strong>-A et <strong>anti</strong>-B du<br />
sérum àtester peuvent donner des faux positifs d’aspect<br />
semblable aux <strong>anti</strong>-SIC, car les tissus de singe<br />
expriment les <strong>anti</strong>gènes AetB.Ilest donc recommandé<br />
de contrôler les sérums positifs après les avoir adsorbés<br />
sur neutralisant <strong>anti</strong>-AB.<br />
La recherche de la spécificité de ces auto<strong>anti</strong>corps peut<br />
se faire par immuno-empreinte ou ELISA, techniques<br />
relevant de laboratoires spécialisés.<br />
L’IFI est facile àréaliser, mais manque de sensibilité par<br />
rapport àl’IFD (30 %defaux négatifs).<br />
Par ailleurs, l’œsophage de singe est également le substrat<br />
de choix pour la recherche des <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>endomysium,<br />
au cours de la maladie cœliaque et de la<br />
dermatite herpétiforme.<br />
<strong>Ac</strong> <strong>anti</strong>-membrane basale<br />
Ces auto<strong>anti</strong>corps sont dirigés contre un groupe hétérogène<br />
de protéines de la jonction dermo-épidermique, au<br />
cours de maladies bien distinctes :lapemphigoïde bulleuse,<br />
la pemphigoïde gestationis (ou herpès gestationis),<br />
la pemphigoïde cicatricielle, l’épidermolyse<br />
bulleuse acquise et la dermatose àIgA linéaire. Ils sont<br />
également trouvés chez 1%des sujets normaux.<br />
La jonction dermo-épidermique est composée :<br />
• du pôle basal des kératinocytes basaux, constitué des<br />
hémi-desmosomes auxquels s’attachent les filaments<br />
intermédiaires de cytokératine. Les protéines des<br />
hémi-desmosomes sont principalement la BPAg1 de<br />
230 kDa ( bullous pemphigoid <strong>anti</strong>gen) etlaplectine ;<br />
• de la membrane basale composée de la lamina lucida<br />
traversée par les filaments d’ancrage, dont les composants<br />
principaux sont la BPAg2 de 180 kDa, la laminine<br />
5etl’intégrine, et de la lamina densa composée<br />
de collagène VII.<br />
La recherche des auto<strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-membrane basale<br />
en IFI donne un aspect similaire pour toutes les pemphigoïdes<br />
;seul l’examen histologique sur biopsie de <strong>peau</strong><br />
clivée (solution de NaCl 1M) permet ensuite de les différencier.<br />
La fluorescence est linéaire, avec un aspect<br />
plus granulaire dans certains cas, et épouse la membrane<br />
basale. La sensibilité de la technique est de 75 %,<br />
comparable àcelle de l’IFD. Elle n’est pas totalement<br />
spécifique, puisqu’elle peut se positiver au cours<br />
d’autres affections comme l’hépatite virale Bchronique<br />
et certaines atteintes cutanées induites par les médicaments.
—Pemphigoïde bulleuse (PB, anciennement<br />
maladie de Dühring-Brocq)<br />
Elle survient vers 60–70 ans et se caractérise par des<br />
bulles apparaissant sur la <strong>peau</strong> saine ou sur une base<br />
érythémateuse. C’est la plus fréquente des maladies bulleuses<br />
autoimmunes de la jonction dermo-épidermique.<br />
Les lésions ne sont pas extensives et ne concernent pas<br />
les muqueuses. Elles apparaissent par poussées, avec<br />
des phases d’acutisation et de rémission. La PB peut<br />
être associée àd’autres maladies autoimmunes comme<br />
le lupus érythémateux systémique, l’anémie pernicieuse<br />
ou le pemphigus. Àl’examen histologique, les bulles<br />
sont sous-épidermiques et l’infiltrat inflammatoire,<br />
composé de polynucléaires éosinophiles. En immunofluorescence<br />
directe sur <strong>peau</strong> clivée, les dépôts d’IgG<br />
et/ou de C3 intéressent le versant épidermique. Les<br />
auto<strong>anti</strong>corps sont des <strong>anti</strong>-BPAg1 (80 %) et <strong>anti</strong>-<br />
BPAg2 (40 %). Des taux élevés d’IgE peuvent être trouvés<br />
chez ces patients. Il n’y apas de corrélation entre le<br />
taux des auto<strong>anti</strong>corps et l’évolution de la maladie.<br />
—Pemphigoïde gestationis ou herpes gestationis<br />
C’est une maladie bulleuse et prurigineuse peu fréquente,<br />
qui apparaît chez la femme enceinte (fréquence<br />
1/10 000) au cours du 3 e trimestre et pendant le<br />
post-partum. Les lésions sont variables, allant de l’urticaire<br />
àdes vésicules ou des bulles de taille importante,<br />
siégeant principalement sur l’abdomen (localisation<br />
péri-ombilicale évocatrice) ou aux extrémités. Dans<br />
10 % des cas, le nouveau-né présente une éruption<br />
cutanée liée au passage transplacentaire des auto<strong>anti</strong>corps<br />
maternels IgG ; des avortements spontanés<br />
peuvent survenir en cas de manifestations graves chez<br />
la mère. L’histologie et l’IFD sont comparables àlaPB.<br />
Les auto<strong>anti</strong>corps sont des <strong>anti</strong>-BPAg2. La maladie disparaît<br />
rapidement sous corticothérapie et au maximum<br />
dans les 6mois suivant l’accouchement. Elle ne réapparaît<br />
pas en dehors de la grossesse. La sensibilité de la<br />
recherche des IgG par IFI et par IFD n’est que de 25 %,<br />
tandis qu’elle est de 100 % si on utilise une <strong>anti</strong>globuline<br />
<strong>anti</strong>-C3 en IFD. Cet <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-membrane<br />
basale fixant le complément est aussi connu sous le nom<br />
d’herpes gestationis factor.<br />
—Pemphigoïde cicatricielle<br />
Elle atteint les muqueuses, avec une évolution cicatricielle.<br />
L’examen histologique montre que les bulles sont<br />
liées àunclivage dermo-épidermique avec un infiltrat<br />
polymorphe. Les dépôts d’IgG et/ou de C3 intéressent<br />
les versants dermique et épidermique. Les auto<strong>anti</strong>corps<br />
sont des <strong>anti</strong>-PBAg2 et des <strong>anti</strong>-laminine 5.<br />
—Épidermolyse bulleuse acquise<br />
Cette dermatose, qui est très rare, débute vers<br />
30–40 ans. Au cours de celle-ci, les bulles prédominent<br />
sur les zones de frottement, elles peuvent concerner les<br />
muqueuses, avec cicatrisation atrophique (grains de<br />
milium). On note une dystrophie unguéale. Le clivage<br />
est dermo-épidermique et l’infiltrat pauvre. Les dépôts<br />
d’IgG et/ou de C3 siègent sur le versant dermique du<br />
décollement. Les auto<strong>anti</strong>corps sont des <strong>anti</strong>collagène<br />
VII.<br />
—Dermatose àIgA linéaire<br />
Elle est définie par des dépôts linéaires d’IgA le long<br />
de la jonction dermo-épidermique (versants dermique et<br />
épidermique). L’infiltrat est composé de polynucléaires<br />
neutrophiles et éosinophiles. Elle ne constitue pas une<br />
entité homogène, car plusieurs types d’auto<strong>anti</strong>corps<br />
peuvent être mis en évidence :contre la région extracellulaire<br />
de la BPAg2 (97 kDa), contre la BPAg1, le<br />
collagène VII et d’autres protéines. Si le tableau clinique<br />
est proche de la PB chez l’adulte, chez l’enfant, les bulles<br />
en <strong>peau</strong> saine sont de disposition arciforme et de<br />
topographie génitale.<br />
<strong>Ac</strong> <strong>anti</strong>-substance intercellulaire<br />
Ces auto<strong>anti</strong>corps sont dirigés contre des protéines qui<br />
assurent la cohésion interkératinocytaire et sont responsables<br />
de la perte de l’adhésion entre ces cellules ou<br />
acantholyse, qui définit le groupe des pemphigus.<br />
On distingue trois types de pemphigus :<br />
• pemphigus vulgaire ;<br />
• pemphigus superficiels ;<br />
• pemphigus paranéoplasique.<br />
Chaque forme anatomoclinique de pemphigus résulte<br />
d’une autoimmunisation contre un <strong>anti</strong>gène ou un<br />
groupe d’<strong>anti</strong>gènes particuliers, localisés au niveau des<br />
desmosomes. Le pemphigus vulgaire est la forme la plus<br />
commune et la plus grave.<br />
Les desmosomes sont les systèmes de jonction interkératinocytaire,<br />
composés d’une région intracellulaire :<br />
la plaque desmosomale, et d’une région extra-cellulaire :<br />
la desmoglie.<br />
La plaque desmosomale est constituée par les plakines,<br />
un groupe de protéines intracytoplasmiques assurant la<br />
liaison aux protéines du cytosquelette : les desmoplakines<br />
1-2, envoplakine, périplakine…<br />
La desmoglie est composée de protéines d’adhésion de<br />
la famille des cadhérines :notamment les desmocollines<br />
1-2, la desmogléine 1etladesmogléine 3.
La recherche des auto<strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-substance intercellulaire<br />
en IFI donne un aspect similaire pour tous les<br />
pemphigus ;seul l’examen histologique sur biopsie de<br />
<strong>peau</strong> permet ensuite de les différencier. La sensibilité de<br />
l’analyse est de 90 % (contre 100 % pour l’IFD).<br />
L’image est classiquement en «grillage », ne colorant<br />
pas le cytoplasme des cellules.<br />
—Pemphigus profond ou vulgaire (PV)<br />
Le pemphigus vulgaire touche surtout l’adulte (homme<br />
ou femme) de 40–50 ans. Il se caractérise par des érosions<br />
muqueuses et des bulles apparaissant en <strong>peau</strong><br />
saine. Histologiquement, on objective le clivage suprabasal<br />
et l’acantholyse ;les dépôts d’IgG et/ou de C3<br />
siègent à la surface des kératinocytes (fluorescence<br />
intercellulaire). Leur recherche est également positive en<br />
<strong>peau</strong> périlésionnelle. Les auto<strong>anti</strong>corps sont des <strong>anti</strong>desmogléine<br />
3etdans 50 %des cas, notamment au<br />
cours des atteintes cutanées étendues, en plus de<br />
l’atteinte muqueuse, des <strong>anti</strong>-desmogléine 1. Le taux<br />
des <strong>anti</strong>corps sériques est corrélé à la sévérité de la<br />
maladie. Une recherche négative ne permet pas d’infirmer<br />
le diagnostic, notamment dans les formes précoces<br />
et localisées (pemphigus buccal isolé).<br />
—Pemphigus superficiels<br />
Ils ne s’accompagnent pas d’atteinte muqueuse (érythémateux<br />
de Senear-Usher, foliacé, endémique) : les<br />
lésions cutanées, douloureuses, sont squamo-croûteuses<br />
et concernent les régions séborrhéiques (thorax, visage,<br />
cuir chevelu) ;lamembrane des bulles est fine et rompt<br />
facilement. L’étude histologique montre le clivage<br />
superficiel et l’acantholyse. L’aspect en IFD est similaire<br />
àcelui rencontré dans le PV. Les auto<strong>anti</strong>corps sont des<br />
<strong>anti</strong>-desmogléine 1, jamais des <strong>anti</strong>-desmogléine 3.<br />
—Pemphigus induits<br />
Ils sont induits par la D-pénicillamine ou des médicaments<br />
comportant un radical sulfhydryl (captopril,<br />
piroxicam, tiopronine), ou plus rarement par la pénicilline,<br />
l’ampicilline, la rifampicine ou le phénobarbital.<br />
—Pemphigus paranéoplasique<br />
Ses signes cutanés sont une éruption cutanéo-muqueuse<br />
polymorphe (surtout muqueuse) faite de bulles et d’érosions,<br />
rappelant la pemphigoïde bulleuse, le lichen plan<br />
ou un syndrome de Stevens-Johnson. L’examen histologique<br />
montre un clivage suprabasal, avec acantholyse,<br />
nécroses kératinocytaires, dermite vacuolaire de l’interface.<br />
Les dépôts d’IgG et/ou de C3 intéressent la surface<br />
des kératinocytes et la jonction dermo-épidermique. En<br />
IFI, l’aspect est celui des <strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-substance intercellulaire,<br />
associé à un marquage de la membrane<br />
basale et parfois du cytoplasme des cellules de la couche<br />
la plus profonde. Les auto<strong>anti</strong>corps sont très divers :<br />
<strong>anti</strong>-plakines et <strong>anti</strong>-desmogléine 3, et ne reconnaissent<br />
pas seulement des <strong>anti</strong>gènes d’épithéliums stratifiés,<br />
mais aussi d’épithéliums cylindriques :trachée, intestin.<br />
C’est pourquoi on aproposé d’utiliser, en plus de leur<br />
recherche sur œsophage de singe, des substrats tels que<br />
l’épithélium de transition de la vessie de singe ou<br />
d’autres tissus non épithéliaux. Le pemphigus paranéoplasique<br />
peut être associé àlamacroglobulinémie de<br />
Waldenström, aux lymphomes non hodgkiniens et àla<br />
leucémie lymphoïde chronique.<br />
Au cours du pemphigus, il yaunparallélisme entre le<br />
taux des <strong>anti</strong>corps circulants et l’activité de la maladie,<br />
les plasmaphérèses sont efficaces et les nouveau-nés de<br />
mère atteinte peuvent naître avec un pemphigus néonatal<br />
transitoire :ces faits sont en faveur du rôle pathogène<br />
des auto<strong>anti</strong>corps, qui a pu être confirmé par<br />
l’acantholyse induite en culture de kératinocytes par le<br />
sérum de patients atteints de pemphigus.<br />
La présence d’auto<strong>anti</strong>corps <strong>anti</strong>-substance intercellulaire<br />
est pratiquement pathognomonique d’un pemphigus.<br />
Cependant, ils sont parfois positifs, mais àtaux<br />
faible, lors de brûlures étendues ou au cours de certaines<br />
maladies autoimmunes ;demême, mais de façon<br />
transitoire, lors d’une toxidermie ou d’un rash maculopapuleux<br />
aux â -lactamines.<br />
Humbel RL, Oksman F, Olsson NO.<br />
Méthodes dedétection des auto<strong>anti</strong>corps associés aux dermatoses bulleuses<br />
auto-immunes.<br />
GEAI L’Info 2003 ;N o 6:12-16.<br />
Oksman F,Fortenfant F.<br />
Auto<strong>anti</strong>corps des maladies bulleuses :Pemphigus et Pemphigoïdes bulleuses.<br />
Biotribune 2004 ;N o 9:53-54.<br />
Sibilia J, Lipsker D.<br />
Les dermatoses bulleuses auto-immunes.<br />
GEAI L’Info 2003 ;N o 6:5-11.