Fiche génétique simplifiée - Orphanet

PSH, principaux gènes connus
(mai 2012)
Type LocUs, chromosome Gene proTéine
HSP1 SPG1, Xq L1CAM NCAM
HSP2 SPG2, Xq PLP1 MPLP
HSP3A SPG3, 14q ATL1 Atlastine-1
HSP4 SPG4, 2p SPAST Spastin
HSP5A SPG5, 8q CYP7B1 OAH1
HSP6 SPG6, 15q NIPA1 NIPA1
HSP7 SPG7, 16q SPG7 Paraplégine
HSP8 SPG8, 8q KIAA0196 Strumpelline
HSP10 SPG10, 12q KIF5A Kinesine HC5A
HSP11 SPG11, 15q KIAA1840 Spatacsine
HSP12 SPG12, 19q RTN2 Reticulon 2
HSP13 SPG13, 2q HSPD1 HSP60
HSP15 SPG15, 14q ZFYVE26 Spastizine
HSP17 SPG17, 11q BSCL2 Seipine
HSP18 SPG18, 8p12–8q11 ERLIN2 SPFH2
HSP20 SPG20, 13q SPG20 Spartine
HSP21 SPG21, 15q ACP33 Maspardin
HSP22 SPG22, Xq SLC16A2 MCT8
HSP28 SPG28, 14q DDHD1 DDHD1
HSP30 SPG30, 2q KIF1A kinesin 3
HSP31 SPG31, 9p REEP1 REEP1
HSP35 SPG35, 16q FA2H FAAH
HSP39 SPG39, 19p NTE Esterase
HSP43 SPG43, 19p13-q12 C19orf12 C19orf12
HSP44 SPG44, 1q GJA12/GJC2 Connexine 47
HSP47 SPG47, 1p AP4B1 AP4B1
HSP48 SPG48, 7p KIAA0415 KIAA0415
2000 cas index reçus au laboratoire
de diagnostic (UF de
neurogénétique moléculaire et
cellulaire, AP-HP, hôpital Pitié-
Salpêtrière, Paris), 1340 au laboratoire
de recherche (Institut
du Cerveau et de la Moelle épinière,
hôpital Pitié-Salpêtrière,
Paris).
À ce jour sur les 50 loci associés
aux PSH, les chercheurs ont
identifié environ 30 gènes.
La recherche d’anomalie
sur les gènes moins fréquemment
impliqués dans les PSH,
se fait dans les équipes de recherche
mais sans rendu diagnostique
au malade.
Association
Strümpell-Lorrain
400, chemin de Sans-Souci
13 300 SALON-DE-PROVENCE
e-mail : asl-secretariat@orange.fr
site : http://asso.orpha.net/ASL/index.htm
Afin d’entretenir des contacts étroits
entre les malades, l’Association Strümpell-Lorrain est constituée
de représentants présents localement à travers la France
(voir la carte sur le site de l’A.S.L)
Fiche élaborée par Jean & Laurence BENARD, Philippe HANRIAT (ASL)
Documentée par le Dr Giovanni STEVANIN & relue par les DRs C.DEPIENNE
et C.GOIZET - Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM)
(Mai 2012 à l’occasion des 20 ans de l’association, du 25 au 27 mai, Paris)
Génétique simplifiée
des paraplégies
spastiques familiales
fiche d’information
Qu’est-ce que la « génétique » ?
La génétique (du grec
genno γεννώ, « donner naissance
») est la science qui étudie
l’hérédité et les gènes.
Le génome est l’ensemble
des gènes (environ 25 000 environ
pour un individu) portés par les
chromosomes, contenus dans le
noyau de la cellule. Le noyau est la
« bibliothèque » qui referme tout
le patrimoine héréditaire de l’individu,
le chromosome « un livre »
de cette bibliothèque, et le gène
« une page » de ce livre.
Un gène est un segment
d’ADN situé à un endroit bien
précis sur un chromosome (locus,
loci au pluriel) : c’est l’ unité
d’information génétique. Constitué
d’une séquence de nucléotides
organisée en deux longues
chaînes en double-hélice se faisant
face et complémentaire selon
un code à 4 lettres A,T,G, C, un
aSL 20 ans
Association
Strümpell-
Lorrain
DU 25 AU 27 MAI
2012 Paris
gène détermine la mise en place
et la transmission d’un caractère
observable. Exemples : le gène
qui détermine le groupe rhésus
est sur le chromosome 1, le gène
qui détermine le groupe sanguin
(ABO) est sur le chromosome 9.
Chaque gène gouverne la synthèse
d’une protéine unique et
spécifique. Une mutation représente
une modification de
la séquence d’ADN du gène qui
conduit à une altération durable
de la fonction de la protéine.

Transmission autosomique
d’une maladie héréditaire
Dans une même famille, la
transmission d’une PsH se fait
toujours par la mutation d’un
seul gène.
Transmission autosomique
➧ Le « matériel génétique »
de chaque cellule est composé de
23 paires de chromosomes :
- Une paire de chromosomes
sexuels (XX ou XY) qui déterminent
le sexe de l’individu
- et 22 paires de chromosomes
non-sexuels, appelés autosomes.
➧ Les 23 paires de chromosomes
sont issues par moitié de
la mère et par moitié du père.
➧ La transmission d’une psh
par les chromosomes sexuels est
exceptionnelle.
➧ La maladie se transmet essentiellement
par une mutation
présente sur l’une des 22 Paires
d’autosomes: il s’agit d’une
Transmission Autosomique.
AUTosomiqUe
DominAnT
modes de transmission
La transmission d’une mutation
génétique d’un individu à ses
descendants se fait selon deux
possibilités:
➧ Dominante : une seule copie
du Gène muté suffit à faire
exprimer la Maladie; Les formes
à transmission autosomiques
dominantes (AD) sont majoritaires
dans les PSH et pourraient
représenter jusqu’à 70% des cas
de PSH en France. Le risque encouru
de transmettre la maladie à
chaque procréation pour un sujet
affecté est de 50% pour ce mode
de Transmission Dominant.
➧ récessive : elle nécessite
la présence du même gène muté
sur les Chromosomes Maternels
et Paternels. Les formes
de transmission autosomique
récessive (AR) représenteraient
25% de cas des PSH. Le risque
encouru de transmettre la maladie
à chaque procréation pour un
sujet affecté est de 25% pour une
transmission récessive.
AUTosomiqUe
récessiF
Homme Femme Sujets affectés gène muté
La consultation
génétique
Un conseil génétique sur le
risque de transmission de la maladie
est proposé par le généticien
aux patients atteints, sur la base
de la transmission observée dans
leur famille à partir de l’arbre généalogique.
Un test est alors proposé
pour l’identification du gène en
cause chez l’individu affecté (« cas
index »)
L’identification du gène
responsable à l’issue de ce test
permet de confirmer le risque de
transmission préalablement établi
et de proposer dans certains
cas un diagnostic pré-symptomatique
(test des personnes à risque
majeures souhaitant connaitre
leur statut) ou prénatal (test du
fœtus pendant la grossesse).
Ces tests, limités actuellement
à certains gènes ; ne sont
réalisés que dans le contexte de
consultations spécialisées et
sous certaines conditions
Les TesTs GénéTiqUes
(mai 2012)
consultations spécialisées
en France
21 centres experts (centres
de références ou centres de compétences),
répertoriés sur le site
Orphanet (http://www.orpha.net)
reçoivent les patients atteints de
PSH.
Les neurologues spécialistes
peuvent prescrire alors un
test génétique.
quand et comment ?
Le prélèvement est fait suite
à la suite d’une consultation auprès
d’un généticien ou d’un neurologue
et après signature d’un
consentement éclairé. L’examen
génétique nécessite d’abord
d’établir un bilan neurologique
exhaustif par un spécialiste des
PSH.
La prise de sang est effectuée
sur un membre atteint de la
famille (cas index).
Transmission des résultats de
diagnostic de routine:
Les tests pratiques en routine
concernent les gènes les
plus fréquemment impliqués
dans PSH (gènes SPG4, SDPG3A,
SPG10 & SPG31 pour une transmission
AD ; SPG11, SPG5, SPG7
& SPG15 pour une transmission
AR). Pour les autres gènes la recherche
de mutation est réalisée
dans le cadre de la recherche
sans compte rendu diagnostique
au Malade.
si un gène a pu être identifié
comme muté : le résultat remis
au patient lors d’une consultation.
Des examens complémentaires
sur d’autres membres de
la famille sont parfois nécessaires
pour confirmer qu’une
mutation est bien responsable
de la maladie.
si aucune mutation n’a pu
être identifiée : le résultat est
adressé par courrier au patient.
Fréquence des gènes mutés
dans les PSH
FORMES AUTOSOMIQUES
DOMINANTES
Inconnues
sPG 4 = 40-48%
SPG 3A = 3-20%
SPG 10 = 2-3%
SPG 31 = 2-3%
SPG 8 =