Änderung der Fachinformation bezüglich Neurotoxizität ... - ODDB.org
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Information für medizinisches Fachpersonal<br />
GROFENAC® Ampullen<br />
Zusammensetzung<br />
Wirkstoff: Diclofenacum natricum<br />
Hilfstoffe: Mannilotum, Propylenglycolum, Antiox.: Natrii metabilsulfis (E223) 9,0 mg<br />
Conserv.: Alcohol benzylicus 120 mg, Aqua ad injectabilia q.s.ad solutionem pro 3 ml<br />
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit<br />
1 Ampulle (3 ml) enthält:<br />
Diclofenac Natrium = 75 mg<br />
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten als intramuskuläre Injektion:<br />
Exazerbation entzündlicher o<strong>der</strong> degenerativer Formen des Rheumatismus: Rheumatoide Arthritis, Spondylitis<br />
ankylosans, Arthrose, Spondylarthrose, schmerzhafte Vertebralsyndrome, extraartikulärer Rheumatismus.<br />
Akuter Gichtanfall.<br />
Nieren- und Gallenkolik.<br />
Schmerz, Entzündung und Schwellung nach Verletzungen und operativen Eingriffen.<br />
Schwere Migräneanfälle.<br />
Dosierung/Anwendung<br />
Als allgemeine Empfehlung gilt, dass die Dosis individuell angepasst werden sollte und die niedrigste wirksame Dosis<br />
über<br />
die kürzest mögliche Zeitdauer verabreicht werden sollte.<br />
Erwachsene:<br />
Die Behandlung mit Grofenac Grofenac Injektionslösung sollte nicht länger als 2 Tage dauern und kann, falls<br />
erfor<strong>der</strong>lich, mit Grofenac Dragées o<strong>der</strong> Suppositorien fortgesetzt werden.<br />
Intramuskuläre Injektion:<br />
Um Nerven- o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>e Gewebeschäden an <strong>der</strong> Injektionsstelle zu vermeiden, müssen die folgenden Anweisungen<br />
zur intramuskulären Verabreichung eingehalten werden.<br />
Die Dosierung beträgt im Allgemeinen 1 Ampulle zu 75 mg/d, die tief intraglutäal in den oberen äußeren Quadranten<br />
injiziert wird.<br />
In schweren Fällen (z.B. Koliken) können ausnahmsweise auch 2 Ampullen zu 75 mg/d, je eine auf <strong>der</strong> linken und <strong>der</strong><br />
rechten Seite und im Abstand von einigen Stunden, gegeben werden.<br />
Eine Ampulle zu 75mg kann aber auch mit an<strong>der</strong>en Darreichungsformen von Grofenac (z.B. Dragées, Suppositorien)<br />
bis zu einer Tageshöchstdosis von total 150mg kombiniert werden.<br />
Über die Anwendung bei Migräneanfällen beschränken sich die klinischen Erfahrungen auf folgende V<strong>org</strong>ehensweise:<br />
Die Behandlung wird so früh wie möglich mit 1 Ampulle zu 75mg eingeleitet und erfor<strong>der</strong>lichenfalls mit Suppositorien<br />
in einer Dosierung bis zu 100mg am gleichen Tag fortgesetzt. Die Gesamtdosis sollte am ersten Tag 175mg nicht<br />
überschreiten. Über die Anwendung von Grofenac bei Migräne mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Tag<br />
liegen keine Angaben vor. Sollte eine Fortsetzung <strong>der</strong> Behandlung an den folgenden Tagen erfor<strong>der</strong>lich sein, ist die<br />
maximale<br />
Tagesdosis auf 150mg (in Form von Suppositorien und auf Einzelgaben verteilt) zu begrenzen.<br />
Kin<strong>der</strong> und Jugendliche:<br />
Aufgrund seiner Dosierungsstärke ist Grofenac Grofenac Injektionslösung für Kin<strong>der</strong> und Jugendliche nicht geeignet.<br />
Kontraindikationen<br />
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff o<strong>der</strong> einem <strong>der</strong> Hilfsstoffe gemäß Zusammensetzung.<br />
Anamnese von allergischen Erkrankungen (wie Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhaut-Polypen,<br />
Urtikaria) nach Einnahme von Acetylsalicylsäure o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>en nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR).<br />
Im letzten Drittel <strong>der</strong> Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).<br />
Aktive Magen- und/o<strong>der</strong> Duodenalulcera, gastrointestinale Blutungen o<strong>der</strong> Perforation.<br />
Entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn o<strong>der</strong> Colitis ulcerosa.<br />
Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).<br />
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) (Leberzirrhose und Aszites).<br />
Mittlere und schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen<br />
Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht-steroidalen Antirheumatika:<br />
Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen o<strong>der</strong> Perforationen können während <strong>der</strong> Behandlung mit nicht steroidalen<br />
Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv o<strong>der</strong> nicht, je<strong>der</strong>zeit auch ohne Warnsymptome o<strong>der</strong> anamnestische<br />
Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während <strong>der</strong> kürzest möglichen<br />
Therapiedauer verabreicht werden.<br />
Warnhinweise:<br />
Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische<br />
kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit <strong>der</strong> COX-<br />
1/COX-2-Selektivität <strong>der</strong> einzelnen NSAR korreliert. Da für Diclofenac zurzeit keine vergleichbaren klinischen<br />
Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht<br />
ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Diclofenac bei klinisch gesicherter<br />
koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit o<strong>der</strong> bei<br />
Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach<br />
s<strong>org</strong>fältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame<br />
Dosis während <strong>der</strong> kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.<br />
Die renalen Effekte <strong>der</strong> NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/o<strong>der</strong> arterieller Hypertonie. Bei<br />
Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und an<strong>der</strong>en Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren,<br />
sollte Diclofenacum Natricum deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei<br />
Patienten, die gleichzeitig Diuretika o<strong>der</strong> ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.<br />
Bei älteren Personen sind die Folgen im Allgemeinen gravieren<strong>der</strong>. Wenn es bei Patienten unter Grofenac -<br />
Behandlung zu gastrointestinalen Blutungen o<strong>der</strong> Ulzerationen kommt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.<br />
Schwerwiegende, teilweise fatale Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom und toxische<br />
epi<strong>der</strong>male Nekrolyse wurden sehr selten im Zusammenhang mit <strong>der</strong> Verwendung von NSAR einschließlich Grofenac<br />
berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für die Patienten scheint am Anfang <strong>der</strong> Behandlung am<br />
größten, die Reaktion setzt meistens innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein. Bei den ersten Anzeichen eines<br />
Hautausschlags, von Schleimhautläsionen o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>en Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte Grofenac<br />
abgesetzt werden.<br />
Wie bei an<strong>der</strong>en NSAR kann es in seltenen Fällen auch ohne vorherige Exposition mit Diclofenac zu allergischen<br />
Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer / anaphylaktoi<strong>der</strong> Reaktionen, kommen.<br />
Aufgrund <strong>der</strong> pharmakodynamischen Eigenschaften kann Grofenac – wie auch an<strong>der</strong>e NSAR- die Anzeichen und<br />
Symptome einer Infektion verschleiern.<br />
Vorsichtsmassnahmen<br />
Allgemein<br />
Die gleichzeitige Verwendung von Grofenac und systemischen NSAR wie Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren ist<br />
zu vermeiden, da keine Hinweise auf einen synergistischen Nutzen, hingegen ein Potential für additive unerwünschte<br />
Wirkungen bestehen.<br />
Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird<br />
empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten o<strong>der</strong> solchen mit einem niedrigen Körpergewicht die niedrigste<br />
wirksame Dosierung zu verwenden.<br />
Auch das in den Ampullen enthaltene Natriummetabisulfit kann vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.<br />
Vorbestehendes Asthma<br />
Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, chronisch obstruktiven Lungenkrankheiten o<strong>der</strong><br />
chronischen Infektionen <strong>der</strong> Atemwege (beson<strong>der</strong>s wenn diese mit allergischen Rhinitis-artigen Symptomen<br />
verbunden sind) sind Reaktionen auf NSAR wie Exazerbationen des Asthmas (so genannte Analgetika-<br />
Unverträglichkeit/Analgetika-Asthma), Quincke’s Ödem o<strong>der</strong> Urticaria häufiger als bei an<strong>der</strong>en Patienten. Daher ist<br />
bei diesen Patienten beson<strong>der</strong>e Vorsicht geboten (Notfall-Bereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die<br />
beispielsweise mit Hautausschlag, Pruritus o<strong>der</strong> Urticaria allergisch auf an<strong>der</strong>e Substanzen reagieren.<br />
Beson<strong>der</strong>e Vorsicht ist angezeigt, wenn Grofenac parenteral an Patienten verabreicht wird, die an Bronchialasthma<br />
leiden, da sich dadurch die Symptome verstärken können.<br />
Gastrointestinale Wirkungen<br />
Wie bei allen NSAR ist eine enge medizinische Überwachung angezeigt und beson<strong>der</strong>e Vorsicht gilt bei <strong>der</strong><br />
Verschreibung von Grofenac an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale (GI) Beschwerden deuten o<strong>der</strong><br />
Patienten mit Hinweisen auf gastrische o<strong>der</strong> intestinale Ulzeration, Blutungen o<strong>der</strong> Perforation in <strong>der</strong> Anamnese (s.<br />
«Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für GI-Blutungen ist bei höherer Dosierung <strong>der</strong> NSAR grösser und auch bei<br />
Patienten mit einem anamnestischen Ulcus, beson<strong>der</strong>s bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen o<strong>der</strong><br />
Perforation sowie bei älteren Patienten.<br />
Um das Risiko einer GI-Toxizität bei Patienten mit anamnestischem Ulcus, beson<strong>der</strong>s bei zusätzlichen<br />
Komplikationen von Blutungen o<strong>der</strong> Perforation und bei älteren Patienten zu vermin<strong>der</strong>n, sollte die Behandlung mit<br />
<strong>der</strong> niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und beibehalten werden.<br />
Die Kombinationsbehandlung mit protektiven Substanzen (z.B. Protonenpumpen-Hemmern o<strong>der</strong> Misoprostol) sollte<br />
für diese Patienten in Betracht gezogen werden sowie auch für Patienten, die gleichzeitig Medikamente benötigen,<br />
2
welche niedrige Dosierungen von Acetylsalicylsäure (ASS)/Aspirin enthalten o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>e Medikamente, die das<br />
gastrointestinale Risiko möglicherweise erhöhen.<br />
Patienten mit einer GI-Toxizität in <strong>der</strong> V<strong>org</strong>eschichte, beson<strong>der</strong>s ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen<br />
abdominalen Symptome (beson<strong>der</strong>s GI-Blutungen) melden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig<br />
Medikamente erhalten, welche das Risiko einer Ulzeration o<strong>der</strong> einer Blutung erhöhen könnten, wie beispielsweise<br />
systemische Kortikosteroide, Antikoagulantien, Antithrombotika o<strong>der</strong> selektive Serotonin-Wie<strong>der</strong>aufnahmehemmer (s.<br />
«Interaktionen»).<br />
Hepatische Wirkungen<br />
Enge medizinische Überwachung ist nötig, wenn Grofenac an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion<br />
verabreicht wird, da ihre Erkrankung sich verschlimmern könnte (s. «Unerwünschte Wirkungen»).<br />
Wie auch bei an<strong>der</strong>en NSAR können die Werte eines o<strong>der</strong> mehrerer Leberenzyme während <strong>der</strong> Behandlung mit<br />
Grofenac ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien sehr häufig gesehen (bei etwa 15% <strong>der</strong><br />
Patienten), ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet. In <strong>der</strong> Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um<br />
Erhöhungen im Grenzbereich. Häufig (bei 2,5%) wurden mäßige Erhöhungen beobachtet (≥3–
Antidiabetika<br />
Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden kann, ohne<br />
<strong>der</strong>en klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypoglykämische und hyperglykämische<br />
Reaktionen nach Verabreichung von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung <strong>der</strong> Antidiabetikadosierung erfor<strong>der</strong>lich<br />
machten. Aus diesem Grund wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmaßnahme während <strong>der</strong><br />
Kombinationstherapie empfohlen.<br />
Methotrexat<br />
Vorsicht ist geboten, wenn NSAR weniger als 24 h vor o<strong>der</strong> nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht<br />
werden, da <strong>der</strong> Methotrexat-Blutspiegel ansteigen und die Toxizität von Methotrexat erhöht werden kann.<br />
Ciclosporin<br />
Diclofenac kann wie an<strong>der</strong>e NSAR die Nephrotoxizität von Ciclosporin aufgrund seiner Wirkungen auf die renalen<br />
Prostaglandine verstärken. Daher sollte es in niedrigeren Dosierungen verabreicht werden als bei Patienten, die kein<br />
Ciclosporin erhalten.<br />
Chinolon-Antibiotika<br />
Vereinzelt wurde über Konvulsionen berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen<br />
und NSAR zurückzuführen waren.<br />
Schwangerschaft/Stillzeit<br />
Schwangerschaft:<br />
Die Verwendung von Diclofenac bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.<br />
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte o<strong>der</strong> indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft,<br />
embryonale Entwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt und/o<strong>der</strong> postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»).<br />
1. und 2. Trimenon: Während des ersten und zweiten Trimenons darf Grofenac Grofenac Injektionslösung nur bei<br />
zwingen<strong>der</strong> Indikation und nur in <strong>der</strong> niedrigsten wirksamen Dosierung angewendet werden.<br />
3. Trimenon: Wie für an<strong>der</strong>e NSAR ist Grofenac Grofenac Injektionslösung im 3. Trimenon <strong>der</strong> Schwangerschaft<br />
wegen möglichem vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und/o<strong>der</strong> möglicher Wehenhemmung<br />
kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).<br />
Stillzeit<br />
Wie an<strong>der</strong>e NSAR geht Diclofenac in geringen Mengen in die Muttermilch über. Aus diesem Grund und um<br />
unerwünschte Wirkungen auf den Säugling zu vermeiden, sollte Grofenac während <strong>der</strong> Stillzeit nicht verwendet<br />
werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist <strong>der</strong> Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.<br />
Fertilität:<br />
Wie an<strong>der</strong>e NSAR kann Grofenac Grofenac Injektionslösung die weibliche Fertilität beeinträchtigen; die<br />
Verabreichung ist bei Frauen mit Kin<strong>der</strong>wunsch nicht zu empfehlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten bei <strong>der</strong><br />
Empfängnis haben o<strong>der</strong> die wegen Unfruchtbarkeit abgeklärt werden, ist das Absetzen von Grofenac Grofenac<br />
Injektionslösung in Betracht zu ziehen.<br />
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen<br />
Patienten, bei denen es unter Grofenac zu Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>en<br />
zentralnervösen Störungen kommt, sollten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken o<strong>der</strong> Maschinen zu bedienen.<br />
Unerwünschte Wirkungen<br />
Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, die mit Grofenac Injektionslösung und/o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>en<br />
Diclofenac-Darreichungsformen unter Kurzzeit- o<strong>der</strong> Langzeitbehandlung berichtet wurden.<br />
Häufigkeiten<br />
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 1/1000 1/10'000
Augen<br />
Sehr selten: Sehstörung, verschwommenes Sehen, Diplopie.<br />
Ohr und Innenohr<br />
Häufig: Vertigo<br />
Sehr selten: Tinnitus, vermin<strong>der</strong>tes Hörvermögen.<br />
Herz<br />
Sehr selten: Palpitationen, Brustschmerz, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Hypertonie.<br />
Gefässe<br />
Sehr selten: Vaskulitis.<br />
Atmungs<strong>org</strong>ane<br />
Selten: Asthma (einschliesslich Dyspnoe).<br />
Sehr selten: Pneumonitis.<br />
Gastrointestinale Störungen<br />
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Anorexie.<br />
Selten: Gastritis, gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, hämorrhagischer Durchfall, Melaena, Magen-Darmulkus<br />
(mit o<strong>der</strong> ohne Blutung o<strong>der</strong> Perforation).<br />
Sehr selten: Colitis (einschliesslich hämorrhagischer Colitis und Exazerbation <strong>der</strong> Colitis ulcerosa o<strong>der</strong> Morbus<br />
Crohn), Obstipation, Stomatitis, Glossitis, oesophageale Störung, diaphragmaartige intestinale Strikturen, Pankreatitis.<br />
Leber und Galle<br />
Häufig: Transaminasen erhöht.<br />
Selten: Hepatitis, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung.<br />
Sehr selten: Fulminante Hepatitis.<br />
Haut<br />
Häufig: Hautausschlag.<br />
Selten: Urtikaria.<br />
Sehr selten: Bullöse Ausschläge, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom<br />
(Epi<strong>der</strong>molysis acuta toxica), exfoliative Dermatitis, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Purpura, allergische Purpura,<br />
Pruritus.<br />
Nieren und Harnwege<br />
Häufig: Flüssigkeitsretention, Ödeme, Hypertonie.<br />
Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz, Hämaturie, Proteinurie, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, renale<br />
Papillennekrose.<br />
Reaktionen an <strong>der</strong> Applikationsstelle<br />
Häufig: Reaktion an <strong>der</strong> Injektionsstelle, Schmerz an <strong>der</strong> Injektionsstelle, Verhärtung an <strong>der</strong> Injektionsstelle.<br />
Selten:<br />
Ödem, Nekrose an <strong>der</strong> Injektionsstelle.<br />
Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von Diclofenac, insbeson<strong>der</strong>e<br />
in hohen Dosen (150mg täglich) und bei Langzeitanwendung in Zusammenhang stehen kann mit einem erhöhten<br />
Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt o<strong>der</strong> Schlaganfall) (siehe «Warnhinweise und<br />
Vorsichtsmassnahmen»).<br />
Überdosierung<br />
Symptome<br />
Es gibt kein typisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung von Diclofenac. Eine Überdosis kann Symptome<br />
wie Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Diarrhö, Benommenheit, Tinnitus o<strong>der</strong> Konvulsionen auslösen. Im Falle<br />
einer schweren Vergiftung kann es zu akutem Nierenversagen und Leberschaden kommen.<br />
Therapeutische Massnahmen<br />
Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR besteht im Wesentlichen aus supportiven Massnahmen und einer<br />
symptomatischen Behandlung. Supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei<br />
Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Konvulsionen, gastrointestinalen Beschwerden und Atemdepression<br />
erfolgen.<br />
Spezifische Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse o<strong>der</strong> Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von<br />
NSAR wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihrer extensiven Verstoffwechselung nicht hilfreich.<br />
Eigenschaften/Wirkungen<br />
ATC-Code:<br />
M01AB05<br />
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik<br />
Grofenac Grofenac Injektionslösung enthält das Natriumsalz von Diclofenac, einer nichtsteroidalen Wirksubstanz mit<br />
ausgeprägten antirheumatischen, entzündungshemmenden, schmerzlin<strong>der</strong>nden und fiebersenkenden Eigenschaften.<br />
Als wesentlich für den Wirkungsmechanismus wird die Hemmung <strong>der</strong> Prostaglandin-Biosynthese angesehen, die<br />
experimentell nachgewiesen wurde. Prostaglandine sind an <strong>der</strong> Entstehung von Entzündung, Schmerz und Fieber<br />
wesentlich beteiligt.<br />
5
In Konzentrationen, die den beim Menschen erreichten Werten entsprechen, verursacht Grofenac in vitro keine<br />
Unterdrückung <strong>der</strong> Biosynthese von Proteoglykanen im Knorpel.<br />
Klinische Wirksamkeit<br />
Die entzündungshemmenden und schmerzlin<strong>der</strong>nden Eigenschaften bewirken bei <strong>der</strong> Behandlung von rheumatischen<br />
Erkrankungen eine deutliche Besserung <strong>der</strong> Beschwerden, wie Ruheschmerz, Schmerz bei Bewegung,<br />
M<strong>org</strong>ensteifigkeit, Schwellung <strong>der</strong> Gelenke sowie eine Zunahme <strong>der</strong> Funktionsfähigkeit.<br />
Bei posttraumatischen und postoperativen Entzündungen, bewirkt Grofenac eine rasche Abnahme von Spontan- und<br />
Bewegungsschmerzen und vermin<strong>der</strong>t die entzündliche Schwellung und das Wundödem.<br />
Zusammen mit Opioiden zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt, verringert Grofenac den Opioidbedarf<br />
signifikant.<br />
In klinischen Prüfungen wurde die ausgeprägte analgetische Wirkung auch bei mittleren und schweren<br />
Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art nachgewiesen, wobei die Wirkung innerhalb von 15–30 Min. eintritt.<br />
Außerdem zeigte sich, dass Grofenac die Symptome von Migräneanfällen günstig beeinflusst.<br />
Grofenac Grofenac Injektionslösung eignet sich beson<strong>der</strong>s zur Initialtherapie von entzündlichen und degenerativen<br />
rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von entzündlichen Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art.<br />
Pharmakokinetik<br />
Absorption<br />
Nach intramuskulärer Injektion von 75mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale<br />
Plasmakonzentrationen von im Mittel 2,5 µg/ml (8 µmol/l) erreicht. Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer<br />
Relation zur Dosis.<br />
Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion o<strong>der</strong> nach<br />
Verabreichung von magensaftresistenten Dragées o<strong>der</strong> Suppositorien ihr Maximum erreicht haben.<br />
Die Fläche unter <strong>der</strong> Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach intramuskulärer Verabreichung etwa<br />
doppelt so gross wie nach oraler o<strong>der</strong> rektaler Gabe, weil <strong>der</strong> Wirkstoff nach oraler o<strong>der</strong> rektaler Applikation während<br />
<strong>der</strong> ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.<br />
Bei wie<strong>der</strong>holter Verabreichung än<strong>der</strong>t sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung <strong>der</strong> empfohlenen Dosierungsintervalle<br />
kommt es zu keiner Kumulation.<br />
Distribution<br />
Diclofenac wird zu 99,7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4%) gebunden.<br />
Das apparente Verteilungsvolumen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0,12–0,17 l/kg.<br />
Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 h nach Erreichen <strong>der</strong><br />
maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Halbwertszeit <strong>der</strong> Elimination aus <strong>der</strong> Synovialflüssigkeit beträgt<br />
3–6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen <strong>der</strong> maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des<br />
Wirkstoffs in <strong>der</strong> Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 h lang höher.<br />
Metabolismus<br />
Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache<br />
und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3’-<br />
Hydroxy-, 4’-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4’,5-Dihydroxy- und 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an<br />
Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als<br />
Diclofenac, pharmakologisch wirksam.<br />
Elimination<br />
Die Elimination <strong>der</strong> Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ±<br />
SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 h.<br />
Auch vier <strong>der</strong> Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 h. Eine<br />
wesentlich längere Halbwertszeit hat <strong>der</strong> praktisch inaktive Metabolit 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac.<br />
Ungefähr 60% <strong>der</strong> applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als<br />
unverän<strong>der</strong>te Substanz. Der Rest <strong>der</strong> Dosis wird als Metaboliten mit <strong>der</strong> Galle in den Faeces eliminiert.<br />
Kinetik spezieller Patientengruppen<br />
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede <strong>der</strong> Resorption, des Metabolismus o<strong>der</strong> <strong>der</strong><br />
Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt.<br />
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus <strong>der</strong> Kinetik einer Einzeldosis für das übliche<br />
Dosierungsschema keine Akkumulation von unverän<strong>der</strong>ter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-<br />
Clearance von weniger als 10 ml/min ist <strong>der</strong> theoretische Steady-state-Plasmaspiegel <strong>der</strong> Metaboliten ungefähr<br />
viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schließlich über die Galle<br />
ausgeschieden.<br />
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und <strong>der</strong><br />
Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesun<strong>der</strong> Leber.<br />
Präklinische Daten<br />
Präklinische Daten aus Studien zur akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität,<br />
Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den v<strong>org</strong>esehenen therapeutischen Dosierungen keine<br />
6
Hinweise auf eine beson<strong>der</strong>e Gefahr für Menschen. Es gibt bei Mäusen, Ratten o<strong>der</strong> Kaninchen keine Hinweise auf<br />
ein teratogenes Potential von Diclofenac.<br />
Diclofenac hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität <strong>der</strong> Elterntiere. Die pränatale, perinatale und postnatale<br />
Entwicklung <strong>der</strong> Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.<br />
Sonstige Hinweise<br />
Haltbarkeit:<br />
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.<br />
Hinweise für die Handhabung:<br />
Jede Ampulle ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösung sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet<br />
werden. Allfällige Restmengen sind zu verwerfen.<br />
Beson<strong>der</strong>e Lagerungshinweise:<br />
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und außer Reichweite von Kin<strong>der</strong>n aufbewahren.<br />
Zulassungsvermerk<br />
47‘835 (Swissmedic)<br />
Packungen<br />
Packung zu 5 Grofenac Ampullen à 3ml. (B)<br />
Zulassungsinhaberin<br />
Dr. Grossmann AG Pharmaca - 4127 Birsfelden-Basel/Schweiz<br />
Stand <strong>der</strong> Information<br />
Oktober 2009.<br />
Information destinée au personnel de santé<br />
GROFENAC® ampoules<br />
Composition<br />
Principe actif: diclofenacum natricum<br />
Excipients : mannitol, propylène glycol, anti-oxydant : metabisulfite de sodium (E223) 9,0 mg<br />
Conservateur : alcool benzylique 120 mg, soluté aqueux à usage injectable pour 3 ml<br />
Forme galénique et quantité de principe actif par unité<br />
1 ampoule (3 ml) contient :<br />
diclofenac de sodium = 75 mg<br />
Indications / Possibilités d’emploi en injection intramusculaire :<br />
Exacerbation des formes rhumatismales inflammatoires ou dégénératives : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite<br />
ankylosante, arthrose, arthrose vertébrale, syndromes douloureux vertébraux, rhumatisme extra-articulaire.<br />
Crises aiguës de goutte.<br />
Coliques néphrétiques et coliques hépatiques.<br />
Etats inflammatoires et gonflements douloureux suite à des traumatismes et des interventions chirurgicales.<br />
Migraines sévères.<br />
Posologie/Mode d’emploi<br />
La recommandation générale est d’adapter individuellement la dose et d’administrer la dose efficace minimale sur la<br />
durée la plus courte possible.<br />
Adultes<br />
Le traitement par solution injectable Grofenac ne devrait pas excé<strong>der</strong> deux jours et peut se poursuivre ensuite, si<br />
nécessaire, par la prise de comprimés enrobés ou de suppositoires Grofenac.<br />
Injection intramusculaire<br />
Pour éviter des lésions nerveuses ou tissulaires à l’endroit de l’injection, les instructions suivantes doivent être<br />
respectées lors de l’administration intramusculaire.<br />
La posologie est en général d’une ampoule de 75 mg/j, injectée dans les masses musculaires profondes des<br />
quadrants supérieurs externes de la fesse.<br />
Dans des cas sévères (par exemple coliques), on peut exceptionnellement également administrer deux injections<br />
(l’ une du côté droit, l’autre du côté gauche) de 75 mg par jour, séparées par un délai de quelques heures.<br />
Il existe également la possibilité d’associer l’injection d’une ampoule de 75 mg à d’autres présentations de Grofenac<br />
(par exemple comprimés enrobés, suppositoires) jusqu’à une posologie quotidienne maximale de 150 mg.<br />
7
Concernant l’utilisation en cas de migraine, les expériences cliniques se limitent à la procédure suivante : Débuter le<br />
traitement aussi vite que possible par 1 ampoule de 75 mg, et poursuivre si nécessaire avec des suppositoires à une<br />
posologie maximale de 100 mg le même jour. Le premier jour, la dose totale ne doit pas dépasser 175 mg. Il n’existe<br />
aucune donnée relative à l’utilisation du Grofenac en cas de migraine avec une durée de traitement supérieure à un<br />
jour. S’il est nécessaire de poursuivre le traitement le lendemain, la dose quotidienne maximale doit être limitée à 150<br />
mg<br />
(sous la forme de suppositoires et divisée en doses simples).<br />
Enfants et jeunes adolescents<br />
En raison de sa teneur élevée en substance active, la solution injectable Grofenac ne convient pas aux enfants et aux<br />
jeunes adolescents.<br />
Contre-indications<br />
Allergie connue au principe actif ou aux adjuvants selon la composition.<br />
Anamnèse de maladies allergiques (telles que bronchospasme, rhinite aiguë, polypes de la muqueuse nasale,<br />
urticaire) consécutives à la prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-rhumatismaux non-stéroïdiens (AINS).<br />
Au cours du <strong>der</strong>nier trimestre de grossesse (cf. « Grossesse/Allaitement »).<br />
Ulcère intestinal et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales ou perforation.<br />
Maladies intestinales inflammatoires comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique.<br />
Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).<br />
Dysfonctionnement hépatique grave (score C Child-Pugh) (cirrhose du foie et ascite).<br />
Insuffisance rénale moyenne et grave (clairance de la créatinine
Mesures de précaution<br />
Généralités<br />
L’utilisation simultanée de Grofenac et d’AINS systémiques comme les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2<br />
doit être évitée car il n’existe pas d’indications d’une utilité synergique, par contre il existe un potentiel d’effets<br />
indésirables supplémentaires.<br />
Pour des raisons médicales de principe, la prudence est de mise chez les patients âgés. Chez les personnes âgées<br />
infirmes ou similaires et de faible poids surtout, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace.<br />
De même, le metabisulfite de sodium contenu dans les ampoules peut, dans de rares cas, déclencher des réactions<br />
d’hypersensibilité.<br />
Asthme préexistant<br />
Chez les patients asthmatiques, souffrant de rhinite allergique saisonnière, de maladie pulmonaire obstructive<br />
chronique ou d’infections chroniques des voies respiratoires (particulièrement quand elles sont associées à des<br />
symptômes allergiques de type rhinite), des réactions aux AINS telles que des exacerbations de l’asthme (intolérance<br />
aux analgésiques/asthme analgésique), œdème de Quincke ou urticaire, sont plus fréquentes que chez les autres<br />
patients. En conséquence, la plus grande précaution est de mise chez ces patients (préparation à un cas d’urgence).<br />
Ceci vaut aussi pour les patients qui réagissent par exemple de façon allergique à d’autres substances par une<br />
éruption cutanée, un prurit ou un urticaire.<br />
Il convient de procé<strong>der</strong> avec prudence si le Grofenac est administré par voie parentérale aux patients souffrant de<br />
bronchite asthmatique car ils peuvent renforcer les symptômes.<br />
Effets gastro-intestinaux<br />
Comme pour tous les AINS, une stricte surveillance médicale et une prudence particulière s’imposent lors de la<br />
prescription de Grofenac aux patients présentant des symptômes de troubles gastro-intestinaux (GI) ou dont<br />
l’anamnèse indique une ulcération gastrique ou intestinale, des hémorragies ou une perforation (cf. « Effets<br />
indésirables »). Le risque d’hémorragies GI est supérieur en cas de posologie plus élevée des AINS et également<br />
chez les patients ayant eu un ulcère, particulièrement en cas de complications supplémentaires d’hémorragies ou de<br />
perforation ainsi que chez des patients âgés.<br />
Pour réduire le risque de toxicité GI chez les patients ayant un antécédent d’ulcère, particulièrement en cas de<br />
complications supplémentaires d’hémorragies ou de perforation, et chez les patients âgés, le traitement doit<br />
commencer et être maintenu à la dose efficace minimale.<br />
Le traitement combiné avec des substances protectrices (par exemple inhibiteurs de la pompe à protons ou<br />
misoprostol) doit être pris en considération pour ces patients ainsi que pour ceux devant prendre simultanément des<br />
médicaments contenant des dosages inférieurs d’acide acétylsalicylique (ACS) ou d’autres médicaments augmentant<br />
potentiellement le risque de troubles gastro-intestinaux.<br />
Les patients ayant des antécédents de toxicité GI, particulièrement les patients âgés, doivent signaler tous les<br />
symptômes abdominaux inhabituels (particulièrement les hémorragies gastro-intestinales). La prudence est de mise<br />
chez les patients prenant simultanément des médicaments pouvant augmenter le risque d’ulcération ou de<br />
saignement, par exemple les corticostéroïdes systémiques, anticoagulants, anti-thrombotiques ou inhibiteurs sélectifs<br />
de la recapture de la sérotonine (cf. « Interactions ).<br />
Effets hépatiques<br />
Une surveillance médicale stricte est nécessaire en cas d’administration du Grofenac à des patients présentant une<br />
insuffisance hépatique car ceci peut aggraver leur pathologie (cf. «Effets indésirables »).<br />
Comme avec d’autres AINS, la valeur d’une ou plusieurs enzymes hépatiques peut augmenter durant le traitement.<br />
Cette augmentation a été très fréquemment observée sous diclofénac dans des études cliniques (chez environ 15%<br />
des patients) mais elle est très rarement accompagnée de symptômes cliniques. Dans la majorité des cas,<br />
l’augmentation ne dépasse pas le seuil acceptable. On a souvent observé (chez 2,5%) des augmentations modérées<br />
(≥3–
Effets hématologiques<br />
Pendant un traitement au long cours par le Grofenac, des contrôles sanguins sont recommandés comme avec les<br />
autres AINS. Comme d’autres AINS, le Grofenac peut inhiber de manière transitoire l’agrégation des thrombocytes.<br />
Les patients souffrant d’un trouble de la coagulation doivent être rigoureusement surveillés.<br />
Interactions<br />
Les interactions suivantes ont pu être observées sous administration de la solution injectable Grofenac et/ou d’autres<br />
formes pharmaceutiques du diclofenac.<br />
Lithium<br />
En cas d’utilisation simultanée, le diclofenac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle de<br />
la concentration sérique de lithium est recommandé.<br />
Digoxine<br />
En cas d’utilisation simultanée, le diclofenac peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine. Un contrôle de<br />
la concentration sérique de digoxine est recommandé.<br />
Diurétiques et antihypertoniques<br />
Comme c’est le cas pour d’autres AINS, l’utilisation simultanée de diclofenac avec des diurétiques ou des<br />
antihypertoniques (par exemple bétabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ACE]) peut<br />
provoquer une diminution de leurs effets antihypertoniques. En conséquence, il convient d’utiliser avec prudence une<br />
telle combinaison et de contrôler régulièrement la tension artérielle, particulièrement chez les personnes âgées. Les<br />
patients doivent être hydratés de manière adaptée et il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique,<br />
après le début du traitement combiné, puis ensuite, particulièrement en cas de prise de diurétiques et d’inhibiteurs<br />
ACE car ces <strong>der</strong>niers exposent à un risque accru de néphrotoxicité. Le traitement simultané par des médicaments<br />
hyperkalémiants peut provoquer une augmentation de la concentration sérique de potassium qui doit être en<br />
conséquence fréquemment contrôlée (cf. « Mises en garde et mesures de précaution »).<br />
Autres AINS et corticostéroïdes<br />
La co-administration de diclofenac et d’autres AINS systémiques ou de corticostéroïdes peut augmenter la fréquence<br />
d’effets gastro-intestinaux indésirables (cf. «Mises en garde et mesures de précaution »).<br />
Anticoagulants et anti-thrombotiques<br />
La prudence s’impose car leur co-administration peut augmenter le risque d’hémorragie (cf. « Mises en garde et<br />
mesures de précaution »).<br />
Bien que les études cliniques n’indiquent pas que le diclofenac influence l’effet des anticoagulants, des cas isolés de<br />
risque accru d’hémorragie lors d’emploi concomitant de diclofenac et d’anticoagulants ont été rapportés. C’est<br />
pourquoi une surveillance étroite est recommandée dans de tels cas.<br />
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)<br />
L’administration concomitante d’AINS systémiques et de SSRI peut accroître le risque d’hémorragies gastrointestinales<br />
(cf. « Mises en garde et mesures de précaution »).<br />
Antidiabétiques<br />
Des essais cliniques ont montré que le diclofenac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux<br />
sans modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d’effets hypoglycémiants et hyperglycémiants après<br />
administration du diclofenac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des<br />
antidiabétiques. Pour cette raison, par mesure de précaution, il est recommandé de contrôler la glycémie pendant le<br />
traitement combiné.<br />
Méthotrexate<br />
La prudence s’impose lorsque des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au<br />
méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.<br />
Ciclosporine<br />
Comme les autres AINS, le diclofenac peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine en raison de ses effets sur<br />
les prostaglandines rénales. En conséquence, il doit être administré en quantités inférieures chez les patients qui<br />
prennent de la ciclosporine.<br />
Antibiotiques du groupe des quinolones<br />
Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l’association d’AINS et de quinolones ont été rapportés.<br />
Grossesse/Allaitement<br />
Grossesse<br />
On ne dispose d’aucune étude portant sur l’utilisation du diclofenac chez la femme enceinte.<br />
Des expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse,<br />
le développement fœtal, la naissance et/ou le développement post-natal. (cf. « Données précliniques »).<br />
1 er et 2 ème trimestre : Pendant le premier et le deuxième trimestre, la solution injectable Grofenac ne doit être<br />
administrée qu’en cas d’indication impérative et uniquement à la dose minimale efficace.<br />
3ème trimestre : Comme pour les autres AINS, en raison d’un risque éventuel de fermeture prématurée du canal<br />
artériel et/ou d’une inhibition de contraction utérine, l’administration de la solution d’injection Grofenac est contreindiquée<br />
(cf. « Contre-indications »).<br />
10
Allaitement<br />
Comme les autres AINS, le diclofenac passe en faibles quantités dans le lait maternel. Pour cette raison, et pour<br />
éviter des effets indésirables sur le nourrisson, Grofenac ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. Si le traitement<br />
est indispensable, le nourrisson doit être nourri au biberon.<br />
Fertilité :<br />
Comme d’autres AINS, la solution injectable Grofenac peut altérer la fertilité féminine. Pour cette raison, son<br />
administration à des femmes désirant un enfant n’est pas recommandée. Pour les femmes ayant des difficultés à<br />
tomber enceintes, ou qui ont été déclarées stériles, il faut envisager l’arrêt de l’administration de la solution injectable<br />
de Grofenac.<br />
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines<br />
Les patients sous Grofenac présentant troubles visuels, étourdissements, vertiges, somnolence ou d’autres troubles<br />
du système nerveux doivent renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.<br />
Effets indésirables<br />
Les effets indésirables suivants sont ceux qui ont été rapportés avec la solution injectable Grofenac et/ou d’autres<br />
formes pharmaceutiques du diclofenac lors d’un traitement à court ou à long terme.<br />
Fréquences<br />
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 1/1000 1/10'000
Très rare : Exanthème bulleux, eczéma, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell<br />
(nécrolyse épi<strong>der</strong>mique toxique), érythro<strong>der</strong>mie (<strong>der</strong>matite exfoliatrice), chute des cheveux, photosensibilité, purpura,<br />
y compris le purpura allergique, prurit.<br />
Troubles rénaux<br />
Fréquent : rétention d’eau, œdème, hypertonie.<br />
Très rare : insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose<br />
papillaire des reins.<br />
Réaction à l’endroit de l’application<br />
Fréquent : réaction au point d’injection, douleur au point d’injection, induration au point d’injection.<br />
Rare<br />
: œdème, nécrose au point d’injection.<br />
Des études cliniques et des données épidémiologiques indiquent que l’utilisation de diclofenac, particulièrement à<br />
fortes doses (150 mg par jour) et en traitement au long cours peut être associée à un risque accru d’accidents<br />
thromboemboliques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou AVC) (cf. « Mises en garde et mesures de<br />
précaution »).<br />
Surdosage<br />
Symptômes<br />
Le surdosage de diclofenac n’engendre pas de tableau clinique caractéristique. Un surdosage peut entraîner des<br />
symptômes tels que vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, tinnitus ou convulsions. Dans le cas<br />
d’une intoxication aiguë, une insuffisance rénale aiguë et des lésions hépatiques peuvent survenir.<br />
Mesures thérapeutiques<br />
Le traitement de l’intoxication aiguë par les AINS consiste essentiellement en nursing et en un traitement<br />
symptomatique. Les complications telles qu’hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale<br />
et dépression respiratoire requièrent nursing et traitement symptomatique.<br />
Il est vraisemblablement inutile de recourir à des mesures thérapeutiques spécifiques comme diurèse forcée, dialyse<br />
ou hémoperfusion pour éliminer les AINS, étant donné leur degré élevé de liaison protéique et leur métabolisme<br />
important.<br />
Propriétés/Effets<br />
Code ATC : M01AB05<br />
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie<br />
La solution pour injection Grofenac contient le sel de sodium du diclofenac, un composé non stéroïdien doté<br />
d’importantes propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.<br />
Son mécanisme d’action repose essentiellement sur l’inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des<br />
prostaglandines. Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l’apparition de l’inflammation, de la douleur et de la<br />
fièvre.<br />
In vitro, à des concentrations équivalentes à celles que l’on atteint chez l’homme, le Grofenac n’inhibe pas la<br />
biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.<br />
Efficacité clinique<br />
Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofenac se traduisent sur<br />
le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et en mouvement,<br />
raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.<br />
Dans les états inflammatoires post-traumatiques et postopératoires, le Grofenac soulage rapidement les douleurs<br />
spontanées et en mouvement et réduit l’œdème d’origine inflammatoire ainsi que l’œdème d’origine traumatique.<br />
Associé aux opioïdes dans le traitement des douleurs postopératoires, le Grofenac réduit significativement le besoin<br />
en opioïdes.<br />
Des études cliniques ont mis en évidence une action analgésique marquée également dans les douleurs non<br />
rhumatismales modérées et graves, l’effet survenant dans les 15 à 30 minutes.<br />
Il s’est en outre avéré que le Grofenac avait un effet favorable sur les crises migraineuses.<br />
La solution pour injection Grofenac est en particulier indiquée en vue du traitement initial des rhumatismes<br />
inflammatoires et dégénératifs et du traitement des états inflammatoires douloureux d’origine non rhumatismale.<br />
Pharmacocinétique<br />
Absorption<br />
On obtient des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2,5 µg/ml (8 µmol/l) approximativement<br />
20 minutes après l’injection intramusculaire de 75 mg de diclofenac. Les concentrations plasmatiques présentent une<br />
relation linéaire avec la dose.<br />
12
Au contraire, les concentrations plasmatiques chutent rapidement, dès qu’elles ont atteint leur maximum après<br />
l’injection intramusculaire ou après administration de comprimés enrobés résistants au milieu gastrique ou de<br />
suppositoires.<br />
La surface sous les courbes de concentrations (SSC) après administration intramusculaire est approximativement le<br />
double de celle observée après administration orale ou rectale d’une dose identique, car le principe actif subit à peu<br />
près pour moitié une métabolisation lors du premier passage hépatique («effet de premier passage»).<br />
La cinétique ne change pas en cas de renouvellement de l’administration. Aucune cumulation ne se produit si les<br />
intervalles posologiques recommandés sont respectés.<br />
Distribution<br />
Le diclofenac est lié pour 99,7% aux protéines plasmatiques et principalement à l’albumine (99,4%).<br />
Le volume apparent de distribution calculé atteint 0,12–0,17 l/kg.<br />
Le diclofenac pénètre dans le liquide synovial. On y mesure des concentrations maximales 2-4 h après l’obtention des<br />
valeurs plasmatiques maximales. La demi-vie apparente de l’élimination par le liquide synovial est de 3-6 h. Deux<br />
heures après l’obtention de la concentration plasmatique maximale, la concentration du principe actif dans le liquide<br />
synovial est supérieure à sa concentration plasmatique et reste supérieur jusqu’à 12 h.<br />
Métabolisme<br />
La biotransformation se fait en partie par glucuro-conjugaison de la molécule inchangée et principalement par une<br />
hydroxylation simple et multiple et par une méthoxylation. Ceci produit plusieurs métabolites phénoliques (3’-hydroxy-,<br />
4’-hydroxy-, 5-hydroxy-, 4’,5-dihydroxy- et 3’-hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), qui sont ensuite conjugués à l’acide<br />
glucoronique. Deux de ces métabolites phénoliques ont une efficacité pharmacologique, bien que sensiblement<br />
inférieure à celle du diclofenac.<br />
Élimination<br />
La clairance plasmatique totale du diclofenac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie<br />
plasmatique terminale est de 1–2 heures.<br />
Quatre des métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1–3 heures. Un autre<br />
métabolite, le 3’-hydroxy-4’-méthoxy-diclofenac, a une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.<br />
Approximativement 60% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites et moins de<br />
1% sous forme de produit inchangé La fraction restante de la dose est éliminée sous forme de métabolites par<br />
l’intermédiaire de la bile dans les fèces.<br />
Cinétique pour certains groupes de patients<br />
On n’a noté aucune relation significative entre l’âge des patients et l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion du<br />
médicament.<br />
Chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une<br />
accumulation de substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la<br />
clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l’état<br />
stationnaire est approximativement quatre fois supérieure à celle qu’on enregistre chez les sujets sains. Cependant,<br />
les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.<br />
En présence de trouble de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le<br />
métabolisme du diclofenac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.<br />
Données précliniques<br />
Les données précliniques d’études de la toxicité aiguë et de la toxicité après des doses multiples ainsi que sur la<br />
génotoxicité, la mutagénécité et la carcinogénécité du diclofenac n’ont indiqué aucun risque particulier pour l’homme<br />
aux doses thérapeutiques prévues. Les études à long terme chez le rat, la souris et le lapin n’ont révélé aucun<br />
potentiel carcinogène du diclofenac.<br />
Le diclofenac n’a eu aucune influence sur la fertilité des géniteurs rats. Le développement pré-, péri- et postnatal des<br />
portées n’a pas été entravé.<br />
Remarques particulières<br />
Conservation :<br />
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention « EXP ».<br />
Remarque concernant la manipulation :<br />
Chaque ampoule est destinée à un usage unique. La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture. Les<br />
restes de solution éventuels doivent être éliminés.<br />
Remarque concernant le stockage<br />
Conserver le médicament à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.<br />
Numéro d’autorisation<br />
47’835 (Swissmedic)<br />
Emballages<br />
Boîte de 5 ampoules de Grofenac de 3 ml. (B)<br />
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Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché<br />
Dr. Grossmann AG Pharmaca, 4127 Birsfelden – Bâle/ Suisse<br />
Mise à jour de l’information<br />
Octobre 2009<br />
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