Vaccins antigrippaux - Infectiologie

Vaccins “Antigrippe”
François Bricaire
Service des Maladies Infectieuses et
Tropicales
Hopital de La Pitié-Salpetrière
Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)
CEMI 14 - 14/12/2009
Introduction
• Originalité
• Problème : Santé + Economique
• Virus Influenza variable labile imprévisible
• Renouvellement = Stratégie
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Justifcation : L’impact annuel de la grippe
Augmentation des
consultations de
soins primaires
Augmentation des
hospitalisations
Surmortalité
Cout Grippe 1996 :
Santé =290 M €
Société =2,18 Milliards
Le patient se sent
mal,
“à plat” : 55 % baisse
du temps de réaction 1
Interruption de la
vie familiale et
sociale
Augmentation de
l’absentéisme
professionnel
Perte de productivité :
≈13 milliards de dollars
chaque année pour
les Etats-Unis
Altération des
performances
professionnelles :
Après arrêt de travail,
≈ 80 % des
performances
professionnelles des
adultes sont altérées 2
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Impact de la grippe saisonnière
selon l’âge
Incidence
Malade
Deces
Age
Glezen et al. Am Rev Respir Dis. 1987 Sep;136(3):550-5; Serfling et al. Am J Epidemiol 1967 Sep;86(2):433-41
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Variabilité
• Mutations : H / N : imprévisibles
• Surveillance :
OMS
Réseaux (GROG…)
• Variations = Préparation annuelle
• Hemisphère Nord # Sud
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Preparation du Vaccin
Prelevements par
Medecins sentinels
Production
industrielle selon
Consignes OMS
110 centres dans 80 pays
Centres referents
(Londres, Atlanta, Tokyo et
Melbourne)
OMS recommande les souches à
introduire dans le
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Recommandations OMS du vaccin Grippe (1970-2002)
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Vaccins Lesquels ?
• Types d’Ag = virus
-Entier
- Fragmentés
- Sous-unités
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Vaccins : Lesquels ?
• Virus :
- Tués +++ = Inactivés (surfactant)
sous unitaires
fragmentés
- Vivants = Atténués
• Fabrication :
- Œuf embryonné +++
purification +++
- Culture cellulaire = difficile
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Vaccins : Lesquels ?
• Constituants : - Ag = 3 ; A=2 ; B=1 mais..
- Excipients = sels
- Conservateur = eventuel
mercuriel (multidose)
- Adjuvants = eventuel
Sels mineraux : Alun
Huile dans eau : MF 59
AS03
AF03
Virosomes
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Un taux de séroprotection au-delà du seuil requis
Une séroprotection contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04
est obtenue chez 82% des volontaires
Taux de séroprotection (%)
100
75
70
50
25
3.8µg H5
7.5µg H5
15µg H5
30µg H5
3.8µg H5 AS
7.5µg H5 AS
15µg H5 AS
30µg H5 AS
Seuil requis CHMP
0
Avant vaccination
Après la 1ère injection Après la 2ème injection
Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype
pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.
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Vaccins : Lesquels ?
• Administration :
- Intramusculaire = Tué
- Sous-cutané = Tué
- Nasal = Vivant atténué
- Intradermique = Tué (nouveau)
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Vaccin Grippe Voie Nasale
• Virus Vivant atténué
• Réassortant Cold adapted /
Température-sensitive phenotypes
X = 25° ; pas de X à 37°-39°
• Medimune®
• Flumix® (USA)
• Non commercialisé en Europe
• Problème :
- Trop/pas assez
- Passage meningé !
- Chaine du froid ++
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Voie ID = Intanza®
• Immunogénicité +++ = C dendritiques
•Derme ≈ epaisseur Cste
• Simple ,non douloureux
• 0,1 ml : 9 µg (18 – 59 ans)
15 µg ( = et > 60 ans)
• Seroprotection : + 5,78% (A/H1N1) p=0,0003
Arnou et coll + 5,49% (A/H3N2) p ID :78% ; IM :32%
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Procédés de production des vaccins Grippe
Vaccins
inactivés
Vaccins vivants
atténués
Virus entier
Virus
fragmenté
Sous-unitaire
Oeufs
embryonnés
Vero, MDCK, PERC6
Substrat
cellulaire
Oeufs
embryonnés
SPF
+/ - Adjuvants
(Sels d’aluminium,
Emulsions H/O)
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Vaccins Grippe « saisonnier »
• Constitution actuelle 2009 =
OU
- A/Brisbane/59/2007/H1N1
(= IRV 148)
- A/Uruguay/716/2007
- A/Brisbane/10/2007/H3N2
(= NYMC X-175C)
- B/Florida/4/2006
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Vaccins Grippe « saisonnier »®
• Agrippal Novartis Ag surface oeuf
• Immugrip Pierre Fabre V fragmenté oeuf
• Influvac Solvay Ag surface oeuf
• Mutagrip Sanofi Past V fragmenté oeuf
• Previgrip Novartis V fragmenté oeuf
• Fluarix GSK V fragmenté oeuf
• Vaxigrip Sanofi Past V fragmenté oeuf
• Gripguard Novartis Ag surf + Adjuv oeuf
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Vaccins Grippe « saisonnier »
• Association :
Grippe + Tétanos = Tetagrip
virion fragmenté + anatoxine
Sanofi Pasteur MSD
Oeuf
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Vaccins pour le futur
• Acides nucleiques
• Vaccin « universel » : Anti Proteine M2
Etudes +++
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Vaccins saisonniers et vaccins pandémiques
• Similitudes entre vaccins saisonniers et pandémiques
➨ La production se fait dans les mêmes unités de
production
➨ Les procédés et délais de fabrication sont
essentiellement similaires
• Conséquences:
➨ La capacité de production des vaccins pandémiques
est dépendante de celle disponible pour les vaccins
saisonniers
➨ Comment assurer les besoins en cas de pandémie :
• Augmenter capacités de production
• Diminuer le contenu antigénique
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Vaccins H1N1
LABO TYPE SOUCHE HA µg Adjuvant
• Focetria ag surf A/California/7/O9 7,5 MF59
(Novartis) œuf X179A
• Pandemrix fragmenté idem 3,75 AS03
(GSK) oeuf
• Celvapan entier A/California/7/09 7,5 sans
(Baxter) cellules
• Humenza fragmenté A/California/7/09 3,75 ASF03
(Sanofi) œuf X179A
• Panenza fragmenté idem 15 sans
(Sanofi) oeuf
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Vaccin H1N1 : réponses immunes selon différentes formulations
Seroprotection 21 jours après une dose de vaccin adjuvés (3,8 et 7,5
µg) et non adjuvé (15 µg) dans 4 groupes d’âge*
Critères EMEA
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Capacité de production des vaccins pandémiques :
Impact du contenu antigénique
Nb doses de vaccin
pandemique
1200
millions
Nb doses
de vaccin
saisonnie
r (15µg x
3)
100
millions 0
3,75 µg
7,5 µg
15 µg
30 µg
90 µg
600
millions
300
millions
150
millions
50 millions
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Tolérance
• Bien supporté +++
• Effets indésirables = faibles/modérés
Tout symptome: locaux / généraux : 10 - 60%
• Enfants : 791 (1-15 ans)
- fièvre = 11,5% (Neuzil 2001)
• Femmes enceintes = Pas de difference
Vaccinées/non Vaccinées
2 Millions = 20 EI (locaux- généraux)
(Pool 2006)
• Adjuvant : Augmente EI : Locaux:douleur .. Generaux
EI Gripguard >Autres
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Tolérance
• A swine flu outbreak in Fort Dix,
New Jersey, USA occurred in 1976
that caused more than 200 cases
with serious illness in several
people and one death
• Sd de Guillain-Barré =
1976 : estimation = +1 cas/100 000
1992-1994 = RR : + 1/ 1 million
Grippe : x 70-100 (>>vaccin)
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Protection
• Qualité : m = 70% !
f (age) : - Jeunes = 70-90%
- Agés = 17-53% (20-40%)
• Durée : 1 an
3 ans
plus : contacts anciens
immunité cellulaire memoire
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Vaccination – efficacité vaccinale
• Efficacité vaccinale contre les syndrômes grippaux au cours
de la saison 2007-2008 1 :
- Chez les moins de 65 ans : 72% [IC95%: 65-77]
- Chez les 65 ans et plus : 57% [IC95% : 41-68]
• Efficacité vaccinale inférieure chez les sujets de 60 ans et plus
dans les essais randomisés 2 :
Vaccine efficacy (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
80%
58%
18-59 ≥60
Age
1- Vaux S et al. BEH 9 septembre 2008 / N°34
2- Murasko DM, et al. Exp Gerontology. 2002;37:427-39; CDC/MMWR. 2005;54:1-40. (www.cdc.gov; accessed Sep. 08, 2006)
Govaert et al, JAMA 272:1661-5, 1994
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Efficacité
• Adultes sains : -90% d’hospitalisations
Protection : 50-64 ans sains = 60%
à risque = 48%
(Herrera 2007)
• Adultes < 65 ans + risque (DK)
Mortalité = -78%
Hospitalisation = - 87%
Visites Medecins = -26%
(Hak 2005)
• Diminution Mortalité = 80% (Monto;Jefferson;Arden)
• Diabetiques : Complications = -56%
Hospitalisations = - 54%
Décés = - 58%
(Van den Akke 2006)
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Efficacité
• Meta-analyse : 20 etudes de cohortes
– Maladies repiratoires - 56%
– Pneumonies - 53%
– Hospitalisations - 50%
– Decés - 68%
Gross PA et al. Ann Intern Med 1995; 123: 518–27.
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Efficacité :Prevention des cas contacts
20
Contacts of unvaccinated children
Contacts of vaccinated children
Number
15
10
5
0
Missed school
Adult missed work
Hurwitz ES et al. JAMA 2000; 284: 1677–82.
Physician visits
Earache
Antibiotics
Over-the-counter (OTC)
medications
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Efficacité
• Oct-Dec 2004 = 1247 Vaccinés
Vaccin A (H3N2) B B
% (IC) %(IC) %(IC)
• Inactivé 77(37-92) 75(42-90) 67(16-87)
• Atténué 57(-3-82) 48(-7-74) 30(-57-67)
• Vaccin vivant < tué
Efficacité < 50%
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Efficacité du vaccin vivant atténué
chez l’enfant sain
Live attenuated vaccines
Relative risk
(random) 95% CI
Age 2 years or younger (0 studies)
Age 6 years or younger (3 studies) 0·16 (0·06–0·42)
Older than 6 years (1 study) 0·47 (0·23–0·97)
Total 0·21 (0·08–0·52)
OVERALL EFFICACY = 79%
Inactivated vaccines
Age 2 years or younger (2 studies) 0·76 (0·12–4·71)
Age 6 years or younger (2 studies) 0·42 (0·14–1·20)
Older than 6 years (4 studies) 0·28 (0·20–0·40)
Total 0·35 (0·24–0·53)
OVERALL EFFICACY = 65%
Jefferson T et al. Lancet 2005; 365: 773–80.
0.01 0.1 1 10 100
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Vaccin : Réactivité croisée (A H1N1)
Effet de la revaccination « saisonnière »
Avant
Après
• >60 ans = 33 % x 12 - 19
• 18 – 60 ans = 6 – 9 % x 2
• < 18 ans = 0 % 0
MMWR, May 22, 2009 / 58(19);521-524
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Indications : Choix
• Stratégie globale annuelle = Difficile
• Choix : - URSS = Travailleurs = Economique
- Japon = Enfants ;Ecoles= Epidemio
- Autres :USA ; F;etc = Sujets Fragiles
= Santé publique
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Effet de la vaccination des enfants à l’ecole
au Japon (1949–88)
Excess deaths attributed to pneumonia and
influenza (per 100,000 population)
Vaccine doses (per 100,000 population)
• Excess mortality rates
dropped from values
3–4 times those in the
USA to values similar to
those in the USA
• 37,000–49,000 deaths
prevented per year
• 1 death prevented for every
420 children vaccinated
• Vaccinating schoolchildren
provides protection and
reduces mortality from
influenza among older
persons
Reichert TA et al. N Engl J Med 2001; 344: 889–96.
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Indications
• > 65 ans
• ATCD : Affections chroniques V age
Objectif = 75% (actuel = 69%)
• Personnels de santé
• Asthme ,BPCO, Comitialité
• Femmes enceintes > 3 mois
• Entourage nourrissons avec FdR
• Proposé à des personnels d’entreprises
• Voyageurs
• Individuel
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Indications
• Saisonnier / Pandémique :
fonction de l’épidémie
priorité actuelle : Pandémique
• Délai = 3 sem !
simultané
• Association autres = possibles
délai 24h !! (Pneumocoque…)
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Vaccination – couverture vaccinale
• Couverture vaccinale : pour la saison grippale 2008-2009 :
– 68% chez les personnes de 65 ans et plus
– 53% chez les 65-69 ans
– 67% chez les 70 ans et plus
• Objectif international fixé par OMS : 75% chez les personnes
âgées
GEIG bilan de la couverture vaccinale de la population française en 2006-2007 http://www.grippe-geig.com/DP_GEIG_25-09.pdf
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Causes du rejet (saisonnier)
• Sentiment d’etre trop jeunes = 35%
• Insuffisance d’informations = 38%
• Absence de prise en charge =14% (bons)
• C’est trop compliqué = 12%
• Peur de l’injection = 10%
• Doute sur l’efficacité = 9%
Et le Pandemique !!!!
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Production des vaccins grippe
Merci
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