Les voies de signalisation cellulaire des facteurs angiogènes

Les voies de signalisation
toire. La cellule-tige s’engage alors dans
une réponse mitogène. Le système Notch-
Dll4 agit ainsi comme un régulateur très
fin de la ramification vasculaire [5]. Lorsque
deux bourgeons vasculaires se rencontrent,
ils établissent une jonction par des
mécanismes encore peu connus qui
conduisent in fine à la formation d’une
nouvelle anastomose microvasculaire.
La seconde phase de l’angiogenèse est
l’étape de maturation qui a pour but de
reconstituer une membrane basale autour
des nouveaux capillaires et de leur assurer
une couverture péricytaire qui permettra
in fine aux cellules endothéliales de
survivre plusieurs mois dans un état de
quiescence en absence de VEGF environnant.
Les acteurs majeurs de cette phase
de maturation sont PDGF (platelet-derived
growth factor), TGFβ, angiopoiétine-
1 et, le dernier caractérisé, BMP9 (bone
morphogenetic protein 9).
VEGF-B
PlGF
VEGFR-1
(Flt-1)
Figure 2. La signalisation
Dll4/Notch dans la spécification
des « tip cells ».
VEGF-A
NRP-1/2
VEGFR-2
(KDR/Flk-1)
et leurs fonctions respectives sont clairement
distincts. VEGF-R1 et VGF-R2 sont
exprimés dans l’endothélium des vaisseaux
sanguins alors que VEGF-R3, au
stade adulte, est exprimé dans les vaisseaux
lymphatiques. Les effets biologiques
médiés respectivement par VEGF-
R1 et VEGF-R2 font l’objet de débats qui
ne sont toujours pas clos comme en témoigne
un numéro récent de la revue Cell
dans lequel l’équipe de Ferrara prétend
que PlGF, un ligand spécifique de VEGF-
R1, n’est absolument pas impliqué dans
l’angiogenèse tumorale alors que celle
de Carmeliet démontre une efficacité des
anti-PlGF dans l’inhibition de l’angiogenèse
tumorale et oculaire [7, 8]. Le consensus
le plus généralement admis est que
VEGF-R2 est capable à lui seul d’induire
tous les effets biologiques du VEGF-A,
alors que VEGF-R1 serait plutôt un corécepteur
favorisant l’action du VEGF, en
particulier sur la perméabilité vasculaire.
VEGF-R3 est quant à lui très clairement
impliqué dans l’angiogenèse lymphatique,
puisque des mutations de ce récepteur
sont associées à des pathologies
lymphœdémateuses [9]. Les neuropilines
1 et 2 sont des co-récepteurs des VEGF
qui ne transduisent pas de message biologique
par eux-mêmes mais qui potentialisent
la liaison des VEGF sur leurs récepteurs
à activité tyrosine kinase.
Les angiopoïétines (Ang) représentent
une seconde classe de facteurs pro- et
anti-angiogènes agissant également par
l’intermédiaire d’un récepteur à activité
tyrosine kinase, le récepteur Tie-2 (figure 4).
Ang1 et Ang2 furent identifiées en 1996-
97 comme les ligands physiologiques du
récepteur Tie-2 mais dont l’un (Ang-1) est
agoniste et l’autre (Ang-2) antagoniste
[10, 11]. Ang4 et son orthologue chez la
souris, Ang3, ont été identifiés plus tard,
VEGF-C
VEGF-D
VEGFR-3
(Flt-4)
S-S
S-S
NRP-2
Les voies de signalisation
cellulaire des facteurs
angiogènes
La famille du VEGF (figure 3) est composée
de plusieurs membres (VEGF-A, VEGF-
B, PlGF, VEGF-C, VEGF-D) dont le plus
étudié est le VEGF-A [6]. Tous les mem -
bres de cette famille agissent par l’intermédiaire
de récepteurs membranaires à
activité protéine-tyrosine kinase possédant
un seul domaine transmembranaire.
Trois récepteurs distincts ont été caractérisés
: VEGF-R1/Flt-1, VEGF-R2/Flk-1 et
VEGF-R3/Flt-4. Leur patron d’expression
Domaine
tyrosine
kinase
Présentation du VEGF-A
Perméabilité vasculaire
Domaine
tyrosine
kinase
Prolifération, Migration,
Survie, Perméabilité
des cellules endothéliales.
Angiogenèse
Figure 3. La signalisation de la famille des VEGF.
Domaine
tyrosine
kinase
Lymphangiogenèse
Angiogenèse embryonnaire
8 VEGF Actu N° 21 • Décembre 2010