Le switch angiogénique, cet inconnu

éditorial
VEGF
La lettre de l’angiogenèse
La carcinogenèse est un processus multiétapes.
Lors de la phase initiale, dite
phase dormante, il existe un équilibre entre
les phénomènes de prolifération et d’apoptose,
la tumeur est avasculaire et sa taille
reste inférieure à 2 mm. Le processus tumoral
ne dépassera pas cette phase initiale dans
la plupart des cas et seule une faible proportion
de tumeurs dormantes entrera en
phase de croissance.
Actu
Le switch angiogénique,
cet inconnu
Emmanuel Mitry
Hôpital Ambroise Paré, service d’hépato-gastroentérologie
et oncologie digestive, Boulogne-Billancourt
Phase dormante
Switch angiogénique
Phase vasculaire
N° 2 • Juin 2006
Des études autopsiques ont ainsi
montré que quasiment tous les
adultes de plus de 50 ans étaient
porteurs de petits carcinomes
de la thyroïde mais que seul 0,1 %
devenait cliniquement apparent.
Pour croître et subvenir à ses besoins nutritifs,
la tumeur a besoin de développer sa
Facteurs
pro-angiogéniques
Facteurs
anti-angiogéniques
Déclenchement de l'angiogenèse
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Dossier
News
Interview
Stanislas Ropert
Thérapeutiques
anti-angiogéniques :
de type monocible
ou multicible
David Malka
AACR : une conférence
sur l’angiogenèse
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page 6
Jean-Yves Blay
« Les anti-angiogéniques
sont le fruit d’un transfert
de connaissances de la
biologie fondamentale
à la clinique »
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propre vascularisation. C’est ce mécanisme
de formation et de branchement de nouveaux
vaisseaux à partir de vaisseaux existants par
migration et multiplication des cellules endothéliales
qu’on appelle l’angiogenèse. Il est
initié par la survenue d’une rupture -en
faveur des facteurs pro-angiogéniques- de
l’équilibre entre les facteurs pro-angiogéniques
et anti-angiogéniques dans l’environnement
tumoral. Cet événement clé de
la tumorigenèse est appelé le switch angiogénique
[1, 2].
Beaucoup de questions restent sans réponse
concernant le switch angiogénique dont le
mécanisme précis est encore largement
méconnu. Quel est l’événement qui va initier
le switch ? Pourquoi certaines cellules restent-elles
quiescentes alors que d’autres progressent
? Quelle est l’importance du switch
angiogénique dans le processus de progression
tumorale ? Ce mécanisme est-il unique
ou l’activation de la néoangiogenèse peutelle
intervenir par l’intermédiaire de différents
processus ? Est-ce un phénomène irréversible
? Comment est-il régulé ?
Compte tenu de son importance dans le processus
de croissance tumorale, le switch
angiogénique est une cible thérapeutique
potentiellement majeure. Il est donc impératif
de mieux en connaître les rouages et de
nombreux travaux de recherche sont en
cours. Il faut comprendre les mécanismes
initiant la surproduction de facteurs proangiogéniques
à l’origine du switch, savoir
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VEGF Actu • N° 2 • juin 2006
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quels sont ces facteurs, les hiérarchiser
et saisir leurs interactions.
Par exemple, le VEGF, le
PIGF et l’angiopoïétine-1 font
l’objet de travaux de recherche
en cours. Différents facteurs favorisant
l’expression des gènes
pro-angiogéniques ont déjà été
identifiés tels que l’hypoxie, l’activation
d’oncogènes [3] ou la
mutation de gènes suppresseurs
de tumeur tels que p53 [4].
Récemment, Naumov et al. ont
développé un modèle destiné à
étudier le switch angiogénique in
vivo [5]. La création de différentes
lignées cellulaires tumorales
angiogéniques et non angiogéniques
à partir de diverses cellules
tumorales (adénocarcinome
mammaire, ostéosarcome, glioblastome)
leur a permis de montrer
que la capacité de cellules
tumorales à produire des tumeurs
dormantes ou rapidement progressives
était directement corrélée
au taux de sécrétion de
basic fibroblast growth factor
(bFGF), facteur proangiogénique,
et qu’elle était indirectement corrélée
avec le taux de thrombospondine
1, facteur antiangiogénique.
Alors que le taux de
prolifération tumorale in vitro était
comparable entre les groupes, les
tumeurs angiogéniques produisaient
significativement plus de
bFGF et moins de thrombospondine
1 que les tumeurs non
angiogéniques.
A terme, l’objectif thérapeutique
serait d’empêcher la survenue du
switch angiogénique et ainsi de
bloquer le développement tumoral
à sa phase très précoce avant
la survenue d’un risque de dissémination
à distance. Un traitement
anti-switch préventif pourrait
ainsi être proposé aux
patients à risques ou en situation
adjuvante en cas de risque de
récidive. Rêve ou réalité ? L’avenir
nous le dira.
▲
1. Hanahan D, et al. Cell 1996 ; 86 : 353-
64.
2. Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003 ;
3 : 401-10.
3. Rak J, et al. Cancer Metastasis Rev
1995 ; 14 : 263-77.
4. Dameron KM, et al. Science 1994 ;
265 :1582-4.
5. Naumov GN, et al. J Natl Cancer Inst
2006 ; 98 : 316-25.
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