Biomarqueurs et pronostic des cancers - John Libbey Eurotext

InterviewStefan SchererDirecteur de la division des biomarqueurs,Roche-Genentech.Biomarqueurset pronostic des cancersInterview réalisée par Joseph GligorovLors du dernier congrès de San Antonio,nous avons pu rencontrer StefanScherer, Directeur de la division desbiomarqueurs chez Roche-Genentechet plus particulièrement impliqué dansl’étude et la caractérisation des facteursprédictifs de réponse aux traitementsanti-angiogéniques. De nouvellesdonnées concernant la stratégie derecherche de ces facteurs et leur caractérisationsont disponibles et le DocteurScherer a accepté de partager avec nousces informations.Quel est l’objectif de ce départementque vous dirigez ?L’objectif principal de ce départementconsacré aux biomarqueurs est decomprendre le pronostic des cancersen fonction de l’importance du processusangiogénique, les caractères prédictifsd’efficacité mais également de tolérancedes différents traitements et plusparticulièrement du bevacizumab(tableau 1).Quels sont les principaux axesde recherche que vous développez ?La principale caractéristique des cancersest leur hétérogénéité tant entre euxqu’au sein d’une même maladie. L’angiogenèsedemeure une des caractéristiquesgénérales et l’un des axes majeursde recherche en thérapie anticancéreuseaujourd’hui, mais n’échappe pasà la complexité de compréhension desmécanismes. En effet, « l’angiogenèse »tumorale découle en fait d’événementsmoléculaires liés à quatre acteurs quesont les cellules cancéreuses, les cellulesendothéliales, le stroma mais égalementles cellules circulantes et certainsfacteurs plasmatiques.De ce fait, notre programme se concentreessentiellement sur l’évaluationpronostique et prédictive de facteurstissulaires tumoraux, la caractérisationdes polymorphismes de certains gènespar la technique des SNP (Single NucleotidePolymorphism) mais égalementl’étude de certains facteurs plasmatiquescirculants.En pratique clinique, l’intérêt duclinicien se porte avant tout sur laprédiction de réponse. Quelle estaujourd’hui la piste qui vous semblela plus intéressante concernant cettequestion dans le domained’utilisation des antiangiogéniques?Il s’agit certainement des résultats présentéspar Lambrechts à l’ECCO-ESMO en2009 (figure 1). En effet une sous-étudeTableau 1. Les différents types de biomarqueurs.Très important Moyennement important Peu importantObjectifdu biomarqueur Définition Niveau Rationnel Candidats clefsd’importanceEfficacité Prédire l’efficacité Sélectionner les populations VEGF, VEGF-Rsen terme de réponse qui peuvent bénéficier et Neuropilinesous traitementdu traitementPrédiction Prédire la durée Adapter la stratégie en PIGF, bFGF,de durée de de réponse en fonction de la nature ICAMréponse sous traitement de la réponse au traitementPronostic Prédire le pronostic Déterminer « l’agressivité » VEGFintrinsèque de la maladietumoraleindépendammentdu traitementTolérance Prédire la probabilité Dépend du profil de tolérance Polymorphisme dud’un effet secondaire du traitement (plutôt bon VEGF-A et eNOS,WNK-1pour le bevacizumab 1 )1. Essentiellement HTA, protéinurie et maladie thromboemboliqueVEGF Actu N° 18 • Avril 201015

Interviewdu polymorphisme du récepteur 1 deVEGF (VEGF-R1) dans le cadre de l’essaiAVITA comparant l’association gemcitabineet erlotinib avec placebo ou bevacizumaba permis d’émettre l’hypothèseque le polymorphisme du VEGF-R1 étaitnon seulement pronostique mais surtoutprédictive de l’impact du bevacizumab(positif ou négatif). La conclusion de cetravail portant sur 154 des 607 patientsinitiaux de l’étude est que le SNPrs95852036 du VEGF-R1 est associé àun impact thérapeutique beaucoup plusimportant du bevacizumab. Son caractèreprédictif doit être validé prospectivementdans d’autres essais et d’autrestypes de cancers. Par ailleurs, certainsfacteurs plasmatiques en cours d’identificationsemblent également associésà une meilleure réponse aux traitementsanti-angiogéniques.Savez-vous à quelle partiedu récepteur VEGF-R1ce polymorphismecorrespond-il ?rs9582036 est localisé au niveau dudomaine tyrosine-kinase du VEGF-R1.Figure 1.Quelle est votre hypothèse sur le faitque le facteur prédictif possibled’efficacité d’un traitement ciblantun substrat soit au final sonrécepteur ?Nous explorons en fait par la techniquedes SNP des domaines particuliersdu récepteur VEGF-R1 et il semble quece soit le site de phosphorylation dudomaine tyrosine kinase du récepteurqui soit essentiellement associé à l’efficacitédu bevacizumab. Une des hypothèsesest qu’une autophosphorylationconstitutive de ce récepteur au niveaudes cellules cancéreuses modifie l’efficacitédes traitements anti-angiogéniquesciblant le substrat.Pensez-vous que l’on puisse utiliserces marqueurs en routine ?Je répondrai en fait que, d’un point devue technique, nos efforts portent prioritairementsur la mise en place d’outilsprédictifs très simples utilisables au quotidiensans contraintes cliniques importantes,ce qui est le cas des SNP. Nousgardons toujours à l’esprit que tout facteurprédictif ou pronostique utilisable enroutine doit répondre à des contraintesd’identification ou d’estimation enroutine simple, afin de n’exclure aucunpatient de cette possibilité d’avoir àdisposition cet outil. C’est l’une desraisons majeures pour lesquelles nousprivilégions pour les validations dansle cadre d’essais thérapeutiques lacaractérisation de polymorphismes,des dosages plasmatiques, la détectionde certaines cellules circulantes ou destechniques d’immunohistochimie enanatomopathologie classique. Toutefois,l’utilisation validée en routined’outils prédictifs devra à mon sensattendre encore deux à trois ans.Quelle est votre stratégie actuellede validation de certains facteurspronostiques ou prédictifs candidats ?Nous essayons actuellement dans unprogramme prospectif de valider l’intérêtde ces marqueurs. Il est important deramener cette validation à deux niveaux.Le premier qui serait la caractérisationd’un marqueur « universel » pan tumoralet le second qui lui serait plus spécifiqued’un type particulier de cancers.On doit par ailleurs moduler ces outilsen fonction également de la situationclinique (adjuvante, néoadjuvante et/oumétastatique).Quelle est à votre avis la placedes techniques d’imageriedans la détermination précocede l’effet des anti-angiogéniques ?C’est incontestablement une source derecherche clinique intéressante comportanttoutefois des techniques plus complémentairesque différentes, si l’on prenden compte l’échographie de contraste,l’angio-IRM ou l’imagerie métaboliquepar TEP. Toutefois, la principale limitationde ces techniques est leur accessibilitédans la plupart des lieux de traitement,rendant leur utilisation difficile enroutine en dehors des essais thérapeutiqueset de certains centres.Directeur de la publication : Gilles Cahn • Rédacteurs en chef : Bernard Lévy, Jean-Louis Misset• Comité de rédaction : Gaël Deplanque, Joseph Gligorov, David Malka, Emmanuel Mitry• John Libbey Eurotext 127, avenue de la République, 92120 Montrouge, France - Tél. : 01 46 73 06 60• Secrétaire de rédaction : Fanny BiancaleImpression : Corlet Imprimeur SA - 14110 Condé-sur-NoireauRevue trimestrielle (4 numéros par an). Ne peut être vendu séparément. ISSN : 1951-2252 - ISSN (en ligne) : 2105-2336. Dépôt légal : à parution.© John Libbey EurotextRéalisé avec le soutien de RocheMise en page : Twice Daily