Foie et syndrome métabolique

FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
Risque de stéatopathies
Influence de l’obésité sur
les maladies hépato-biliaires
Obésité et transplantation
hépatique

FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
Risque de stéatopathies

OBESITE et FOIE : LES LESIONS *
• Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite**
• Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique
• Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose
• Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique
• Foie normal : 10 %
* Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, 1408-13
** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie,
évolution ± lente
- autres étiologies-

Prévalence
Obèses (1) : Stéatose
Stéatohépatite
70 % (90 %)
30 % (50 %)
NASH (2) :
Insulinorésistance
Syndrome polymétabolique
98 %
87 %
Cirrhoses cryptogéniques (3) :
Obésité
Diabète
73 %
53 %
( * ) Obésité morbide
(1) Angulo¨P. N Engl J Med 2002, 346: 1228
(2) Chitturi S. – Hepatology 2002, 35: 373
(3) Lin HZ – Nature Medecine 2001, 6: 998

STEATOSE
Lésion hépatique la plus fréquente :
149 PBF avec cytolyse : stéatose 63%
• Alcoolisme
• Obésité
pathologies intriquées
• Diabète
* Huntorantz R, Scand J Gastroenterol, 1986, 21, 109-13

STEATO-HEPATITE
LUDWIG 1980
Hépatopathie non alcoolique : ressemble
histologiquement à une hépatite
alcoolique
Non alcoolique < 40 g/j
en fait : F 20 g, H 30 g
Maléate de perhexiline, amiodarone
Bypass intestinal, maladie de Wilson

STEATO-HEPATITE
(NASH SYNDROME)
4500 ans d ’histoire
20 ans de polémique
MEIDOUN VI ème dynastie
2500 ans avant J.-C.
Élevage d ’oies foie gras
Canards migrateurs : avant la migration (foie x 7 ou x 8)
après la migration (foie normal)
Gavage avec boules de céréales broyées
Rome (foie avec figues séchées : FICATUM)

STEATO-HEPATITE
Obésité 73 % (39 - 100 %)
Diabète sucré 42 % (1 - 75 %)
Hyper TG 47 % (21 - 81 %)

CLINIQUE
Souvent asymptomatique : 70 %
Symptômes : 30 %
Asthénie
Douleur hypochondre droit
Hépatomégalie
HTTP et IH = S de cirrhose

SIGNES BIOLOGIQUES
ALAT, ASAT : 2 - 3 N ; ALAT / ASAT > à 1 ;
γ GT ; PA ± ; Bilirubine normale
Glycémie ; TG ; Cholestérol
Uricémie
Echographie : foie hyperéchogène,
Scanner :
IRM :
hypo-dense
hyper-intense en T2 en phase
hypo-intense en opposition de phase

ECHOGRAPHIE
Foie normal
Foie hyperéchogène

SCANNER
Stéatose modérée
Stéatose importante

DETECTION GRAISSE
En phase
Opposition de phase
Absence de stéatose

DETECTION GRAISSE
En phase
Opposition de phase
Stéatose

DISCUSSION (1)
En phase
Opposition de phase
Stéatose hétérogène

HISTOLOGIE
Stéatose
Hépatocytes ballonisés
Nécrose
Infiltrat à polynucléaires
Corps de Mallory : non strictement indispensable
Lésions plus importantes :
fibrose ± expansive
cirrhose

CORPS DE MALLORY

FIBROSE OH

NASH

FIBROSE OH

NASH FIBROSE

CAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE
• Kwashiorkor (malnutrition protéique sévère)
• Nutrition parentérale totale
• Chirurgie bariatrique
- By-pass jejuno-iléal *
- Résection du grêle étendue **
- Diversion biliopancréatique
• Diverticulose du grêle avec pullulation
microbienne
• Déficit en carnitine (primitif ou secondaire)
* Actuellement abandonné
** Surtout si perte de poids brutale

CAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite)
• Virus B et C, CBP, Hépatite autoimmune,
• Déficit en α antitrypsine, Hémochromatose
• Déficits congénitaux du métabolisme
- Maladie de Weber-Christian, de Wilson
- Abetalipoprotéinémie
- Déficit en medium-chain acyl-coenzyme A
dehydrogénase
- Autres : galactosemie, déficit en carnitine,
tyrosinémie etc…
• Lipodystrophies partielles ou généralisées
• Autres : - maladie de Turner
- Atteinte hypothalamique / hypophysaire ;
déficit en hormone de croissance
- Substances petro-chimiques

CAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite)
Médicaments
- amiodarone
- maléate de perhexiline
- analogues nucléosidiques
(didanosine, stavudine, zidovudine)
- tamoxifène, irinotecan, methotrexate
- tetracyclines
- nifedipine, diltiazien,
(stéatose avec fibrose mais peu de lésions
nécrotico inflammatoires)
- glucocorticoïdes (surtout stéatose)
- oestrogènes, 4 ’, 4 ’ ’ diethylaminoéthoxyhexestrol

OBESITE et FOIE : LES LESIONS *
• Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite**
• Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique
• Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose
• Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique
• Foie normal : 10 %
* Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, 1408-13
** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie,
évolution ± lente
- autres étiologies-

HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE
• Surcharge hépatique en fer modérée (100 µmol/g, nl 36)
• Hyperferritinémie ( < 1000 ng/ml) mais CS normal
• Pas d ’intoxication alcoolique
• Un ou plusieurs composants du ∑ métabolique
• Pas de cause connue de surcharge en fer (HFE négative
; hétérozygote composite C 282Y / H 63 D ? )
• En outre stéatose et NASH (25 %), fibrose (12 %
….. cirrhose

Stéatose
NASH
Hépatosidérose
dysmétabolique

HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 %
Obésité Stéatose
100 80
insulinorésistance
lipolyse
hyperinsulinémie

HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 % 25 %
Obésité Stéatose
100 80
Stéato-hépatite
± fibrose
20
insulinorésistance
stress
oxydatif
lipolyse
hyperinsulinémie
peroxydation lipidique
induction cytokines
activation Fas

HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 %
Obésité Stéatose
100 80
25 %
10 %
Stéato-hépatite
± fibroseCirrhose
20
2
insulinorésistance
stress
oxydatif
lipolyse
hyperinsulinémie
peroxydation lipidique
induction cytokines
activation Fas

HISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 %
Obésité
Stéatose
100 80
25 %
10 %
Stéato-hépatite
± fibrose Cirrhose
20
2
?
CHC
insulinorésistance
stress
oxydatif
lipolyse
hyperinsulinémie
peroxydation lipidique
induction cytokines
activation Fas
activité
proliférative
inhibition apoptose

Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver Failure
Cancer

BIOPSIE HEPATIQUE : SCORE METAVIR
F1
F 2
F3
F4
F4

1.00
Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65
0.83
4682 patients
Hazard function
0.67
0.50
0.33
0.17
0.00
180 HIV-HCV
701 Alcohol
812 HBV
382 Hemochromatosis
2313 HCV
93 Steatosis BMI>25
200 PBC
0 20 40 60 80
Age in years

PLACE DE LA BIOPSIE HEPATIQUE
Triple intérêt
• Fait la distinction entre stéatose isolée et NASH
• Reconnaît la sévérité de la maladie en évaluant
le degré de fibrose
• Élimine d’autres hépatopathies

FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE
IMC > 28
Age ≥ 50 ans
ALAT ≥ 2 x N
TG ≥ 1,7 mmol/l
Ratziu, 2000
IMC > 31,3 H et 32,3 F
Age
ASAT/ALAT > 1
DNID
Angulo, 1999
HTA
Surcharge
ferrique hépatique
George 1998
Dixon, 2001

FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE
Age
Obésité
Diabète sucré
ASAT/ALAT > 1
Ferritine > 500ng/ml
et/ou Surcharge en fer
Association avec hépatosidérose
dysmétabolique
Lien entre insulinorésistance et surcharge en fer

INTERET DE LA BIOPSIE HEPATIQUE
• Fait la distinction entre stéatose isolée et stéato-hépatite
• Implication pronostique portant sur la fibrogénèse :
seuls les patients avec stéatohépatite progressent
vers une fibrose marquée,
vers une cirrhose,
ont une augmentation de la mortalité hépatique
par rapport à la population générale

EFFETS INDESIRABLES SEVERES ET
MORTALITE DE LA BIOPSIE DU FOIE
98 445 Biopsies du foie
N
%
IC 95%
Effets
indésirables
306
3.1
2.8 – 3.5
Mortalité
33
0.3
0.2 – 0.5

Bedossa et al, Hepatology 2003

TESTS NON INVASIFS
• Marqueurs sériques
– Fibrotest
– Fibromètre
• Elastométrie (Fibroscan ® )

TESTS NON INVASIFS
• Utiles pour différencier une fibrose minime (F0,F1) d’une
fibrose sévère (F3,F4)
• En l’absence de:
– facteurs de confusion (inflammation, hémolyse)
– co-morbidité
– autre maladie associée
• L’association d’un fibrotest et d’une élastométrie améliore la
performance diagnostique

SCORES DE FIBROSE
Fibrotest
(Bioprédictive)
Bilirubine totale
GGT
Haptoglobine
Apolipoprotéine A1
α2 macroglobuline
Fibromètre
(Biolavescale)
Age
Urée
Plaquettes
ASAT
TP
Ac. hyaluronique
α2 macroglobuline
98€ (58€)
Variable (50€)

0 - 0.1 : ~ 96 % de certitude
de ne pas être F2, F3 ou F4
0.6 - 1 : > 90 % de risque
d ’avoir une fibrose F2, F3 ou F4
entre 0.1 et 0.6 : il est
conseillé de faire une PBH
L ’indication de TTT est souvent
fonction du stade de fibrose

LE FIBROSCAN
La sonde induit une onde
mécanique à travers le foie
La sonde mesure la vitesse de propagation de
l'onde sur 4 cm de long
2.5 cm
Volume exploré
1 cm ∅
4 cm
FibroScan : 1/500 du foie

ELASTROMETRY : PRINCIPLE
Stifness estimate in vivo
10
5
10
5
10
5
20
20
20
Depth (mm)
30
40
0
Depth (mm)
30
40
0
Depth (mm)
30
40
0
50
50
50
60
0 20 40 60
Time (ms)
%
-5
60
0 20 40 60
Time (ms)
%
-5
60
0 20 40 60
Time (ms)
%
-5
V S = 1.0 m/s
E = 3.0 kPa
V S = 1.6 m/s
E = 7.7 kPa
V S = 3.0 m/s
E = 27.0 kPa
F0 F2 F4

FIBROSCAN ET FIBROSE
• Plus le foie est dur,
plus l'onde se
propage rapidement
• Valeurs : 2,5 à 75 kPa

LE FIBROSCAN
•Pas de jeûne
•Durée de l'examen < 5 min
•10 acquisitions
•Médiane = valeur correcte
•Résultats en kPa

INTERPRETATION DU FIBROSCAN
75
kPa
Cirrhose
Fibrose sévère
13-14
2,5
Absence de fibrose
Fibrose minime
8
9,5
Fibrose modérée

A valider
FIBROSCAN ET HEPATOPATHIES
CHRONIQUES
F ≥ 2
F ≥ 3
F = 4
de Lédinghen
VIH-VHC
0,72
0,91
0,97
Marcellin
VHB
0,81
0,92
0,90
Carrion
VHC greffés
0,90
0,93
0,98
Corpechot
CBP CSP
0,92
0,95
0,96
Foucher
Alcool
0,96
de Lédinghen
NASH
0,86
de Lédinghen
Pédiatrie
0,88
de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9
Marcellin P et al. AASLD 2005
Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006 in press
Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24
Foucher et al. DDW 2006
de Lédinghen et al. EASL 2006
de Lédinghen et al. AASLD 2005

FIBROSCAN ET CIRRHOSE
75
kPa
Cirrhose
Fibrose sévère
13-15
2,5
Absence de fibrose
Fibrose minime
7
9,5
Fibrose modérée

LE FIBROSCAN ET SES LIMITES
• Le FibroScan ne donne pas le diagnostic de la
maladie hépatique !
• Le FibroScan s'interprète en fonction du
contexte clinique
• Intérêt du FibroScan dans le diagnostic et
l'évaluation de la gravité des cirrhoses
• Intérêt du FibroScan dans le suivi des malades

MARQUEURS NON INVASIFS DE FIBROSE
FIBROTEST ET ELASTOMETRIE
• Fibrotest > F1 ou F2
• Fibroscan : élasticité > 8 kPa : exploration
hépatologique (incluant la biopsie) et bilan
métabolique
• Si fibrotest ou fibroscan < à ces seuils :
simple surveillance hépatologique annuelle avec
bilan hépatique, marqueurs d’insulinorésistance
(insulinémie, HOMA) et évaluation non invasive
de la fibrose par fibrotest et fibroscan?
Attitude non validée

FOIE ET SYNDROME METABOLIQOE :
CONDUITE PRATIQUE
Alcool, VHB, VHC,
médicament, auto-immunité ?
élevées
Echographie
Biopsie
hépatique
ALAT
foie
hyperéchogène ?
lithiase ?
- Age
- Syndrome
métabolique
- Surcharge ferrique
- Suspicion cirrhose
normales
Mesures
hygiéno-diététiques
stéatose
NASH
± fibrose
cirrhose

STRATEGIES THERAPEUTIQUES
• Obtenir une régression durable des complications
métaboliques
• Les effets métaboliques bénéfiques peuvent apparaître
dès la perte de 5 % du poids initial
• Chez certains patients, en outre amélioration des lésions
histologiques (Huang MA, AM J Gastroenterol, 2005, 100, 1072-81)
• Etude japonaise : réduction du taux des
aminotransférases chez tous les patients ayant perdu 5 %
ou plus du poids sur une durée d’un an (Suzuki A, J Hepatol,
2005, 43, 1060-6
• Malheureusement la proportion de sujets ayant atteint cet
objectif n’a été que de 6 %
• Faible observance (abandon de 30 à 40 %)

EFFET DE LA PERTE DE POIDS (-8%)
SUR LA STEATOSE HEPATIQUE ET L’INSULINEMIE
% Stéatose
12
Insulinémie
de base mUI/l
20
9
6
- 38 %
15
10
3
5
0 0
Avant
Après
Avant
Après
TIIKKAINEN M – Diabetes, 2003, 52: 703

STRATEGIES THERAPEUTIQUES ET
STEATOSE PURE
Correction des autres anomalies métaboliques de
l’insulinorésistance
• Les règles hygiéno-diététiques paraissent
suffisantes
• Surveillance annuelle du bilan hépatique
• La stéatose pourrait continuer à aggraver
l’insulinorésistance, l’HTA et le diabète

STRATEGIES THERAPEUTIQUES ET
STEATOSE PURE (suite)
Correction des autres anomalies métaboliques de
l’insulinorésistance
Les sujets avec stéatose sont à risque de développer à
moyen terme les autres complications du syndrome
métabolique (Adams LA, Gastroenterology, 2005, 129, 113-21),
d’où la surveillance hépatologique et métabolique :
stéato tests (Poynard T, Comp Hepatol, 205, 4, 10)
ou imagerie par résonnance magnétique
nucléaire (Szczepaniak LS, Am J Physio Endocrinol Metab, 2005, 288, E462-8)
à valider.

LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE
Risque hépatologique avec progression de la fibrose
• Mêmes règles hygiéno-diététiques
• Traitements pharmacologiques spécifiquement ciblés
de la stéatohépatite
1 - en cas d’échec ou d’inapplicabilité de mesures
hygiéno-diététiques
2 – en cas de fibrose hépatique significative
mais aucun produit n’a l’AMM
aucun n’a fait l’objet d’études randomisées et
contrôlées sur un grand effectif.

LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE (suite)
• Metformine
• Glitazones, surtout s’il existe un diabète
associé,
• Effets secondaires limitant leur utilisation,
• La moitié des patients semblent répondre
• D’autres approches thérapeutiques sont
nécessaires : anti-oxydants, anti-fibrosants,
hépatoprotecteurs, molécules anti-apoptotiques
(acide ursodésoxycholique)

STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE (suite)
Insulino résistance
stéatose hépatique
Perte de poids réduction des graisses viscérales et
hépatiques
réduction de la production hépatique du
glucose
Pratique régulière exercice physique
Médicaments réduisant le poids
(rimonabant ?) le périmètre abdominal
les triglycérides
les anomalies lipidiques athérogènes
et favorisant la normalisation de la glycémie
= prévention et traitement de la stéatose hépatique?

SYNDROME METABOLIQUE ET MEDICAMENTS:
CONSEILS PRATIQUES
• Doser les enzymes hépatiques avant l ’instauration
de tout trt médicamenteux +++.
• Hypolipémiants :
– surveillance régulière des ASAT, ALAT, CPK avec
fibrates (+ écho), statines et ézétimibe
– arrêt si ALAT > 3 x N.
• ADO : metformine ± sulfamides, glitazones
• Antihypertenseurs : intérêt des IEC, pas de
nifédipine ou de diltiazem (inhibiteurs calciques).
• Pas d ’amiodarone ni de tamoxifène.
• AINS : ibuprofène le moins toxique?

STEATOHEPATITE METABOLIQUE :
CONCLUSION
• Maladie frontière entre plusieurs disciplines
• Collaboration étroite
• Seule une minorité de patients sont adressés
pour un bilan hépatique par les autres
spécialistes
• Dépistage : priorité d’où la nécessité de
techniques non invasives facilement
disponibles de quantification de la fibrose et de
la stéatose

STEATOHEPATITE METABOLIQUE :
CONCLUSION
• Forme à évolution fibrosante aboutissant à la
cirrhose et au CHC : nécessité de traitements
pharmacologiques spécifiquement orientés vers
les lésions hépatiques
• Indications thérapeutiques précises restent
encore largement à définir
• Tout reste à faire dans l’évaluation rigoureuse de
l’efficacité des molécules candidates
• La recherche clinique et thérapeutique est une
priorité avec le soutien actif du plus grand
nombre de praticiens.

Σ METABOLIQUE CHEZ LES ENFANTS *
3203 enfants (42,9 % noirs américains) de 8 à 17 ans, zone rurale de Caroline
du Nord
IMC, HTA, TG , HDL , intolérance au glucose, hyperinsulinémie
¼ surpoids
59,3 % anomalie d'un des constituants du Σ métabolique
27,4 % 2 ou plus
13,5 % 3 ou plus
8,3 % entre 8-9 ans avaient déjà 3 facteurs
péripuberté (10-13 ans) la plus touchée
Risque fille / garçons (RR : 1,6)
HDL 42,2 %, TG 8,6 %, hyperinsulinémie 16,1 %,
HTA 7,7 %, gly > 1.10 g/l 4,7 %
A Orlando, rien n'est accessible sans voiture
motorways et fast-foods
sucreries au roi de la ville, Disney…..
* Congrès de l'American Heart Association

FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
Risque de stéatopathies
Influence de l'obésité sur les
maladies hépato-biliaires

STEATOSE
Fréquence
Risque
Obésité 76 %
Alcool > 60 g/j 46 %
Association 94 %
Témoins 16 %
Obésité
x 1,3 x 2
Alcool > 60 g/j
Bellentani, 2000

IMC m ± DS (kg/m 2 )
HEPATITE CHRONIQUE C
ASSOCIATION STEATOSE – IMC
40
30
20
10
0
Stade stéatose 0 1 2/3
n 57 61 30
Hourigan, 1999

HEPATITE CHRONIQUE C
ASSOCIATION STEATOSE – IMC - GENOTYPE
Génotype 3a
(n = 26)
Génotype 1
(n = 100)
Adinolfi, 2001

FACTEURS DE RISQUE DE FIBROSE SEVERE
DANS L'HEPATITE CHRONIQUE C
OR IC (95 %) p
Age 1,1 1,02 - 1,20 0,002
Diabète type 2 6,5 1,10 - 38,50 0,040
NASH surajoutée 7,5 1,30 - 42,90 0,047
Ong, 2001

OBESITE ET TRAITEMENT ANTIVIRAL
• IFN-PEG 2b et Riba 1000-1200mg/j
dose administrée/poids relativement faible
réponse thérapeutique.
réponse virologique prolongée
Poynard 1998, McHutchison 1998, Manns 2001

PRINCIPAUX FACTEURS DE FORMATION
DES CALCULS DE CHOLESTEROL

FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
• Risque de stéatopathies
• Influence de l’obésité sur les maladies
hépato-biliaires
• Obésité et transplantation hépatique

FREQUENCE DE L'OBESITE CHEZ LES
PATIENTS TRANSPLANTES. USA, n = 18 172
(1988-96)
IMC %
Surpoids > 25 33
Obésité > 30 14
Obésité sévère > 35 5 21
Obésité morbide > 40 2
Nair, 2002

RESULTATS DE LA TH
CHEZ LES PATIENTS OBESES
Témoins Surpoids Obésité Obésité Obésité
sévère morbide
NFPG 6 % 7 % 7 % 9 % 10 % *
Survie greffon
1 an 75 % 75 % 76 % 74 % 72 %
2 ans 70 % 70 % 70 % 68 % 64 %
Mortalité
30 jours 6 % 7 % 8 % 8 % 12 % *
1 an 16 % 14 % 14 % 18 % 22 % *
5 ans 44 % 46 % 47 % 51 % * 57 % *
Causes de décès
Infections 39 % 39 % 42 % 32 % 44 %
Cardio-vasc. 16 % 20 % 22 % * 28 % * 27 % *
AVC 9 % 7 % 6 % 4 % 6 %
Mortalité op. 6 % 7 % 6 % 10 % 7 %
* p < 0,05
Nair, 2002

FREQUENCE DE L'OBESITE AVANT ET APRES TH
40
% obésité (IMC > 30)
30
20
10
0
n = 774 n = 535
n = 542
n = 364
n = 203
4 mois
1 an
2 ans
3 ans
pré-TH
post-TH
Everhart, 1998

RECIDIVE DE LA NASH APRES TH POUR
CIRRHOSE CRYPTOGENETIQUE
stéatose NASH Contos, 2001

Le véritable amour passe par l’estomac