La Chimie Organique dans la Conception des ... - synthesis

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Stéphane Quideau, Ph.D.
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La Chimie Organique dans
la Conception des Médicaments
et dans leurs Modes d’Action
Cours de la Licence de Chimie Moléculaire du Vivant
Université Bordeaux 1
351 cours de la Libération
33405 Talence Cedex
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Stéphane Quideau, Ph.D.
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Textes de Références
apple Silverman, Richard B. The Organic Chemistry of Drug
Design and Drug Action, 1992, Academic Press (ISBN: 0-12-
643730-0)
apple Diederichsen, U.; Lindhorst, T. K.; Westermann, B.;
Wessjohann, L. A. Bioorganic Chemistry, 1999, Wiley-VCH
(ISBN: 3-527-29665-4)
apple Patrick, G. Medicinal Chemistry, 2001, BIOS Scientific
Publishers Ltd (ISBN: 1-85996-207-6)
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Stéphane Quideau, Ph.D.
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La Chimie Médicinale
La chimie médicinale est la sous-discipline des sciences
chimiques qui concerne la découverte et la conception de
composés chimiques exprimant une activité thérapeutique et
leur développement en médicaments utiles.
apple Synthèse de substances naturelles, de leurs analogues et de
nouveaux composés
apple Etude des relations « structure-activité »
apple Elucidation des modes d’action
apple Etude de la biodisponibilité (absorption, transport et distribution)
apple Etude des transformations métaboliques
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1. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur le
Marché d’un Médicament
Phase 0: découverte et tests précliniques sur animaux (6 ans et demi)
et description du protocole d’évaluation chez l’homme.
Phase I: test de toxicité ⇒ administration du médicament à des
volontaires en bonne santé (de 20 à 80 personnes), détermination de la
posologie et des effets secondaires, étude du métabolisme du
médicament (1 an et demi).
en moyenne 2 molécules sur 5 progressent en phase II
Phase II: test d’efficacité ⇒ administration du médicament à des
malades volontaires (de 100 à 500 personnes, 2 ans).
1 molécule sur 2 progressent en phase III
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2. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur le
Marché d’un Médicament
Phase III: administration du médicament à un plus grand nombre de
malades volontaires (de 1000 à 5000 personnes, 3 ans et demi)
⇒ dépôt d’un dossier de demande de mise sur le marché incluant le
protocole de préparation du médicament.
1 molécule sur 5 reçoit une autorisation de mise sur le marché
Phase IV: études des effets à long terme et de l’utilisation du
médicaments sur d’autres populations de malades, exploration de
nouvelles applications.
⇒ 10 à 15 ans de recherche et de développement de la découverte
d’une substance active ou tête de série à sa mise sur le marché.
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I. Découverte d’un Médicament
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Il y a principalement trois façons de découvrir un nouveau
médicament:
1) Criblage de substances naturelles
2) Conception rationnelle
3) Approche combinatoire
⇒ En général, une molécule « tête de série » est d’abord repérée
pour son potentiel thérapeutique, puis optimiser par
modification structurale selon une logique rationnelle et/ou
combinatoire.
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1. Médicaments sans Tête de Série
apple Le librium (tranquilisant)
Librium
Cl
N
N
NHCH 3
O
7-chloro-2-(methylamino)-
5-phenyl-3H-1,4-
benzodiazepine 4-oxide]
apple Les pénicillines (antibiotiques)
H
N
S
O
Pénicilline V
H
N
O
O
N
S
CO 2 H
Pénicilline G
O
O
N
CO 2 H
NB: les pénicillines
bloquent la synthèse de
la paroi cellulaire des
bactéries.
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a) Découverte du Librium
(1955-1957, Roche, Leo Sternbach)
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N
CH 2 Cl
N
CH 2 NHCH 3
Cl
N
O
CH 3 NH 2
X
Cl
N
O
CH 3 NH 2
H
N
NHCH 3
Cl
N
NHCH 3
Cl
N
NHCH 3
Cl
N
O
- H
Cl
N
O
Cl
N
O
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b) Pénicillines et Morphine
au secours des GIs...
Stéphane Quideau, Ph.D.
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O
HO
H
N
NMe
H O
Morphine Pénicilline V
O
O
N
S
CO 2 H
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Pénicilline, le vétéran des antibiotiques !
apple Alexander Fleming découvre la
pénicilline en 1928 !
Penicillium notatum
une moisissure
O
H
N
O
O
N
S
Robinson, Folkers (1943)
CO 2 H
Pénicilline V
apple L’effort de la seconde guerre mondiale par les alliés conduira
à la production industrielle de la pénicilline par fermentation à
partir de Penicillium chrysogenum (Merck)
apple Fleming, Florey et Chain (PN Médecine & Physiologie 1945)
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c) La Morphine, Analgésique Naturel
apple Les Sumériens utilisaient déjà le pavot en 3400 BC
comme analgésique et drogue euphorisante… « La fleur
du Bonheur »
apple Elle contient un substance naturelle de la famille des
opioïdes, la morphine qui fut isolée par Friedrich
Serturner en 1805 à partir d’opium !
Papaver somniferum
HO
Qu’est-ce que l’opium
Morphine
O
H
NMe
HO
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apple La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme
médicament (E. Merck, 1826)
apple Elle constitue l’un des analgésiques les plus pluissants, toujours largement
utilisé en médecine.
apple Première synthèse par Gates en 1956
apple Il reste le pire...
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AcO
O
H
NMe
O
H
NMe
HO
Morphine
AcO
Héroine
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Un Autre Dérivé de la Morphine d’Intérêt
Pharmacologique : la Codéine
MeO
O
HO
H
Codéine
NMe
Analgésique ou antalgique stupéfiant
Empirin® (codéine + aspirine)
Tylenol® (codéine + paracetamol)
Utilisé aussi contre la toux
Phenergan® (codéine + promethazine)
Robitussin AC (codéine + guaifenesin)
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2. Comment identifier une tête de série
⇒ Il faut tout d’abord avoir un moyen d’évaluer, généralement
in vitro, l’activité biologique des molécules candidates:
1° Criblage au hasard, e.g., la streptomycine, les tétracyclines
2° Etudes du métabolisme des drogues, e.g., sulfanilamide, un
métabolite du prontosil
3° Observations cliniques, e.g., carbutamide et tolbutamide
4° Conception rationnelle, e.g., le contraceptif (+)-norgestrel,
les inhibiteurs de protéases du VIH-1
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A la Recherche de Têtes de Série
apple Les pénicillines G/V et le librium sont des médicaments qui ont été
découverts sans tête de série, mais ils ont servi de têtes de série pour le
développement de nombreux analogues de la famille des β-lactames et des
benzodiazepines.
N
O
R
O
H
N
O
Oxacilline (R = H)
Cloxacilline (R = Cl)
N
S
CO 2 H
Cl
valium
Me
N
N
O
Ampicilline (R = H)
Amoxilline (R = OH)
NH 2
H
N
S
R
O
O
N
CO 2 H
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Selman A. Waksman
PN Medicine 1952
a) Antibiotiques découverts par criblage
d’échantillons de sols
OH
H
H 2 N
H
O
CHO
Me
OH
H
O
CH 2 OH
H MeHN
OH
NH
H
NH
H
H
O
H
H
OH H H
H OH
OH
O
H
HN
H
NH
Streptomycine (1944)
Premier antibiotique contre la tuberculose !
C
C
OH
Cl
NH 2
HO
O OH O O
OH
Me
R
O
H
H
N
Stéphane Quideau, Ph.D.
O
H
N
NMe 2
S
CO 2 H
Cephalosporines (1948)
OH
NH 2
Chlortetracycline
ou Aureomycine (1948)
OAc
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b) Métabolisme des Drogues
Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s)
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NH 2
H 2 N
N
[Red]
N SO 2 NH 2 H 2 N SO 2 NH 2
Prontosil
Active contre streptococcus in vivo !
Inactive in vitro
Sulfanilamide
Active forme in vivo
La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de la
chimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers de
sulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agents
antibactériens.
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b) Métabolisme des Drogues
Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s)
NH 2
H 2 N
N
[Red]
N SO 2 NH 2 H 2 N SO 2 NH 2
Prontosil
Active contre streptococcus in vivo !
Inactive in vitro
Sulfanilamide
Active forme in vivo
La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de la
chimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers de
sulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agents
antibactériens.
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c) Observations Cliniques
H 2 N
O
S
O
N
H
O
N
H
Carbutamide, un agent antibactérien
avec un effet
secondaire antidiabétique !
Tolbutamide, médicament
antidiabétique sans activité
antibactérienne
H 3 C
O
S
O
N
H
O
N
H
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d) Conception Rationnelle
« Rational Drug Design »
L’approche rationnelle à la conception de nouveaux médicaments
est aujourd’hui la voie principale de la découverte de nouvelles
têtes de série. Cette approche implique une connaissance préalable
bien précise du système biologique (i.e., cause moléculaire d’une
maladie) à contrôler et se traduit par la recherche spécifique de:
1) Antagonistes ou agonistes de récepteurs
2) Inhibiteurs d’enzymes
3) Bloqueurs de la biosynthèse et/ou de la fonction de l’ADN
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i) Les Contraceptifs
Progesterone
O
17β-Estradiol
H
H
H
O
H
HO
H
(+)-Norgestrel
H
O
17α-Ethynylestradiol
H
HO
H
H
HO
H
H
H
HO
H
H
HO
H
H
Têtes de série naturelles
e.g., hormones stéroïdes
à faibles effets contraceptifs
Molécules de synthèse à effets
contraceptifs de longue durée
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N
ii) Les Inhibiteurs de Protéases
O
N
H
CONH 2
H
N
O
OH
Saquinavir
(Hoffmann-La Roche, 1995)
premier médicament approuvé par la
FDA pour le traitement du SIDA
O
K i = 0,6 nM
O
O
H
N
OH
N
O
N S
O O
H
H
t-Bu
N
H
N
NH 2
t-Bu
N
N
H
Amprenavir
(Vertex, 1999)
K i = 0,12 nM
K i = 0,56 nM
N
O
OH
O
H
N
Indinavir
(Dupont-Merck, 1996)
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II. Développement d’un Médicament.
Modification d’une Tête de Série
Une fois qu’une tête de série active est identifiée, il n’est pas possible
de prévoir avec précision sa toxicité et ses effets secondaires,
d’anticiper ni sa biodisponibilité, ni son métabolisme in vivo. Sa
structure pourra être modifiée jusqu’à obtenir une molécule
répondant à ces différentes caractéristiques, c’est-à-dire un
médicament efficace !
Comment modifier la structure d’une tête de série pour améliorer
ses propriétés pharmacologiques
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1. Identification des Pharmacophores
apple Les intéractions moléculaires entre une drogue et son récepteur
biologique sont très spécifiques, et l’activité qui en découle n’est
souvent due qu’à une petite partie de la molécule!
apple Il s’agit alors d’identifier ces motifs structuraux ou
pharmacophores essentiels à l’activité d’une tête de série dans le but
d’entreprendre les modifications structurales judicieuses à
l’amélioration de l’efficacité, voire à la modification de l’activité, de
la drogue.
« garder l’essentiel, rajouter le nécessaire et supprimer l’inutile ! »
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Pharmacophore Commun aux Agents
Stabilisateurs des Microtubules
AcO O
O NH O
O
H
OH HO O
Taxol
O
Discodermolide
O O
OH
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Ojima et al., PNAS, 1996, 96, 4256
OH
O
O
O
OH O
O
NH 2
S
N
OH
O
HO
AcO
O
MeO
N
N
O
O
O
O
O
O
R
OH
O
Epothilones
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Eleutherobin
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Polymérisation des Tubulines en
Microtubules
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Au Cœur de la Forêt Californienne...
Un Médicament contre le Cancer !!!
Ph
O
Ph
NH
OH
O
O
AcO
HO
O
O
H
O
Ph
OH
OAc
O
Taxol
Paclitaxel®
(Brystol-Myers Squibb)
Découverte en 1962
Première synthèse en 1994
(Nicolaou et Holton)
Taxus brevifolia
Le sacrifice d’un arbre centenaire fournirait 300 mg de
taxol, l ’équivalent d’une seule dose du médicament...
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Taxol and Analogues
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CHO
AcO
O
OH
O
NH
O
O
AcO
O
OH
OH
O
O
Taxol/Paclitaxel
(BMS)
H
HO O
O
HO
O
O
O
O OH
O
NH
OH
O
O
Nonataxel
(2 à 8 fois plus actif
que le taxol)
HO
O
O
H
O
O
O
O
NH
O
OH
O
HO
O
H
OAc
O
Taxotère (Aventis)
O
Taxus baccata
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a) Simplification du Squelette de Base.
Les Morphinoïdes
Me
N
Me
HO
N
OH
Levorphanol
3 à 4 fois plus analgésique
que la morphine, mais conserve
les propriétés narcotiques
O OR 2
OH
OR 1
R 1 = H, R 2 = H ⇒ Morphine
R 1 = Me, R 2 = H ⇒ Codéine
R 1 = Ac, R 2 = Ac ⇒ Héroïne
N
Cyclazocine
analgésique moins narcotique
Me Me
NB: le pharmacophore des morphinoïdes est noirci!
OH
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CHO
Me
Me
N
O
OEt
N
Me
Me
O
O
Meperidine (Demerol®)
analgésique conservant 10-12 % de
l’efficacité de la morphine
Dextropropoxyphene (Darvon®)
analgésique conservant 50-66 % de
l’efficacité de la codéine
Me
Me
N
Me
O
Methadone
analgésique aussi puissant que la
morphine, utilisée dans le traitement du
syndrome d’abstinence aux opioïdes
chez les toxicomanes.
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b) Elaboration du Squelette de Base
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Me
N
HO Me
Pr
O
OMe
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Etorphine
1000 fois plus puissant que la morphine, utilisée en
médecine vétérinaire pour l’immobilisation des gros
animaux.
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2. Modifications de Groupes Fonctionnels
apple Séparation de l’activité antidiabétique de l’activité antibactérienne:
antibiotique
antidiabétique
antidiabétique
H 2 N
O
S
O
N
H
O
N
H
H 3 C
O
S
O
N
H
O
N
H
Carbutamide
Tolbutamide
NB: le remplacement du groupe amino de l’antibiotique carbutamide à effet
secondaire antidiabétique par un groupe méthyle a donné lieu à la formation du
tolbutamide, antidiabétique sans effet antibiotique.
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CHO
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apple Séparation de l’antihypertension de l’effet diurétique:
groupe sulfonamide responsable
de l’effet diurétique
Cl
N
N
H S NH
2 NSO 2
O O
Cl
O
S NH
O
Chlorothiazide, agent
antihypertension avec un fort effet
diurétique (augmentation de
l’excrétion d’urine)
Diazoxide, agent antihypertension
sans effet diurétique
NB: ces observations des conséquences de la modification de groupes
fonctionnels mettent en évidence la relation qui existe entre la structure
moléculaire d’une molécule et son activité! Mais comment savoir quelle(s)
modification(s) réaliser pour améliorer une tête de série
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3. Amélioration de l’Efficacité et de
l’Indice Thérapeutique
apple Des années d’études des relations structure-activité de série de drogues ont conduit
au développement d’approches systématiques de modifications structurales en vue de
l’augmentation de l’efficacité d’un médicament. Cette efficacité peut se déterminer
par la mesure de l’indice thérapeutique, c’est-à-dire du rapport entre les effets
indésirables et désirables de la drogue:
e.g., LD 50 /ED 50
LD 50 = dose léthale pour 50% des animaux testés
ED 50 = dose d’efficacité maximale pour 50% des animaux testés
NB: plus l’indice thérapeutique est grand, plus la marge de sécurité du médicament
est grande!
apple Les modifications structurales systématiquement envisagées sont:
a) Homologation
b) Ramification
c) Cyclisation
d) Bioisostérisme
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a) Homologation
apple Une série homologue est un groupe de molécules différentes les unes des autres
par un motif commun, généralement un groupe méthylène CH 2 .
Efficacité
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Longueur de la Chaîne (nbre de carbones)
apple Cet effet général de l’augmentation de la longueur d’une chaîne carbonée sur
l’efficacité d’une drogue est liée à l’augmentation du caractère lipophile de la
molécule et, donc, à sa meilleure pénétration des membranes cellulaires jusqu’à ce
que son caractère hydrophobe accru pénalise sa solubilité et, donc, son transport
dans les milieux aqueux.
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Activité Antibiotique
des 4-n-Alkylrésorcinols
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OH
R
OH
R
Phenol
Coefficient
R
Phenol
Coefficient
R
Phenol
Coefficient
n-propyl
5
n-heptyl
30
n-undecyl
0
n-butyl
22
n-octyl
0
i-butyl
15.2
n-pentyl
33
n-nonyl
0
i-amyl
23.8
n-hexyl
51
n-decyl
0
i-hexyl
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b) Ramification de Chaîne
apple En général, la ramification d’une chaîne carbonée occasionne une diminution
de l’efficacité lorsque celle-ci est simplement liée au caractère lipophile de la
molécule (voir Tableau précédent);
apple La ramification perturbe aussi souvent l’interaction entre une drogue et son
récepteur biologique.
apple Les amines primaires sont souvent plus efficaces que les amines secondaires,
elles-mêmes plus efficaces que les amines tertiaires.
apple Une ramification peut engendrer une modification de l’activité:
S
N
R R = CH 2 CH(CH 3 )N(CH 3 ) 2
Promethazine (antispasmodique et antihistaminique)
Promazine (sédatif et tranquilisant)
R = CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
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c) Cyclisation de Chaîne
apple Une autre modification structurale qui peut être envisagée est la transformation
d’une chaîne alkyle en son analogue cyclique:
S
S
N
N
N
N
Trimeprazine
Methdilazine
apple Ces deux composés expriment une activité antipruritique similaire chez l’homme.
NB: prurit = sensation de démangeaison provoquée par une lésion locale ou
symptomatique d’une maladie.
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d) Bioisostérisme
apple Les bioisostères sont des substituants ou groupes qui exhibent des similitudes
physico-chimiques et qui expriment des propriétés biologiques similaires. Le
bioisostérisme est une approche à la modification structurale d’une tête de série qui a
démontré à maintes reprises son utilité dans l’atténuation de la toxicité, de la
modification de l’activité et dans l’altération du métabolisme d’une tête de série.
apple Isostères classiques = atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la
couche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique (Erlenmeyer,
1948) ⇒ même nombre d’électron de valence, même taille approximative.
apple Bioisostères non classiques = leur nombre d’atomes, leur nombre d’électron de
valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une
certaine similarité dans leur activité biologique.
Voir Tables 2.2 et 2.3!
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S
Phenothiazines neuroleptiques
N
R
N
R
Dibenzazépines antidépresseurs
NB: un neuroleptique est un médicament
utilisé dans le traitement de psychoses
accompagnées d’excitation et comme
réducteurs des mécanismes délirants et
hallucinatoires.
NB: un antidépresseur est un
médicament capable d’améliorer
l’état dépressif d’un sujet.
apple Le succès des modifications bioisostériques est remarquable lorsque l’on
considère les nombreux changements de paramètres physico-chimiques qui
peuvent en découler: taille et forme de la molécule, répartition électronique,
liposolubilité, hydrosolubilité, pK a , réactivité chimique, liaisons hydrogène.
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apple Si l’unité remplacée par un bioisostère assure la distribution géométrique de
groupes fonctionnels importants, les changements de taille, de forme et de liaisons
hydrogènes occasionnés par le bioisostère doivent être considérés avec attention.
apple Si l’unité remplacée par un bioisostère est impliquée dans une interaction
spécifique avec un récepteur, la taille, la forme, la répartition électronique, le pK a , la
réactivité chimique et les liaisons hydrogène sont tous des facteurs importants.
apple Si l’unité remplacée par un bioisostère est nécessaire à l’absorption, au transport
et/ou à l’excrétion de la molécule, alors les caractères lipophile et hydrophile, le pK a
et les liaisons hydrogène sont les facteurs importants.
apple Si l’unité remplacée par un bioisostère est impliquée dans le blocage ou la
facilitation du métabolisme, alors la réactivité chimique est le facteur important .
NB: la pharmacocinétique est l’étude de l’absorption, du transport, du
métabolisme et de l’excrétion d’une drogue.
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III. Interactions « Drogue-Récepteur »
apple De façon spécifique, un récepteur est une protéine imbriquée dans la bicouche
phospholipidique des membranes cellulaires dont la fonction biologique comprend
une composante de reconnaissance moléculaire et une composante d’amplification
de signal. Ces composantes peuvent correspondre à un même site ou à des sites
différents sur la structure de la protéine:
apple De façon générale, les récepteurs et autres cibles biologiques peuvent être
divisés en deux classes:
1) Les récepteurs non-catalytiques, e.g., récepteurs membranaires, ADN/ARN
2) Les récepteurs catalytiques, i.e., enzymes
NB: l’étude physico-chimique de l’interaction d’une drogue avec son récepteur
constitue la pharmacodynamique.
42/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
1. Constante de Dissociation K D
apple La force monitrice d’une interaction « drogue-récepteur » est la formation d’un
complexe stable caractérisé par un état de basse énergie:
drogue + récepteur
k on
k off
drogue–récepteur complexe
K D =
[drogue] [récepteur]
[drogue–récepteur complexe]
apple L’activité biologique d’une drogue est corrélée à son affinité pour le récepteur.
Cette affinité est mesurée par la constante K D . Il s’agit d’une constante de
« dissociation », donc plus K D est faible, plus la concentration en complexe est
grande et, donc, plus l’affinité entre la drogue et son récepteur est grande.
43/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
a) Généralités
2. Les Forces Régissant l’Affinité
« Drogue-Récepteur »
apple
apple
Les liaisons assurant l’affinité entre une drogue et son récepteur sont en
générale des interactions faibles non-covalentes. L’affinité et les effets qui en
découlent sont donc réversibles, et la drogue devient inactive aussitôt que sa
concentration dans les fluides extracellulaires décroît.
Les interactions faibles non-covalentes ne sont généralement possibles qu’entre
des surfaces moléculaires relativement proches et complémentaires.
L’établissement d’une liaison s’accompagne d’une diminution de l’énergie libre
du système considéré (ΔG < 0), et tout changement de cette énergie libre est lié
à la constante d’équilibre de l’affinité drogue-récepteur par l’équation suivante:
ΔG° = – RT ln K eq
NB: à 37°C, une faible diminution de ΔG° de –2.7 kcal/mol change la valeur de la
constante d’équilibre de 1 à 100!
44/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
apple
Il est souvent désirable qu’une drogue n’est qu’un effet temporaire de façon à
pouvoir mettre fin à l’action pharmacologique. Une action prolongée d’un
antidépresseur ou d’un analgésique narcotique peut être dangereux. Par contre,
un agent chimiothérapeutique utilisé contre un pathogène ou une tumeur doit
pouvoir avoir une action prolongée et donc former un complexe irréversible
avec son récepteur. La formation de liaisons covalentes peut alors être
recherchée.
b) Types de liaisons
i) Liaisons Covalentes ⇒ ΔG° = –40 à –110 kcal/mol; ce type de liaison forte est
rarement établie entre une drogue et son récepteur, à l’exception des enzymes et
de l’ADN.
ii)
Interaction Ioniques (ou Electrostatiques) ⇒ ΔG° = –5 à –10 kcal/mol; ces
liaisons restent efficaces à des distances relativement plus grandes que pour les
autres types de liaisons.
45/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
liaison ionique
with acétylcholine
O
O
N
O
O
surface du
récepteur
iii)
Interactions Ion-Dipole et Dipole-Dipole ⇒ ΔG° = –1 à –7 kcal/mol; ce type
d’interaction s’établit lorsque les charges de signes opposés sont adéquatement
alignés. Les charge d’un dipole étant plus faible que celle d’un ion, une
interaction dipole-dipole est plus faible qu’une interaction ion-dipole, ellemême
plus faible qu’une interaction ionique.
ion-dipole
δ
NH 3
δ
O
δ O
OH
δ
N
H
O
δ
δ
dipole-dipole
46/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
OH
CHO
iv)
Liaisons Hydrogène ⇒ ΔG° = –3 à –5 kcal/mol; les liaisons hydrogène sont
des cas particuliers d’interactions dipole-dipole entre un atome d’hydrogène
attaché à un atome électronégatif X et un autre atome électronégatif Y pourvu
d’un doublet électronique non-liant.
X H
Y
O
H
O
MeO
OH
OMe
Methyl salicylate, utilisé contre
les douleurs musculaires, est un
faible agent antibactérien
O
L’isomer para, methyl p-hydroxybenzoate,
dont la fonction phénol est libre, est un
antibactérien actif, aussi utilisé comme agent
de conservation alimentaire
47/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
v) Complexation de Transfert de Charges ⇒ ΔG° = –1 à –7 kcal/mol; cette
interaction s’établit lorsqu’une molécule (ou un groupe) électro-donneuse (i.e.,
systèmes électroniques π tels que des alcènes, alcynes ou cycles aromatiques
porteurs de substituants électro-donneurs ou des groupes constitués d’atomes
avec des doublets non-liants tels que l’oxygène, l’azote et le souffre) contacte
une autre molécule électro-acceptrice (i.e., systèmes possédant des orbitales π
déficientes en électron tels que des alcènes, alcynes ou cycles aromatiques
porteurs de substituants électro-accepteurs ou des protons faiblement acides).
Il s’agit en fait d’une interaction dipole-dipole moléculaire.
Cl
N
HN
N
Des interactions de ce type sont
considérées à l’origine de l’intercalation
de certaines drogues antimalariques
aromatiques,telles que la chloroquine,
dans l’ADN parasite
48/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
vi)
Interactions Hydrophobes ⇒ Ces interactions correspondent à la diminution
d’energie libre qui résulte du rapprochement de régions non-polaires d’une
drogue et de son récepteur en conséquence de l’augmentation d’entropie des
molécules d’eau avoisinantes.
vii) Interactions de van der Waals ou Forces de London ⇒ ΔG° = –0.5 kcal/mol;
ces interactions s’établissent lorsque les dipoles temporaires entre atomes d’un
groupe non polaire induisent des dipoles opposés au sein du groupe d’une autre
molécule duquel ils se rapprochent. L’attraction qui en résulte peut contribuer
de façon significative à l’affinité entre la drogue et son récepteur si la surface de
contact entre les atomes des deux molécules est grande, c’est-à-dire lorsque la
complémentarité des deux molécules permet la combinaison de nombreuses
interactions atomiques contribuant chacune environ –0.5 kcal/mol à l’energie
libre du complexe drogue-récepteur.
49/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
3. Ionisation
apple
L’état d’ionisation d’une drogue est un facteur déterminant non seulement de
son affinité avec son récepteur, mais aussi de sa biodisponibilité.
Ph
Ph
HO N O N
N N
OPh
OPh
O
Ph
N
N
OPh
Phenylbutazone, une drogue
uricosurique est active sous sa forme
anionique que l’on trouve seulement en
faible quantité dans l’urine; son pK a est
de 4.5, mais le pH de l’urine est 4.8.
NB: un agent uricosurique augmente la
sécretion d’acide urique dans l’urine.
Ph
S
O
Sulfinpyrazone a un pK a de 2.8. Plus
acide, la concentration de sa forme
anionique dans l’urine est plus grande,
et son activité est 20 fois supérieure à
celle de la phenylbutazone.
50/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
apple
apple
apple
CHO
OH
A pH physiologique (pH 7.4), même les groupes faiblement acides comme les
acides carboxyliques (pK a 4-5) sont sous la forme d’anions carboxylates.
Les phénols (pK a 8-11) peuvent être partiellement ionisés.
Les groupes basiques comme les amines sont partiellement ou totalement
ionisées sous la forme de cations.
Groupes acides et basiques des récepteurs biologiques:
• groupes anioniques dans l’ADN ⇒ acides phosphoriques (pK a 1.5 ou 6.5),
purines et pyrimidines (pK a ~9)
• groupes anioniques dans les protéines ⇒ acides carboxyliques (acide
aspartique et glutamique; pK a 3.5-5), phénols (tyrosine; pK a 9.5-11), thiols
(cystéine; pK a 8.5), alcools (sérine et thréonine; pK a 13.5)
• groupes cationiques dans l’ADN ⇒ amines (adénine, cytidine; pK a 3.5-4)
• groupes cationiques dans les protéines ⇒ imidazole (histidine; pK a 6.5-7),
amino (lysine; pK a ~10), guanido (arginine; pK a ~13)
NB: les valeurs de pK a de nombreux groupes imbriqués dans un récepteur peuvent
varier considérablement dans certains microenvironnements jusqu’à sortir de leur
gamme habituelle de valeurs.
51/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
OH
CHO
a) Généralités
4. Chiralité de la Drogue et
de son Récepteur
apple
apple
apple
Les récepteurs biologiques sont des protéines constituées
d’acides aminés chiraux. Les deux complexes qui peuvent se
former entre un récepteur et deux drogues énantiomères sont
des diastéréoisomères, caractérisés par des énergies et des
propriétes physico-chimiques différentes! Les constantes de
dissociation des deux complexes peuvent donc aussi être
différentes, voire même impliquer
des sites d’affinité
Emil Fischer
(PN 1902)
concept
« clé-serrure »
différents !
Une drogue chirale peut être active (eutomère), et son énantiomère inactif
(distomère). Le rapport d’efficacité de deux énantiomères est le rapport
eudismique.
Pour qu’un rapport eudismique important soit observé, il faut bien sûr que le
pharmacophore de la drogue soit porteur de la chiralité de façon à ce que
l’interaction avec le récepteur puisse être stéréosélective.
52/95

OH
CHO
OMe
OH
Le Drame des Thalidomides...
Stéphane Quideau, Ph.D.
apple
Un distomère est en fait souvent une impurité inutile si la drogue est utilisée
sous la forme d’un mélange racémique. Il peut malheureusement aussi être la
source d’effets secondaires indésirables, voire d’une toxicité.
S
O
N
O
O
H
H acide !
N O
H
O
N
HO
O
N
H
O
R
O
N
O
O
H
N
H
O
apple
apple
Le thalidomide racémique était commercialisée dans les années 60 en tant que
sédatif-hypnotisant pour les femmes à grossesse douloureuse. Seul l’énantiomère
S est un sédatif, l’énantiomère R est un tératogène causant des malformations
chez le nourisson.
Pas de solution ! Les deux énantiomères s’équilibrent en moins de 10 minutes
dans le sang.
53/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
O
Ibuprofène
analgésique non-stupéfiant
antipyrétique
S
OH
Advil®, Motrin®, Nuprin®
antiinflammatoire non stéroïdien
Inhibition de la cyclooxygénase, une enzyme
responsable de la conversion de l’acide
arachidonique en prostaglandines ⇒ médiation
des réponses inflammatoires
Actif contre l’arthrite!
NB: Seul l’énantiomère de configuration S de l’ibuprofène est actif et inhibe la
cyclooxygénase! La racémisation s’effectue in vitro!
54/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
OH
apple
CHO
Dans certains cas, les deux énantiomères sont désirables car leurs activités
biologiques se complètent.
Indacrinone, un agent diurétique dont
l’énantiomère-d est responsable de l’activité
diurétique (augmentation de l’excrétion d’eau)
et de la rétention d’acide urique. Par contre,
l’énantiomère-l est un agent uricosurique!
Me
O
∗
Cl
Cl
O
CO 2 H
apple
Dans d’autres cas, les deux énantiomères peuvent avoir des activités
thérapeutiques différentes, voire opposées!
Me
N
Me
Me *
*
O
O
Darvon®, (2S,3R)-(+)-dextropropoxyphène, est un
analgésique, alors que l’énantiomère-l, Novrad®,
est un agent contre la toux !
NB: les noms commerciaux sont énantiomériques !
55/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
b) Reconnaissance Drogue-Récepteur à Trois Points
apple
apple
L’hormone épinéphrine, plus connue sous le nom d’adrénaline, est un
stimulateur cardiaque et augmente la tension sanguine en se liant au récepteur
adrénergique α.
Si l’on considère la reconnaissance des deux énantiomères de l’épinéphrine
avec un récepteur à deux points de liaisons, il devient apparent que cette
reconnaisance ne peut pas être stéréosélective.
HO
H
R
HO
OH
S
HO
HO
NH 2 CH 3
HO
H
NH 2 CH 3
Ar
Ar
56/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
apple
Trois points d’attachement sont nécessaires pour que la stéréodifférentiation
soit possible:
HO
H
R
HO
OH
S
HO
HO
NH 2 CH 3
HO
H
NH 2 CH 3
Ar
H
Ar
H
Easson and Stedman, 1933
apple
La forme d’une drogue, la topologie de ses motifs structuraux, en d’autres
termes sa configuration et sa liberté conformationnelle sont des éléments
clés du contrôle de son interaction avec son récepteur et, par conséquent,
des réponses biologiques et thérapeutiques qui peuvent en résulter.
57/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
IV. Enzymes, Récepteurs Catalytiques
apple
Les enzymes sont des protéines qui catalyzent des réactions chimiques dans
les systèmes biologiques.
a) Mécanismes de la catalyse enzymatique
Une fois que le substrat (i.e., la drogue) se lie au site actif de l’enzyme (i.e., le
récepteur), il existe différents mécanismes par lesquels l’enzyme catalyse la
transformation du substrat en produit
i) Approximation ⇒ l’enzyme force les substrats à se disposer dans le site
actif de telle façon que les centres réactionnels soient proches les uns des
autres pour faciliter la réaction et donc accroître la vitesse de celle-ci. Il s’agit
en quelque sorte d’un blocage des substrats dans leur conformation réactive
(i.e., état de transition); il y a perte de l’entropie de rotation et de translation
des substrats, mais les substrats ainsi imbriqués dans le site actif de l’enzyme
ne font plus qu’un, et la réaction devient cinétiquement du premier ordre
plutôt que du second ordre lorsque les substrats sont libres en solution.
58/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
ii)
Catalyse Covalente ⇒ certaines enzymes utilisent les groupes nucléophiles
de leur chaîne latérale de leur site actif pour former des liaisons covalentes
avec le substrat. Un second substrat peut alors réagir avec l’intermédiaire
réactionnel formé entre le premier substrat et l’enzyme pour donner le
produit. Il s’agit d’une catalyse nucléophile.
X
R
Y
–Y
X Y
X R
R O Z O
X
R
Z
O
O
NB: sites enzymatiques nucléophiles les plus communs ⇒ le groupe thiol de la
cystéine, le groupe hydroxyle de la sérine, l’imidazole de l’histidine, le groupe
amino de la lysine, le groupe carboxylate de l’aspartate ou du glutamate.
59/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
iii)
Catalyse Générale Acide-Base ⇒ dans toute réaction chimique au cours de
laquelle un transfert de proton se déroule, la catalyse générale acide et/ou la
catalyse générale basique est opérationnelle.
e.g., hydrolyse de l’acétate d’éthyle:
HO
H 3 O
+
O
O
+
O
H
O
+ H 2 O
O
OH
+
O
O
H
O
O
OH
+
H 2 O
HO
O
O
O
+
HO
+
OH
HO
NB: La réaction devrait être doublement accélérée si une base et un acide sont
présents! Right
60/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
apple
En fait, une enzyme a la capacité de présenter un acide et une base de façon
simultanée !
O
H
B
e.g., cas de l’α-chymotrypsine, une sérine protéase
qui exprime à la fois une catalyse covalente et une
catalyse générale acide-base
B
R
Y
H OH
NB: les pK a indiqués correspondent aux
valeurs déterminées en solution. Il est
évident que les pK a des mêmes groupes
sont différents au sein du site actif de
l’enzyme!
RHN
R 1
O
N
H
Ser
O H
pK a 14
R 2
O
N
NHR'
N
charge relay
system
pK a 6.1
H
His
pK a 3.9
OOC
Asp
61/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
iv)
Catalyse Electrostatique et Désolvatation ⇒ une enzyme catalyse une
réaction en déstabilisant l’état fondamental des substrats et en stabilisant
l’état de transition.La déstabilisation de l’état fondamental peut se faire par
la désolvatation des groupes chargés du site actif lors de l’entrée du substrat
(élimination des molécules d’eau avoisinantes), exposant ainsi le substrat à
un microenvironnement de plus basse constante diélectrique, voire
hydrophobe. Ceci aura aussi pour conséquence de déstabiliser le substrat s’il
est lui-même porteur de charges. Cette desolvatation a aussi pour
conséquence de favoriser la stabilisation d’une charge naissante à l’état de
transition par interactions électrostatiques avec les groupes chargés du site
actif.
RHN
NH 3
O
N
NHR'
RHN
NH 3
O
N
NHR'
R 2
O
R 2
O
R 1
O
R 1
O
62/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
V. Inhibition d’Enzymes
1. Inhibition Réversible
E + I
+S
-S
ES
EP
k off
EIk on
E + P
K i = k off / k on
NB: plus la valeur de K i est faible, plus l’inhibiteur
réversible et compétitif est efficace. Un apport continu de
l’inhibiteur réversible est nécessaire pour maintenir la
compétition, i.e., la formation du complexe EI !
63/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
Les Inhibiteurs de Protéases du VIH
N
O
N
H
CONH 2
H
N
O
OH
Saquinavir
(Hoffmann-La Roche, 1995)
premier médicament approuvé par la
FDA pour le traitement du SIDA
O
K i = 0,6 nM
O
O
H
N
OH
N
O
N S
O O
H
H
t-Bu
N
H
N
NH 2
t-Bu
N
N
H
Amprenavir
(Vertex, 1999)
K i = 0,12 nM
K i = 0,56 nM
N
O
OH
O
H
N
Indinavir
(Dupont-Merck, 1996)
OH
64/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
Structure de la Protéase du VIH
99 amino acides !
NB: C’est un homodimère présentant un seul site actif de symétrie C 2
65/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
Structure de la Protéase du VIH
66/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
Structure de la Protéase du VIH
67/95

OH
CHO
OMe
OH
Conception Rationelle à partir du
Mécanisme Enzymatique
Stéphane Quideau, Ph.D.
HO
HO
R
N
N O
H
H
O
O
R
O H H
O
O
ASP 25 '
R
N
H
O
H
N
O
O
R
O H H
O
O
ASP 25 '
ASP 25
ASP 25
68/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
HO
CHO
OH
intermédiaire
HO
HO
tétrahédrique
N
R
R N O
O H
H
H
H R
O
O
O
O ASP 25 '
ASP 25
HO
N
R
N O H
O
H H O
H
O
O
O
ASP 25
ASP 25 '
R
N
H
O
O N
H
O H
H
O
O
O
R
ASP 25 '
R
N
H
O
O
H
O
H
O
N
H
O
O
R
ASP 25 '
ASP 25
ASP 25
69/95

OH
CHO
OMe
OH
Conception d’isostères de l’état de
transition correspondant
Stéphane Quideau, Ph.D.
hydroxyethylene
H
N
P
OH
P
O
H
N
P
O
P NH
O
P
O
phosphonamide
H
N
P
OH
statine
O
H
N
HO OH
N
H
P
P O
intermédiaire tétrahédrique
H
N
HO OH
Si
P
silanediol
P
O
H
N
OH
P
H
N
OH
N
P
dihydroxyethylene
OH
O
P
O
hydroxyethylamine
70/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
L’exemple de la Conception de Saquinavir
H
N
OH
N
hydroxyethylamine
P
O
N
O
N
H
CONH 2
H
N
O
OH
N
O
H
H
t-Bu
N
H
K i = 0,12 nM
Saquinavir
(Hoffmann-La Roche, 1995)
Basé sur un isostère de type hydroxéthylamine de l’état de transition
d’un clivage Phe-Pro !
71/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
apple
apple
apple
CHO
OH
2. Inhibition Irréversible
Un inhibiteur irréversible a une structure similaire à celle du substrat ou du
produit de l’enzyme ciblée et, généralement, forme une liaison covalente avec
l’un des résidus du site actif via un mécanisme d’acylation ou d’alkylation.
E + I
K I
E.I
k inact
Il n’est pas nécessaire d’assurer un apport continu de l’inhibiteur, puisqu’une
fois qu’il a réagi avec l’enzyme, le complexe covalent formé (EI) ne peut,
généralement, plus se dissocier. Ceci se traduit par l’utilisation moins
fréquente de doses plus petites, mais l’action de la drogue n’est pas
permanente, car l’organisme continue d’encoder de nouvelles copies de
l’enzyme ciblée.
L’excellence d’un inhibiteur irréversible dépend de sa faculté à reconnaître de
façon spécifique le site actif de l’enzyme ciblée pour former le complexe E.I,
qui se comporte ensuite comme une molécule unique dans une réaction
unimoléculaire rapide (10 8 fois plus rapide qu’une réaction bimoléculaire non
spécifique).
EI
72/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
a) Aspirine, Inhibiteur Irréversible de la
Prostaglandine Synthase
Salix alba
apple
apple
apple
Il y a plus de 2000 ans, les Sumériens utilisaient des
feuilles de saule (Salix alba) comme antidouleur
Hippocrate (460-377 BC) préconisait une décoction
d’écorce de saule blanc pour soulager les douleurs de
l’accouchement et faire baisser la fièvre
En 1835, Karl J. Löwig isole et identifie l’acide salicylique
comme principe acif d’une autre plante antipyrétique, la
reine des prés (Spirea ulmaria)
CO 2 H
OH
Acide salicylique
73/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
apple
apple
apple
apple
apple
apple
L’acide salicylique a des effets secondaires trop prononcés
(mauvais goût, irritation de la bouche et de l’estomac)
Une réaction chimique permet d’obtenir un dérivé tout aussi
actif, mais moins désagréable; il s’agit de l’acide acétylsalicylique
(Charles Gerhardt, 1853), plus connu sous le
nom d’aspirine (A- pour acétyl et spirine de Spirea ulmaria)
Synthèse mis au point par Hoffmann en 1897 et commercialisation par Bayer
en 1899 comme antipyrétique, anti-inflammatoire (arthrite) et analgésique.
Premier médicament commercialisé et dérivé d’une substance naturelle.
En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire sont produits dans le monde.
C’est aussi un antiagrégant plaquettaire préconisé pour le traitement de
l’infarctus du myocarde.
CO 2 H
O
Me
O
74/95

OH
CHO
OMe
OH
Biosynthèse des Prostaglandines
Stéphane Quideau, Ph.D.
CO 2 H
PG synthase
(cyclooxygenase)
O 2
O
O
CO 2 H
Acide arachidonique OOH PGG 2
O
CO 2 H
PGE 2
HO
OH
HO
CO 2 H
O
OH PGD 2
EJ Corey (PN 1990)
HO
HO
O
O
OH
OH
PGF 2α
PGH 2
CO 2 H
CO 2
H
75/95

OH
CHO
OMe
OH
Prostaglandines et Inflammation
Stéphane Quideau, Ph.D.
apple
apple
apple
Les prostaglandines sont impliquées dans la pathogenèse de l’inflammation
et de la fièvre et sont secrétées lorsque les cellules sont endommagées.
Une injection de prostaglandines provoquent les effets de l’inflammation tels
que l’apparition de rougeurs sur la peau et l’augmentation local du flux
sanguin.
Les prostaglandines ont un effet vasodilatateur de longue durée, peuvent
provoquer des maux de tête, et sont à l’origine de l’élévation de la
température du corps lors d’une infection.
⇒ L’inhibition de la prostaglandine synthase est ainsi apparue comme une
approche appropriée à la conception de drogues anti-inflammatoire,
antipyrétique et analgésique !
76/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
Inhibition de la Prostaglandine Synthase
Hème
Acétyl-serine
Salicylate
77/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
Inactivation de la PG
Synthase par
Transestérification
avec l’Aspirine
CO 2 H
O CH 3
O
Aspirine
N
H
Ph
H
N
O
+
O
OH
N
H
Ph
H
N
O
+
O
O
CO 2 H
CO 2 H
O
O CH 3
OH
O
78/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
b) Penicillines, Inhibiteurs Irréversible de
la Peptidoglycan Transpeptidase
apple Les pénicillines ont un mode d’action particulier: elles bloquent la ramification
des petites chaînes peptidiques des peptidoglycanes des parois cellulaires des
bactéries. Les bactéries sont alors incapables de maintenir une rigidité suffisante des
parois pour résister à la pression osmotique et finissent par se lyser. Les images cidessous
montrent des cellules de Bacillus cereus mises en culture en absence de
pénicilline (gauche) ou en présence d’une faible dose d’ampicilline (droite). En
affectant la ramification des parois cellulaires, l’ampicilline poussent les bactéries à
grossir sans se diviser aussi fréquemment.
79/95

OH
Ser
B
CHO
OMe
H
O
NAG NAM NAG
OH
O
CHCH 3
C O
L-Ala
O
CHCH 3
C
NH
CHCH 3
COO
NAG = β-D-N-acetylglucosamine
NAM = β-D-N-acetylmuramic acid
NAG
NAG NAM NAG
C O
CHCH 3
O
NAM
O
CHCH 3
C O
L-Ala
NAG
NAG
CHCH 3
O
NAM
Stéphane Quideau, Ph.D.
NAG NAM NAG
O
CHCH 3
C O
L-Ala
D-γ-Glu
L- Lys
NH
D-γ-Glu
(Gly) 5 NH 2 L- Lys (Gly) 5 NH 2
transpeptidase
NH
CHCH 3
O C
O D-Ala
D-Ala
Ser D-Ala
D-Ala
L- Lys
D-Ala
D-γ-Glu
L- Lys (Gly) 5 NH 2 L-Ala
D-γ-Glu
C O
L-Ala
D-γ-Glu
L- Lys
NH
(Gly) 5 NH
NAG
CHCH 3
C O
(Gly) 5 NH 2
80/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
c) 5-Fluorouracil, un Inactivateur
Mécanistique de la Thymidylate Synthase
81/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
VI. Drogues qui Interagissent avec l’ADN
1. Les Intercalants
2. Les Alkylants
3. Les Coupeurs de Brins
82/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
83/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
H 2 N NH 2
N
Br
1. Les Intercalants
Ethidium bromide est
un pigment fluorescent
apple Les intercalants sont en général
des structures aromatiques planes qui
s’insère en s’empilant entre les
paires de bases de la double hélice
de l’ADN. Il s’agit d’une opération
énergétiquement favorisée par
l’évacuation de la drogue du milieu
aqueux et par l’effet hydrophobe de
l’intercalation.
Campthotécine bloque l’activité de
la topoisomérase I
N
CH 3 O
O
O
OH
OH
OH
O
O
NH 3
OH
HO
Daunorubicine/daunomycine (X = H) et
doxorubicine/adriamycine (X = OH)
bloquent l’activité de la topoisomérase II
O
N
X
O
O
O
84/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
2. Les Alkylants
apple
apple
La différence entre les alkylants et les intercalants de l’ADN est analogue à
celle entre les inhibiteurs irréversibles et réversibles d’enzymes. Les
intercalants se lient à l’ADN de manière non-covalente alors que les
alkylants réagissent avec l’ADN pour former des liaisons covalentes.
Les premiers pas de la chimiothérapie moderne pour la lutte contre le cancer
commence dans les années 30…(recherche militaire classifiée et révélée au
publique américain en 1946)
Cl
S
Cl gaz moutarde !
Cl
R
N
Cl
Cl
R
N
Nu 1
Cl
R
N
Nu 1
analogues azotés
moins réactifs
ions aziridinium
N R Nu 2 N
Nu 1
Nu 2
R
Nu 1
85/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
L’Alkylation Biologique, Application
Simple des Réactions de Substitution
Nucléophiles S N 1 et S N 2
apple
L’ordre de réactivité des bionucléophiles vis-à-vis des réactions de
substitutions S N 2 à pH physiologique (7.4) en solution aqueuse à 37°C
est:
thiolate > amino > phosphate > carboxylate
apple
Pour l’ADN, l’ordre de réactivité des sites des bases des nucléosides est:
N-7 guanine > N-3 adénine > N-1 adénine > N-1 cytosine
7
Sucre
N
N
6
O
purines
NH
N NH 2
7
Sucre
N
N
NH 2 NH 2
N
3
N
1
N
N
1
Sucre
guanine adénine cytosine
3
O
pyrimidines
thymine
O
NH
N O
Sucre
86/95

OH
CHO
OMe
OH
Méchloréthamine et Analogues
Stéphane Quideau, Ph.D.
HN
O
N
N
N
O
NH
Cl
N
Cl
O H 2 N N N
O P O O
O
O
O P O
O
N N
O
O
O P O
O
NH 2
O P
O
O
Méchloréthamine est un prototype d’agents « moutarde » azotés, très réactif,
mais encore utilisé pour le traitement de la maladie d’Hodgkin. Cette drogue
peut réagir avec 2 guanines de l’ADN. Cette alkylation produit un ion
ammonium en position N-7 de la guanine, rendant celle-ci plus acide et capable
d’adopter sa forme énol pour former une paire de base avec la cytosine au lieu de
la thymine !
87/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
Cl
CHO
Cl
OH
N
H
Paire de base
GC au lieu de GT
⇒ mauvais codage à la
réplication !!!
Cl
N
DNA
O
N
O
H
H
N
H
H
N
O
N
Drogue
N
N
DNA
NB: instable en milieu aqueux, la méchloréthamine est vendu sous forme d’un
sel à mettre en solution juste avant l’injection
Les analogues moins réactifs…
CO 2 H
CO 2 H
NH 2
CO 2 H
Cl
N
Cl
Cl
N
Cl
Cl
N
Cl
Silverman, p. 249
Chlorambucil
Melphalan
88/95

OH
CHO
OMe
OH
3. Les Coupeurs de Brin(s)
Stéphane Quideau, Ph.D.
O
OH
NADPH
O
X
OH
1e
NADP
O
.
OH
O
OH
X
CH 3 O
O
OH
O
Sucre
CH 3 O
O
OH
O
Sucre
Daunorubicine (X = H)
Doxorubicine (X = OH)
.
O 2
HO + HO –
O 2
H 2 O 2
2
O 2 + 2 H + H 2 O 2 + O 2
O 2 + H 2 O
. –
2 HO + HO + O 2
89/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
Cission par Réarrangement de Criegee
O
OR
P O
O
OR
Base
O P
O
H-abstraction O
via
H .
O HO
Drogue .
O P O
Drogue–Fe(V) =O
OR'
O
O
.
O
P
O
OR'
O
Base
O 2
O
OR
P
O
O
. O
O
O
Base
O
O
P O
OR'
e _
H +
O
OR
P
O
O
HO
O
O
O
P
O
OR'
O
Base
Criegee
O
OR
P
O
O
O
O
OH
O
P
OR'
O
O
Base
90/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
OH
CHO
O
OR
P
O
O
O
HO
O
O
P
O
O
Base
– R'OPO 3
2–
O
OR
P O
O
O
O
O
H
Base
_
OH
OR'
Base
OR
O
+
O
P
O
O
O
O
91/95

OH
CHO
OMe
OH
Stéphane Quideau, Ph.D.
La Dynemicine A, un Enediyne
apple
Les enedyines, comme la dynemicine A, sont des antibiotiques qui ont été
isolés de différents microorganismes dans les années 80. Ce sont des agents
antitumoraux présentant un motif enediyne macrocyclique et ils ont aussi en
commun deux modes d’action. Dans un premier temps, ces molécules
s’intercallent dans le petit sillon de l’ADN, puis, en général via une
activation bioréductrice, un thiol ou NADPH déclenche une réaction qui
permet à la cyclisation de Bergman de s’effectuer pour donner lieu à la
formation d’un biradical phényle, qui clive l’ADN.
3.54 Å
OH
O
HN
O
CO 2 H
OMe
_
2e
2 H +
B
H
OH
O
HN
O
CO 2 H
OMe
OH
O
OH
Dynemicine A
OH
OH
OH
92/95

OH
CHO
OMe
OH
Cyclisation de Bergman
Stéphane Quideau, Ph.D.
OH
O
HN
HO
H +
CO 2 H
OMe
3.17 Å
OH
O
HN
HO
H
CO 2 H
OMe
OH
OH
OH
OH
O
OH
Bergman
OH
O
HN
HO
H
CO 2 H
OMe
Clivage de l'ADN
OH
O
OH
93/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
The End
94/95

OH
OMe
Stéphane Quideau, Ph.D.
CHO
OH
95/95