T > CMI - ESKA
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Les apports pratiques de laPK/PD des antibiotiques aulaboratoire de bactériologieFrançois JEHLLaboratoire de BactériologiePlateau Technique de MicrobiologieHôpitaux Universitaires de StrasbourgF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Bactericidie dynamique temps –dépendante, mais….Aminosides(E. coli)Contrôle0.25 <strong>CMI</strong>Bêta-lactaminesLogufc/ml0.5 <strong>CMI</strong>1 <strong>CMI</strong>4 <strong>CMI</strong>8 <strong>CMI</strong>2 <strong>CMI</strong>Temps (h)F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Pharmacocinétique et pharmacodynamieSchémaposologiqueVariation desconcentrationssériquesf(t)Variation desconcentrationstissulairesf(t)Variation desconcentrationsau site del ’infectionf(t)Variationsdes effetstoxiquesVariation del ’effetbactéricidef(t)f(c)F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Paramètresbactériologiques<strong>CMI</strong>ParamètrespharmacocinétiquesConcentrations• sériques• tissulairesASCPHARMACODYNAMIEParamètres prédictifs: - efficacité- prévention résistanceF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Pneumonies/K. pneumoniae/Souris/ CefotaximeNb bactéries survivantesASIC10QImax5Craig WA, CID, 19980T><strong>CMI</strong> (%)100F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Les paramètres utiles par famillesT><strong>CMI</strong> ASIC QI max ser QI rés ser QI max tisBêta-lactamines E E (R) E EAminosides E E RFluoroquinolones E RGlycopeptides E E R EE = Efficacité R = Prévention de la résistanceF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Paramètres pharmacodynamiquesprédictifs de l’efficacité/résistanceT > <strong>CMI</strong> :ASIC :temps pendant lequel lesconcentrations sériques sont > <strong>CMI</strong>ASC/<strong>CMI</strong> (aire sous la courbe desconcentrations sériques)QI: Concentrations / <strong>CMI</strong>: quotientsinhibiteurs divers (max,min, seriques tissulaires)CPM: Concentration de Prévention des MutationsF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
PARAMETRET > <strong>CMI</strong>100Concentrations105<strong>CMI</strong> = 5<strong>CMI</strong> = 112 18 24T > <strong>CMI</strong> = 10 h = 42 % T > <strong>CMI</strong> = 20 h = 83 %F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
PARAMETREASIC = ASC/<strong>CMI</strong>100Concentrations1052ASC/5<strong>CMI</strong> = 5ASC/2<strong>CMI</strong> = 212 24F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 201
Quotient inhibiteurQI= Concentration/ <strong>CMI</strong>PK Divisé par PDPic sériqueQI max serRésiduelle sériqueQI res ser<strong>CMI</strong>Pic tissulaireQI max tisRésiduelle tissulaireQI res stisF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
BETA-LACTAMINESet efficacité bactério-cliniqueF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
T > <strong>CMI</strong> : valeurs requisesCouple ATB / BACTERIEST><strong>CMI</strong> requis pour avoirun effet bactéricideCIIIG / entérobactéries 70 %CIIIG / S. aureus 40 %CIIIG / pneumocoques 70 %Amoxicilline / pneumocoques 50 %Craig, ICAAC 1993 ; Pediatric Inf. Dis. J. 1996 ; Diagn. Microb. Infect. Dis. 1993 Nightingale : ICAAC 1993.F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
T><strong>CMI</strong> comme critère de choix: <strong>CMI</strong>= 1 mg/l(Valeur cible: 70 % )Ceftriaxone 1g(totale)100Ceftriaxone 1g(libre)1001, 2, ou 3 injections par 24h1 2 3Ceftazidime 1g 37 74 100Cefotaxime 1g 21 42 63F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Infections modérées: T><strong>CMI</strong> = 70%:Infections sévères à BGN:T > n <strong>CMI</strong> = 100%soitQI res = nQuelle valeur pour n?Gomez AAC 99, Lipman JAC 99, Mc Govan Clin Pharm 98 ,Mouton JAC 96, Vinks JAC 99 – Roberts, IJAA, 2007 – Kaziakou, Lancet Inf. Dis,2005F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Quelle valeur pour n ?Dynamique in vitro, inf° expé,modèle PK/PD, cliniqueRéférences• Bactéricidie in vitro: n = 4-5• Model PK/PD infection invitro (PYO): optimisation dela bactéricidie avec n = 2-6au plateau (FEP)• Endocardite expérimentaleP. aeruginosa / CAZ:n = 4-5 nécessaire àl’équilibre• Craig, 2003 Inf Dis CNA• Tessier, 1999, Int J Exp ClinChem•• Potel , 1995, JACF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Quelle valeur pour n ?Dynamique in vitro, inf° expé,modèle PK/PD, clinique• Infection in vitro,P. aeruginosamucoviscidose, CAZ, n =10• Modèle PK/PD in vitro,P.aeruginosa / CAZ. N = 4• Clinique: Oxa / infectionSASM, guérison avecn = 6-10• Cliniques: inf ° Gram (-) /FEP guerison cliniqu etbactériologiques: n = 4 - 7Références• Manderu, 1997, AAC• Mouton, 1994, AAC.Mouton, 1996, JAC• Howden, JAC, 2001• Lee, 2007, J. Infec.• Tam, 2002, JACF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
T><strong>CMI</strong> = 70%: infections modéréesInfections sévères à BGN:T > 8 <strong>CMI</strong> = 100%soitQI res = 8Avec quel mode d’administration?Gomez AAC 99, Lipman JAC 99, Mc Govan Clin Pharm 98 ,Mouton JW JAC 96, Vinks JAC 99 – Roberts, IJAA, 2007 – Kaziakou, Lancet Inf. Dis,2005F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
T><strong>CMI</strong> = 70%T> 8 <strong>CMI</strong>=100%QI res = 88<strong>CMI</strong><strong>CMI</strong>70%100% 100%F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
QI résiduel C3G: valeur cible = 8<strong>CMI</strong>sConcentrationscibles(8xMIC)Résiduelles C3G endiscontinu3 x 1g 3 x 2g0.01 0.080.1 0.80.5 41 80.2 - 2.0 0.5 - 54 32F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Sur le plan théorique, la perfusion continue est la voieoptimaleMais à quelle dose ? 4-8 <strong>CMI</strong>s au plateauF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Influence of the dosage regimenmg/l1g/8h(3g)2g/8h(6g)1g/6h(4g)0.5g/4h(3g)2001008 MICsStrain MIC8 16 24F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012h
Différences d’interprétation: <strong>CMI</strong>s et S,I,REx: Enterobacter sp<strong>CMI</strong> céfotaxime: 0,01mg/l: S<strong>CMI</strong> céfotaxime: 1 mg/l: SImportance fondamentalede la<strong>CMI</strong>F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Suivi thérapeutique des bêta-lactaminesDosage des concentrations résiduelles• Valeur cible : 8 x la <strong>CMI</strong> mesurée• En absence de <strong>CMI</strong> :8x la concentration critique inférieure8 x 1 = 8F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Concentrations et variabilitéDoses (g) Css Ecarts ref6 28.4 20-30 Vink JAC 19973 29.7 10-62Benko AAC1999CeftazidimeCéfépime4 21 6-36 Bardin, RICAI3 X 2g Cmin= 4.61998311-30Valeurs4g 20-35moyennes6g 28-44Carlet,Antibiotiques,20024 28 18-39 Bardin, RICAI19982 X 2g Cmin = 3.3Variabilité ceftazidime: 10-20 % volontaire sain, 30-40%malades de chirurgie,50-70 % en soins intensifs Singlas, Antibiotiques, 2002F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Bêta-lactamines et prévention de la résistance- ASC / <strong>CMI</strong>: >250Hyatt, Schentag, Clin.Pharm,1995 - Harding, JAC, 2000 - Thomas, AAC,1998Rose, ICAAC 2007 - Firsow, ICAAC 2007 - Forrest, AAC,1993 - Mouton, JAC, 1996. Nicolau,AAC, 1996 - Schentag, J Chem,1998and 1999 - Turnidge, CID, 1998.Craig, CID, 1998 - Negri, AAC,2000 - Olofsson, AAC, 2005 - Ryback, AJIC, 2006F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Perfusion continue et résistance10010524F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
GLYCOPEPTIDESF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Quelle pharmacodynamie pour les glycopeptides (1)In vitro: bactéricidie dynamique: Hyatt, Clin Pharm,1995Les glycopeptides sont temps-dépendantsLowdin, AAC,1998In vivo: infections expérimentales- péritonites (staph.pneumo) Knudsen, AAC, 1997 et 2000- endocardites (S. aureus) Chambers, AAC,1990- inf. S.aureus, souris neutropénique Peetersman, AAC,1990- endocardite (entérocoque) Lopez, AAC,2001In vivo: clinique humaine- septicémies S.aureus, teicoplanineCmin et QImin corrélés au succès Harding, AAC, 2000- infections S.aureus meti-R, teicoplanineimportance de T><strong>CMI</strong>, QI min=8 Bantaar, JAC, 1999F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Pharmacodynamie des glycopeptides:temps -dépendants-Paramètres prédictifs de l’efficacité bactério-cliniqueQI rés. = 8ASIC = le + élevé possible (>250)- Prévention de l ’émergence de mutants résistants:ASIC 0-24h (>250)Hyatt, Clin Pharm,1995 - Lowdin, AAC,1998 - Knudsen, AAC, 1997 et 2000Chambers, AAC,1990 - Peetersman, AAC,1990 - Lopez, AAC,2001 - Harding, AAC, 2000Bantaar,, JAC, 1999 - Hyatt, Schentag, Clin. Pharm.1995 - Harding, JAC, 2000 –Thomas, AAC,1998Etc…F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Glycopeptides: QI rés.<strong>CMI</strong> = 1Nombre d’injections / 24h1 2 3 4Teicoplanine (400mg) 16 – – –Vancomycine (500mg) 2 6 8 10(valeur cible: QI= 8)F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Glycopeptides: QI rés.<strong>CMI</strong> = 2Nombre d’injections / 24h1 2 3 4Teicoplanine (400mg) 8 –Vancomycine (500mg) 1 3 4 5Teicoplanine (800mg) 8Vancomycine (1g) 2 4 6Vancomycine perf. PourCss = 20-30 mg/Lsoit 2 à 4g8(valeur cible: QI= 8)F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Souches phénotypes sauvages:Les <strong>CMI</strong>s des bêta-lactamines et glycopetidessont basses, pas de difficultés a atteindre les prérequisPK/PD avec l’administration fractionnée.Souches de sensibilités diminuées(<strong>CMI</strong> = 1,2,4…)L’administration fractionnée ne permet pasd’atteindre les pré-requis de la PK/PDQuelle voie d’administration?F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
GLYCOPEPTIDES et prévention des mutantsrésistantsASC 24h / <strong>CMI</strong> Cible: >250(hVISA VISA = 600)Rose et al, ICAAC 2007Hyatt, Schentag, Clin.Pharm,1995 - Harding, JAC, 2000 - Thomas, AAC,1998Rose, ICAAC 2007 - Firsow, ICAAC 2007 - Forrest, AAC,1993 - Mouton, JAC, 1996. Nicolau,AAC, 1996 - Schentag, J Chem,1998and 1999 - Turnidge, CID, 1998.Craig, CID, 1998 - Negri, AAC,2000 - Olofsson, AAC, 2005 - Ryback, AJIC, 2006F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Glycopeptides: ASIC obtenu quand <strong>CMI</strong> = 1Nombre d’injections / 24h1 2 3 4Teicoplanine (400mg) 526 –Vancomycine (500mg) 116 232 348 464(valeur cible: >250 )F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Glycopeptides: ASIC obtenu quand <strong>CMI</strong> = 2Nombre d’injections / 24h1 2 3 4Teicoplanine (400mg) 260 –Vancomycine (500mg) 60 120 180 230Teicoplanine (800mg) 600Vancomycine (1g) 110 220 340Vancomycine perf.pourCss = 30 mg/lsoit 2 à 4g(valeur cible: >250 )F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012360
Suivi thérapeutique des glycopeptidesValeur requise QI rés. = 8Concentration critique basse: 2 (4)glycopeptidesRésiduelle sériquesouhaitable8 x <strong>CMI</strong>Résiduellesouhaitable enabsence de <strong>CMI</strong>20mg/l20-30F JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
Conclusion•La PK/PD : approche mixte, pharmacocinétiqueet bactériologique• Elle est une aide au choix d’un antibiotique• Elle a donné des bases au suivi thérapeutique•Infections sévères , ou à bactéries de sensibilitédiminuéeF JEHL Actualités Microbiologie Clinique 2012
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