Comparaison de méthodes pour l'estimation du risque ... - Lsta

PROPOSITION DE SUJET DE RECHERCHE EN BIOSTATISTIQUEINTITULE DU SUJETComparaison de méthodes pour l’estimation du risque attribuable dans le cadre de données de survieE NCADREMENTAnne Thiébaut, Jacques Bénichou, Inserm U657(anne.thiebaut@pasteur.fr, Jacques.Benichou@chu-rouen.fr)L IEU DE STAGEInserm U657, « Pharmaco-épidémiologie et impact des produits de santé sur les populations »Institut Pasteur, Unité Pharmaco-Epidémiologie et Maladies Infectieuses (PhEMI)Bâtiment Laveran, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15Université Versailles Saint Quentin, EA 4499Hôpital Raymond Poincaré, Unité de Santé PubliqueBâtiment Rabelais, 104 avenue Raymond Poincaré, 92380 GarchesCHU de Rouen, Unité de Biostatistique, Pavillon Pillore, 1 rue de Germont, 76031 Rouen CedexP ROBLEMATIQUEEn épidémiologie, la force d’une association entre une exposition à un facteur de risque etl’apparition d’un événement, le plus souvent une maladie, est estimée par le risque relatif ou le rapportde cotes (odds ratio). Ces quantités ne prennent pas en compte la prévalence du facteur de risquedans la population. Le risque attribuable, au contraire, permet de prendre en compte non seulement laforce du lien entre une exposition et une maladie mais aussi l’importance de l’exposition dans lapopulation. En effet, il exprime la proportion de cas de maladie attribuable à une exposition, c’est-àdire,sous certaines conditions, la proportion de cas potentiellement évités si l’exposition étaitsupprimée. Dans sa forme la plus simple, pour une exposition binaire (exposé E versus non exposéĒ), il est défini selon l’équation [P(M) – P(M | Ē)] / P(M) où P(M) désigne la probabilité de développerla maladie dans la population et P(M|Ē) la probabilité de développer la maladie chez les seuls nonexposés. Cette mesure a été introduite par Levin en 1953. 1 Depuis, de nombreuses méthodesd’estimation du risque attribuable ont été développées, 2-4 permettant l’ajustement sur des facteurs deconfusion, pour les études transversales, cas-témoins ou de cohorte. 5Dans le contexte spécifique de l’analyse de survie, la littérature statistique et épidémiologiqueparaît plutôt récente et peu consensuelle concernant les définitions et méthodes d’estimation durisque attribuable. En effet, quelques publications se sont intéressées à l’étude du risque attribuableavec des données de survie, 6 notamment avec des modèles de risques instantanés proportionnelssemi-paramétriques (modèle de Cox) 7,8 ou des modèles paramétriques, 9,10 mais principalement pourdes facteurs d’exposition binaires et fixes dans le temps. En outre, plusieurs définitions du risqueattribuable pour des données de survie ont été proposées, suivant que l’on interprète la probabilitéP(M) comme une incidence, une prévalence, un risque instantané ou cumulé de maladie et un articleintroduit les notions supplémentaires de survie attribuable et de temps de survie attribuable. 11O BJECTIF DU TRAVAILL’objectif principal du travail est de comparer les méthodes actuellement proposées dans lalittérature statistique et épidémiologique pour estimer le risque attribuable à partir de données desurvie. Une revue détaillée de la littérature permettra de recenser les différentes définitions du risqueattribuable, les modèles de survie et méthodes d’estimation utilisés (paramétriques, semi ou nonparamétriques). Il s’agira ensuite d’implémenter ces méthodes dans un logiciel statistique (SAS ou R apriori) afin de réaliser une étude de simulation pour en évaluer les propriétés statistiques (biaiséventuel, variance, taux de recouvrement des intervalles de confiance).

A PTITUDES ET COMPETENCES REQUISESLa réalisation d’un tel travail nécessite la maîtrise des logiciels d’analyse statistique SAS et/ouR avec un goût certain pour la programmation (macros, boucles, etc.), une bonne aptitude à lire etcomprendre des articles scientifiques en anglais, un esprit curieux et rigoureux, ainsi qu’un intérêtpour la recherche médicale et le développement de méthodes en santé publique et épidémiologie.R ETOMBEES ATTENDUESCe travail sera utile pour guider le choix d’une (ou plusieurs) définition(s) du risque attribuableappropriée(s) à l’étude de l’impact des expositions médicamenteuses en pharmaco-épidémiologie.Dans ce domaine, on a souvent affaire à des suivis prospectifs de population dans le cadre d’étudesde cohorte épidémiologiques ou des reconstitutions de suivis dans le cadre de l’utilisation de bases dedonnées médico-administratives. Par conséquent, on est amené à travailler avec des délais desurvenue d’événements analogues à des données de survie. En outre, l’exposition en pharmacoépidémiologieest souvent de nature dynamique : la prise d’un médicament n’est pas nécessairementconstante ni ponctuelle dans le temps, tandis que la relation entre cette exposition et la réponse peutêtre gouvernée par une fonction de risque complexe avec effet variable dans le temps. Il s’avère doncnécessaire d’examiner les limites et extensions possibles des différentes définitions de risqueattribuable proposées actuellement pour des données de survie, notamment si ces définitions segénéralisent à une exposition dépendante du temps, à plusieurs niveaux et à des fonctions de risquecomplexes. Ceci, avec le développement éventuel de nouvelles méthodes, pourra constituer l’objetd’un travail de thèse à la suite de celui proposé ici.R EFERENCES1. Levin ML. The occurrence of lung cancer in man. Acta Unio Int Concra Cancer 1953;9(3):531-41.2. Bénichou J. A review of adjusted estimators of attributable risk. Stat Methods Med Res 2001;10(3):195-216.3. Benichou J. Attributable risk. In: Gail MH, Benichou J, eds. Encyclopedia of EpidemiologicMethods. Wiley, Chichester, 2000:50-63.4. Walter SD. Effects of interaction, confounding and observational error on attributable riskestimation. Am J Epidemiol 1983;117(5):598-604.5. Spiegelman D, Hertzmark E, Wand HC. Point and interval estimates of partial populationattributable risks in cohort studies: examples and software. Cancer Causes Control 2007;18:571-9.6. Chen L, Lin DY, Zeng D. Attributable fraction functions for censored event times. Biometrika2010;97(3):713–26.7. Chen YQ, Hu C, Wang Y. Attributable risk function in the proportional hazards model for censoredtime-to-event. Biostatistics 2006;7(4):515–29.8. Samuelsen SO, Eide GE. Attributable fractions with survival data. Stat Med 2008;27:1447–67.9. Laaksonen MA, Knekt P, Härkänen T, Virtala E, Oja H. Estimation of the population attributablefraction for mortality in a cohort study using a piecewise constant hazards model. Am J Epidemiol2010;171(7):837-47.10. Laaksonen MA, Härkänen T, Knekt P, Virtala E, Oja H. Estimation of population attributablefraction (PAF) for disease occurrence in a cohort study design. Stat Med 2010;29(7-8):860-74.11. Cox C, Chu H, Muñoz A. Survival attributable to an exposure. Stat Med 2009;28(26):3276–93.www.u657.inserm.frwww.pasteur.fr/research/phemi