Carence martiale sans anémie - Swiss Medical Forum

CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(15–16):294–299 295Tableau 1. Quelques protéines et enzymes contenant du fer.Protéine/enzyme Nom FonctionProtéines hémiques Hémoglobine Transport et stockage d’O 2,(fer dans le cycle porphyrine) Myoglobine respiration cellulaire, détoxica-Cytochromestion, protection contre le stressCytochrome-oxydases oxydatifPeroxydasesCatalasesMolécules fer-soufre Aconitase Enzyme du cycle de l’acidecitrique et régulatrice du métabolismedu ferSuccinyl-déshydrogénaseFlavoprotéines ferriques Cytochrome-réductases Métabolisme énergétiqueNADH-déshydrogénaseAcyl-CoA-déshydrogénaseXanthine-oxydaseMétabolisme des purinespeut se trouver sous différentes constellationschimiques (tab. 1 p). En admettant que des polymorphismesgénétiques de nombre de cesprotéines sont présents dans la population, celaexplique théoriquement tout au moins pourquoile manque de fer peut provoquer différents tableauxcliniques.Le manque de fer peut se classer dans troisgrandes catégories:1. Epuisement des réserves en cas de bilan négatifdu fer.2. Réserves de fer vides sans anémie. Certainesréactions métaboliques dépendant du fer peuventêtre altérées. Synonymes: carence martialesans anémie, non anemic iron deficiency,mild iron deficiency.3. Anémie ferriprive manifeste.Des études épidémiologiques effectuées en Europeet en Amérique montrent qu’env. 15% des femmesen âge de procréer remplissent les critères d’unecarence martiale sans anémie, dont 3% env. ontune anémie ferriprive manifeste [3, 4].Les anémies ferriprives graves sont actuellementrares, et nous n’en voyons par conséquent querarement les symptômes non hématologiquesclassiques tels qu’ongles cassants, koïlonychie,rhagades des commissures labiales, atrophie despapilles linguales, alopécie, dysphagie de Plummer-Vinson,hémorragies rétiniennes, pseudotumeurcérébrale, voire thrombose des sinus veineuxet pica. L’expérience clinique montre quedans de telles graves situations de carence martiale,l’administration de fer donne rapidementune amélioration subjective avant même que letaux d’hémoglobine remonte.Effets non hématologiquesde la carence martiale sans anémieDans quelle mesure les effets non hématologiquesde la carence martiale sans anémie sont importantsen clinique sera brièvement illustré ci-dessous.Pendant longtemps la carence martialesans anémie a fait l’objet de recherches en médecinedu sport surtout, dans le but d’optimiserles prestations des athlètes.Force musculaire et enduranceDes expérimentations animales élégantes ont étéréalisées dans les années 1970 déjà [5]. Des ratsrecevant une alimentation pauvre en fer et anémiquesont été transfusés pour atteindre une hémoglobinede 6 g/dl, et d’autres ayant des réservespleines ont été exsanguino-transfuséspour atteindre la même valeur. Dans le cylindrerotatif, les deux groupes ont couru moins de10 minutes avant d’être épuisés. Ensuite de quoiles deux groupes ont été ramenés à des valeursnormales d’Hb. Le groupe ayant ses réservespleines a amélioré son endurance à 20 minutes,l’autre est resté à 10 minutes. Ce n’est pas lemanque de myoglobine mais d’a-glycérophosphatemitochondrial qui fut en corrélation avec laperformance réduite. Mais ces expériences chezl’animal ne sont pas transposables telles quellesà la situation de la carence martiale sans anémie,car la carence en fer tissulaire a été beaucoup plusimportante.La plupart des études d’intervention se consacrentaux performances musculaires et à l’endurance.Le fait que la production d’ATP dépendedu fer donne une explication plausible à l’effet duFe. Quelques anciennes études ne montrent aucuneffet, mais celles de ces 15 dernières annéesmontrent en général une amélioration des fonctionsmusculaires sous substitution de fer dans lacarence martiale sans anémie. Le tableau 2 pdonne un aperçu des études randomisées etcontrôlées contre placebo. Avec l’administrationde fer par voie orale, l’aveugle est cependant difficileà cause de la coloration des selles. Les tauxbas de ferritine utilisés comme critères d’admissionsont à remarquer, de même que la grandevariabilité des doses de fer administrées. Malgréces critères d’admission bas, des différencesn’ont été partiellement enregistrées que dans dessous-groupes ayant une concentration élevée durécepteur soluble de la transferrine.Le fer standard dans les études est le FeSO 4, maisil faut bien savoir si la dose est donnée en mg deFeSO 4 ou en mg de fer élémentaire. 100 mg deFeSO 4 contiennent 20 mg de fer élémentaire et inversement80 mg de fer élémentaire par exemplecorrespondent à 400 mg de FeSO 4 (y c. eau decristallisation). D’autres sels de fer (fumarate,glycinate) sont équivalents.Fonctions cognitives et comportementDans l’utérus et l’enfance, une grave carencemartiale provoque un retard de croissance et dudéveloppement du SNC. Cette carence est souventassociée à d’autres déficits nutritionnels, ce quifait qu’une estimation isolée est difficile. Ce n’estque chez les enfants de plus de 2 ans qu’une interventiona permis d’obtenir une amélioration.

CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(15–16):294–299 296Tableau 2. Etudes en aveugle sur l’administration de fer par voie orale contre placebo dans la carence martiale sans anémie.Auteur Paramètre examiné Nombre de sujets Critères d’admission Intervention RésultatsBrownlie Performance aérobique 41 Hb >120 g/l 20 mg de Fe Amélioration sign. dans le2002 [6] femmes non entraînées Ferritine 120 g/l 20 mg de Fe Amélioration sign. dans le2004 [7] femmes non entraînées Ferritine 110 g/l 20 mg de Fe Fatigabilité sign. moins marquée2003 [8] Ferritine 120 g/l f 30 mg de Fe élément. Meilleure efficience aérobique2007 [9] athlètes Hb >130 g/l m contre placebo pendant dans le groupe FeFerritine 8 mg/lFriedmann Captation max. d’O 2 40 Hb >135 g/l (m) 200 mg de Fe élément./ Volume sanguin et capac.2001 [10] Volume sanguin athlètes Hb >117 g/l (f) jour contre placebo anaérobique inchangés.Ferritine 120 g/l cauc. 230 mg de Fe Apprentissage verbal amélioré1996 [11] mémoire, attention écolières Hb >115 g/l afric. élément./jour contre sous Fe, attention, état subj.Ferritine 120 g/l et min. 60 mg de Fe élément./ Amélioration de l’attention,2007 [12] multiples dans groupe carence 2 paramètres pathol. jour contre placebo de l’apprentissage et de la mémoiremartiale sans anémie du fer pendant 16 semaines sous FeLa réf. [13] donne un aperçu des résultats, mêmepour la carence martiale sans anémie, où leseffets sont absolument minimes. 2 études d’interventionchez de jeunes adultes ont été publiées,qui figurent dans le tableau 2. Les effetspositifs du fer sont relativement modestes, maissignificatifs dans la première, plus marqués dansla seconde.Restless legs syndrome (RLS)Une relation entre RLS et réserves de fer abaisséesa été postulée depuis longtemps, de mêmeque les expériences positives avec le fer par voieorale. Dans le SNC le fer joue un rôle dans le métabolismede la dopamine (tryptophane-hydroxylase)et la myélinisation des gaines nerveuses.Une grande étude chez des patients RLS a cependantmontré des paramètres normaux du ferdans le sang périphérique [14]. L’hypothèse actuelleest plutôt qu’une partie des patients RLS ontune perturbation du transport du Fe à travers labarrière hémato-encéphalique, pouvant êtrecorrigée partiellement par des doses pharmacologiquesde fer [15].AlopécieDes associations à la carence martiale sans anémieont été recherchées dans les alopécies androgénétique,circonscrite et diffuse (effluviumtélogène chronique). Les résultats de ces travauxsont contradictoires. Des études d’interventionn’ont malheureusement porté que sur des collectifstrès restreints. Un essai de traitement par voieorale en cas de taux de ferritine bas est certainementparfaitement justifié. La réf. [16] donne unaperçu de ces études.ThermorégulationLes patients en carence martiale sans anémieréagissent à l’exposition au froid par une sécrétionde noradrénaline et une consommationd’oxygène plus importantes que les personnesayant des réserves de fer normales. Cette anomalieest encore plus marquée dans l’anémieferriprive. Tels sont les résultats d’une étude chez21 volontaires plongés pendant 1 heure dansun bain refroidi de 36 à 28 degrés [17]. Les auteurspostulent un découplage mitochondrial dela phosphorylation oxydative comme étiologiepossible. Il n’y a aucune autre étude semblable.Susceptibilité aux infectionsS’il y a une grave carence martiale, les fonctionsdes lymphocytes et granulocytes sont perturbées.La séquestration du fer est d’autre part l’une desprincipales armes de l’organisme pour luttercontre les bactéries. Ces mécanismes opposésdonnent eux aussi des arguments contradictoiressur le status optimal du fer pour les défenses antiinfectieuses,surtout sous les tropiques [18]. EnFrance, une grande étude prospective chez desfemmes en âge de procréer n’a montré aucunedifférence de susceptibilité aux infections entre lesgroupes carence martiale (ferritine 8,2 8 4,0 mg/l)et bonnes réserves de fer (ferritine 46,1 8 12,8 mg/l).Chaque groupe a compté quelque 400 femmes

CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(15–16):294–299 297[19]. Cette étude associative n’a elle aussi montrépratiquement aucune différence entre tous lesparamètres examinés dans ces deux groupes.FatigueLa fatigue est un motif de consultation fréquenten ambulatoire et est actuellement en Suissel’indication la plus courante à un traitement defer dans le groupe carence martiale sans anémie.La seule étude récente sur cette question estdonc particulièrement souvent citée, elle a étéréalisée à Lausanne [20]. Des femmes sans anémie(Hb >117 g/l) mais se plaignant d’une fatigued’étiologie indéterminée ont été traitées endouble aveugle soit par 80 mg de fer soit parplacebo. Le taux de ferritine n’a pas été un critèred’admission. 85% des sujets avaient des valeurs7 jours.Les stérilets sans gestagènes augmentent lespertes sanguines, les contraceptifs les diminuent.LaboratoireLes paramètres hématologiques et chimiquespermettant de caractériser plus précisément unesituation de carence martiale seront décrits dansun autre article. Pratiquement toutes les étudescitées ne portent que sur le taux de ferritine etl’Hb. La ferritine est mieux validée que le standardde la coloration du fer de la moelle osseusepour calculer les réserves de fer. Des taux

CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(15–16):294–299 298Comme la ferritine est également une protéine dephase aiguë, dont la concentration augmentedans les réactions inflammatoires et les lésionsdu parenchyme hépatique, il faut au moins doserparallèlement la CRP et l’ALAT. Si l’un de ces paramètresest augmenté, la ferritine ne peut pasêtre représentative des réserves de fer car elle estrelativement trop élevée. Cette constellation imposeune recherche de l’étiologie avant tout éventueltraitement de fer.TraitementChangement d’alimentationIl est possible de refaire les réserves de fer par leseul conseil diététique et un changement de l’alimentation,mais il faut beaucoup de patience etles pertes continuelles ne doivent pas être tropimportantes. Plus de poissons et de viandes, defruits et jus de fruits, et il est indiqué de diminuerles inhibiteurs de la résorption du fer: thé, café,substance de lest végétales, produits laitiers etautres aliments riches en calcium et en phosphatesne doivent pas être consommés en mêmetemps que les repas principaux riches en fer. Lescasseroles en fonte remplacent celles en aluminium(particulièrement efficace pour les metsacides). C’est une bonne option pour les patientesne voulant ni comprimés ni infusions. La réf. [24]donne les détails de la marche à suivre.Traitement de fer oralS’il s’agit d’une carence martiale sans autrepathologie, la résorption intestinale du fer eststimulée au maximum et au lieu des 10% normaux20–40% du fer ingéré sera résorbé. Le fer par voieorale est bon marché et sûr, c’est donc toujours lestandarddutraitementdesubstitution.Soneffetestplus lent il est vrai que celui du traitement parentéral,mais dans une carence martiale sans anémie– jamais une urgence médicale – il est suffisammentrapide. La résorption est optimale à jeun, soit1 heure avant les repas principaux. Le fer bivalentest mieux résorbé que le trivalent car il n’a pas besoind’être réduit. Mais il est moins bien toléré. Uneconcentration élevée de protons améliore la résorption.La présence de substances en augmentantla solubilité, comme l’acide ascorbique et lesprotéines animales, est avantageuse.La mauvaise tolérance gastro-intestinale (ballonnements,douleurs, constipation) est prisecomme argument contre les comprimés de fer.L’incidence des effets indésirables en pratique cliniqueest d’env. 20%, et dans les études citéesdans le tableau 2 la proportion d’interruptions àcause d’effets indésirables fut en moyenne de l’ordrede 5%, à peine inférieure dans les groupesplacebo. Il ne faut donc jamais renoncer a priorià un essai de traitement par voie orale. Une doseprogressive de 80–100 mg la première semaineest recommandée, avant de donner la dose totalede 200 mg. En cas d’intolérance il est possible dechanger de spécialité, éventuellement avec du fertrivalent, ou de la prendre avec les repas. Soustraitement de fer oral, il est en tout temps possiblede doser la ferritine pour en apprécier le résultat.Une ascension de 10 mg/l correspond à uneaugmentation des réserves de fer d’env. 100 mg.S’il n’y a pas d’ascension de l’hémoglobine (ou dela ferritine dans la carence martiale sans anémie)malgré plusieurs semaines de traitement oral,une réévaluation s’impose: pertes permanentessous-estimées? Aliments liant le fer? Interférencemédicamenteuse? Sprue? Infection par H. pylori?Gastrite auto-immune? Compliance?Traitement de fer intraveineuxLes plus vieux médecins ont encore en mémoireles graves incidents secondaires à l’administrationparentérale de fer dextran de haut poidsmoléculaire. Correctement administrées, lesnouvelles spécialités disponibles en Suisse n’ontque très rarement – mais pas jamais! – d’effets indésirablessérieux. Une indication parfaitementposée reste de mise. Dans la carence martialesans anémie, l’indication n’est donnée qu’en casd’intolérance documentée, de malabsorbtion oude mauvaise compliance non corrigible. Commece n’est pas le fer de l’Hb qui doit être substitué,il faut 500–1000 mg pour remplir les réserves,fractionnés en doses de 200 mg (Fe-Saccharose)ou en 1–2 doses pour le Fe- carboxymaltose. Uncontrôle de la ferritine n’est indiqué qu’après8–12 semaines, vu que pendant les premières semainessuivant l’injection i.v. il se produit une ascensionpassagère mais marquée de la ferritinesérique, sans corrélation avec la quantité de feren réserve. Les doses suivantes seront fonctiondes pertes estimées (100 ml de sang avec un hématocritede 0,35 contiennent 35 mg de fer) oumieux du taux de ferritine.Il n’y a aucune preuve rationnelle de l’intérêt del’injection de fer si la ferritine est >50 mg/l. Dansle syndrome métabolique avec insulinorésistance,compte tenu du fait que les taux de ferritine sontrégulièrement élevés même sans constellationd’hémochromatose, une certaine prudence est derigueur [5]. Les taux de ferritine dépendent icisurtout de l’inflammation hépatique et très peude l’augmentation du fer, mais quels qu’ils soientles saignées peuvent nettement corriger la résistanceà l’insuline [26–28]. Il est donc parfaitementpossible de penser que la manifestation retardéed’environ 10 ans de l’artériosclérose chezles femmes résulte en partie de leurs faibles réservesde fer. En évoquant les données négativessur la substitution vitaminique à hautes doses surla mortalité à long terme, il faut être prudent etne pas déborder les mécanismes de régulationsensibles de l’organisme chez des personnes parailleurs en bonne santé.La situation est tout autre dans les pathologiesaccompagnées d’une carence en fer fonctionnel:

CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(15–16):294–299 299Tableau 3. Indications bien établies et à l’étude pour un traitement par fer parentéral.a) Carence martiale pure– Troubles de la résorption du fer (par ex. sprue, résections gastriques et/ou duodénalesétendues, interventions bariatriques)– Pertes de fer ne pouvant être compensées quantitativement par un traitement oral(par ex. ménorragies importantes, hémorragies GI réc. dans la mal. d’Osler)– Anémie sur grave hémorragie du postpartum ou postopératoire– Anémie sur hémorragie chez les Témoins de Jéhovah– Intolérance au traitement oral ou mauvaise compliance non corrigibleb) Association carence martiale et autre facteur ou manque de fer fonctionnel– Pathologies intestinales inflammatoires chroniques– Arthrite rhumatoïde– Insuffisance rénale (avec ou sans dialyse), surtout sous érythropoïétine– Anémie ferriprive tumorale– (?) Insuffisance cardiaque grave avec anémieinsuffisance rénale chronique, cancers, maladiesrhumatismales inflammatoires et peut-être aussiinsuffisance cardiaque grave avec anémie [29].Chez ces patients, avec une ferritine sérique normaleou haute, les réserves de fer sont suffisantes,mais il n’y en a pas ou pas assez pour l’hématopoïèse.Les mécanismes en cause seront expliquésdans un prochain article. Dans une telleconstellation, le fer oral n’a aucun effet, le parentéralpar contre agit souvent bien et permet d’économiserdes transfusions [30]. Il s’agit toujoursde maladies dans lesquelles les éventuellesconséquences métaboliques passent au secondplan en face de l’amélioration aiguë de la qualitéde vie (voir tab. 3 p).En résumé, la carence martiale sans anémie estune réalité clinique, les données sur les performancesmusculaires sont solides, mais cellespour la cognition et la fatigue ne reposent malheureusementque sur de rares travaux. Les patientsayant des problèmes doivent recevoir untraitement. En fonction des plaintes essentiellementsubjectives et de l’important effet placebo,il faut encore quelques études proprement randomiséeset en aveugle, comme Beutler l’avaitdéjà dit il y a presque 50 ans [2].Correspondance:Dr Ferdinand MartiusLeitender Arzt / Chefarzt-Stv.Medizinische UniversitätsklinikKantonsspitalCH-4101 Bruderholzferdinand.martius@ksbh.chRéférences– Streuli R. Ferrum bonum et laudabile (lucrosumque). SchweizMed Forum. 2008;8:563.– Beutler E, Larsh SE, Gurney CW. Iron therapy in chronicallyfatigued nonanemic women: a double-blind study. Ann InternMed. 1960;52:378–94.– McCann JC, Ames BN. An overview of evidence for a causalrelation between iron deficiency during development anddeficits in cognitive or behavioral function. Am J Clin Nutr.2007;85:931–45.– Allen RP, Earley CJ. The role of iron in restless legs syndrome.Movement disorders 2007;22:S440–S448.– Trost LB, Bergfeld WF, Calogeras E. The diagnosis and treatmentof iron deficiency and its potential relationship to hairloss. J Am Acad Dermatol. 2006;54:824–44.– Duport N, Preziosi P, Boutron-Ruault M-C, Bertrais S, GalanP, Favier A, et al. Consequences of iron depletion on health inmenstruating women. Eur J Clin Nutr. 2003;57:1169–75.– Verdon F, Burnand B, Fallab Stubi C-L, Bonard C, Graff M,Michaud A et al. Iron supplementation for unexplained fatiguein non-anaemic women: double blind randomisedplacebo controlled trial. BMJ. 2003;326:1124–6.– Heath AM, Skeaff CM, O’Brien SM, Williams SM, Gibson RS.Can dietary treatment of non-anemic iron deficiency improveiron status? J Am Coll Nutr. 2001;20:477–84.– Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, Bugianesi E, MarchesiniG, Manzini P, et al. Iron depletion by phlebotomy improvesinsulin resistance in patients with nonalcoholic fattyliver disease and hyperferritinemia: evidence from a casecontrolstudy. Am J Gastroenterol. 2007;102:1251–8.– Auerbach M, Coyne D, Ballard H. Intravenous iron: fromanathema to standard of care. Am J Hematol. 2008:83;580–8.Vous trouverez la liste complète et numérotée des référencesdans la version en ligne de cet article souswww.medicalforum.ch

Eisenmangel ohne Anämie – ein heisses Eisen?Nichthämatologische Auswirkungen des Eisenmangels: Welche sind belegt, wann kommen siezum Tragen?Ferdinand MartiusMedizinische Universitätsklinik, Kantonsspital, BruderholzLiteratur1 Streuli R. Ferrum bonum et laudabile (lucrosumque). Schweiz Med Forum. 2008;8:563.2 Beutler E, Larsh SE, Gurney CW. Iron therapy in chronically fatigued nonanemic women: a double-blind study. Ann Intern Med.1960;52:378–94.3 Looker AC, Cogswell ML, Gunter MT. Iron deficiency – United States, 1999–2000. Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:897–99.4 Galan P, Yoon HC, Preziosi P, Viteri F, Valeix P, Fieux B, et al. Determinig factors in the iron status of adult women in theSU.VI.MAX.study. Eur J Clin Nutr. 1998;52:383–8.5 Finch CA, Miller LR, Inamdar AR, Person K, Seiler K, Mackler B. Iron deficiency in the rat. Physiological and biochemicalstudies of muscle dysfunction. J Clin Invest. 1976;58;447–53.6 Brownlie T, Utermohlen V, Hinton PS, Giordano C, Haas JD. 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