HLA-G: une molécule immunorégulatrice impliquée dans l ...

articles originauxHLA-G et cellules dendritiques in vivoDeux études ont récemment rapporté à partir d’un modèlemurin de souris transgéniques que la surexpression de moléculesHLA-G inhibe la maturation des cellules dendritiques. 24 Par ailleurs,la modulation des fonctions des cellules dendritiques dans cemodèle passe par l’interaction avec le PIR-B (paired Ig-like inhibitoryreceptor), homologue de l’ILT4 chez la souris. L’interaction dece récepteur inhibiteur avec son ligand « HLA-G » conduit à unallongement de la survie d’une greffe de peau dans ce modèle. 25● HLA-G : données actuelles sur son applicationen transplantationHLA-G et greffe semi-allogénique fœtaleChez la femme enceinte, la molécule HLA-G est expriméephysiologiquement sur les cellules cytotrophoblastiques extravilleusesinvasives, et dans le liquide amniotique sous formesoluble. HLA-G joue un rôle crucial dans la tolérance de la« greffe semi-allogénique » que représente le fœtus. 7,26 En effet,les cellules trophoblastiques, expriment de faibles quantités demolécules HLA-C et n’expriment pas de molécules HLA-A, etHLA-B et représentent une cible de choix pour l’action des cellulesNK, présentes abondamment dans la decidua utérine etspécialisées dans la lyse de cellules cibles ne présentant pas demolécules HLA de classe I à leur surface cellulaire. Cependant,ces cellules trophoblastiques fœtales ne sont pas rejetées par lescellules NK maternelles infiltrant la decidua utérine. Il a été montréque les molécules HLA-G présentes sur les cellules cytotrophoblastiquesinhibent les fonctions immunitaires maternelles enagissant sur les cellules NK déciduales. Cette inhibition de la lyseNK a été retrouvée dans des combinaisons semi-allogéniques(cellules trophoblastiques et cellules NK provenant de la mêmemère) et allogéniques (cellules trophoblastiques et cellules NKprovenant de mères différentes). 7 Il est aujourd’hui clairementétabli que ces cellules NK expriment des KIR capables d’interagiravec la molécule HLA-G tels que le récepteur p49 et ILT2. 8HLA-G a également été impliqué dans certaines pathologiesde la grossesse, telles que la prééclampsie où il y a perte d’expressionde HLA-G sur le trophoblaste extravilleux. 27 De façonintéressante, la diminution de la production d’IL-10, connuepour augmenter l’expression de HLA-G sur les cellules trophoblastiqueset sur les monocytes du sang périphérique, est égalementassociée à une prééclampsie. 28L’expression de HLA-G au niveau du cytotrophoblaste extravilleuxest indépendante du développement embryonnaire et faitpartie intégrante du développement placentaire. En effet, cetteexpression est induite au cours des grossesses extra-utérines etdes môles hydatiformes partielles ou complètes où il pourraits’agir d’un mécanisme d’échappement tumoral à la surveillanceimmunitaire. 29L’infection trophoblastique par l’herpes virus (HSV) ou le cytomégalovirus(CMV) peut être associée à une fausse couche spontanée;et donc à une perte de tolérance fœto-maternelle, dans cescas, il y a perte de l’expression de HLA-G à la surface cellulaire. 30,31454XénotransplantationConcernant l’utilisation de HLA-G en transplantation, en tantque molécule immunomodulatrice contribuant à une meilleuretolérance de la greffe, des modèles de xénogreffes ont été étudiéspar différentes équipes. Ainsi, l’équipe de D. Sachs auxEtats-Unis a montré que la transfection de l’ADN génomique deHLA-G dans une lignée cellulaire endothéliale porcine réduisaitsa lyse par des cellules NK polyclonales humaines. 32 Des résultatssimilaires ont été obtenus par l’équipe de T. Mohanakumar auxEtats-Unis. 33,34Les cellules NK ont un rôle prépondérant lors du rejet enxénotransplantation. Dans ces conditions, l’activation des cellulesNK et la cytotoxicité NK-dépendante peuvent être une barrière àl’utilisation potentielle d’organes porcins en xénotransplantationhumaine. L’expression de HLA-G apparaît donc comme un moyenthérapeutique d’inhiber les cellules NK permettant ainsi de prolongerl’acceptation de la xénogreffe chez le receveur.Etudes ex-vivo en transplantation cardiaqueDans le cadre de la transplantation d’organes humains, uneétude récente a montré qu’une expression de HLA-G est induiteaprès transplantation cardiaque au niveau du greffon et dans lesérum de certains patients. 35,36 Cette étude a montré initialementla présence de cellules myocardiques HLA-G positives dans 16%des biopsies avec une corrélation entre l’expression ectopique decette molécule et la diminution du nombre de rejets aigus dugreffon cardiaque chez ces patients. Par ailleurs, aucun rejet chroniqued’allogreffe n’a été détecté chez les patients HLA-G positifs.Ces premiers résultats ont été confirmés par une étude longitudinalesur six mois de ces mêmes patients qui présentaient unestabilité d’expression de cette molécule au cours du temps.Etude en transplantation hépato-rénaleDans notre laboratoire, nous avons également conduit uneétude sur une population de quarante patients ayant reçu unetransplantation combinée hépatique et rénale du même donneur.Il s’agit d’une population particulièrement intéressante carelle présente un taux de rejet aigu du greffon rénal très faible(6%) en comparaison avec des patients simples transplantésrénaux (32,5%). 37, 38 Une des hypothèses relative à la protectionexercée par le greffon hépatique sur un autre organe greffé estle relargage par le greffon hépatique de molécules de classe Isolubles. Nous avons donc étudié, afin de mieux comprendre lesmécanismes de tolérance impliqués dans ce modèle de greffe,l’expression de la molécule HLA-G par immunohistochimie surdes biopsies de greffons hépatiques et rénaux ainsi que parELISA dans le sérum des patients. Dans cette population depatients, une expression ectopique de la molécule HLA-G a étéretrouvée dans 35% des greffons hépatiques et dans 55% desgreffons rénaux. Il existe de façon particulièrement intéressanteune corrélation entre l’expression de la molécule HLA-G sur lescellules épithéliales biliaires des greffons hépatiques et l’absencede rejet aigu ou chronique des greffons hépatiques et rénaux. Deplus, des taux très élevés de HLA-G soluble ont été retrouvésdans le sérum de certains patients.Ces différents résultats démontrent que la molécule HLA-Gpourrait jouer un rôle immunorégulateur en transplantationd’organe.■ ConclusionLa molécule HLA-G apparaît clairement aujourd’hui commeune molécule présentant des propriétés immunorégulatricesNéphrologie Vol. 24 n° 8 2003