Ostéodystrophie rénale (1) ; diagnostic invasif et non invasif des ...

Ostéodystrophie rénale (1) ; diagnostic invasifet non invasif des variétés histopathologiquesR. Oprisiu, C. Hottelart, S. Ghitsu, S. Said, P. F. Westeel, Ph. Morinière, N. El Esper,A. Pruna et A. FournierService de néphrologie-médecine interne, CHU d’AmiensRésumé • Summary1. L’ostéodystrophie rénale est un terme désignant globalementl’ensemble des complications phosphocalciques associéesaux altérations du squelette et aux calcifications des tissusmous qui apparaissent progressivement lors del’aggravation de l’insuffisance rénale chronique. Nous enrésumons dans cet article les différentes variétés histopathologiqueset leur approche diagnostique par des méthodesinvasives et non invasives.2. L’ostéite fibreuse est caractérisée par une fibrose médullaireextensive et une hyperrésorption ostéoclastique liée à l’hypersécretionde PTH.3. L’ostéopathie adynamique est essentiellement iatrogène. Elleest due à une suppression exagérée de la sécrétion de PTH, etest favorisée par la surcharge aluminique qui inhibe directementl’ostéoblaste. Elle est caractérisée par un taux bas deformation osseuse sans trouble primaire de la minéralisation.Il en résulte que l’épaisseur du tissu ostéoïde est normale oubasse, et non augmentée comme dans l’ostéomalacie.4. L’ostéomalacie est due à l’intoxication aluminique, à l’insuffisancede vitamine D native, à l’hypocalcémie, l’acidose etexceptionnellement à l’hypophosphorémie.5. Le diagnostic différentiel entre les diverses variétés histopathologiquespeut être orienté par la clinique, la radiologie etdes dosages biochimiques. Seule la biopsie osseuse permetun diagnostic de certitude. Elle n’est cependant nécessaire àun traitement approprié que chez les patients ayant étéexposés à l’aluminium, symptomatiques et/ou hypercalcémiquespour différencier l’ostéite fibreuse sévère des ostéopathiesaluminiques et plus particulièrement des ostéopathiesmixtes associant hyperremodelage osseux et défaut deminéralisation avec augmentation exagérée de l’épaisseurostéoïde. En effet la parathyroïdectomie chirurgicale transformeraces ostéopathies mixtes aluminiques en ostéopathiesaluminiques fracturaires à bas remodelage.Mots clés: Ostéomalacie – Ostéite fibreuse – Ostéopathie adynamique– Insuffisance rénale – Biopsie osseuse – Hormoneparathyroïdienne – Marqueurs du remodelage osseux – Déferoxamine.1. Renal osteodystrophy is a general term encompassing all thedisturbances of the phosphocalcic metabolism and theirassociated bone and soft tissue abnormalities, which progressivelyoccur in chronic renal failure. In this article wedetail their main histopathological and etiopathogenicaspects as well as their invasive and non invasive diagnosticapproach.2. Osteitis fibrosa is characterized by extensive medullary fibrosisand osteoclastic hyperresorption linked to PTH hypersecretion.3. Adynamic bone disease is mainly related to iatrogenic oversuppressionof PTH secretion. It is favored by aluminum overloadwhich directly inhibits the osteoblasts. It is characterizedby a low bone formation rate without primary mineralizationdefect so that the osteoid seam thickness is normal or low, incontrast to osteomalacia in which by definition osteoid thicknessis increased.4. Osteomalacia is mainly due to aluminum intoxication, vitaminD insufficiency, hypocalcemia, acidosis and exceptionallyto hypophosphatemia.5. The differential diagnosis between the histopathologicalentities may be oriented on clinical, radiological and biochemicalmeans. Only the bone biopsy can make the diagnosiswith certainty. This latter is however necessary for appropriatetreatment only in the patients who have been exposedto aluminum and who are symptomatic or hypercalcemic inorder to distinguish severe osteitis fibrosa from aluminicbone disease, and more particularly from mixed osteopathy.Indeed surgical parathyroidectomy in patients with mixedosteopathy associating bone hyperremodeling and mineralizationdefect with inappropriately thick osteoid seam mayinduce fracturing low turn over aluminic bone disease.Key words: Osteomalacia – Osteitis fibrosa – Adynamic bonedisease – Renal insufficiency – Bone biopsy – Parathyroid hormone– Bone remodeling markers – Deferoxamine.Néphrologie Vol. 21 n° 5 2000, pp. 229-237 229mise au point

mise au point" Abrévations:OM:OF:OPA:! IntroductionLe terme « ostéodystrophie rénale » désigne l’ensemble descomplications osseuses et viscérales en rapport avec les perturbationsdu métabolisme phosphocalcique induites par l’insuffisancerénale. Les complications ostéoarticulaires de l’amylose àβ2 microglobuline en sont ainsi exclues.Nous avons déjà décrit les mécanismes physiopathologiquesde l’hyperparathyroïdie de l’insuffisance rénale 1 qui, en l’absencede traitement préventif efficace, est responsable de la forme histologiqueosseuse la plus fréquente, l’ostéite fibreuse. La prolongationde la vie des urémiques grâce à la dialyse a permis initialementune multiplication des cas d’ostéites fibreuses sévères.Secondairement, du fait de la contamination du dialysat parl’aluminium et de la mise en place de mesures visant à corriger larétention phosphorée et l’hypocalcitriolémie impliquées dans lapathogénie de l’hyperparathyroïdie, des ostéopathies iatrogènessont apparues. Elles sont dominées par l’ostéomalacie et l’ostéopathieadynamique aluminique. Plus rarement, en l’absenced’exposition à l’aluminium, une ostéopathie adynamique nonaluminique peut survenir essentiellement liée à une correctionexagérée de l’hypersécrétion de parathormone (PTH).Dans un premier article nous présenterons les caractéristiqueshistologiques et l’étiopathogénie de ces différentes variétéshistologiques d’ostéopathie et discuterons de l’indication dela biopsie osseuse et des possibilités du diagnostic radiologiqueet biochimique.Dans un deuxième article nous discuterons des modalitésthérapeutiques chez l’urémique avant le stade de la dialyse, etdans un troisième article, de celles-ci chez le dialysé.! Variétés histopathologiques et leurétiopathogénie" L’ostéite fibreuse (OF)C’est classiquement l’atteinte osseuse la plus fréquente; ellese caractérise par une accélération du turn-over osseux se traduisantpar un taux de formation osseuse élevé, un important degréde fibrose médullaire et une hyperrésorption ostéoclastique.Elle est secondaire à des taux plasmatiques de PTH continuellementélevés qui, stimulent à la fois les cellules stromales desquellessont issues les ostéoblastes, et les précurseurs ostéoclastiquesd’origine monocytaire. 2 Les ostéoclastes sont nombreux ethyperactifs, responsables de l’augmentation de la surface derésorption. Les ostéoblastes sont larges (en touche de piano) etnombreux expliquant l’augmentation des surfaces ostéoblastiqueset ostéoïdes. L’épaisseur des bordures ostéoïdes reste normaledu moins lorsqu’on a pris soin de l’ajuster au taux d’appositionosseuse comme le recommande Parfitt M. 3 Le volumeostéoïde est toujours augmenté principalement par l’augmentationdes surfaces.230ostéomalacieostéite fibreuseostéopathie adynamiqueIR : insuffisance rénaleBO: biopsie osseusePTH: hormone parathyroïdienneMRO: marqueurs du remodelage osseuxDFO: déferoxamineDes études biopsiques transversales faites chez des urémiquesavant dialyse ayant différents degrés d’insuffisancerénale ont montré que ces lésions d’OF étaient précédées par deslésions plus discrètes caractérisées le plus souvent par un taux deformation osseuse normal et une discrète augmentation de lafibrose et/ou de la résorption ostéoclastique et/ou des surfacesostéoblastiques. On parle alors de lésions légères ou «mildlesions».Pour la définition des différents paramètres histomorphométriques,leur détermination, leurs valeurs normales et pathologiquesdans les différentes variétés d’ostéopathie nous renvoyonsle lecteur à notre mise au point de l’EMC. 3Rappelons que l’évaluation des paramètres histodynamiquesnécessite un double marquage préalable de l’os par la tétracycline.Pour cela on utilise habituellement la ledermycine per osdonnée à deux reprises à la dose de 2 cp à 150 mg par jour toutd’abord pendant deux jours, puis, après un intervalle libre dedouze jours, pendant quatre jours, la biopsie osseuse transiliaqueétant réalisée 2-3 jours plus tard. La tétracycline se déposantsur le front de calcification et donnant une fluorescence, ladistance entre le milieu des deux bandes fluorescentes représentel’épaisseur d’os minéralisé pendant le temps écoulé entreles deux marquages. Cette distance divisée par douze joursdonne la vitesse de minéralisation ou « mineral apposition rate »(MAR). Le taux de formation osseuse est obtenu en multipliant leMAR par l’étendue des surfaces marquées à la tétracycline.Suivant les auteurs cette étendue est calculée en prenant soituniquement les surfaces doublement marquées, soit les surfacesdoublement marquées et la moitié des surfaces simplement marquées,soit encore les surfaces doublement marquées et la totalitédes surfaces simplement marquées. Les unités habituellementutilisées sont en µm 3 /µm 2 /jour. Les valeurs normales de cestaux dans les populations de référence sont variables suivant lemode de calcul, la race, le sexe et l’âge 4 .Les taux plasmatiques élevés de PTH s’expliquent par troismécanismes cellulaires: une augmentation de la sécrétion individuelledes cellules parathyroïdiennes parallèlement à leur hypertrophie;une augmentation du pourcentage des cellules activementsécrétrices, 5 et une augmentation de leur nombre total dufait d’une prolifération insuffisamment contrebalancée parl’apoptose, responsable de l’hyperplasie des glandes parathyroïdiennes.6 Ces mécanismes cellulaires sont stimulés par des facteursautocrines et paracrines et par cinq principaux facteurs systémiquespouvant être médicalement contrôlés: l’hypocalcémie,la rétention phosphorée avant même que n’apparaisse l’hyperphosphorémie,l’hypocalcitriolémie, la baisse relative de la 25OHvitamine D et l’acidose. A l’opposé ils sont freinés par la surchargealuminique, l’hyperglycémie et le déficit en œstrogène. 1L’action de la PTH sur l’os est médiée par son récepteurostéoblastique et est modulée par l’action de facteurs de croissancelocaux comme les insuline like growth factors (IGF), etleur binding protéines, les macrophages et granulocytesmacrophagescolony stimulating factors (M-CSF, GMCSF),l’oncostatine, l’osteogenic protein I et diverses autres cytokinesNéphrologie Vol. 21 n° 5 2000

et leurs inhibiteurs comme l’ostéoprotégérine et son ligand. 2 Cesdifférents facteurs sont souvent stimulés à des degrés divers aucours de l’urémie avant dialyse, et souvent encore plus au coursde la dialyse suivant des degrés variables en fonction de la biocompatibilitédes membranes. De plus, la PTH peut stimuler l’expressiondu messager ARN et la production de la protéine dediverses cytokines ou de leur récepteur notamment l’interleukine6 (IL-6), et le récepteur de l’IL-2, ou de facteurs de croissancecomme les IGF et leur binding protéines inhibitrices. Enfin le calcitriolpeut interférer avec ces différents facteurs et leur récepteurset inversement. Il diminue notamment l’expression durécepteur de la PTH/PTHrP (surtout quand il est donné en bolus)expliquant l’induction d’ostéopathies adynamiques et de retardsde croissance chez l’enfant.Ces facteurs sont synthétisés par les cellules d’origine sanguineou stromale ainsi que par les ostéoblastes (IL-1, TNF-α etIL-6) et même les ostéoclastes (IL-6). D’après des études faitesprincipalement in vitro, les facteurs qui stimulent la résorptionsont l’IL-1, le TNF-α, l’IL-6, l’Il-11, l’EGF, le TGF-α, le M-CSF et leGMCSF alors que ceux qui l’inhibent sont principalement le TGF-β,les interférons, l’oncostatine M et l’IL-4. Les cytokines quiinfluencent la formation osseuse sont principalement l’IGF-I, leTGF-β et les morphoprotéines osseuses liées ou non aux prostaglandines.Le rôle exact de leur modification dans l’expression dela sévérité de l’ostéite fibreuse ou la survenue de son contraire, àsavoir l’ostéopathie adynamique, n’est pas encore connue maisfait l’objet d’une intense recherche grâce notamment à la techniqued’hybridation in situ. 7, 8Signalons que la carence en œstrogène freine la sécrétion dePTH mais potentialise l’action résorptive osseuse de celle-ci. 2" L’ostéomalacieL’ostéomalacie est caractérisée par une augmentation considérabledu volume ostéoïde non seulement par augmentationdes surfaces mais aussi par augmentation de l’épaisseur des borduresostéoïdes. De fait elle est due à un défaut primaire deminéralisation qui reste prédominant sur celui de la formation,celle-ci restant normale ou le plus souvent diminuée. Colorées enrouge par la coloration de Goldner ces bordures ostéoïdes donnentun aspect très caractéristique. La vitesse de minéralisationest diminuée comme en témoigne la fusion des deux marquagesà la tétracycline. Les colorations de l’aluminium (acide aurin-tricarboxyliqueet solochrome azurine acide) sont positives sur plusde 25% des interfaces os ostéoïde/os calcique en cas d’ostéomalaciealuminique.Les deux facteurs principaux d’ostéomalacie chez l’insuffisantrénal sont la carence en vitamine D et l’intoxication à l’aluminium.3 D’autres facteurs peuvent intervenir à savoir l’acidose,l’hypocalcémie 9 et l’accumulation de substances toxiques du faitde l’insuffisance rénale comme les pyrophosphates, le fluor et lestrontium. 10 Ces autres facteurs expliquent que même en l’absenced’intoxication aluminique, une ostéomalacie puisse se voirsous forme de stries de Looser-Milkmann non seulement pourdes concentrations plasmatiques de 25OH vitamine D inférieuresà 10 ng/ml (25 nmol/l) comme chez le non insuffisant rénal, maismême pour des concentrations allant de 10 à 16 ng/ml(40 nmol/l). 11 Quant à l’ostéomalacie aluminique elle se rencontresurtout en cas d’intoxication massive par le dialysat maispeut néanmoins se voir en cas de prise prolongée de fortes dosesde complexant aluminique du phosphore. Signalons que l’hypophosphorémieen l’absence d’excès de complexant du phosphorepeut se voir exceptionnellement chez l’insuffisant rénal encas de malabsorption ou d’anorexie mentale et contribuer ainsi àune ostéomalacie même en l’absence de carence en vitamine Dou intoxication à l’aluminium." L’ostéopathie mixteC’est un aspect histologique décrit par Sherrard 12 et classédans les ostéopathies à remodelage élevé. Elle est parfois considéréecomme une association d’ostéite fibreuse et d’ostéomalacie,alors même que le critère diagnostique spécifique de cettedernière entité (augmentation de l’épaisseur ostéoïde pour uncertain taux ajusté d’apposition osseuse) n’est pas forcémentrespecté (Sherrard prenant uniquement l’augmentation duvolume ostéoïde comme critère d’ostéomalacie). Néanmoins cetaspect se rencontre souvent en cas d’ostéite fibreuse parathyroïdienneinitiale et survenue secondaire d’intoxication aluminique.Le taux de formation osseuse est habituellement élevé, et nonbas comme en cas d’ostéomalacie pure." L’ostéopathie adynamique (OPA)Elle s’oppose à l’ostéite fibreuse avec laquelle elle ne peutpas coexister car elle se définit par une diminution du taux deformation osseuse aboutissant à une moindre production d’ostéoïdepar les ostéoblastes, alors que le processus secondaire deminéralisation est réduit de façon proportionnelle, de sorte quel’épaisseur des bordures ostéoïdes y est toujours normale voirediminuée. L’aspect histologique est caractérisé par une raréfactiondes travées osseuses et par des surfaces osseuses sans activitéostéoclastique ni ostéoblastique.Sa principale étiologie était l’intoxication aluminique.Celle-ci peut être affirmée par une coloration spécifique desdépôts d’aluminium sur la biopsie osseuse.Certains auteurs comme Hercz et coll. 12 ont considéré quel’on ne peut parler d’OPA aluminique que lorsque la surface positivepour l’aluminium dépasse 25%. Ce seuil a cependant étépris arbitrairement car correspondant aux premiers cas d’OPAaluminique rencontrés lors de la biopsie osseuse de maladessymptomatiques très intoxiqués par l’aluminium par la contaminationdu dialysat. Cependant les mêmes auteurs ont montréque, indépendamment du degré de freination parathyroïdienne,la prévalence des hypercalcémies était proportionnelle à l’étenduedes surfaces aluminiques même lorsque celle-ci était en dessousdu seuil de 25%, démontrant ainsi le rôle propre de l’aluminiumdans la survenue des hypercalcémies. De plus, au coursd’un suivi de cinq ans, ces mêmes malades (avec moins de 25%de surface positive pour l’aluminium) commençaient à devenirde plus en plus symptomatiques et à faire des fractures alorsmême que la prise d’Al(OH)3 avait été diminuée ou interrompue13 démontrant ainsi le mauvais pronostic à long terme decette ostéopathie aluminique. Ceci s’oppose au caractère asymptomatiqueet non hypercalcémiant de l’ostéopathie adynamiquedes patients jamais exposés à l’aluminium du bain ou descomplexants du phosphore comme les malades d’Amiens depuisNéphrologie Vol. 21 n° 5 2000 231mise au point

1980. 14,15 Selon Sebert et coll. 16 la présence histologique d’aluminiumn’est même pas nécessaire pour incriminer la responsabilitéde l’aluminium dans la pathogénie de l’ostéopathie adynamique,car chez des dialysés exposés pendant deux ans à defaibles doses d’aluminium mais n’ayant aucune trace histologiqued’aluminium, ils ont pu retrouver une corrélation négativeentre leur taux de formation osseuse et leurs concentrationsplasmatique et osseuse en aluminium, après correction statistiquede l’effet de la PTH. Avec l’équipe de de Broe 17 il faut signalerpar ailleurs que les conséquences d’une surcharge mêmemodérée en aluminium pourraient être renforcées par la carenceen fer induite par l’érythropoïétine en favorisant l’accumulationde l’aluminium dans les parathyroïdes et les ostéoblastes, favorisantainsi l’ostéopathie adynamique.En dehors de l’exposition à l’aluminium, d’autres facteursinterviennent pour s’opposer à l’action remodelante de la PTHchez l’urémique:• le rétro-contrôle négatif de la synthèse des récepteurs de laPTH par l’urémie 18 ainsi que par le blocage de ces récepteurspar les fragments C terminaux inactifs de la PTH, et en particulierle fragment 7-84. 19• Les facteurs qui inhibent la résorption ostéoclastique et l’effethypercalcémiant de la PTH 7 qu’ils soient locaux(monoxyde d’azote) ou systémiques (hyperphosphatémie,hypocalcitriolémie, hypercalcitoninémie, et facteur inhibiteurdes ostéoclastes ou ostéoprotégérine).• Les facteurs inhibant la formation osseuse qu’ils soient systémiquescomme l’acidose, la toxine inhibitrice des ostéoblastes,la correction excessive de l’hypocalcitriolémie, oulocaux comme l’excès d’IL-1, IL-4, IL-11 ou le déficit en antagonistesdes récepteurs de l’IL-1 et en protéine I ostéogénique.8Ces facteurs contribuent à l’apparition des formes non aluminiquesd’OPA. Celles-ci apparaissent cependant essentiellementdues à une hypoparathyroïdie relative qui peut être ellemêmefavorisée par le diabète et la ménopause. De plus, l’OPAest favorisée par l’âge avancé, la prise antérieure de corticoïdeset l’hypothyroïdie (fig. 1).! Diagnostic invasif par la biopsieosseuseSeule la biopsie osseuse (BO) permet de préciser avec certitudele diagnostic histologique de l’ostéopathie. En accord avecMucsi et Hercz 20 nous pensons cependant qu’elle n’est vraimentjustifiée qu’en cas de manifestations symptomatiques de l’ostéopathieet d’une exposition antérieure à l’aluminium. 4• En effet, lorsque les patients présentent une symptomatologiefonctionnelle à type de douleurs osseuses ou articulaires, de fractures,de myopathie proximale, de syndrome hypercalcémique(nausées, vomissements, confusion, troubles psychiatriques) oude calcifications vasculaires diffuses, ces symptômes peuventêtre aussi bien rattachés à une hyperparathyroïdie, à une amyloseà β2 microglobuline qu’à une ostéopathie aluminique. Leurtraitement étant totalement différent, il est nécessaire de les distingueravec certitude car un mauvais choix thérapeutique pourraitavoir des conséquences désastreuses. En effet, la parathyroïdectomieaggrave les ostéopathies aluminiques, et le traitementmise au pointFig. 1 : Intégration des mécanismes conduisant à l’hyperparathyroïdie et aux différentes variétés histopathologiques d’ostéodystrophie rénale.232Néphrologie Vol. 21 n° 5 2000

mise au pointL’OF reste longtemps asymptomatique; les douleurs osseusesainsi que les fractures favorisées par l’amincissement des corticalessont rares; les calcifications métastatiques peuvent êtreresponsables du syndrome de l’œil rouge, d’un prurit intense,d’accès de pseudo-goutte. Dans les formes sévères d’hyperparathyroïdie,on peut voir des doigts en baguettes de tambour pardestruction des phalanges distales, des ruptures tendineuses, etexceptionnellement une calciphylaxie avec nécrose cutanée desextrémités. L’ostéomalacie se présente le plus fréquemment sousla forme d’une myopathie proximale des membres inférieursavec des douleurs dans les hanches et une démarche de canard;l’OPA non aluminique reste souvent asymptomatique, et l’intoxicationaluminique, qu’elle soit responsable d’une ostéomalacieou d’une OPA, se révèle volontiers par des douleurs ostéo-articulaires,des fractures du squelette axial (côtes, vertèbres) ainsi quepar des fractures des métatarsiens dites « de fatigue »." Diagnostic radiologiqueRadiologie standardPour le clinicien, le diagnostic de l’ostéopathie repose en pratiquecourante sur la radiographie standard, car bien que desétudes comparatives entre radiographie standard et BO aientmontré que la radiographie reste un moyen diagnostique peusensible, certains signes peuvent aider à orienter le clinicien versle type de l’ostéopathie.Ainsi, l’OF se révèle principalement par une résorption souspériostéeintéressant préférentiellement le bord radial des phalanges,les extrémités claviculaires et la symphyse pubienne, lesarticulations sacro-iliaques. Un amincissement de la corticale desos longs et une densification des plateaux vertébraux responsabled’un aspect en « maillot de rugby » de la colonne vertébrale,ou encore des calcifications métastatiques périarticulaires,vasculaires et plus rarement viscérales peuvent également se voir.L’ostéomalacie est essentiellement diagnostiquée par la présencede stries de Looser Milkman préférentiellement sur lesbranches ischio-pubiennes, la corticale sous-trochantérienne dufémur, les piliers de l’omoplate et les côtes et parfois par unedéformation du bassin en cœur de cartes à jouer.L’OPA aluminique se traduit par des signes non spécifiquesde déminéralisation diffuse, des fractures localisées du squeletteaxial, et des calcifications périarticulaires et vasculaires.L’OPA non aluminique n’a pas de traduction radiologiquecertaine bien que de rares études aient rapporté une prévalenceplus élevée de calcifications métastatiques en CAPD lorqu’undialysat à 1,75 mmol/l est utilisé entraînant une hypercalcémiechronique modérée. 15La scintigraphie osseuse, montre une discrétion de la fixationosseuse en cas d’ostéopathie aluminique à bas remodelage etinversement une hyperfixation diffuse de l’ensemble du squeletteavec prédominance pour les régions riches en os trabéculaire(vertèbres et les articulations) en cas d’OF pure sévère.234La densitométrie osseuseRéalisée le plus souvent par absorptiométrie à rayons X àdouble énergie (DEXA) et plus rarement par tomographie axialequantitative (TAQ), la densitométrie osseuse n’est pas un outilpour le diagnostic de la variété d’ostéopathie, mais permetl’évaluation et le suivi du degré d’ostéopénie de façon plus préciseque la radiographie standard et la biopsie osseuse, cettedernière technique étant très dépendante de l’erreur d’échantillonnage.Il faut toutefois signaler qu’en cas d’hyperparathyroïdiesévère, l’ostéopénie prédomine au niveau des os constituésessentiellement d’os cortical comme la jonction du tiersinférieur et moyen du radius alors que les os riches en os trabéculairecomme les vertèbres et le radius ultradistal gardent unebonne densité. A l’inverse la densité osseuse vertébrale est fortementdiminuée dans les ostéopathies adynamiques aluminiques.15 Le principal avantage de la TAQ sur la DEXA est dedonner une véritable densité osseuse indépendante des calcificationsdes tissus mous se trouvant sur le trajet des rayons X dela DEXA. Elle a l’inconvénient d’entraîner une plus forte irradiationque la DEXA.Une étude récente du groupe de Parfitt 23 a permis d’expliquerle substratum histopathologique de la diminution de ladensité osseuse en cas d’ostéite fibreuse et d’ostéomalacie aluminiqueen déterminant sur les biopsies osseuses à la fois levolume osseux minéralisé et ostéoïde et la porosité et en comparantces données à la densitométrie au tiers inférieur et moyendu radius et à l’épaisseur corticale des phalanges dans deuxgroupes de vingt patients. Ce travail a montré que le volume del’os minéralisé cortical était diminué de 45% dans les deuxgroupes par augmentation de la résorption endocorticale alorsque celui de l’os trabéculaire était augmenté de 36% en casd’OF et diminué de 9% en cas d’ostéomalacie, le déficit combinépour les deux variétés de tissu osseux étant de – 40% pour l’ostéomalacie.La diminution de la densité minérale osseuse (- 2 Zscore) et de l’épaisseur des corticales des phalanges étaient comparablesdans les deux groupes. Un travail antérieur de cegroupe portant sur des ostéomalacies par pure carence en vitamineD d’origine gastro-intestinale ayant montré que l’amincissementdes corticales n’était pas corrigé par la correction à longterme de la carence, laisse penser que chez l’insuffisant rénalune intervention thérapeutique efficace ne pourra augmenter ladensité osseuse au maximum que de 10% en cas d’OF en réduisantles espaces de remodelage et le tissu ostéoïde médullaire etde 30% en cas d’ostéomalacie en raison de l’importance plusconsidérable de tissu ostéoïde qui peut être à nouveau calcifié.Cet amincissement des corticales par résorption endocorticaleest à mettre sur le compte de l’hyperparathyroïdie qui existe évidemmenten cas d’OF mais qui a aussi toujours préexisté en casd’ostéomalacie, expliquant l’abondance du tissu ostéoïde quisecondairement n’a pas été minéralisé du fait de la carence envitamine D, de l’hypocalcémie et de l’acidose et dans le passé del’intoxication aluminique. Cette notion souligne l’importance dela précocité avec laquelle les mesures préventives de l’hyperparathyroïdiedoivent être prises." Diagnostic biochimiqueExamens de routineComme nous l’avons déjà précisé, certains dosages plasmatiquescourants peuvent orienter le diagnostic d’ostéopathie etdoivent être systématiquement réalisés lors du suivi médical desinsuffisants rénaux: calcémie, phosphorémie, protidémie, bicarbonatémie,phosphatases alcalines totales. A ces examens deroutine il faut rajouter (avec des indications et des fréquencesvariables) la détermination de l’aluminémie, du taux plasmatiquede 25OH vitamine D, de la PTH intacte et des nouveaux mar-Néphrologie Vol. 21 n° 5 2000

queurs du remodelage osseux. Le dosage de la magnésémien’est le plus souvent pas indispensable sauf chez le dialysé si onutilise des complexants du phosphore à base de magnésium,comme le carbonate et l’hydroxyde de magnésium.Aluminium plasmatiqueSon dosage est à pratiquer essentiellement chez les patientsdialysés à la recherche d’une éventuelle exposition à l’aluminiumsoit par contamination de l’eau du dialysat par le sulfate d’aluminiumen cas de traitement défectueux par osmose inverse oudéionisation, soit par les complexants aluminiques du phosphore.Son interprétation nécessite l’évaluation de la ferritinémie,car la déplétion ferrique (mesurée par une ferritinémie< 100 ng/ml) peut entraîner une augmentation de l’aluminémietandis que la surcharge ferrique (ferritinémie > 800) peut s’accompagnerd’une accumulation osseuse sévère d’aluminiummalgré une aluminémie < 30 µg/l. 17,21 Nous avons vu au paragrapheprécédent dans quelles circonstances ce dosage devaitconduire à un test à la déferoxamine et l’interprétation de cedernier.Le dosage de la 25OH vitamine D plasmatiqueBien que le calcitriol soit le métabolite actif de la vitamine Dle plus puissamment hypercalcémiant et hyperphosphatémiant,sa demi-vie courte (quelques heures) rend l’interprétation de sestaux difficile surtout pour surveiller notamment un traitementpar les dérivés 1α hydroxylés de la vitamine D. La demi-vie plasmatiquebrève de la vitamine D native (quelques heures également)ne permet pas non plus d’utiliser son dosage pour apprécierl’état de réplétion en vitamine D. Aussi ce dernier est-ilessentiellement apprécié par le dosage plasmatique de la 25OHvitamine D dont la demi-vie est longue (2-3 semaines). Cedosage n’a pas de valeur pour le diagnostic de la variété d’ostéodystrophierénale mais a une grande importance thérapeutiquecar sa diminution est un facteur de risque majeur, indépendantdu calcitriol, à la fois de l’hyperparathyroïdie et de la survenue delésions radiologiques d’ostéomalacie. 11Alors que les fourchettes de référence des taux de 25OH vitamineD sont variables avec les populations en fonction de leurexposition cutanée au soleil (et donc de la latitude, de la saison etdes coutumes vestimentaires) et de leurs habitudes alimentaires(richesse en produits laitiers, viandes, poissons, œufs), le taux optimalde 25OH vitamine D que l’on peut proposer chez l’insuffisantrénal se situe à la limite supérieure de la population de référencedes pays tempérés en fin d’été soit (40 ng/ml ou 100 nmol/l). 11Rappelons que même en l’absence d’insuffisance rénale destaux inférieurs à 10 ng/ml (25 mmol/l) peuvent être responsablesd’ostéomalacie et que des taux inférieurs à 16 ng/ml (40 nmol/l)peuvent être responsables d’hyperparathyroïdie. 24PTH intacte plasmatiqueLa PTH, dont les effets peuvent être modulés par des facteursde croissance locaux et des cytokines, est le principal déterminantdu remodelage osseux. Aussi sa valeur pour le diagnostic dela nature de l’ostéopathie a-t-elle été bien étudiée.La demi-vie de la PTH intacte est courte, de quelquesminutes, en raison de son rapide catabolisme hépatique. Sestaux plasmatiques reflètent plus exactement son niveau desécrétion que les taux des fragments des régions C terminale etmoyenne qui s’accumulent dans l’insuffisance rénale en raisond’une diminution de leur catabolisme rénal. La variabilité plusgrande des taux de PTH intacte impose cependant des mesuresrépétées avant de prendre des décisions.Son dosage se pratique par des méthodes radio-immunométriquesou immuno-chémoluminométriques utilisant deux anticorpsqui prennent la molécule en sandwich (après prélèvementsur EDTA pour protéger sa stabilité); 25 ces méthodes remplacentactuellement les dosages des fragments des régions C terminaleet moyenne moins sensibles pour la différenciation de la variétéhistologique de l’ostéopathie urémique. 25 L’interprétation destaux de PTH intacte pour prédire le remodelage osseux doitcependant tenir compte des paramètres suivant:1. la nature du dosage de PTH « intacte »;2. chez le dialysé, de l’existence d’une exposition antérieure à l’aluminiumet de la modalité de dialyse (hémodialyse ou DPCA);3. chez l’insuffisant rénal non encore dialysé, du degré de soninsuffisance rénale;4. l’existence d’un traitement par les dérivés 1α hydroxylés, surtoutquand ils sont donnés en bolus intermittents.1. Rôle de la nature du dosage de la PTH dite «intacte»Grâce à des études en HPLC, l’équipe canadienne de Lepageet coll. 26 a montré que trois des kits du commerce les plus souventutilisés pour doser la PTH dite « intacte », les kits des laboratoiresNichols, INCSTAR et DSL ne dosaient pas seulement la PTH1-84 mais aussi des fragments C terminaux, en particulier 7-84.A l’opposé le kit Biosource utilisant les anticorps de Bouillon 27 nedose pas le fragment 7-84. Ceci explique que ce dosage a unefourchette de valeurs normales nettement plus basse de 3-30pg/ml (communication personnelle) alors que les autres kits donnentune fourchette de 10 à 55 voire 65 pg/ml. C’est pourquoi ilest toujours préférable dans l’estimation d’une fourchette dePTH intacte optimale au cours de l’insuffisance rénale de l’exprimeren « limite supérieure de la normale » (LSN).*2. Rôle chez le dialysé d’une exposition antérieure à l’aluminiumet des modalités de dialyseChez les dialysés ayant été exposés à l’aluminium, mêmelorsque cette exposition n’a été que modérée par les complexantsaluminiques du phosphore et que moins de 25% dessurfaces osseuses sont positives pour l’aluminium comme dans laplus grande série de la littérature publiée par Wang et coll., 28 lestaux de PTH permettant de prédire raisonnablement l’ostéïtefibreuse sont supérieurs à quatre fois la LSN pour les hémodialyséset six fois cette limite pour les dialysés péritonéaux, alors queceux qui prédisent l’ostéopathie adynamique sont inférieurs àdeux fois la LSN, le taux de formation osseuse normale étantassocié à des taux entre deux et quatre fois la LSN. Nous avonsvu dans le paragraphe précédent que D’Haese et coll. prenaientmême le seuil de 650 pg de PTH intacte soit plus de dix fois la* Il est intéressant de remarquer que le nouveau dosage de PTH intacte deslaboratoires scantibodies (la whole PTH) a les mêmes caractéristiques quecelui de Biosource (John M., et al. J Clin Endocrin Metab 1999, 84: 4287-90).Néphrologie Vol. 21 n° 5 2000 235mise au point

mise au pointLSN pour diagnostiquer l’ostéïte fibreuse. Qi et coll. 29 prennentde leur côté un taux > 450 pg/ml pour affirmer l’OF et considèrentque la prédiction de la variété histologique est impossiblequand la PTH intacte est entre 65 et 450 pg/ml.A l’opposé, lorsque les patients n’ont jamais été exposés àl’aluminium (comme les malades d’Amiens depuis 1980), lestaux de PTH intacte correspondant à un taux de formationosseuse élevée sont tous supérieurs à deux fois la LSN, alors quedes taux de PTH inférieure à une fois la LSN diagnostiquent l’ostéopathieadynamique avec une sensibilité de 83% et une spécificitéde 100%. En effet un patient avec une formation osseusenormale mais une discrète résorption peut avoir des taux de PTH1-84 normaux 27 (fig. 3).La raison pour laquelle la surcharge aluminique élève le seuilpour lequel la PTH augmente le turn-over osseux réside dans lefait que l’aluminium a une action propre inhibitrice sur l’activitédes ostéoblastes.Comme dans la série d’Amiens 30 des taux normaux de PTHintacte vraie étaient associés dans cinq cas sur sept à une ostéopathieadynamique on peut en déduire que l’urémie per se, indépendammentde toute exposition aluminique peut induire unerésistance de l’os à l’effet remodelant de la PTH chez 70%d’entre eux, alors que chez 30% d’entre eux il peut induire aucontraire une potentialisation de son effet résorptif mais sans stimulationde la formation osseuse. Ces variations individuelless’expliquent sans doute par les multiples facteurs locaux quimodulent l’action osseuse de la PTH.Comme le montre la figure 3 on peut estimer que les tauxoptimaux de PTH intacte (car correspondant à un remodelageosseux normal) se situent approximativement entre une et deuxfois la limite supérieure de la normale avec le kit Biosource. 30Nous avons pu vérifier que cette fourchette de PTH était égalementvalable avec le kit Magic de Chiron Diagnostics Corporationà condition de l’exprimer en limite supérieure de la normale,cette fourchette correspond en effet à celle qui est associée à lamoindre prévalence d’hypercalcémie, hyperphosphorémie, decalcifications métastatiques et à la moindre diminution de ladensité du radius. 153. Chez l’insuffisant rénal non encore dialysé, en revoyant lesrares séries de la littérature permettant une confrontation destaux de PTH intacte (dosée le plus souvent avec le kit Allegro)avec l’aspect histomorphométrique osseux, nous avons proposécomme valeur optimale de PTH intacte des fourchettes croissantesavec le degré de l’insuffisance rénale: 4– entre 0,5 et 1 fois la limite supérieure de la normale pour uneclairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min;– entre 1 et 2,5 fois cette limite pour une clairance entre 10 et30 ml/min;– entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale au stadede l’insuffisance rénale préterminale.Cette croissance des taux optimaux de PTH avec la sévéritéde l’urémie s’explique probablement à la fois par la rétention defragments C terminaux qui non seulement sont dosés avec leskits censés ne doser que la PTH intacte, mais qui de plus bloquentl’effet hypercalcémiant de la PTH 19 et par la rétention desubstances toxiques telles que le facteur inhibiteur de l’ostéoblaste(l’ostéoblast inhibiting factor) qui augmente la résistancede l’os urémique à l’action remodelante de la PTH. Ce dernierphénomène explique que les taux optimaux soient légèrement236Fig. 3 : Taux optimaux de la PTH chez les dialysé non exposé à l’aluminiumentre 30 et 60 pg/ml soit une et deux fois la limite supérieurede la normalité.Fourchette de normalité du kit Biosource utilisant l’anticorps deBouillon qui ne reconnaît pas les fragments 7-84 de la PTH dosantainsi seulement la PTH 1-84: 3-30 pg/ml (figure réalisée à partir desdonnées de Cohen Solal et coll. 27 ).plus élevés au stade de l’insuffisance rénale préterminale qu’endialyse, car ce facteur est dialysable. 44. L’existence d’un traitement par les dérivés 1α hydroxylés de lavitamine D est un dernier élément à prendre en considérationdans la détermination des taux de PTH optimaux chez l’insuffisantrénal, surtout s’ils sont administrés de façon intermittente enbolus. En effet ces traitements induisent une « down regulation »des récepteurs de la PTH et augmente la résistance de l’os à l’actionremodelante de la PTH. 7 Par ailleurs l’administration intermittenten’a qu’un effet freinateur transitoire sur la sécrétion de PTHsi bien que les taux de PTH sont d’autant plus élevés que la prisede sang pour leur détermination est faite à un moment plus éloignédu bolus de calcitriol ou d’alfacalcidol. C’est ainsi que l’onexplique pourquoi des ostéopathies adynamiques sans surchargealuminique ont pu être rapportées après de tels traitements alorsque les taux de PTH intacte mesurés deux à trois jours après lebolus restaient de l’ordre de 200-300 pg/ml. 4Nouveaux marqueurs biochimiques plasmatiquesdu remodelage osseuxLeur importance dans le diagnostic non invasif de l’ostéopathien’est pas encore bien établie. 4Les nouveaux marqueurs de la formation osseuse sont lesphosphatases alcalines osseuses (PAO), l’ostéocalcine et le propeptideC terminal du procollagène de type I (PCIP). Ceux de larésorption osseuse sont la phosphatase acide résistant à l’acidetartrique (TRAP), le télopeptide du collagène de type I et les pyridinolines.Dans notre récente revue générale, 4 nous avons pumontrer que les marqueurs les plus fiables étaient la PAO pour laformation osseuse, et les pyridinolines pour la résorption.La PAO est particulièrement utile quand il existe une maladiehépatique cholestatique qui augmente les phosphates alcalinestotales.Néphrologie Vol. 21 n° 5 2000

Des études sont encore nécessaires pour démontrer que cesmarqueurs augmentent significativement la fiabilité du diagnosticet la qualité de la prise en charge thérapeutique des patientspar rapport aux dosages courants complétés par ceux de la PTH,de l’aluminium et du 25OH vitamine D, ce qui justifierait le coûtsupplémentaire de leur détermination.Adresse de correspondance:Pr A. FournierService de néphrologie-médecine interneCHU AmiensHôpital SudF-80054 Amiens Cedex 1Références1. Fournier A, Oprisiu R, Yverneau-Hardy P, et al. Apports de la biologiemoléculaire à la physiopathologie de l'hyperparathyroïdie de l'insuffisancerénale. (1 re partie) Rôle du calcium et du magnésium dans la sécrétionde la synthèse de l'hormone parathyroïdienne à l'échelon cellulaire.(2 e partie) Rôle du phosphore, de la vitamine D et de l'acidose et synthèsede l'hormone parathyroïdienne à l'échelon cellulaire. (3 e partie) Hyperplasieparathyroïdienne et interférence du diabète, de la ménopause, de l'aluminiumet de l'hormone de croissance. Presse Med 1998; 27: 1338-48;1349-54; 1355-61.2. Hruska K. New concept in renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant1998; 13: 2755-60.3. Fournier A, Marie A, EL Esper N, et al. Osteodystrophie rénale. Aspectsclinicoradiologiques, physiopathologie et traitement. EncyclopédieMédico-chirurgicale, Néphrologie Urologie 1994; 18-043-C-10: 1-16.4. Fournier A, Oprisiu R, Said S, et al. Invasive versus non invasive diagnosisof renal bone disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6: 333-48.5. Brown EM. Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellularcalcium metabolism. In: Bilezikian J, ed. « The Parathyroids ».New York: Raven Press, 1994; 15-33.6. Parfitt AM. The hyperparathyroidism of chronic renal failure: A disorderof growth. Kidney Int 1997; 52: 3-9.7. Gonzalez E, Martin K. Bone cell response in uremia. 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