Utilisation de la ciclosporine dans le cadre de la dermatite atopique ...

ciclosporine deux heures avant ou après le repas. La T1/2 moyenne d’élimination de laciclosporine est d’environ 9 heures (Guaguère et al., 2004).Etant lipophile, la ciclosporine est largement distribuée dans tous les tissus. La concentrationde la ciclosporine est dix fois plus élevée au niveau cutané qu’au niveau sanguin (Guaguèreet al., 2004).La métabolisation, par le cytochrome P450, a lieu principalement dans le foie maiségalement au niveau de l’intestin (Guaguère et al., 2004).L’élimination a lieu essentiellement par voie fécale et dans une moindre mesure (10%) parvoie urinaire.EfficacitéDivers essais cliniques ont démontré l’efficacité de la ciclosporine administrée par voie oralechez le chien atteint de dermatite atopique.En début de traitement, la dose recommandée est de 5 mg/kg par jour et ce, jusqu’à obtentiond’une amélioration clinique satisfaisante, observée endéans les quatre semaines chez 50% deschiens traités. La ciclosporine peut alors être administrée un jour sur deux, avec un passageultérieur éventuel à un traitement bi-hebdomadaire (Guaguère et al., 2004). Selon lesinformations reprises dans le Résumé des Caractéristiques des Produits actuellementenregistrés en Belgique, le traitement peut être arrêté quand les signes cliniques sontcontrôlés. En cas de récidive, le traitement doit être repris à doses journalières.Selon les études, un contrôle satisfaisant des lésions, c’est-à-dire une réduction des scores aucours de l’essai clinique supérieure ou égale à 50%, est obtenu chez 66 à 79% des chiensatteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Un contrôlesatisfaisant du prurit, est quant à lui obtenu chez 40 à 86% des sujets traités. En fin d’essaiclinique, la réduction moyenne est, selon les études, de 52 à 67% pour les scores lésionnels etde 36 à 100% pour les scores de prurit (Fontaine et al., 2001; Olivry et al., 2002 a et b;Olivry et al., 2003; Steffan et al., 2003).Effets indésirablesLes propriétés pharmacocinétiques de la ciclosporine chez le chien sont analogues à celles dela ciclosporine utilisée chez l’homme. La marge de sécurité est cependant plus grande chez lechien que chez l’homme. Ainsi, l’insuffisance rénale et l’hypertension qui peuvent apparaîtrechez l’homme, même lorsque les doses sont peu élevées, ne se manifestent pas chez le chientraité. Un suivi des taux sanguins de ciclosporine ne semble donc pas se justifier en routinedans l’espèce canine (Guaguère et al., 2004), mais est toutefois conseillé dès le moindresoupçon d’effets secondaires toxiques.Des effets indésirables légers à modérés sont cependant observés chez 14 à 81% des chiensatteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Il s’agitessentiellement de vomissements (14-42% des sujets traités) et de diarrhée (16-18% desanimaux traités) (Olivry et al., 2003). Bien que fréquents, ces effets sont souvent de courtedurée et ne nécessitent généralement pas l’arrêt du traitement. Des infections cutanées ontégalement été observées chez 29% des chiens souffrant de dermatite atopique et traités durantquatre mois avec de la ciclosporine (Steffan et al., 2003).D’autres effets indésirables peuvent être observés tels: anorexie, hyperplasie gingivale,papillome cutané ou hypertrichose. La fréquence de ces effets indésirables semble cependantfaible.2

Chez l’homme, des lymphomes et des tumeurs cutanées malignes ont été observés lors detraitement à long terme. Au cours de l’étude d’Olivry et al. (2002a), un animal sur les douzetraités à l’aide de ciclosporine a développé une éruption cutanée papillomateuse généraliséeau cours de la seconde moitié de l’essai d’une durée totale de six semaines. Certaines cellulesmontraient une activité mitotique augmentée. Pratiquement, les agents immunosuppresseursdéprimeraient les défenses anti-tumorales de l’organisme d’où un risque accru de développerun cancer. L’immunodépression accélèrerait par ailleurs le développement de tumeurspréexistantes auparavant « contenues » par le système immunitaire. Bien que le Résumé desCaractéristiques des Produits actuellement enregistrés en Belgique ne signale pas l’apparitionde tumeurs parmi les effets indésirables possibles, il serait judicieux d’assurer unesurveillance étroite des patients, notamment vis-à-vis des lymphadénopathies.Précautions particulières d’emploiChez l’animal de laboratoire, la ciclosporine est susceptible d’affecter les taux circulantsd’insuline et d’entraîner une augmentation de la glycémie. L’effet du traitement sur laglycémie devra donc être surveillé, en particulier chez les animaux en état pré-diabétique.L’utilisation de la ciclosporine n’est pas recommandée chez les chiens diabétiques.La créatininémie sera surveillée chez les chiens souffrant d’insuffisance rénale.Utilisation en cas de gravidité et de lactationLa ciclosporine passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Par conséquent, letraitement des chiennes gestantes et allaitantes n’est pas recommandé.Interactions médicamenteusesDurant un traitement à la ciclosporine, la vaccination peut s’avérer moins efficace,l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement ou pendant unintervalle de deux semaines avant ou après le traitement.Les substances ayant un effet sur le cytochrome P450 influencent les concentrationsplasmatiques de la ciclosporine, à l’exemple du kétoconazole et des macrolides telsl’érythromycine qui augmentent la concentration plasmatique de la ciclosporine. Certainsinducteurs du cytochrome P450, anticonvulsivants et antibiotiques (ex :triméthoprime/sulfamidés) peuvent en revanche diminuer la concentration plasmatique deciclosporine. Un contrôle régulier des concentrations sanguines en ciclosporine pourrait êtreenvisagé lors du recours à ces associations.La ciclosporine est un inhibiteur de la P-glycoprotéine de transport MDR1. L‘administrationconcomitante de ciclosporine avec des substrats de P-glycoprotéine telles que les lactonesmacrocycliques (ex. : ivermectine et milbémycine) peut diminuer l’efflux de ces moléculesde la barrière hémato-encéphalique et aboutir à l’apparition d’une symptomatologienerveuse, notamment des convulsions.La ciclosporine peut augmenter la toxicité rénale des antibiotiques de la famille desaminoglycosides et du triméthoprime.En règle générale, la ciclosporine ne devrait pas être administrée en association avec d’autresagents immunosuppresseurs vu le risque d’immunosuppression excessive qui peut entraînerune sensibilité accrue aux infections et l’apparition d’un lymphome.3

La ciclosporine, une alternative à la corticothérapie ?Les corticoïdes les plus utilisés dans le cadre du traitement de la dermatite atopique sont: laprednisone, la prednisolone et la méthylprednisolone (dose de départ: 1.0 -0.75 mg/kg/jour).L’efficacité des glucocorticoïdes et de la ciclosporine dans le cadre du traitement de ladermatite atopique a été comparée au cours de deux essais cliniques.Au cours du premier essai d’une durée de six semaines, la réduction moyenne des scoreslésionnels, par rapport au niveau de base, était respectivement de 58 et de 69% chez lesanimaux traités à l’aide de ciclosporine ou de prednisolone. La réduction moyenne des scoresévaluant le prurit était de 78% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et 81 % chez lesanimaux traités avec de la prednisolone (Olivry et al, 2002a).Au cours de la seconde étude, d’une durée de quatre mois, une adaptation des doses deciclosporine et de corticoïdes (méthylprednisolone) a été réalisée en fonction de la réponseclinique au traitement. En fin de traitement, la réduction moyenne des scores lésionnels, parrapport au niveau de base, était de 52 et 45%, respectivement chez les chiens traités avec dela ciclosporine ou de la méthylprednisolone. La réduction moyenne des scores évaluant leprurit était de 36% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et de 33 % chez les animauxtraités avec de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003).Pratiquement, ces études démontrent qu’en terme d’efficacité, les résultats obtenus chez leschiens traités à l’aide de ciclosporine sont comparables à ceux obtenus après traitement avecdes glucocorticoïdes.La tolérance des corticoïdes et de la ciclosporine a été comparée au cours de l’étude menéedurant six semaines (Olivry et al., 2002a). Un cinquième des chiens traités avec de laciclosporine ont présenté de la diarrhée ou des selles molles. 58 % des chiens recevant de laciclosporine ont montré des modifications hématologiques telles que leucopénie, éosinophilieou éosinopénie. Chez les chiens traités avec de la prednisolone, les effets indésirablesrencontrés étaient essentiellement la polyurie et la polydipsie (environ 13% des sujets), lapolyphagie et la prise de poids (environ 13% des chiens traités). Des modificationshématologiques, à savoir, neutrophilie, lymphopénie ou éosinopénie, ont été observées chez79% des chiens traités avec de la prednisolone.Des changements biochimiques tels qu’une augmentation des activités enzymatiques del’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline et de la lipase ont également étéobservés chez les chiens soumis à la prednisolone.La fréquence des troubles digestifs, principalement des vomissements, déclarés au cours d’untraitement plus long (4 mois) était plus élevée chez les chiens traités à la ciclosporine quechez les animaux recevant de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003). Les vomissementsassociés à la ciclosporine étaient cependant transitoires et essentiellement observés en débutde traitement. Les effets indésirables cliniques notés chez les chiens traités avec de laméthylprednisolone étaient les mêmes que ceux rencontrés lors de l’étude menée pendant sixsemaines (Olivry et al.,2002a), à savoir: polyurie, polydipsie polyphagie et augmentation dupoids corporel. En revanche, aucun changement des paramètres hématologiques etbiochimiques n’a été observé chez les animaux, que ceux-ci aient reçu de la ciclosporine oude la méthylprednisolone.ConclusionEn terme de risque/bénéfice, la ciclosporine, administrée par voie orale semble donc être unealternative possible aux glucocorticoïdes pour le traitement de la dermatite atopique canine,4

lorsqu’un traitement classique avec des corticoïdes s’est avéré inefficace. Si l’évaluation durapport risque/bénéfice est primordial pour le praticien lors de la décision quant au choix duprincipe actif, il pourrait cependant également être amené à prendre en considération lescoûts respectifs des traitements, l’avantage allant dans ce cas aux corticoïdes (Olivry et al.,2003).BibliographieFontaine J. & Olivry T. Treatment of canine atopic dermatitis with cyclosporine: a pilot clinical study. Veterinary Record.148, 662-663, 2001.Guaguère E., Steffan J. & Olivry T. Cyclosporin A: a new drug in the field of canine dermatology. Veterinary Dermatology.15: 61-74, 2004.Olivry T., Rivierre C., Jackson H.A., Murphy K.M., Davidson G. & Sousa C.A. Cyclosporine decreases skin lesions andpruritus in dogs with atopic dermatitis : a blinded randomized prednisolone-controlled trial. VeterinaryDermatology. 13: 77-87, 2002a.Olivry T., Steffan J., Fisch R.D., Prelaud P., Guaguere E., Fontaine J., Carlotti D.N. & European veterinary DermatologyCyclosprine Group. Randomized controlled trial of the efficacy of cyclosporine in the treatment of atopicdermatitis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association. 221, 370-377, 2002b.Olivry T., Mueller R.S. & The International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Evidence-based veterinarydermatology: a systematic review of the pharmacotherapy of canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology.14: 121-146, 2003.Steffan J., Alexander D., Brovedani F. & Fisch R.D. Comparison of cyclosporine A with methylprednisolone for treatment ofcanine atopic dermatitis: a parallel, blinded, randomized controlled trial. Veterinary Dermatology. 14: 11-22,2003.5