kerekes györgy - Általános Orvostudományi Kar - Debreceni Egyetem

Vascularis eltérések
spondylitis ankylopoeticaban
Szántó Sándor
Debreceni Egyetem, Orvos- és
Egészségtuományi Centrum
Reumatológiai Tanszék

Spondylitis ankylopoetica (SPA)
jellemzői
• Krónikus, progresszív gyulladásos
betegség 1,2
• Legfőbb jellemzője a sacroiliacalis
ízületi és a gerincérintettség 1
• Ritkábbak a perifériás ízületi
gyulladások és az enthesitisek 1,2
• A mobilitás csökkenése a gerinc
ankylosisáig progrediálhat 2
• Extra-articularis érintettség is
előfordul 2
1. Brophy S et al. J Rheumatol 29:1236-1243, 2002.
2. Sieper J et al. Ann Rheum Dis 61(Suppl III):
iii8-iii18, 2002.

Spondylitis ankylopoetica
extraskeletalis manifesztációi
Uveitis
Incidencia: 30-40%

Szív és érrendszeri betegségek prevalencia
aránya gyulladásos reumatológiai
kórképekben
RA (28208) PsA (3066) SPA (1843)
Atherosclerosis 1.9 1.4 1.5
Ischaemias
szívbetegség
1.5 1.3 1.2
Perifériás érbetegség 2.4 1.6 1.6
Szívelégtelenség 2.0 1.5 1.8
Hypertónia 1.3 1.3 1.3
Han et al. J Rheumatol. 2006 Nov;33(11):2167-72.

A. Bremander et al. , EULAR 2010, Előadás: #OP0091.
Cardiovascularis és anyagcsere rendellenességek
incidenciája vs. általános populáció
• A svéd Skane Health Care regiszter (2004-2008) SPA-s betegek adatainak elemzése
• 1374 SPA-s beteg a teljes referencia populáción belül (N=761,210)
Komorbiditás
Teljes
Férfiak
Nők
(BNO-10 kód
SMR (95% CI)
SMR (95% CI)
SMR (95% CI)
ISZB 1.83 (1.53, 2.18) 1.82 (1.48, 2.22) 1.85 (1.27, 2.62)
AMI 1.43 (0.97, 2.03) 1.26 (0.78, 1.93) 2.0 (0.96, 3.67)
Hypertonia 1.70 (1.51, 1.91) 1.72 (1.48, 1.99) 1.67 (1.37, 2.03)
Lipidanyagcsere
rendellenességek
1.34 (1.04, 1.71) 1.22 (0.89, 1.64) 1.66 (1.05, 2.49)
Diabetes mellitus 1.34 (1.10, 1.62) 1.15 (0.89, 1.45) 1.91 (1.35, 2.62)

Aszimmetrikus dimetilarginin
(ADMA)
normális fehérje metabolizmus
részeként, a posttranslatiós
módosuláson átesett fehérjék
proteolysise során
OH
NH 2
H
N
O
ADMA NH
asszimetrikus dimetilarginin
CH 3
N
CH 3
nitrogén-monoxid szintetáz (NOS)
hatékony gátlószere (normál
koncentráció tartományában is)
• Nitrogén monoxid (NO): hatásos
antiatherosclerotikus faktor
ADMA-szint és a vascularis intimamedia
vastagság (IMT) között szoros
korreláció

SPA betegek szérum ADMA
szintjének vizsgálata
1. Kimutatható-e emelkedett ADMA szint SPA-s
betegek szérumában degeneratív mozgásszervi
betegségben szenvedőkkel összehasonlítva
2. Van-e szignifikáns különbség SPA-s és
arthrosisos betegek SDMA és arginin
szérumszintjében
3. A fenti vizsgálatok során kapott értékek
mutatnak-e összefüggést az egyes SPA-s betegek
vonatkozásában a betegségre jellemző egyéb
laboratóriumi vagy klinikai paraméterekkel

Betegek és módszerek
DE OEC Reumatológiai Tanszékén gondozott,
random módon kiválasztott, 61 SPA-s beteg
• átlagéletkor: 44.5±10.6 év, átlagos betegség fennállási
idő: 12.6±6.4 év
Arthrosisos kontroll csoport
• átlagéletkor 54.2±11.5 év
Arginin és derivátumainak (ADMA, illetve
inaktív sztereoizomerje, a SDMA)
szérumszintje szolid fázis extrakciót követően
került meghatározásra

ADMA, SDMA, arginin szérumszintje
SPA-s és OA-os betegekben
-4.0
N.S.
-4.5
-5.0
Se log c
-5.5
-6.0
p

ADMA, SDMA, arginin szérumszintje
SPA-s és OA-os betegekben
µmol/l
1,5
p

Szignifikáns korrelációk az ADMA szintek és
más klinikai vagy laboratóriumi paraméterek
között SPA-s betegekben
Paraméter R érték p érték
Klinikai paraméterek
Életkor 0.258 0.04
BMI 0.368 0.003
Mellkas kitérés -0.251 0.04
Lumbalis gerinc mobilitás -0.256 0.04
Laboratóriumi paraméterek
Vérsejtsüllyedés 0.329 0.009
Nem korrelál az ADMA-val: betegségfennállási idő, fájdalom
intenzitás, NSAID használat, CRP, BASDAI, BASFI, BASMI, HLA-B27
pozitivitás, FMD, ccIMT
Kemény-Beke Á, Gesztelyi R, Bodnár N, Zsuga J, Kerekes G, Zsuga M, Biri B, Kéki S, Szodoray P, Berta A, Szekanecz Z, Szántó S.
Increased production of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in ankylosing spondylitis: association with other clinical and laboratory
parameters. Joint Bone Spine. 2011 Mar;78(2):184-7.

SPA-s betegek szubklinikai
vascularis eltéréseinek vizsgálata
1. Kimutatható-e endothelialis diszfunkció FMD
mérésével SPA-s betegeknél egészséges kontroll
egyénekkel összehasonlítva
2. Különbözik-e SPA-s betegek ccIMT értéke a korban és
nemben illesztett egészséges kontroll csoporttal
összevetve
3. Mutatható-e ki különbség a SPA-s betegek és
egészséges kontrollok között a PWV vonatkozásában
4. Mutatnak-e a fenti paraméterek összefüggést a SPAra
jellemző laboratóriumi értékekkel, aktivitási
markerekkel, funkcionális paraméterekkel és metrikus
indexekkel

Betegek és módszerek
DE OEC Reumatológiai Tanszékén gondozott, random módon
kiválasztott, 43 SPA-s beteg
• átlagéletkor: 45.4±11.8 év átlagos betegség fennállási idő: 12.6±6.4 év
Egészséges kontroll csoport
• átlagéletkor 48.2±13.2 év
Vazoaktív vagy antikoaguláns kezelésben nem részesültek
Anamnézisében nem szerepelt korábbi cardiovascularis,
cerebrovascularis vagy perifériás artériás érbetegség
Lipidszintek, BMI, vérnyomás és más, hagyományos
cardiovascularis rizikótényezők szempontjából nem
különböztek jelentősen
SPA-s betegek 30.2%-a, míg a kontroll egyének 35%-a
dohányzott a vizsgálat idején

Az arteria brachialis flow-mediált
dilatációjának (FMD) mérése
Mérés
Jobb a. brachialis, hosszanti metszet
End-diasztólés átmérő mérése
QRS kezdete az EKG-n
Kiindulási mérés
Vérnyomásmérő mandzsetta 200 Hgmm
5 percre
Mandzsetta leengedése
Reaktív hyperaemia, shear stress → a.
brachialis dilatáció
Adatrögzítés 5 percig (mérés 1 percnél)
FMD: a kiindulási értékhez viszonyított
változás %-a
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Áramlásnövekedés az arteria
brachialisban
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

FMD = (0,468-0,448)/0,448=4,46%
FMD < 5 %: károsodott endoteliális funkció
FMD > 10%: normál endoteliális funkció
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Az FMD százalékos változása spondylitis
ankylopoeticas betegekben normál
egyénekkel összehasonlítva
10
8
P=0.005
6
4
2
0
Spondylitis ankylopoetica
(n=43)
Kontroll (n=44)
Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P,
Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011
Apr;38(4):723-9.

Az intima-media vastagság (ccIMT)
mérése az arteria carotis communison
• Távolság az első és
második echogen vonal
között
• A generalizált
atherosclerosis markere
• A cardiovascularis
morbiditás predictora
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Az intima-media vastagság (ccIMT)
mérése az arteria carotis communison
artery (ccIMT)
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

A ccIMT értéke spondylitis ankylopoeticas
betegekben normál egyénekkel összehasonlítva
0,8
0,6
P=0.01
mm
0,4
0,2
0
Spondylitis ankylopoetica
(n=43)
Kontroll (n=44)
Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P,
Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011
Apr;38(4):723-9.

Pulzushullám terjedési sebesség (PWV) mérése
• ECG kapuzott doppler
analízis
• Aorta descendens kezdeti
szakasza – arteria
femoralis communis
• Két mérési hely közötti
távolság
• Késleltetési idő
• PWV=távolság/idő
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Pulzushullám terjedési sebesség (PWV)
mérése
• TensioClinic arteriográf
T/2
• szisztolés volumen keltette első és az
aorta bifurkációtól visszaverődő második
szisztole görbe
• PWV=Jugulum-symphysis távolság/(T/2)
Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Pulzus hullám terjedési sebessége spondylitis
ankylopoeticas betegekben normál egyénekkel
összehasonlítva
P=0.03
m/s
Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P,
Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011
Apr;38(4):723-9.

Szignifikáns korrelációk a vasculáris és egyéb
paraméterek között SPA-s betegekben
Vascularis parameter
Klinikai/laboratóriumi
paraméter
r érték
p érték
ccIMT FMD -0.563 0.0001
ccIMT PWV 0.374 0.018
ccIMT Betegség fennállási idő 0.559 0.013
ccIMT BASFI 0.691 0.003
ccIMT Lumbális gerinc mobilitás -0.656 0.006
ccIMT Mellkas kitérés -0.502 0.047
ccIMT Fal-occiput távolság 0.509 0.044
PWV Életkor 0.382 0.016
PWV Betegség fennállási idő 0.520 0.022
PWV Lumbális gerinc mobilitás -0.604 0.013
PWV Mellkas kitérés -0.613 0.012
PWV Fal-occiput távolság 0.614 0.011
Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P,
Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011
Apr;38(4):723-9.

Eredeti tudományos
felismerések (ADMA)
SPA-s betegek szérumában emelkedett ADMA
szint mérhető degeneratív mozgásszervi
kórképben szenvedőkkel összehasonlítva
SPA-s és OA-os betegek szérum SDMA és
arginin szintje nem különbözik
Az ADMA szint SPA-s betegekben korrelál a
betegek életkorával, testtömeg indexével,
vérsejtsüllyedésükkel, valamint az ágyéki és
háti gerinc mozgásának beszűkülésével

Eredeti tudományos
felismerések (vascularis)
Elsőként végeztünk SPA-s betegcsoportban
komplex vizsgálatot az akcelerált
atherosclerosis funkcionális és morfológiai
jellemzőinek meghatározásával
Igazolni tudtuk, hogy a FMD, PWV és ccIMT
szignifikáns korrelációt mutatnak egymással a
FMD-PWV kivételével. Ugyancsak elsőként írtuk
le, a carotis atherosclerosis és aorta stiffness
korrelációját a betegség fennállási idővel, a
funkcionális és metrikus károsodásokkal.

Az eredmények gyakorlati
hasznosíthatósága
SPA-s betegek ADMA szérumszintjének
meghatározása az akcelerált atherosclerosis
korai markere lehet, mely a gyulladásos
betegségaktivitásra általában jellemző
paraméterektől (We, CRP) függetlenül utalhat
a betegségre jellemző gyorsult
érelmeszesedési folyamatra
PWV és a ccIMT nyomon követése biztosíthatja
a fenyegető vascularis betegségek korai
felismerését és a primer prevenciót lehetővé
tevő gyógyszeres kezelés elindítását

Tervezett oktatási
tevékenységek
• Általános Orvosi és Fogorvos Kar
• Egészségügyi Főiskolai Kar Gyógytornász és
Népegészségügyi szakán
• PhD kreditkurzusokban oktatóként
• Debreceni Regionális Oktatási Program (DROP)
• Magyar Reumatológusok Egyesülte Ifjúsági Fórumának
elnökeként
A fiatal reumatológus generáció külföldi kutatási
lehetőségeinek előmozdítása
• A betegek jobb tájékoztatását, a SPA-ban szenvedő
betegek korai diagnózisa
betegtájékoztató könyv
www.bechterewes.hu

Tervezett kutatási
tevékenységek részletezése I.
SPA cardiovascularis rizikófaktorainak
további elemzése, korai nem invaziv
diagnosztikai eljárások felhasználása
a kezelési eljárások atásának
felméréséhez
• TNF alfa gátlók
• nem-szteroid gyulladáscsökkentők
• Statinok

Tervezett kutatási
tevékenységek részletezése I.
Osteoporosis (OP) SPA-ban
• Súlyossága összefüggést mutat a SPA aktivitásával és a gyulladást
mediáló proinflammatorikus citokin szintekkel (TNF-alfa és IL-6).
• gyakorisága alulbecsült
• rutinszerű DEXA vizsgálatok a gerinc vonatkozásában rendszerint
értékelhetetlen eredményt adnak
• Tanszékünkön rendelkezésre álló quantitativ CT készülékkel
lehetőség van a corticalis és trabeculáris csontszerkezet pontos
becslésére a calcaneuson.
• keresztmetszeti vizsgálat:
a betegség aktivitása, fennállási ideje, a betegek életkora, esetleges
egyéb társuló betegségei hogyan befolyásolják csontrendszerüket
• longitudinális vizsgálat
kezelésében alkalmazott gyulladáscsökkentő készítmények (elsősorban
TNF gátlók), másodsorban a OP kezelésében alkalmazott készítmények
hatása