A farmakokinetika és farmakodinámia alapvető kérdései

A farmakokinetika és
farmakodinámia
alapvető kérdései
Dr. Lakner Géza
members.iif.hu/lakner

A gyógyszerek sorsa a szervezetben
●
●
●
Gyógyszerészeti fázis
●
hatóanyag felszabadulása a
gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás)
Farmakokinetikai fázis
●
●
●
●
Abszorpció (felszívódás)
Disztribúció (megoszlás)
Metabolizmus (lebomlás)
Elimináció/exkréció (kiürülés)
Farmakodinamikai fázis
●
●
klinikai hatás
mellékhatás, toxikus hatás

A farmakokinetika és
farmakodinamika fogalma
●
●
●
A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten
belüli sorsának jellemzésével foglalkozik:
sematikusan: szervezet --> gyógyszer
Elemzési-modellezési módszerei:
●
●
●
kompartment-analízis (rekesz-modellek)
nem-kompartmentes analízis
élettani (biológiai) modell
A farmakodinamika (farmakodinámia) a gyógyszer
szervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz
folyamatával foglalkozik:
sematikusan: gyógyszer --> szervezet

●
●
●
Kompartment-analízis =
kompartment = rekesz
Rekesz-modellek
nem feltétlenül azonosak a szöveti rekeszekkel
(v.ö. biológiai-élettani modell !)
egy-, két- és három rekeszes modellekkel írhatóak
le a vegyületek szervezeten belüli viselkedése

●
●
Egy-rekeszes modell
A hatóanyag gyorsan eloszlik
a rendelkezésre álló térben,
és e térből kizárólag az
elimináció révén távozhat.
Egy-rekeszes modellel
jellemezhető le pl. az
összvíztérben gyorsan
megoszló alkohol, illetve
olyan adagolások, melyek
során a gyógyszer
közvetlenül a beadás
helyszínén (folyadékterében)
marad: pl. i.v. alkalmazást
követően a vérpályában
keringő plazmaexpander

Két-rekeszes modell
●
●
A gyógyszer a centrális
kompartmentet
(pl. vérpálya) elhagyja és
bejut a perifériás
kompartmentbe
(pl. célszerv).
A megoszlás ütemét a
rekeszek között különböző
sebességi állandók, ú.n.
mikrokonstansok
(be- ill. kilépés az egyes
rekeszekből) jellemzik.

Nem-kompartmentes analízis
●
●
a különböző biológiai mintákban (testnedvek,
excretumok) a gyógyszerbeadás óta eltelt idő
függvényében meghatározott
●
●
gyógyszer/metabolit-koncentráció értékek
statisztikai elemzése, illetve e paraméterek
grafikus megjelenítése a kinetikai (koncentrációidő)
görbe formájában.
alkalmazása: amikor a mért pontok nem írhatók le
megfelelően a rekesz-modellekkel (pl. több helyről
történő felszívódás, enterohepatikus körforgás)

Élettani (anatómiai, biológiai) modell
●
túllép a rekesz-modellek élettani-szöveti rekeszeknek
kevésbé megfelelő megközelítésén
●
az anatómiai struktúráknak (szöveteknek, szerveknek
stb.) valóságos szervezeti víztereket (vér-és
nyirokkeringés, sejtközi vízterek stb.) feleltet meg
●
nagyon számításigényes matematikai modellezése
●
elterjedését költséges vizsgálómódszer-igénye gátolja
(ú.n. funkcionális képalkotó eljárások:
pl. PET = pozitron-emissziós tomográfia)

A legfontosabb közvetlenül
mérhető és származtatott
farmakokinetikai paraméterek
● maximális plazmakoncentráció (cmax )
●
maximális plazmakoncentráció eléréséhez
szükséges idő (t max )
● látszólagos megoszlási térfogat (Vd )
●
plazma koncentráció-időgörbe alatti terület
(AUC = Area Under Curve)
● eliminációs felezési idő (t1/2 )
●
clearance (CL)

A koncentráció-idő görbe
per os adagolásnál
[Vereczkey L. 1992]

●
●
Látszólagos megoszlási térfogat #1
(Volume of Distribution)
VD = D / C
(alkalmazott gyógyszeradag / mért koncentráció )
a VD egy elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer
megoszlik, s noha nem felelthető meg közvetlenül a
szervezet folyadéktereinek, mértéke utal arra, hogy
“milyen távolra jut” a szervezeten belül a gyógyszer
●
5 l = érpálya
●
10-20 l =
extracellularis
folyadék
●
●
20-40 = összvíztér
>70 l = szöveti
felhalmozódás

●
●
●
Látszólagos megoszlási térfogat #2
zsíroldékony vegyületek VD értéke magas:
keresztülhaladnak a plazmán és az ECF-en, mire
eljutnak a zsírsejtekig
erős fehérjekötésben lévő vegyületek VD értéke
alacsony, mert nehezen törnek át a capillarisokon,
sejtmembránokon
“kedvezőtlen megoszlási térfogat” - megítélése
függ a farmakológiai hatástól: pl. a korai
antihistaminok magas V D értékük és
lipidoldékonyságuk miatt előszeretettel
penetrálták a vér-agy gátat, közp. idegrendszeri
mellékhatások okozva, holott kizárólagosan a
plazmareceptorokhoz kellett volna kötődniük

Elimináció
●
Clearance (CL)
●
●
az a plazmamennyiség, amely egy adott
eliminációs úton időegység alatt a gyógyszertől
“megtisztul”
mértékegysége tehát pl. ml / perc
●
CLteljes test = CL vese + CL máj + CL tüdő + CL egyéb
● Eliminációs felezési idő (t1/2 )
●
adott helyen a gyógyszerkoncentráció felére
csökkenéséhez szükséges időtartam

Egyensúlyi állapot #1
●
●
●
●
ismételt gyógyszeradagolás esetén, megfelelően
megválasztott (az eliminációs felezési idővel
összemérhető) adagolási időintervallum esetén a
plazmaszint gyakorlatilag állandónak tekinthető
határtékek: a csúcs- és maradék koncentráció
között ingadozik
ilyenkor a szervezetbe belépő és távozó (lebomló,
kiürülő) gyógyszermennyiség egyenlő
általában (3-5)·t 1/2 időtartamú adagolás elégséges az
egyensúly eléréséhez, s ugyanennyi kihagyás szükség
a gyógyszer szervezetből való teljes (97%-os)
távozásához
kumuláció: digitalis, benzodiazepinek, nehézfémsók,
barbiturátok

Egyensúlyi állapot #2
Plazmakoncentráció
7
6
5
4
3
2
1
0
Egyszeri “telítő” dózis +
ismételt “fenntartó” dózisok
Ismételt “fenntartó” dózisok
Terápiás tartomány
idő
0 5 10 15 20 25 30

Koncentráció-idő görbék, különböző
adagolási típusoknál
egyszeri
i.v. adagolás
folyamatos
i.v. infusio
egyszeri
p.o. adagolás
ismételt
i.v. adagolás

Farmakodinamika
●
Farmakológiai receptor = olyan
intracelluláris vagy membránfehérje,
amelyhez kapcsolódva a gyógyszer
(ligandum) hatást vált ki:
●
●
kívánatos (= therapiás)
nemkívánatos
● mellékhatás
●
●
toxikus hatás
dózis-hatás összefüggése
● therapiás index = LD50 / ED 50

A gyógyszerek támadáspontja #1
● receptorhatás
●
ingerlés (pl. adrenerg szerek)
● gátlás (pl. H2 -antagonista savcsökkentők)
●
kölcsönhatás transzportfolyamatokkal
● ioncsatorna-blokád
(pl. Ca++ csatorna-blokkolók)
●
●
transzportfehérje gátlása
(pl. kacs-diuretikumok, thiazidok )
aktív transzport gátlása
(pl. szívglycosidok)

A gyógyszerek támadáspontja #2
●
●
enzimaktivitás befolyásolása
● enzimgátlás
(pl. nonszteroid gyulladásgátlók)
● enzimaktiválás (pl. fémionok – Mg ++, Ca++)
mikroorganizmusok anyagcseréjének
gátlása
●
●
●
●
sejfal-szintézis (pl. penicillin)
fehérjeszintézis (pl. tetracyclinek)
fólsavszintézis (pl. szulfonamidok)
DNS-szintézis (pl. kinolonok)