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MIASTENIA GRAVIS<br />
Definizione La miastenia gravis (MG) è una malattia acquisita<br />
caratterizzata clinicamente da una abnorme affaticabilità muscolare<br />
riportabile ad un disturbo autoimmunitario che si esprime a livello<br />
della giunzione neuromuscolare.<br />
Epidemiologia La MG ha una incidenza di 2-5 nuovi casi/100.000<br />
abitanti ed una prevalenza che va da 15 a 65 casi/100.000. La malattia<br />
può esordire a qualsiasi età, anche se nelle femmine, in cui è più<br />
frequente (1,5: 1), tende a manifestarsi più precocemente con un picco<br />
di incidenza tra i 20 e i 30 anni rispetto ai maschi in cui il picco si<br />
situa tra i 50 e i 70 anni.<br />
Etiopatogenesi La MG, che può essere considerata un prototipo di<br />
malattia autoimmune, è dovuta ad autoanticorpi diretti contro il<br />
recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR). E’ questo una<br />
glicoproteina costituita da 5 sub-unità (2 alfa, beta, gamma e delta),<br />
che si estende attraverso la membrana plasmatica e che, in seguito al<br />
legame con l’acetilcolina (ACh), modifica la sua configurazione<br />
permettendo il flusso ionico e quindi l’inizio della contrazione<br />
muscolare. Il determinante antigenico responsabile della produzione di<br />
auto-anticorpi nella MG è, nella maggior parte dei casi, una regione<br />
delta sub-unità alfa distinta dal sito legante l’ACh.<br />
II ruoto patogenetico di anticorpi anti-AChR è suggerito da una serie<br />
di evidenze:<br />
1) il riscontro di elevati livelli di anticorpi anti-AChR nel siero del<br />
90% circa di pazienti con miastenia generalizzata e nel 70% circa dei<br />
pazienti con miastenia oculare;<br />
2) transitorie manifestazioni cliniche di miastenia in nati da madri<br />
miasteniche con anticorpi anti-AChR circolanti;<br />
3) la possibilità di produrre un modello sperimentale di miastenia<br />
mediante la somministrazione di anticorpi anti-AChR o di IgG<br />
ottenute da sieri di malati miastenici.<br />
Il mancato riscontro di anticorpi anti-AChR in una piccola percentuale<br />
di miastenici è stato spiegato con:<br />
a) l'intimo legame dell’anticorpo con il recettore, la conseguente<br />
sottrazione dal circolo e quindi l’impossibilità di evidenziazione in<br />
circolo (così si potrebbe dare conto anche della non sempre perfetta<br />
correlazione tra titolo anticorpale e gravità della malattia);<br />
b) la presenza di anticorpi diretti contro determinanti antigenici a<br />
livello post-sinaptico diversi dall’AChR (vedi anticorpi anti-reticolo<br />
sarcoplasmico, anti-miofibrille e antireticolina) o presenti a livello<br />
pre-sinaptico. Una tale evenienza darebbe ragione dell’induzione di un<br />
quadro miastenico in animali trattati con siero di pazienti miastenici<br />
AChR negativi e troverebbe conferma dalla dimostrazione recente nel<br />
siero di questi pazienti di anticorpi che si legano a determinanti<br />
antigenici della placca neuromuscolare diversi dall’AChR o ad<br />
anticorpi diretti contro AChR posti a livello presinaptico.<br />
1
Un quesito essenziale riguarda il meccanismo con cui l’anticorpo, che<br />
si lega a livello della giunzione neuromuscolare, determina una<br />
imperfetta funzionalità del recettore. E ipotizzabile più di un<br />
meccanismo:<br />
1) blocco diretto o modifica della funzione dell’AChR da parte<br />
dell’anticorpo che previene il legame del mediatore con l’AChR;<br />
2) aumentata degradazione del recettore in seguito al legame con<br />
l’anticorpo: questo infatti faciliterebbe l’endocitosi e la distruzione<br />
lisosomiale del recettore;<br />
3) danno recettoriale mediato dal complemento con semplificazione<br />
delle fessure sinaptiche.<br />
2
TIMO<br />
Quale evento o fattore attiva la risposta immune nella miastenia<br />
e/o quali fattori inducono la produzione di anticorpi? Ci sono<br />
molti dati che suggeriscono che il timo svolga un ruolo di primo<br />
piano nella produzione di anticorpi anti-AChR:<br />
- anomalie timiche sono presenti nell’80% di miastenici o<br />
come timoma (10%) o come iperplasia (70%); completa o<br />
parziale remissione clinica è osservata nei 2/3 dei pazienti<br />
dopo timectomia.<br />
- D’altronde il timo sembra avere in sé tutto quanto occorre<br />
per la produzione di autoanticorpi (dallo stimolo alle cellule<br />
effettrici). Infatti molti ricercatori sostengono che la<br />
miastenia umana sia indotta nel timo con conseguente crossreazione<br />
a livello della giunzione - neuromuscolare.<br />
- Strutture AChR-simili sono state dimostrate, nel timo, a<br />
livello delle cellule mioidi e delle cellule epitelioidi; queste,<br />
in particolari condizioni (ad esempio infezioni virali),<br />
possono diventare la fonte primaria di autoantigeni e come<br />
tali essere presentate dalle cellule interdigitate ai linfociti T<br />
con conseguente attivazione del sistema immune.<br />
3
Quadro clinico<br />
La MG è caratterizzata clinicamente da una ipostenia muscolare che:<br />
1) si manifesta in seguito a contrazioni muscolari prolungate o ripetute<br />
e si attenua o scompare con il riposo, con conseguente tendenza a<br />
variare di gravità nel corso della giornata o da un giorno all’altro o<br />
anche per periodi più lunghi (esacerbazioni e remissioni);<br />
2) interessa tutti i muscoli scheletrici, più frequentemente quelli<br />
innervati dai nervi cranici ed in particolare i muscoli oculari estrinseci;<br />
3) non si associa generalmente ai segni clinici (fascicolazioni,<br />
ipo/areflessia-tendinea, ipo/atrofia muscolare) ed elettromiografici<br />
tipici di denervazione.<br />
4
ESORDIO<br />
La malattia si manifesta generalmente in maniera insidiosa, raramente<br />
in modo acuto. L’esordio è nel 40-60% dei casi a carico dei muscoli<br />
oculari e nell’80-90 % di questi vi è un successivo coinvolgimento di<br />
distretti muscolari innervati dagli altri nervi cranici, dei muscoli<br />
prossimali degli arti ed in alcuni casi anche dei muscoli addominali ed<br />
intercostali.<br />
Sulla base della distribuzione dell’ipostenia muscolare e<br />
dell’evoluzione, si distinguono alcune forme cliniche di MO<br />
(Osserman e Genkins, 1971):<br />
I miastenia oculare pura, benigna;<br />
IIA miastenia generalizzata senza segni bulbari, benigna;<br />
IIB miastenia generalizzata con segni bulbari, a lenta evoluzione;<br />
III miastenia generalizzata con segni bulbari, a rapida evoluzione;<br />
IV miastenia tardiva grave con alto rischio di paralisi respiratoria.<br />
Questa una classificazione che da un’idea delle varie possibilità<br />
d’evoluzione della sintomatologia miastenica. E infatti difficile, se<br />
non si tiene conto di altri parametri, sostenere che una forma oculare<br />
resterà tale o non evolverà e in quest’ultimo caso come evolverà.<br />
Più recentemente è stata proposta una classificazione della MG che<br />
tiene conto non solo della distribuzione dell’ipostenia, ma anche<br />
dell’età d’esordio e della presenza o meno di patologia timica.<br />
5
.Classificazione della miastenia gravis (in rapporto all’età d’esordio e alla patologia<br />
timica). Da: Newsom-Davis, 1984; modificata.<br />
Sesso (M:F) Ab-anti AChR<br />
sierici<br />
HLA<br />
<strong>Miastenia</strong> oculare<br />
<strong>Miastenia</strong> generalizzata:<br />
a) senza timoma<br />
3:1 + ?<br />
— ad esordio 40 anni* 1:1 + A3, B7, DR2<br />
b) con timoma 1:1 + + A2<br />
*II titolo degli autoanticorpi organo-specifici è alto. Frequente è infatti il riscontro in questi casi di altre<br />
patologie autoimmuni associate, quali l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi,<br />
la tiroidite di Hashimoto ed altre.<br />
6
Una particolare forma di miastenia è quella che si osserva nel 1-2%<br />
dei figli di madri miasteniche e che va sotto il nome di miastenia<br />
neonatale transitoria. E’ dovuta al passaggio di anticorpi anti-AChR<br />
attraverso la barriera placentare.<br />
La sintomatologia è caratterizzata essenzialmente da: ipotonia<br />
generalizzata; risposta assente o torpida al riflesso di Moro; disturbi<br />
della suzione, deglutizione, respirazione. Tali sintomi si manifestano<br />
in genere precocemente e si protraggono mediamente per circa un<br />
mese; in alcuni casi la sintomatologia esordisce più tardi (nella prima<br />
settimana) per cui è opportuno tenere sotto stretta osservazione questi<br />
neonati. Una terapia con anticolinesterasici, è necessaria solo nelle<br />
forme più gravi.<br />
7
Protocollo diagnostico La diagnosi di MG è generalmente<br />
proposta dalla storia clinica, ma va confermata attraverso l’esecuzione<br />
di un protocollo diagnostico che prevede test farmacologici, indagini<br />
elettroneuromiografiche, immunologiche e radiologiche.<br />
I criteri diagnostici infatti sono essenzialmente:<br />
— anamnestico: ptosi e/o diplopia dopo lettura, progressiva difficoltà<br />
a deglutire o masticare durante il pasto, difficoltà nella parola dopo un<br />
lungo discorso, sono tra i sintomi più frequentemente riferiti;<br />
— clinico: esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-somatico;<br />
anormale affaticabilità dopo attività muscolare ripetuta o continua e<br />
che migliora col riposo.<br />
— farmacologico (test al Tensilon): l’iniezione di bromuro di<br />
edrofonio (Tensilon), un anticolinesterasico ad azione rapida e fugace,<br />
determina un miglioramento del quadro clinico e/o<br />
elettroneuromiografico. Allo scopo si iniettano per via endovenosa in<br />
15 sec 2 mg di edrofonio e si valuta il miglioramento di uno o più<br />
segni clinici (ptosi, diplopia ecc.) o la reversibilità della risposta<br />
decrementale in corso di stimolazione sovramassimale a bassa<br />
frequenza; se non vi è alcuna risposta entro 30-60 sec, si iniettano<br />
lentamente gli altri 8 mg. Da tenere presente la falsa negatività che si<br />
ha nelle forme oculari;<br />
— elettrofisiologico:<br />
a) test di stimolazione ripetitiva: decremento superiore al 10%<br />
dell’ampiezza del potenziale muscolare composto dalla prima alla<br />
quinta risposta dopo stimolazione sopramassimale di un nervo motore<br />
a bassa frequenza (3-5 stimoli al sec), 3’ dopo la fine di una<br />
stimolazione tetanica (20-50 stimoli al sec) o di uno sforzo volontario<br />
massimale (prova di Desmedt);<br />
b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi delle trasmissioni.<br />
— immunologico: presenza di anticorpi anti-AChR; incremento di<br />
linfociti T suppressor (T8) rispetto a T helper (T4) con decremento del<br />
rapporto T4/T8;<br />
— radiologico: evidenza, in alcuni casi, di iperplasia timica o timoma<br />
alla TAC del mediastino anteriore. E opportuno prelievo bioptico<br />
dell’eventuale massa riscontrata.<br />
Diagnosi differenziale: Questa si pone essenzialmente con le<br />
sindromi miasteniche, in particolare la sindrome di Lambert-Eaton e<br />
quella indotta da farmaci, e, più raramente, con la miopatia oculofaringea<br />
e l’oftalmoplegia plus. La stabilità del quadro clinico e le<br />
caratteristiche istopatologiche della biopsia muscolare aiutano a<br />
differenziare queste ultime dalla MG; lo studio elettroneuromiografico<br />
diviene dirimente nella sindrome di Lambert-Eaton.<br />
Decorso e prognosi Il decorso della malattia è cronico<br />
progressivo, talora con gravi esacerbazioni. E generalmente difficile<br />
formulare un giudizio prognostico data l’imprevedibilità del decorso,<br />
soprattutto nei primi anni. La possibilità di un’improvvisa<br />
insufficienza respiratoria è comunque un’evenienza da tener in conto:<br />
a tal proposito va precisato come per merito della terapia intensiva la<br />
percentuale di decessi sia passata dal 33% nel periodo 1940-60 al 12%<br />
in quello 1960-80.<br />
8
Terapia La terapia della MG deve mirare essenzialmente a:<br />
1) migliorare la trasmissione colinergica;<br />
2) inibire la produzione e/o rimuovere dal circolo gli anticorpi anti-<br />
AChR;<br />
3) controllare le funzioni vitali in caso di grave crisi miastenica.<br />
I1 primo obiettivo può essere raggiunto mediante l’uso di<br />
anticolinesterasici, mentre il secondo richiede l’impiego di cortisonici<br />
e/o immunosoppressori e l’applicazione della plasmaferesi e/o della<br />
timectomia. La respirazione assistita e l’alimentazione per sondino<br />
naso-gastrico o parenterale sarà invece necessaria nelle gravi crisi<br />
miasteniche.<br />
Anticolinesterasici. Sono farmaci che migliorano la trasmissione<br />
colinergica inibendo la degradazione dell’ACh da parte dell’acetilcolinesterasi<br />
a livello dello spazio sinaptico. Quelli utilizzati a scopo<br />
terapeutico sono essenzialmente:<br />
a) piridostigmina bromuro: MESTINON la dose può variare da 30 mg<br />
presi ogni sei ore fino a 60-120 mg assunti ogni 3-4 ore;<br />
b) neostigmina metilsolfato: viene utilizzata prevalentemente nel<br />
decorso post-operatorio (come dopo una timectomia) o quando è<br />
impossibile la deglutizione. E’ somministrata per via intramuscolare<br />
alla dose di 0,5-1 mg<br />
Questi farmaci migliorano la qualità della vita del paziente, ma<br />
raramente portano alla completa scomparsa del sintomi e talora sono<br />
del tutto inefficaci (vedi miastenia oculare). Il trattamento deve essere<br />
rigorosamente controllato onde evitare pericoli dell’eventuale<br />
sovradosaggio responsabile delta cosiddetta crisi colinergica..<br />
Cortisonici. Agiscono riducendo la produzione di anticorpi anti-<br />
AChR. Vengono utilizzati nei casi di MG generalizzata, ma anche<br />
nella MG oculare resistente agli anticolinesterasici. II farmaco che<br />
meglio risponde alle esigenze terapeutiche è il prednisone. Il<br />
protocollo terapeutico prevede di iniziare con una posologia di 0,2<br />
mg/kg/die per aumentarla di 0,1 mg/kg ogni 2 giorni, fino al dosaggio<br />
pieno di 1,4 mg/kg/die, in unica somministrazione al mattino.<br />
Raggiunto il risultato terapeutico si inizia la riduzione della posologia<br />
per passare rapidamente alla terapia di 1,4 mg/kg a giorni alterni e poi,<br />
lentamente, alla dose minima di prednisone che consenta di mantenere<br />
il vantaggio terapeutico ottenuto con il dosaggio pieno.<br />
Corticotropine. L’ACTH, ma più ancora i suoi analoghi, quali il<br />
tetracosactide esacetato e l’alsactide, possono essere usati nel<br />
trattamento delle forme severe e non responsive di miastenia e delle<br />
crisi miasteniche, alla dose di 100 U al giorno per via intramuscolare,<br />
con risultati non superiori a quelli ottenibili con il prednisone.<br />
Pertanto, l’uso delle corticotropine è accessorio e può essere limitato<br />
alla stimolazione surrenalica quando la posologia del prednisone viene<br />
ridotta a meno di 0,3-0,4 mg/kg a dì alterni dopo un lungo trattamento<br />
prednisonico ad alto dosaggio.<br />
Immunosoppressori non steroidei. Vengono impiegati nei pazienti<br />
con MG severa sempre in associazione con altre terapie, quando i<br />
risultati non sono sufficientemente soddisfacenti.<br />
L’azatioprina é il farmaco più utilizzato in ragione soprattutto della<br />
sua migliore tollerabilità. La dose giornaliera, somministrata per os,<br />
varia tra 2,5 e 3,5 mg/kg/die.<br />
9
Altri citostatici o agenti alchilanti quali il methotrexate, la<br />
ciclofosfamide ENDOXAN e il clorambucil sono stati proposti senza<br />
però che alcuno studio abbia dimostrato la migliore efficacia (o una<br />
maggiore tollerabilità) di alcuno di essi rispetto alla azatioprina. Va<br />
infine menzionata la ciclosporina A somministrata per via orale ad una<br />
dose compresa tra i 2 e i 10 mg/kg/die.<br />
10
Plasmaferesi. Trova la sua indicazione terapeutica nel trattamento<br />
delle crisi miasteniche, quando in breve tempo si ha necessità di<br />
ridurre drasticamente il titolo anticorpale anti-AChR. Si consiglia<br />
allora un protocollo di scambi abbondanti (2 litri di plasma al giorno)<br />
fimo ad ottenere il superamento della crisi, senza sospendere la terapia<br />
farmacologica in corso.<br />
Può essere utilizzata anche in soggetti con malattia invalidante non<br />
responsivi ad altra terapia. In questo caso si attua un protocollo di<br />
scambi a giorni alterni per un periodo di 10-30 giorni associando<br />
prednisone o azatioprina.<br />
Immunoglobuline ad alte dosi. È una terapia che viene attuata da<br />
alcuni anni in quelle condizioni di mancata risposta alla<br />
somministrazione di anticolinesterasici e/o cortisonici ed in cui è<br />
difficile eseguire la plasmaferesi.<br />
Si somministrano, per via endovenosa, alle dosi di 0,5 mg/kg/die per 5<br />
giorni.<br />
Timectomia. E una terapia efficace soprattutto in assenza di timoma.<br />
Se invece il timoma è presente, l’efficacia è minore ma l’intervento<br />
deve essere ugualmente eseguito per evitare i rischi di invasione<br />
mediastinica. In generale, la maggior parte dei pazienti affetti da<br />
miastenia può trarre giovamento dal trattamento chirurgico, ma la<br />
massima efficacia si ha in età comprese tra i 10 e i 50 anni.<br />
Attualmente il 46% circa dei casi operati in USA di timectomia senza<br />
timoma ha una completa remissione della miastenia alcuni anni dopo<br />
l’intervento, il 44% invece ha completa remissione con l’assunzione di<br />
qualche medicamento. Il rimanente 10% dei casi ha comunque<br />
ottenuto un miglioramento della sintomatologia dall’associazione<br />
timectomia + terapia radiante post-chirurgica + terapia farmacologica.<br />
11
Emergenze II paziente miastenico in trattamento farmacologico può<br />
andare incontro ad un improvviso peggioramento della sintomatologia<br />
con impegno della muscolatura intercostale e diaframmatica tale da<br />
configurare una vera e propria emergenza<br />
Tale condizione può essere riconducibile a due meccanismi<br />
patogenetici diversi:<br />
1) ridotta stimolazione degli AChR da insufficiente dosaggio degli<br />
anticolinesterasici (crisi miastenica), quale può aversi in seguito ad<br />
infezioni, interventi chirurgici o rapido inserimento nello schema<br />
terapeutico di steroidi;<br />
2) aumentata stimolazione degli AChR da sovradosaggio<br />
farmacologico o da maggiore sensibilità recettoriale, con conseguente<br />
iperfunzione colinergica (crisi colinergica). Questo determina una<br />
astenia muscolare generalizzata, simile a quella da crisi miastenica, cui<br />
si associano fascicolazioni, crampi muscolari e segni e/o sintomi<br />
neurovegetativi quali: lacrimazione, scialorrea, sudorazione, dolori<br />
addominali, vomito, diarrea, dispnea, broncorrea.<br />
In entrambe le situazioni il trattamento della crisi é sovrapponibili e<br />
richiede:<br />
1) mantenimento delle funzioni respiratorie ricorrendo, se necessario,<br />
all’intubazione oro-tracheale;<br />
2) riduzione posologica di tutti i farmaci assunti, data la maggiore<br />
farmaco-sensibilità del paziente in crisi;<br />
3) esecuzione del test al tensilon: un miglioramento clinico depone per<br />
una crisi miastenia, mentre un peggioramento per una crisi<br />
colinergica;<br />
4) in caso di test dubbio, questo va ripetuto dopo aver sospeso la<br />
terapia anticolinesterasica per almeno 72 ore.<br />
12
SINDROME MIASTENICA DI LAMBERT-EATON<br />
Definizione La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è un<br />
disordine caratterizzato clinicamente da ipostenia ed affaticabilità<br />
muscolare riportabili ad una riduzione dei quanta di acetilcolina (ACh)<br />
liberati a livello della placca neuro-muscolare.<br />
Etiopatogenesi E un disordine autoimmune dovuto ad anticorpi diretti<br />
contro i canali del calcio voltaggio-sensibili sulla membrana presinaptica<br />
della giunzione neuro-muscolare.<br />
E associato nel 70% dei casi a tumori, rappresentati, per 1’80% dal<br />
carcinoma a piccole cellule del polmone; può trovarsi comunque<br />
anche in associazione con altre malattie autoimmuni, quali l’artrite<br />
reumatoide, La sindrome di Sjogren, l’anemia pemiciosa,<br />
l’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo, la malattia celiaca.<br />
Quadro clinico I principali sintomi e/o segni clinici della LEMS sono<br />
costituiti da:<br />
- ipostenia a carico dei muscoli assiali del tronco e prossimali degli<br />
arti (raro ed in genere transitorio il coinvolgimento dei muscoli<br />
cranici), presente a riposo, che si riduce nel corso dell’attività<br />
neuromuscolare;<br />
- ipo o areflessia a riposo seguita da recupero dei riflessi tendinei<br />
dopo esercizio;<br />
- frequente disautonomia.<br />
Protocollo diagnostico II riscontro di una ipostenia muscolare che<br />
migliora con l’attività ed eventualmente la presenza di una neoplasia<br />
polmonare sono elementi che indirizzano verso la diagnosi di LEMS.<br />
Una conferma in tal senso verrà data dalle indagini elettrofisiologiche:<br />
a) test di stimolazione ripetitiva: incremento dell’ampiezza del<br />
potenziale muscolare composto con le frequenze medie ed elevate<br />
(con quelle basse invece può diminuire);<br />
b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi che si riducono alle alte<br />
frequenze.<br />
Molto spesso però la sintomatologia muscolare precede, anche di<br />
alcuni anni, la manifestazione polmonare. In questi casi la diagnosi<br />
differenziale va posta con una polimiosite o con una distrofia dei<br />
cingoli: le indagini elettrofisiologiche dirimeranno ogni dubbio.<br />
Opportuno diventa allora uno studio radiologico del torace, ripetuto<br />
nel tempo, ed eventualmente una broncoscopia con esame citologico.<br />
Decorso e prognosi E in funzione della patologia di base; nelle forme<br />
idiopatiche il decorso è cronico progressivo con modesta-discreta<br />
disabilità.<br />
14
Terapia Questa deve mirare a:<br />
1) rimuovere e/o controllare l’eventuale patologia di base. Nel caso<br />
della LEMS paraneoplastica la rimozione del tumore (tener conto del<br />
rischio anestesiologico!) così come la chemioterapia e/o la<br />
radioterapia non sempre migliorano la sintomatologia ipostenica.<br />
Nelle forme secondarie non neoplastiche va effettuata una terapia<br />
della patologia di base.<br />
2) Migliorare la forza muscolare attraverso un incremento del release<br />
di ACh. A questo scopo sono stati utilizzati alcuni farmaci, quali:<br />
a) guanidina, alla dose di 10-35 mg/kg/die con risultati soddisfacenti<br />
sulla forza e sulla resistenza alla fatica; tuttavia il farmaco ha<br />
numerosi effetti collaterali, alcuni gravi e potenzialmente fatali, legati<br />
alla mielotossicità e nefrotossicità, che ne limitano fortemente<br />
l’impiego;<br />
b) 3,4 diaminopiridina: questo farmaco agisce prolungando<br />
l’attivazione del canale del Ca + + e quindi facilitando il release di<br />
ACh calcio-dipendente. La dose è di 50-100 mg/die.Gli effetti<br />
collaterali sono minimi.<br />
Data la riconosciuta patogenesi autoimmune della LEMS sono stati<br />
utilizzati anche immunosoppressori, quali l’azatioprina e cortisonici.<br />
Attualmente la terapia di scelta della LEMS paraneoplastica si fonda<br />
sull’associazione di prednisone (0,5 mg/kg a giorni alterni),<br />
azatioprina (1,5-2 mg/kg/die) e 3,4 diaminopiridina (75 mg/die).<br />
Dopo il miglioramento clinico, che è generalmente graduale, la dose<br />
di prednisone può essere progressivamente, ma lentamente, diminuita<br />
fino a stabilire una dose minima di mantenimento.<br />
15
SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE<br />
Sotto tale denominazione sono raggruppate alcune affezioni ereditarie<br />
causate da un’alterata trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare<br />
riportabile a meccanismi patogenetici diversi non<br />
autoimmunitari, che presentano le seguenti caratteristiche:<br />
a) trasmissione autosomica recessiva e, talora, dominante;<br />
b) esordio generalmente alla nascita;<br />
c) quadro clinico di ipostenia ed affaticabilità muscolare<br />
sovrapponibile a quello della MG, anche se con pattern differente tra<br />
le vane forme;<br />
d) assenza di anticorpi anti-AchR in circolo;<br />
e) responsività variabile agli anticolinesterasici.<br />
16
Sindromi miasteniche complete.<br />
Meccanismo patogenetico Ereditarietà Esordio Quadro clinico Terapia<br />
1. Deficit di sintesi e/o<br />
Autosomica nascita Ptosi, disfagia ed ipostenia generalizzata Discreta risposta agli<br />
mobilizzazione dell’ah recessiva<br />
fluttuanti, talora ipoventilazione con<br />
apnea.<br />
anticolinesterasici<br />
2. Deficit di AChE giunzionale Autosomica nascita Ptosi fluttuante, strabismo intermittente, Buona risposta a!<br />
recessiva<br />
ritardo motorio; e successivamente, prednisone a giomi<br />
ipostenia generalizzata ed abnorme<br />
affaticabilità muscolare.<br />
alterni<br />
3. Sindrome da canale lento Autosomica variahile Modesta ptosi, occasionale diplopia,<br />
selettivo interessamento dei muscoli<br />
Discreta risposta al<br />
prednisone a giorni<br />
dominante<br />
cervicali, scapolari ed estensori delle dita. alterni<br />
4. Deficit giunzionale di AchR Autosomica<br />
recessiva<br />
nascita Oftalmoparesi, grido flebile, difficoltà di<br />
alimentazione ed ipotonia in periodo<br />
neonatale; successivamente ipo.stenia ed<br />
abnorme affaticabilità muscolare.<br />
Discreta risposta agli<br />
anticolinesterasici<br />
17
BOTULISMO<br />
Il botulismo è un’intossicazione di origine alimentare, spesso mortale,<br />
determinata dall’ingestione di cibi contenenti la tossina botulinica che,<br />
inibendo il release di ACh a livello della giunzione neuro-muscolare,<br />
determina una grave e prolungata paralisi dei muscoli oculo-craniosomatici.<br />
Etiopatogenesi La tossina botulinica e prodotta dal Clostridium<br />
botulinum, un germe anaerobico obbligato, sporigeno. Si distinguono<br />
8 tipi di botulino: quelli patogeni per l’uomo sono comunque i tipi A,<br />
B ed E. La tossina si fissa alla giunzione neuro-muscolare dove<br />
esplica la sua azione di tipo curaro-simile inibendo il release di ACh.<br />
Non attraversa la barriera emato-encefalica: questo si può verificare<br />
solo nel caso di una gravissima intossicazione.<br />
Quadro clinico I primi sintomi sono quelli di una intossicazione<br />
alimentare con vomito, diarrea, dolori addominali e secchezza delle<br />
fauci. Dopo alcune ore si manifesta la compromissione dei muscoli<br />
oculari, dapprima di quelli intrinseci e poi di quelli estrinseci<br />
(midriasi, anisocoria, strabismo, ptosi), cui segue, più o meno<br />
rapidamente, quella dei muscoli bulbari (disartria, disfagia, disfonia)<br />
e poi dei muscoli del collo e degli arti ed infine di quelli respiratori.<br />
Quasi costantemente vi è compromissione della muscolatura liscia,<br />
intestinale e vescicale (stipsi e ritenzione urinaria ostinate), e<br />
dell’attività secretoria a livello congiuntivale, salivare (mucose<br />
secche) ecc. Non vi è compromissione delle funzioni corticali né della<br />
sensibilità; i riflessi osteo-tendinei possono essere normali o anche<br />
assenti.<br />
Va tenuta presente la possibilità di una forma di botulismo infantile:<br />
questa si manifesta generalmente ad 1 anno di vita ed è riportabile ad<br />
una crescita del Clostridium botulinum nel tratto gastro-intestinale<br />
dell’infante con successivo cronico assorbimento di piccole quantità<br />
di tossina. La sintomatologia è caratterizzata da improvvisa ipotonia,<br />
ipostenia generalizzata, disfagia, ptosi, scarsa reattività pupillare e<br />
talora dispnea.<br />
Protocollo diagnostico Il dato anamnestico (ingestione di alimenti<br />
conservati, inscatolati o insaccati, consumati senza cottura), la<br />
compromissione precoce della muscolatura oculare con rapida<br />
progressione agli altri gruppi muscolari ed i reperti EMG sono gli<br />
elementi che supportano questa ipotesi diagnostica. La conferma verrà<br />
dall’isolamento del Clostridium botulinum dagli alimenti sospetti e/o<br />
dal contenuto intestinale del paziente e dalla dimostrazione, mediante<br />
inoculazione in cavie, della presenza della tossina nel siero e/o nelle<br />
feci.<br />
Decorso e prognosi Sono in funzione della rapidità diagnostica e<br />
dell’intervento terapeutico: generalmente la remissione della<br />
sintomatologia é tanto più precoce quanto più prontamente é stata<br />
istituita una terapia adeguata. Nei casi in cui questo non è stato attuato<br />
o la quantità di tossina assorbita era eccessiva, la morte sopraggiunge<br />
per insufficienza respiratoria e/o cardiopolmonare.<br />
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Terapia<br />
Essa deve mirare essenzialmente a:<br />
a) rimuovere la tossina botulinica dal tratto gastro-intestinale: può<br />
essere utile, nelle prime fasi, l’uso di emetici o una lavanda gastrica<br />
(evitare preparati a base di magnesio!) e di purganti;<br />
b) neutralizzare la tossina circolante: siero polivalente antibotulinico<br />
a dosi generose (30.000-60.000 U.I.., endovena, ogni 4 ore) da<br />
proseguire sino alla scomparsa della sintomatologia. Non appena Ia<br />
tossina è stata tipizzata, si può usare l’antisiero specifico. Tenere<br />
presente la possibilità di manifestazioni anafilattiche;<br />
c) favorire la trasmissione neuro-muscolare: questo è un obiettivo<br />
difficile da raggiungere. Si è visto infatti che gli anticolinesterasici<br />
non sono utili e che la guanidina cloridrato (15-40 mg/kg/die) e la 4aminopiridina<br />
(50-100 mg/die) possono talora migliorare la forza<br />
muscolare ma non la funzione respiratoria;<br />
d) assicurare le funzioni respiratorie: questo rende necessario ed<br />
opportuno il ricovero immediato del paziente presso un reparto di<br />
rianimazione in modo da poter rapidamente intervenire con<br />
intubazione endo-tracheale.<br />
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