fattori di crescita leucocitari

NEUTROPENIA -
NEUTROPENIA FEBBRILE
Dott. R. Mattioli
Oncologia Medica - Fano

DEFINIZIONI
● Definita come conta assoluta di
neutrofili (ANC) < 1500
cell/microL
● Classificazioni:
– Severa (ANC

CORRELATA ALLA
NEOPLASIA
MANCATA / RIDOTTA PRODUZIONE
• Neoplasie primitive o secondarie
Infiltranti il midollo
AUMENTATA DISTRUZIONE
• Inibizione Fattori di Crescita
Granulocitari
• Anticorpi antigranulociti
NEUTROPENIA
ETIOPATOGENESI
MARGINAZIONE / SEQUESTRO
• Splenomegalia
(leucemie, linfomi,epatopatie croniche)
SECONDARIA ALLA
TERAPIA
MIELODEPRESSIONE
RAPIDA
Nadir 8°-14°g
Alchilanti
Antracicline
Taxani
Antimetaboliti
Vinorelbina
Cisplatino
Può derivare da disordini primari ematologici o da disordini
secondari causati da tumori/infezioni
RITARDATA
1°Nadir 14°g
2°Nadir 4a-5a
settimana
Nitrosuree
Mitomicina
Melfalan

CONSEQUENZE DELLA
NEUTROPENIA
Un numero basso di neutrofili implica che la risposta
immunitaria contro batteri e funghi è più debole
Durante la neutropenia le infezioni possono essere causate
anche da microorganismi che in situazioni normali non sono
patogeni perché tenuti sotto controllo da un sistema
immunitario funzionante. Questa infezioni si chiamano
opportunistiche
Le infezioni nei pazienti neutropenici vengono generalmente
trattate con antimicrobici (farmaci anti batterici e anti fungini)
Nei casi più gravi il paziente deve essere ospedalizzato
Le infezioni batteriche sono generalmente associate ad una
conta di

NEUTROPENIA FEBBRILE
COMPLICANZA GRAVE E FREQUENTE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI
A TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI MIELOSOPPRESSIVI
● FN is definied as:
● temperature ≥ 38.5°C for more than 1 h associate
with
● ANC < 0.5 x 109/L1-3
● Incidence is influenced by:
● type of chemotherapy
● type of tumors 3
(1) ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors. J
Clin Oncol. 1994;12:2471-2508
(2) Ozer H, et al. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585
(3) ESMO recommendations for the application of

TRATTAMENTO DELLA
NEUTROPENIA FEBBRILE
Iniziare la terapia con antibiotici ad ampio spettro
prima possibile. In alcuni casi il paziente deve essere
ospedalizzato per ricevere gli antibiotici iv
Se la febbre si risolve entro 72 ore, è consigliabile che
il trattamento con gli antibiotici venga proseguito per
almeno altri 7 giorni. Il trattamento con antibiotici è
raccomandato fino ad un ANC > 0.5x10 9 L
Se la febbre persiste, valutare se l’infezione è di origine
fungina
Le infezioni opportunistiche con funghi continuano ad
essere la maggior causa di sofferenza (morbidità) e di
morte (mortalità) in pazienti con prolungata e severa
neutropenia

FATTORI DI CRESCITA LEUCOCITARI
La regolazione dell’ematopoiesi avviene attraverso
l’azione di fattori di crescita ematopoietici
Questi fattori sono chiamati colony-stimulating-factory
(CSFs) perché stimolano la formazione di colonie di cellule
a partire dalle cellule progenitrici
Agiscono a diversi livelli della cascata
Agiscono mediante riconoscimento di un recettore
specifico influenzando sopravvivenza, proliferazione e
differenziazione delle cellule progenitrici
Sono prodotti da diversi tipi cellulari (es. fibroblasti,
cellule endoteliali, linfociti, monociti, macrofagi)
la loro concentrazione è in genere molto bassa ma può
rapidamente aumentare in risposta ad infezioni, ipossia,
etc.

Meccanismo d’azione del G-CSF
Dexter TM, Testa NG European Journal of Cancer, vol 30A, Suppl 3, S5-S19, 1994 Elsivier Ltd

FATTORI DI CRESCITA LEUCOCITARI
DISPONIBILI IN CLINICA
● Ci sono tre differenti agenti G-CSF:
● lenograstim (Myelostim, Granocyte)
● filgrastim (Neupogen, Granulokine)
● pegylated filgrastim (Neulasta,
Neupopeg).
E due differenti agenti GM-CSF
• sargramostim (Leukine, Prokine).
• molgramostim (Leucomax, Mielogen )

Filgrastim
Pegfilgrastim
Peg filgrastim
Emivita plasmatica di 33 ore rispetto alle 3-4 ore
Meccanismo di self-regolazione in funzione della conta dei neutrofili
Helical
bundle
Helical
bundle
Daily dosing
Duration of
stimulated
WBC production
One dose per cycle of
chemotherapy
Polyethylene glycol
(PEG)

TRATTAMENTO DELLA
NEUTROPENIA FEBBRILE
G-CSF : Filgrastim diminuisce la severità e la durata della Neutropenia
ANC
(× 10 9 /L)
Filgrastim riduce del 50%la durata di Neutropenia Severa, l’Incidenza
di Neutropenia Febbrile e sue complicanze
Start Filgrastim/Placebo Placebo (n = 110)
100.0
Filgrastim (n = 101)
10.0
1.0
0.5
0.1
0.01
Severe neutropenia (ANC < 500)
0 4 8 12 16 20 24
Median ANC during cycle 1,
CAE chemotherapy in small-
Study day
cell lung cancer
Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170

FATTORI DI CRESCITA LEUCOCITARI:
G-CSF
Come e Quando li somministriamo?
Esistono delle Linee Guida
Internazionali che ne
razionalizzano l’utilizzo…

COSA SONO LE LINEE GUIDA ???
Strategie sviluppate in modo sistematico al
fine di favorire scelte assistenziali più
appropriate in specifiche situazioni cliniche
Le linee guida non possono tenere conto della
variabilità individuale dei pazienti, e il loro
scopo non è quello di sostituire il giudizio del
clinico; l’adesione alle LG e la decisione finale in
merito alla loro applicabilità spetta SOLO al
medico che conosce le caratteristiche individuali
del paziente

LINEE GUIDA ASCO 2006
Profilassi Primaria
Si raccomanda il G-CSF quando si somministrano regimi di CT
ad elevato rischio di incidenza di neutropenia febbrile
≥ 20%
G-CSF

FN : EORTC / ASCO guidelines for G-CSF
FN risk ≥ 20%
PROPHYLACTIC G-CSF
RECOMMENDED
STEP 1: Assess FN risk for the planned chemotherapy regimen
The patient’s FN risk should be routinely assessed prior to each chemotherapy cycle
Dose-dense chemotherapy regimens should always be considered high risk for FN (FN risk ≥
20%) 1
Patients with NHL > 65 years receiving curative chemotherapy should be considered at high
risk of FN 2
FN risk 10%–20%
STEP 2: Assess factors that may increase the risk
of FN
Age ≥ 65 years 1,2
Poor performance
status 1,2
Advanced disease 1,2
Serious co-morbidities 2
Cytopenias due to tumour
bone marrow
involvement 2
Haemoglobin < 12 g/dL 1
Poor nutritional status 1,2
Combined
chemoradiotherapy 2
Previous episode of FN 1,2
Open wounds or active
infections 2
Female gender 1
Overall FN risk ≥ 20% Overall FN risk < 20%
FN risk < 10%
G-CSF USE NOT
INDICATED
FN = febrile neutropenia (Neutropenia febbrile); G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor (Fattore
di crescita stimolante le colonie granulocitarie); NHL = non-Hodgkin’s lymphoma (Linfoma non-Hodgkin)
(1)Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205

LINEE GUIDA ASCO 2006
Utilizzo dei fattori di crescita leucocitari nel paziente chemiotrattato
Profilassi Primaria
Quando il Rischio di Neutropenia febbrile associato alla CT è
65 anni
• Sesso femminile
• PS (ECOG) >= 2
• Stato nutrizionale e ridotte difese immu.
Correlati al trattamento
• Presenza o storia di severa neutropenia
• CT ed Intensità di dose somm. >80%
• IIIa-IVa linea di chemioterapia
• Concom. o precedente radioterapia
Comorbidità
• Malattia polmonare cronica ostruttiva
• Malattia cardiovascolare, renale
• Malattie del fegato
• Diabete mellito, anemia

LINEE GUIDA AIOM 2006 - NCCN 2007

LINEE GUIDA ASCO 2006
Utilizzo dei fattori di crescita leucocitari nel paziente chemiotrattato
Timing di somministrazione in Profilassi
CSF deve essere somministrato 24-72 ore dopo la
Chemioterapia e dovrebbe essere continuato fino al
raggiungimento di una Conta Assoluta Neutrofili ≥ 2 x 10 9 /L.
G-CSF Peghilato deve essere somministrato una
volta, circa 24 ore dopo la Chemioterapia.

ASCO 2005
Metanalisi su uso G-CSF in profilassi per la NF
14 reports (10 FIL - 3 LEN - 1 PegFIL) – 3091 paz.
NFin 576 controlli e 316 G-CSF ( p

LINEE GUIDA ASCO 2006
Utilizzo dei fattori di crescita leucocitari nel paziente chemiotrattato
Profilassi Secondaria
Si raccomanda in tutti i pazienti che hanno avuto
un episodio di Neutropenia Febbrile o una
complicanza ad essa associata nel corso di un
precedente ciclo di chemioterapia se esiste un
Intento Curativo del Trattamento (quando ritardi
o riduzioni di dose compromettono l’outcome
del trattamento).

LINEE GUIDA AIOM 2006 – NCCN 2007

LINEE GUIDA ASCO 2006
Utilizzo dei fattori di crescita leucocitari nel paziente chemiotrattato
In corso di Neutropenia
Ovvero
G-CSF non dovrebbe essere somministrato di
routine in corso di Neutropenia Afebbrile.
G-CSF dovrebbe essere utilizzato in corso di
Neutropenia Febbrile oltre agli antibiotici solo in
alcuni casi
Pazienti ad Alto Rischio per Complicanze Infettive
Pazienti con Fattori Prognostici sfavorevoli:
Neutropenia Prolungata (>10gg)
Neutropenia Profonda (

G-CSF somministrazione in corso di Neutropenia
METANALISI su 1518 paz. su 13 reports
< durata della NF 25 Vs 45% ( P

LENOGASTRIM /
FILGRASTIM
FATTORI DI CRESCITA
● MUSCOLOSCHELETRICA
● (dolore osseo 20%)
● EMATOLOGICA
● (livelli elevati ci neutrofili)
● GASTROINTESTINALE
● (rara)
● EPATICA
● (Aumento moderato LDH,
fosfatasi
● alcalina, gamma GT)
● DERMATOLOGICA
● (rash cutaneo, vasculite
cutanea)
● INFIAMMAZIONE IN SEDE
INIEZIONE
GRANULOCITARI
tossicita’
PEGFILGRASTIM
DOLORE OSSEO (25%)
REAZIONI IPERSENSIBILITA’
(rare)
EPATICA
(aumento LDH, fosfatasi
alcalina, acido urico)
GASTROINTESTINALE
(rara)
ROTTURA SPLENICA (rara)
LEUCOCITOSI (< 1%)

ARM A
EC x 4 -> T x 4 q. 3 w
ARM B
FEC x 4 -> T x 4 q. 3 w
Studio GIM-2
ARM C
EC x 4 -> T x 4 q. 2 w +
Pegfilgrastim
ARM D
FEC x 4 -> T x 4 q. 2 w +
Pegfilgrastim
Factorial study aimed at assessing two separate hypothesis:
-the efficacy and safety of 5-FU in addition to ECT
-the efficacy and safety of an increase of dose-density of CT
Factor 1: A+C vs B+D= efficacy of 5FU
Factor 2: A+B vs C+D= efficacy of intensification