Eziologia e terapia delle sepsi in età pediatrica - VTB Congressi

Eziologia e terapia
delle sepsi in età
pediatrica
Elio Castagnola
U.O.Malattie Infettive
IRCCS “G.Gaslini” - Genova

• la batteriemia è una delle condizioni
potenzialmente più gravi in pediatria
• è causata da numerosi ceppi di
Gram-positivi e Gram-negativi
• può essere con o senza focolaio
infettivo (per es. polmone, sistema
nervoso, rene)‏
• lo shock settico è una complicanza
della batteriemia, ma questo quadro
clinico può essere causato anche da
funghi, rickettsie, virus

necessità di definizioni: le stesse
per gli adulti?
• finchè si parla di batteriemia verosimilmente sì
• ma per esempio per il neonato ECDC in uno
studio di prevalenza ha introdotto definizioni
specifiche, inclusa una definizione di sepsi
clinica molto più articolata che nelle altre età, di
sepsi batterica, di sepsi da CoNS, polmonite e
NEC

necessità di definizioni: le stesse
per gli adulti?
• finchè si parla di batteriemia verosimilmente si
• ma per esempio per il neonato ECDC in uno studio di
prevalenza ha introdotto definizioni specifiche, inclusa una
definizione di sepsi clinica molto più articolata che nelle
altre età, di sepsi batterica, di sepsi da CoNS, polmonite e
NEC
• e poi le definizioni di SIRS, sindrome settica, shock settico
ecc, sulla cui chiarezza ci sarebbe da aprire un serio
dibattito anche nell’adulto
Il paziente è settico.
E siccome si tratta di una diagnosi visiva
è anche ottico.
(P.Martino)‏

SIRS
Presenza di ≥ 2 dei seguenti 4 criteri, uno dei quali deve essere una
temperatura anormale (< 36° o > 38.5°) o una anomalia della conta dei
leucociti (leucopenia o leucocitosi non indotta da farmaci).
Gli altri tachicardia e tachipnea parametrate alla media per l’età
infezione
Una infezione sospetta o documetata (coltura, istologia, PCR) causata da
un patogeno o un quadro clinico altamente sospetto di infezione.
sepsi: SIRS in presenza di o causata da una infezione documentata o
sospetta
sepsi grave: sepsi + 1 tra: disfunione cardiovascolare, ARDS o ≥ 2
disfunzioni d’organo secondo le definizioni
shock settico: sepsi e disfunzione cardiovascolare secondo le definizioni
Pediatr. Crit. Care Med. 6:2-8, 2005
ma da un punto di vista pratico,
dobbiamo diventare tutti degli intensivisti
o possiamo usare qualcosa d’altro?

NICE
light traffic

• dal momento che stafilococchi,
streptococchi, enterobatteriacee,
Pseudomonas ed altri patogeni (tutti)
sono sempre gli stessi...
• le differenze tra adulti e bambini sono
condizionate dall’età e sostanzialmente
rappresentate da
• quadri clinici (per i più piccoli)
• farmacocinetica

Maturation processes
of excretory organs
Changes in body mass
and body composition

in assenza di fattori di rischio, al di fuori
dell’età neonatale i patogeni più importanti
restano
• S.pneumoniae (nonostante la
vaccinazione)‏
• H.influenzae (vaccinazione!)‏
• E.coli
• S.aureus (attenzione anche a MSSA!)‏
• S.pyogenes
• Salmonella
• N.meningitidis

• l’incidenza di sepsi più elevata età-specifica
si ha nei primi 12 mesi di vita (5.6 casi per
1000 bambini)‏
• per scendere a 0.20 casi tra 10 e 14 anni
• per altro l’epidemiologia si modifica in base
ad alcuni “interventi”:

1
2

• le colonizzazioni/infezioni materne che sono fondamentali per il
neonato nei primi 3 giorni di vita
• la profilassi di alcune di queste (SGB) previene le forme precoci, ma
non quelle tardive (dopo DOL+7)‏
•SGB, e Listeria, devono essere tenuti presente nei nati a termine,
fisiologici, fino ai 3 mesi di età,
• e poi ci sono le malformazioni, specie delle vie urinarie, e i deficit
immunitari congeniti (inclusa l’assenza di milza!)‏
• c’è tutta la gamma di infezioni batteriche (Hib, pneumococco,
meningococco) o virosi (morbillo, varicella) più o meno prevenibili da
vaccini a cui il bambino è (di solito) più esposto e si deve considerare
che i vaccini stanno cambiando l’epidemiologia ( Hib, PCV7 >
Pneumococco 19B, PCV13...)
• invece le ICPA sono simili a quelle dell’adulto, e l’ecologia ambientale
ospedaliera diventa fondamentale

“ecologia” ambientale
resistenza combinata a
ciprofloxacina +
aminoglicoside/
ceftazidime/
imipenem
Genova 10%, Roma 37%
P

MRSA in TIN spesso associato a (micro-
)epidemie, una volta “entrato” è difficile
“mandarlo via” (endemia)‏
1
5

MRSA: 2
Andamento MRSA in base al tasso di
occupazione di una TIN
MRSA: 3
MRSA: 2
MRSA: 2
MRSA: 2

quindi non sempre, non solo piccoli adulti
• Infezioni del feto
• infezioni del neonato
• di basso peso ed età gestazionale precoci = entro d3 (ruolo di infezioni
materne), tardive > d3 (spesso HAI/ICPA)‏
• a termine (infezione materna, ma anche problemi nei nidi,=HAI)‏
• infezioni (con diversa età di insorgenza) in presenza di
• malformazioni (urinarie)‏
• deficit immunologici congeniti (inclusa l’asplenia!)‏
• malattie genetiche (fibrosi cistica, et al)‏
• infezioni i simili a quelle dell’adulto
• meningite comunitaria
• pazienti emato-oncologici
• paziente trapiantato
• paziente chirurgico

condizioni che come tipologia non differiscono
da quelli dell’adulto
• chirurgia generale
• elettiva
• d’urgenza (soprattutto addominale)‏
• cardiochirurgia, neurochirurgia, ortopedia,
oculistica ORL
• trapianti d’organo: chirurgia + gestione medica
• terapie immunosoppressive (anti-tnf)‏
• uso di cateteri venosi centrali per nutrizione
• ustionati-traumatizzati
• malattie emato-oncologiche

paziente chirurgico
• neonato: NEC = patogeni addominali, ma
anche “cutanei”, da chirurgia

paziente chirurgico
• neonato: NEC = patogeni addominali, ma
anche “cutanei”, da chirurgia
• cardiovascolare (qualsiasi età): colonizzanti
(stafilococchi)‏
• in presenza di malformazioni che causano
infezioni (vie urinarie)‏
• trapianti d’organo (=chirurgia estesa, simile
all’adulto)‏
• di seguito anche infezioni in terapia intensiva
il problema è che, a parte l’emato-oncologia,
negli altri casi le casistiche sono spesso molto
scarse...

proporzioni di episodi febbrili primari e secondari in
corso di neutropenia post chemioterapia in
pediatria

diagnosi degli episodi febbre in neutropenia in
pediatria

Localizzazioni infettive primarie in bambini
con neutropenia febbrile

Shock settico
• nei pazienti con malattia emato oncologica lo
shock settico è riportato in circa il 3% degli
episodi di neutropenia febbrile
• 1/2 circa con batteriemia (stimabile in non
oltre il 10% delle sepsi in neutropenia)
• circa 1/3 con infezione clinicamente
documentata
•

malattia da meningococco
pediatria
batteriemia 27%, malattia fulminante 4%,
mortalità 7-19%
adulti
batteriemia 40%, malattia fulminante 7-10%,
mortalità 8%

ceppi resistenti in bambini con malattia ematooncologica
• 2000-2008: 124 batteriemie da P.aeruginosa
studiate per sensibilità ad antibiotici in 12
centri emato-oncologici pediatrici italiani (Caselli,
2010)‏
farmaco % ceppi resistenti
piperacillina 27
ceftazidime 30
cefepime 33
imipenem 24
meropenem 25
amikacina 11
ciprofloxacina 18
MDR (3 classi o più) 31%
1 ceppo sensibile solo a colimicina

mortalità globale 20%, in presenza di MDR 36%
e nei centri per gli adulti è anche peggio :
71% di ceppi MDR,
mortalità globale 31%, in presenza di MDR 40%
(Trecarichi, Haematologica 2010)‏

Batteriemie da CoNS:
emato-oncologia IGG 2007-2009
successo con MIC < 1 MIC 2-4 totale
terapia standard 6 (75%)‏ 1(6%)‏ 7 (29%)‏
catheter lock 1(12,5%)‏ 4 (25%)‏ 5 (21%)‏
rimozione
1
(12,5%)‏
totale 8 (100%)‏
11 (69%)‏ 12 (50%)‏
16
(100%)‏
p=0.002, chi-quadro
24
(100%)‏

quali sono i problemi che si incontrano”a prescindere” nella
terapia di una sindrome settica in pediatria?
• l’agente patogeno. questo non differisce (troppo) dall’adulto e la conoscenza della
microbiologia del corpo umano può aiutare
• il paziente
• con la fisiopatologia della malattia (funzioni emuntori, volumi di distribuzione,
ecc)‏
• con quadri clinici talvolta peculiari (nel neonato la “sepsi” si associa assai
spesso a meningite o meningo-encefalite)‏
• con la “fisiologia” dell’età (che cambia)‏
• con “patologie associate” che possono anche non predisporre alle infezioni,
ma che potrebbero alterare la cinetica dei farmaci (vedi fibrosi cistica), e di
cui spesso si sa veramente poco o nulla
• le resistenze (sono un problema globale, sia comunitario sia ospedaliero, ma
possono essere un vero disastro nel singolo soggetto)‏
• difficoltà diagnostiche (1 ml di sangue in un soggetto di 600 g di peso può essere
una quantità enorme...)‏

iologia molecolare (real-time PCR)‏
✓ contaminanti in PCR definiti dal laboratorio mediante algoritmo che combina
patogenicità del microorganismo + clinica e laboratorio (definizione SIRS) +
quantità DNA definita dal “sistema” (software)‏
✓ set pre-definito di patogeni
AAC 2011; 49: 2252 (Pediatrico)‏
• molto interessante per soggetti in cui è difficile raccogliere campioni adeguati (per
es. neonati di basso peso e volumi di emocoltura; quantità necessaria ≥ 1.5 ml)‏
• il sistema è utile ASSOCIATO a emocoltura, aumentando il numero di patogeni
identificati e riducendo il tempo di diagnostica a 6 ore
• nessun dato su modifiche di mortalità
AAC 2010; 48: 3510 (Ematologia adulto)‏
• utilizzo COMBINATO determina aumento significativo delle documentazioni
microbiologiche,
• la performance di ciascun sistema DA SOLO è sostanzialmente simile all’esordio
della febbre, mentre la PCR migliora la diagnostica nel paziente persistentemente
febbrile in presenza di siti di infezione clinicamente identificabili
• nessun dato su mortalità (miglior diagnostica micosi invasive)‏

problemi
•necessità di struttura dedicata (h24) con rischio
di contaminazioni che possono coprire patogeni
veri costo elevato (se poi devo continuare
emocolture...)‏
•nessun dato sulla sensibilità agli antibiotici
•interessante, da discutere, ma per ora...

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?
• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON
diagnostica
• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e
febbri non infettive
• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–
6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onset
LR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei
• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62,
LR-0

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?
• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON
diagnostica
• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e
febbri non infettive
• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–
6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onset
LR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei
• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62,
LR- 0

apriamo una parente: cosa è e a cosa serve il
likelihood ratio (positivo o negativo)?
• likelihood ratio (LR) =rapporto di massima verosimiglianza, lega
direttamente la probabilità pre-test e post-test
• prevalenza della malattia = probabilità pre-test
• valore predittivo = probabilità post test
• LR è la probabilità che un test sia positivo in un soggetto malato rispetto
a uno non malato
• LR positivo (LR+)= quanto è più probabile avere un risultato del test
positivo in uno con rispetto a uno senza la malattia
• LR negativo (LR-)=quanto è probabile avere un risultato negativo in uno
con rispetto a uno senza la malattia

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?
• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON
diagnostica
• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e
febbri non infettive
• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–
6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onset
LR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei
• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62,
LR- 0

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?
• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON
diagnostica
• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e
febbri non infettive
• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–
6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onset
LR+7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei
• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62,
LR-0
• neutropenico (Pediatr Infect Dis J 2008; 27:538): all’esordio e a 24 ore l’identificazione di una
sepsi grave è migliore la PCR
• neutropenico (Pediatr Hematol Oncol 2009; 26: 414): PCT miglior predittore di infezione
batterica, PCR più utile per screening in emergenza
• bambini in UTI (Intensive Care Med 2007; 33: 477): PCT marcatore migliore di infezione
grave
• 1 mese-14 anni con sindrome settica (Inflamm Res 2010; 59: 581): PCT miglior predittore di
sepsi grave all’esordio
• polmonite (Scand J Infect Dis 2010; 42: 644): discriminante la presenza di batteriemie in
polmoniti comunitarie
• appendicite (Eur Surg Res 2009; 43:291): bassa sensibilità per la diagnosi di appendicite

quali sono i problemi che si incontrano”a prescindere” nella
terapia di una sindrome settica in pediatria?
• l’agente patogeno. questo non differisce (troppo) dall’adulto e la conoscenza della
microbiologia del corpo umano può aiutare
• il paziente
• con la fisiopatologia della malattia (funzioni emuntori, volumi di distribuzione,
ecc)‏
• con quadri clinici talvolta peculiari (nel neonato la “sepsi” si associa assai
spesso a meningite o meningo-encefalite)‏
• con la “fisiologia” dell’età (che cambia)‏
• con “patologie associate” che possono anche non predisporre alle infezioni,
ma che potrebbero alterare la cinetica dei farmaci (vedi fibrosi cistica), e di
cui spesso si sa veramente poco o nulla
• le resistenze (sono un problema globale, sia comunitario sia ospedaliero, ma
possono essere un vero disastro nel singolo soggetto)‏
• difficoltà diagnostiche (1 ml di sangue in un soggetto di 600 g di peso può essere
una quantità enorme...)‏
• i farmaci. non studiati nel bambino di diverse età (vedi sopra) non tanto per

terapia: un primo problema
• dose in base al peso o alla superficie
corporea?
• superficie corporea più precisa per
farmaci a distribuzione extracellulare
• superficie corporea da utilizzare in
mancanza di dati (partendo da dosi
dell’adulto)‏
• ma dose in base al peso più facile...
(pensate a un neonato di basso peso...)‏

presenza di situazioni particolari che possono
modificare la cinetica dei farmaci
• prematurità estrema e età gestazionali
• parametri cinetici che variano con l’età
• da 0 (escluso il neonato) a 2 anni
• da 2 a 12
• da 12 a 18
• malattie del metabolismo
• defict enzimatici
• fibrosi cistica
• paziente obeso: peso reale o peso ideale?
• ne conseguono difficoltà a tradurre i dati dell’adulto in
pediatria
• formulazioni adeguate e gusto dei farmaci, fondamentali
per la compliance

problemi di cinetica
• mentre sappiamo dall’adulto che in
particolari condizioni vi sono modificazioni
della cinetica dei farmaci (paziente in
terapia intensiva, neutropenia febbrile, ecc)‏
• nel bambino molto piccolo alcune variabili
sono fisiologiche?/patologiche?: età
gestazionale e/o età anagrafica. Da qui la
necessità di studi ad hoc e non dati
estrapolati dagli adulti (fin dove è
possibile...)‏

4
3

in generale la scelta terapeutica è in base al quadro
clinico e al patogeno più probabile (per età), ma le
dosi, pro-kg, non si modificano più fino a raggiungere
quelle dell’adulto.
talvolta però ci sono problemi tra peso e superficie
corporea (vedi caspofungina) e spesso i farmaci sono
poco studiati, anche se utilizzati (più o meno alla
bisogna...)‏

nel 2011 proposta dose di carico di
24 mg/kg (Piper et al PIDJ)‏
4
5

4
6

e per concludere i problemi legati alla
registrazione dei farmaci con le implicazioni
legali e di spesa ...
• farmaco registrato
• farmaco off label
• per età
• per indicazione
• per posologia o modalità di
somministrazione
• ministero 26/1/2011(ma non ha aggiunto molto
su antibatterici e antimicotici)‏

Si.
Prosegui secondo le abituali
indicazioni per il cosenso alle terapie
Questo farmaco viene usato
secondo un uso registrato per
età, dosaggio e via di somministrazione?
No = uso off label
Esistono dati scientifici affidabili per questa terapia
(efficacia, sicurezza) ?
Si.
Uso routinario off label
giustificabile
✓segui i normali processi di
consenso alle terapie
✓discuti ulteriori risultati sull’ uso
off label
✓considera la possibilità di ottenere
un consenso firmato
No.
Uso off label in genere NON giustificato;
può però essere appropriato per:
Uso all’interno di una ricerca formalizzata:
✓approvata dal comitato etico e
✓consenso scritto
oppure
Uso eccezionale in un paziente se:
✓presenza di una grave malattia o condizione di base, e
✓c’è una qualche evidenza a supporto della possibile efficacia, e
✓il beneficio potenziale supera i rischi potenziali, e
✓l’uso è stato approvato da un “Comitato buon uso del farmaco” o
Comitato etico, e
✓è stato firmato un consenso
• In pratica è stato proposto
l’utile diagramma qui a lato
(Gazirian 2006) per
identificare un uso off label
giustificato
✓ presenza di evidenze
scientifiche di elevata qualità;
✓ uso all’interno di un
programma formale di ricerca;
✓ uso eccezionale in presenza di
circostanze cliniche specifiche
ed individuali
• In tutti i casi si raccomanda di
ottenere un consenso
informato firmato

... al termine di questo sproloquio spero di lasciarvi nella
condizione di “aver capito tutto” come questo signore...
Grazie per l’attenzione