vasculiti da farmaci

• Nessun farmaco è a rischio zero 

• Le reazioni a farmaci sono 

INDIPENDENTI dal tempo di 

assunzione del farmaco stesso 

• NON ESISTONO allergie a tutti i 

farmaci.

farmacosorveglianza 

• La farmacosorveglianza è un insieme di 

attività mirate allo studio sistematico dei 

benefici e dei rischi derivanti dall'uso dei 

farmaci correntemente in commercio. 

• Il primo compito della farmacosorveglianza è 

di garantire che i farmaci vengano usati 

nell'ottica di ottenere i migliori benefici con il 

minor rischio possibile

SCAR E FARMACOSORVEGLIANZA 

• L'autorizzazione alla commercializzazione 

di un farmaco è preceduta da un lungo 

processo di sviluppo: 

– Scoperta della molecola 

– Studi preclinici:studio della caratteristiche di 

farmacodinamica, farmacocinetica, tossicità, 

teratogenicità ecc. 

– Studi clinici (Fase 1, Fase2, Fase3) 

– Farmacosorveglianza (Fase 4)


METODOLOGIE 

• Approccio descrittivo: 

– segnalazione spontanea, 

– case report 

• Approccio analitico: 

– Studi sperimentali( studi clinici randomizzati) 

– Studi non sperimentali (coorte, caso- controllo, 

trasversali)


IMPUTABILITA' DEL FARMACO 

– Tempo di insorgenza dell'evento avverso 

– Reazione conosciuta per quel farmaco 

– candidati eziologici alternativi 

– Esito dopo la sospensione (dechallenge) 

– Esito dopo la risomministrazione 

(rechallenge)

Metabolismo dei farmaci 

• Il metabolismo di un farmaco può essere considerato 

un meccanismo di detossificazione in quanto ne facilita 

l'escrezione 

FASE I 

Perossidasi, Citocromo P450 epossidoidrolasi, glutatione trasferasi 

Farmaco Ossidazione Idrolisi o riduzione 

LA CUTE CONTIENE ENZIMI DI FASE I E II 

E CELLULE DENDRITICHE PER IL 

RICONOSCIMENTO ANTIGENICO 

Coniugazione 

FASE II

• iL CATABOLISMO DEI FARMACI PUO' PORTARE 

ALLA FORMAZIONE DI METABOLITI ATTIVI 

CHIMICAMENTE INSTABILI. 

• L'ACCUMULO DEI METABOLITI (PER INCAPACITA' 

A DETOSSIFICARLI) PUO' PORTARE A 

Apoptosi 

Mutazioni DNA 

formazione 

di apteni

• Il LTA (Lymphocyte toxicity assay) è un 

sistema in vitro in grado di stabilire quali 

farmaci (incubati con cellule epatiche 

contenenti citocromo P450) producono più o 

meno cataboliti attivi, inoltre inserendovi i 

linfociti di un paziente siamo in grado di 

stabilire la suscettibilità individuale e quindi 

deficit genetici degli enzimi di 

detossificazione

Epidemiologia 

Le reazioni cutanee da farmaco interessano il 

2-3% dei pazienti ospedalizzati, la maggior 

parte di esse sono di lieve entità e solo in una 

piccola percentuale di casi tali reazioni 

costituiscono un evento pericoloso per la vita

Fattori di rischio 

• Età 

•Sesso 

• Alterazioni del sistema immunitario (HIV+, 

trapiantati, HHV6) per modificazioni della risposta 

cellulare CD4 e CD8 

• Predisposizione genetica (difetti di detossificazione 

del farmaco) 

• Trattamenti ripetuti o prolungati con farmaci di 

natura proteica o cross-reagenti con altri farmaci già 

responsabili di una reazione da ipersensibilità 

• Atopia

Patogenesi 

• Reazioni cutanee da farmaco su base 

immunologica 

• Reazioni cutanee da farmaco su base 

non immunologica

Reazioni da farmaco a patogenesi 

non immunologica 

• Reazioni pseudoallergiche 

– liberazione diretta di mediatori da parte di mastociti e basofili 

– attivazione non immunologica del complemento 

• R. da sovradosaggio 

• R. da accumulo 

• R. da interferenze metaboliche 

– flora batterica, metabolismo lipidico 

• Effetti collaterali

Farmaci responsabili di reazioni 

pseudoallergiche 

• Antiflogistici, antireumatici 

• Mezzi di contrasto 

• Polipeptidi 

• Farmaci attivi sul SNC 

• Emoderivati e sostituti del 

plasma 

• Preparati di ferro 

• ACE-inibitori 

• Ipotensivi 

• Mucopolisaccaridi 

• Antistaminici 

(clorfeniramina,cimetidina 

ranitidina) 

• Immunomodulatori 

• Immunosoppressori 

• Antisettici

REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ 

FARMACOINDOTTE 

Effetti indesiderati a livello cutaneo di 

natura allergica o non allergica prodotti da 

sostanze chimiche utilizzate nella pratica 

medica per la prevenzione, la diagnosi e la 

terapia delle patologie.

allergeni 

Linfocita B 

Mastcellula 

Tipo I (Immediata) 

Istamina - Serotonina - 

Prostaglandine - Leucotrieni 

Citochine 

IgE 

2 

1 

Orticaria etc.

1 

Ag batterico 

C3 

IgG 

C5 

C7 

2 

Tipo II (citotossica) 

Ag batterico 

adsorbito sui 

cheratinociti 

LISI CELLULARE 

C3 

2 

Ag batterico 

adsorbito su 

piastrine o endotelio 

IgG 

1 

C5 

C7 

Legame Ag/Ab con 

attivazione del 

complemento

2 

3 

1 

Liberazione di enzimi 

lisosomiali e sostanze 

chemioattraenti 

Tipo III (da Immunocomplessi) 

Immunocomplesso Ag-Ab 

Deposizione di immunocomplessi sui vasi 

Endotelio 

Vasculite

allergeni 

Langerhans 

Langerhans 

Tipo IV (ritardata) 

Linfocita T helper 

Linfocita T memory 

TM 

Fase di 

Sensibilizzazione 

citochine 

Fase di 

Scatenamento 

Eczema

Meccanismi di sensibilizzazione ai farmaci 

• Un farmaco può indurre sensibilizzazione 

agendo come : 

– antigene completo (polipeptidi,enzimi, sieri 

eterologhi o altre sostanze ad elevato peso 

molecolare) 

– aptene (peso molecolare > a 1000) (la maggior parte 

dei farmaci si comporta da aptene)

Farmaci responsabili di reazioni 

allergiche 

• SISTEMICI 

• Antibiotici 

• Sulfamidici 

• Sieri eterologhi 

• Insulina 

• ACTH 

• Miorilassanti 

• Anestetici, preanestetici 

• Enzimi(streptochinasi 

• LOCALI 

• Neomicina 

• benzocaina 

• etilendiamina 

• antistaminici 

• parabeni

Forme cliniche di reazioni cutanee da farmaco 

• Reazioni esantematiche 

• Orticaria / angioedema 

• Eritema fisso da farmaci 

• Sindrome di Stevens- 

Johnson 

• LYELL o TEN (Necrolisi 

epidermica tossica) 

• AGEP (Pustolosi 

esantematica acuta 

generalizzata) 

• S. da ipersensibilità 

• Fotosensibilità 

• Eritema multiforme 

• Vasculiti 

• Eritema nodoso 

• Eruzioni lichenoidi 

• Eruzioni acneiformi 

• Alopecie 

• Malattie autoimmuni 

da farmaci 

– Lupus 

– Pemfigo 

– Altre

Eruzione esantematica da farmaco 

• E’ la forma più comune di reazione da farmaco, colpisce 

prevalentemente gli adulti con rashes morbilliformi, 

scarlattiniformi, roseoliformi 

• Insorgono dopo 2-3 gg dalla somministrazione del farmaco 

in pz già sensibilizzati oppure nel giro di 3 settimane in 

caso di prima esposizione 

• Compaiono nel 100% dei pz affetti da sindrome 

mononucleosica da EBV o da CMV trattati con ampicillina 

e nel 40% dei pz affetti da HIV trattati con sulfamidici 

• Penicillina,carbamazepina, allopurinolo, sali d’oro, 

sulfamidici,antidiabetici, diuretici, FANS, derivati 

idantoinici, eritromicina sono i farmaci più frequentemente 

responsabili

Clinica 

• Esordio con febbre elevata ed intenso prurito 

• Lesioni maculo-papulose di colorito rosso brillante fino ad 

un cm di diametro tendenti alla confluenza, talvolta lesioni 

a bersaglio simili a quelle dell’eritema multiforme 

• Distribuzione simmetrica al tronco e agli arti con risparmio 

generalmente di: volto, capezzoli, cicatrici chirurgiche 

• Esantemi : morbilliformi, scarlattiniformi, roseoliformi 

• Enantema 

• Eosinofilia periferica 

• Può costituire l’esordio di una reazione grave come la 

TEN o la SJS in caso di mancata sospensione del 

farmaco

ERITEMA MULTIFORME o POLIMORFO 

• Colpisce prevalentemente pazienti giovani di sesso 

maschile 

• Può essere farmacoindotto ma insorge più 

frequentemente in concomitanza di una infezione 

erpetica (HSV) 

• Sulfamidici, fenitoina, barbiturici, fenilbutazone, 

penicillina, allopurinolo

ERITEMA MULTIFORME o POLIMORFO 

• Lesioni cutanee a bersaglio o ad iride costituite da 

una maculopapula centrata da una vescico-bolla di 

colorito rosso pallido 

• Distribuzione bilaterale e simmetrica, 

preferenzialmente al palmo delle mani, alle piante dei 

piedi e agli avambracci 

• Possono essere presenti lesioni al cavo orale: 

erosioni ricoperte da depositi di fibrina.

• E. polimorfo minor: assenza di 

interessamento mucoso e di coinvolgimento 

sistemico. Classiche lesioni target sulle superfici 

estensorie degli arti.E’ associato a recidive di 

infezioni erpetiche (H. Simplex) 

• E. polimorfo major :forma molto grave 

farmacoindotta di E.P. con esteso 

coinvolgimento cutaneo e mucoso e 

compromissione dello stato generale (febbre, 

astenia). La diagnosi è agevole per la presenza 

di lesioni caratteristiche

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON 

• Rara sindrome mucocutanea farmacondotta o causata 

da agenti infettivi ( H. Simplex, M. Pneumonie) 

• L’incidenza annuale è di circa 2.6 casi all’anno per 

milione di abitanti 

• Sulfamidici, allopurinolo, idantoina, carbamazepina, 

fenilbutazone, piroxicam, clormezanone, 

aminopenicilline. 

• Patogenesi: reazione citotossica cellulo-mediata nei 

confronti di cellule dell’epidermide. La degenerazione 

dei cheratinociti può essere dovuta al TNF-α rilasciato 

dai linfociti T citotossici o da altre citochine.

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON 

• Insorge dopo 1-3 settimane dall’assunzione del 

farmaco. 

• Esordio: febbre, dolore e bruciore a livello cutaneo 

• Cute: lesioni a bersaglio “atipiche”, macule 

purpuriche, eritema diffuso. Successivamente 

compaiono bolle con distacco epidermico non 

superiore al 10% della superficie corporea. Il tronco 

ed il volto sono maggiormente colpiti. 

• Mucose:Nel 90% dei pazienti è presente un 

coinvolgimento delle mucose con comparsa di 

erosioni molto dolorose.

TEN: Necrolisi Epidermica Tossica o S. di LYELL 

• Forma più grave della SJS 

• Più frequente nel sesso femminile, 

• Può comparire ad ogni età 

• Il quadro clinico è sovrapponobile a quello della Sindrome di 

Stevens-Johnson ma nella TEN l’estensione dello scollamento 

cutaneo è superiore al 30% e talora arriva al 100%, 

• L’esordio è caratterizzato da febbre elevata e sintomi di tipo 

influenzale, successivamente compare il rash cutaneo che dal 

volto e dalla parte superiore del tronco si estende a tutto 

l’ambito cutaneo. 

• Lesioni a bersaglio, macule purpuriche, bolle a cupola flaccida, 

scollamento dell’epidermide a tutto spessore a lembi. 

• Il coinvolgimento delle mucose è sempre presente: orofaringe, 

congiuntiva, genitali.

TEN 

• L’eziologia è farmacologica 

– Sulfamidici, anticonvulsivanti aromatici, FANS, allopurinolo 

• Patogenesi : sconosciuta, si ritiene che la TEN sia 

dovuta a due meccanismi fondamentali: metabolico ed 

immunologico. Un deficit dei meccanismi di 

detossificazione dei farmaci conduce allo sviluppo di 

metaboliti intermedi attivi i quali possono essere tossici di 

per sé oppure possono agire da apteni e innescare una 

risposta immune. 

• La mortalità della TEN è di circa il 30% dei casi 

• TERAPIA: Corticosteroidi, sospensione del farmaco, 

ricovero in un centro per grandi ustionati

VASCULITI DA FARMACI 

-Vasculiti leucocitoclasiche da ipersensibilità 

che coinvolgono i vasi di piccolo calibro 

(venule e capillari) 

-L’interessamento dei vasi dermici può essere 

associato ad un coinvolgimento dei piccoli vasi 

di alcuni organi interni: reni, polmoni, 

tratto gastrointestinale, SNC


PATOGENESI 

1) Reazione immune anticorpale nei confronti 

di apteni correlati al farmaco 

(Ipersensibilità di tipo III da depositi di immunocomplessi 

nella parete dei vasi con attivazione del complemento e 

chemiotassi di neutrofili) 

2) Reazione tossica diretta dei farmaci contro 

la parete vasale 

3) Reazione citotossica cellulo-mediata nei 

confronti dei vasi


CLINICA 

• Porpora palpabile localizzata agli arti inferiori 

• Orticaria, bolle emorragiche 

• Noduli, ulcerazioni 

• Emorragie a livello gastrointestinale, renale 

DIAGNOSI 

• ISTOLOGIA 

• IMMUNOFLUORESCENZA

ERITEMA NODOSO 

• Reazione infiammatoria/immunologica 

sottocutanea 

• Localizzazione agli arti inferiori 

• Noduli eritematosi dolenti 

• Secondaria ad infezioni batteriche, virali, 

Sarcoidosi, farmaci (contraccettivi orali, 

sulfamidici) 

• TERAPIA: FANS o cortisonici

Eritema fisso da farmaci 

• E’ una reazione avversa a farmaci introdotti per os 

che recidiva dopo l’assunzione del farmaco 

responsabile sempre nelle stesse sedi cutanee 

• patogenesi sconosciuta 

• Raro nei bambini 

• Fenolftaleina, antimicrobici, antinfiammatori, 

barbiturici,contraccettivi orali, chinino (compreso 

quello presente nell’acqua tonica), coloranti 

• Compare da 30 min. a 8h dopo l’assunzione di un 

farmaco in soggetti sensibilizzati

Eritema fisso da farmaci 

• Macula ben delimitata di forma rotonda o ovale, da pochi 

mm ad alcuni cm di diametro, tende a divenire edematosa. 

Su tale lesione può svilupparsi una bolla e quindi una 

erosione. 

• Il colorito inizialmente eritematoso tende a divenire 

violaceo residuando una iperpigmentazione alla guarigione 

• Lesioni singole o multiple 

• SEDI: Aree genitali, volto a livello periorale e periorbitale 

Può interessare le mucose 

• Risoluzione spontanea alla sospensione del farmaco 

• Ricompare ad ogni somministrazione del farmaco 

responsabile sempre nella stessa sede

AGEP - PUSTOLOSI ESANTEMATICA ACUTA 

GENERALIZZATA 

• Rara 

• Cause farmacologiche o + raramente infettive 

• Guarigione spontanea 

PUSTOLE INTRAEPIDERMICHE NON FOLLICOLARI 

STERILI SU CUTE ERITEMATOSA - FEBBRE 

• Esordio acuto con febbre > 38°C, eritema scarlattiniforme,rash pustoloso 

sterile con pustole non follicolari 

• L’eruzione inizia al volto con successiva estensione al tronco e agli arti 

• La durata media dell’eruzione pustolosa è di circa nove giorni 

• Talora possono essere presenti lesioni a bersaglio centrate da una pustola, 

edema del volto e delle mani,lesioni di tipo purpurico alle gambe e ai piedi, 

tale polimorfismo è un aspetto caratteristico della malattia 

• Esami di laboratorio: 

– Leucocitosi ( > 10.000 per ml) Neutrofilia (7000 X ml) 

Eosinofilia >700 X ml Ipocalcemia

S. da Ipersensibilità a farmaci 

• Rara (1:10.000 esposizioni) 

• Colpisce tutte le età 

• E’ causata più frequentemente da sulfamidici ed 

antiepilettici. 

• Latenza dall'assunzione: 7-28 giorni 

• Durata: 1 mese o più 

• Rash cutaneo, Enantema, Febbre, Interessamento 

di 1 o + organi 

(fegato, rene etc) 

• Eosinofilia 

• E’ presente un enantema 

Patogenesi 

• Deficit di detossificazione del farmaco con formazione di metaboliti attivi in 

grado di agire da apteni che legandosi a macromolecole dei cheratinociti 

danno origine ad una reazione immunitaria

Manifestazioni al cavo orale da farmaci 

• IDANTOINA 

– iperplasia gengivale per aumento del collageno (50% dei casi) 

• FENOBARBITAL 

– iperplasia gengivale 

• CICLOSPORINA-A: immunodepressore 


• NIFEDIPINA 


• RETINOIDI derivato della vitamina A 

– Cheilite angolare 

– secchezza mucosa fino a bruciore 

• ANTIBLASTICI 

– iperpigmentazioni 

– erosioni ed ulcerazioni

Manifestazioni al cavo orale da farmaci 

• ANTIBIOTICI 

– lingua nigra villosa 

• TETRACICLINE 

– colorito giallo-brunastro da depositi di apatite (per legame con 

calcio) 

• AMIODARONE 

– pigmentazioni per accumulo di lipofucsina 

• BISMUTO 

– pigmentazione nerastra sul bordo gengivale per formazione di 

solfato di bismuto da parte di batteri saprofiti 

• PIOMBO 

– scialorrea 

– pigmentazione nerastra simile a quella da bismuto 

– nausea, vomito, stpsi 

– neuriti ed encefaliti 

• ARGENTO 

– depositi grigio-brunastri

FOTOSENSIBILITA’ FARMACOINDOTTA 

Reazione avversa della cute dovuta alla 

contemporanea esposizione a farmaci ( 

per via orale iniettiva o topica) e ai 

raggi ultravioletti. 

Distinguiamo due tipi di reazioni: 

Fototossicità 

Fotoallergia

REAZIONI FOTOTOSSICHE 

• Sono più frequenti di quelle allergiche 

• Il farmaco responsabile presente nella cute viene 

attivato dai raggi ultravioletti e trasformato in una 

sostanza ad azione tossica diretta sui cheratinociti 

(DNA nucleare o membrane cellulari) 

• Lo spettro reattivo è quello degli UVA 

• I farmaci che più frequentemente si associano a 

reazioni fototossiche sono : amiodarone, 

doxiciclina, furosemide, ac. Nalidixico, 

demetilclortetraciclina, fenotiazine, piroxicam, 

psoralenici (furocumarine), sulfamidici

REAZIONI FOTOTOSSICHE 

Si osservano tre tipi di lesioni : 

1) eritema immediato, talora associato a vescicole e 

bolle) o orticaria 

2) lesioni a tipo ustione solare (entro 72 ore 

dall’esposizione) 

3) iperpigmentazione melanica ritardata. 

Alcuni farmaci quali psoralenici, demetilclortetraciclina 

e benoxaprofene, possono indurre onicolisi 

Tali manifestazioni si localizzano solo nelle aree 

fotoesposte.

REAZIONI FOTOALLERGICHE 

• Meno frequente delle reazioni fototossiche 

• L’assorbimento dei fotoni da parte del farmaco 

presente nella cute induce la formazione di un 

fotoprodotto che si lega a macromolecole tessutali 

per formare un antigene in grado di scatenare una 

reazione immune (ipersensibilità ritardata) 

• Spettro d’azione: UVA 

• Esiste una predisposizione individuale 

• Farmaci implicati: fenotiazine, benzocaina, neomicina, 

derivati cumarinici

REAZIONI FOTOALLERGICHE 

• Le manifestazioni cliniche delle reazioni 

fotoallergiche inizialmente limitate alle aree 

fotoesposte tendono successivamente ad estendersi 

alle aree adiacenti. 

• Le lesioni sono simil-eczematose o lichenoidi. 

• Prurito intenso 

• La sospensione del farmaco induce un notevole 

miglioramento

DIAGNOSI 

• Anamnesi 

• Prick tests 

• Tests intradermici 

• Tests epicutanei 

• Fotopatch tests 

• Dosaggio IgE totali e specifiche 

• Tests di eliminazione 

• Tests di provocazione

vasculiti da farmaci

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?