vasculiti da farmaci

• Nessun farmaco è a rischio zero
• Le reazioni a farmaci sono
INDIPENDENTI dal tempo di
assunzione del farmaco stesso
• NON ESISTONO allergie a tutti i
farmaci.

farmacosorveglianza
• La farmacosorveglianza è un insieme di
attività mirate allo studio sistematico dei
benefici e dei rischi derivanti dall'uso dei
farmaci correntemente in commercio.
• Il primo compito della farmacosorveglianza è
di garantire che i farmaci vengano usati
nell'ottica di ottenere i migliori benefici con il
minor rischio possibile

SCAR E FARMACOSORVEGLIANZA
• L'autorizzazione alla commercializzazione
di un farmaco è preceduta da un lungo
processo di sviluppo:
– Scoperta della molecola
– Studi preclinici:studio della caratteristiche di
farmacodinamica, farmacocinetica, tossicità,
teratogenicità ecc.
– Studi clinici (Fase 1, Fase2, Fase3)
– Farmacosorveglianza (Fase 4)

SCAR E FARMACOSORVEGLIANZA
METODOLOGIE
• Approccio descrittivo:
– segnalazione spontanea,
– case report
• Approccio analitico:
– Studi sperimentali( studi clinici randomizzati)
– Studi non sperimentali (coorte, caso- controllo,
trasversali)

SCAR E FARMACOSORVEGLIANZA
IMPUTABILITA' DEL FARMACO
– Tempo di insorgenza dell'evento avverso
– Reazione conosciuta per quel farmaco
– candidati eziologici alternativi
– Esito dopo la sospensione (dechallenge)
– Esito dopo la risomministrazione
(rechallenge)

Metabolismo dei farmaci
• Il metabolismo di un farmaco può essere considerato
un meccanismo di detossificazione in quanto ne facilita
l'escrezione
FASE I
Perossidasi, Citocromo P450 epossidoidrolasi, glutatione trasferasi
Farmaco Ossidazione Idrolisi o riduzione
LA CUTE CONTIENE ENZIMI DI FASE I E II
E CELLULE DENDRITICHE PER IL
RICONOSCIMENTO ANTIGENICO
Coniugazione
FASE II

• iL CATABOLISMO DEI FARMACI PUO' PORTARE
ALLA FORMAZIONE DI METABOLITI ATTIVI
CHIMICAMENTE INSTABILI.
• L'ACCUMULO DEI METABOLITI (PER INCAPACITA'
A DETOSSIFICARLI) PUO' PORTARE A
Apoptosi
Mutazioni DNA
formazione
di apteni

• Il LTA (Lymphocyte toxicity assay) è un
sistema in vitro in grado di stabilire quali
farmaci (incubati con cellule epatiche
contenenti citocromo P450) producono più o
meno cataboliti attivi, inoltre inserendovi i
linfociti di un paziente siamo in grado di
stabilire la suscettibilità individuale e quindi
deficit genetici degli enzimi di
detossificazione

Epidemiologia
Le reazioni cutanee da farmaco interessano il
2-3% dei pazienti ospedalizzati, la maggior
parte di esse sono di lieve entità e solo in una
piccola percentuale di casi tali reazioni
costituiscono un evento pericoloso per la vita

Fattori di rischio
• Età
•Sesso
• Alterazioni del sistema immunitario (HIV+,
trapiantati, HHV6) per modificazioni della risposta
cellulare CD4 e CD8
• Predisposizione genetica (difetti di detossificazione
del farmaco)
• Trattamenti ripetuti o prolungati con farmaci di
natura proteica o cross-reagenti con altri farmaci già
responsabili di una reazione da ipersensibilità
• Atopia

Patogenesi
• Reazioni cutanee da farmaco su base
immunologica
• Reazioni cutanee da farmaco su base
non immunologica

Reazioni da farmaco a patogenesi
non immunologica
• Reazioni pseudoallergiche
– liberazione diretta di mediatori da parte di mastociti e basofili
– attivazione non immunologica del complemento
• R. da sovradosaggio
• R. da accumulo
• R. da interferenze metaboliche
– flora batterica, metabolismo lipidico
• Effetti collaterali

Farmaci responsabili di reazioni
pseudoallergiche
• Antiflogistici, antireumatici
• Mezzi di contrasto
• Polipeptidi
• Farmaci attivi sul SNC
• Emoderivati e sostituti del
plasma
• Preparati di ferro
• ACE-inibitori
• Ipotensivi
• Mucopolisaccaridi
• Antistaminici
(clorfeniramina,cimetidina
ranitidina)
• Immunomodulatori
• Immunosoppressori
• Antisettici

REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
FARMACOINDOTTE
Effetti indesiderati a livello cutaneo di
natura allergica o non allergica prodotti da
sostanze chimiche utilizzate nella pratica
medica per la prevenzione, la diagnosi e la
terapia delle patologie.

allergeni
Linfocita B
Mastcellula
Tipo I (Immediata)
Istamina - Serotonina -
Prostaglandine - Leucotrieni
Citochine
IgE
2
1
Orticaria etc.

1
Ag batterico
C3
IgG
C5
C7
2
Tipo II (citotossica)
Ag batterico
adsorbito sui
cheratinociti
LISI CELLULARE
C3
2
Ag batterico
adsorbito su
piastrine o endotelio
IgG
1
C5
C7
Legame Ag/Ab con
attivazione del
complemento

2
3
1
Liberazione di enzimi
lisosomiali e sostanze
chemioattraenti
Tipo III (da Immunocomplessi)
Immunocomplesso Ag-Ab
Deposizione di immunocomplessi sui vasi
Endotelio
Vasculite

allergeni
Langerhans
Langerhans
Tipo IV (ritardata)
Linfocita T helper
Linfocita T memory
TM
Fase di
Sensibilizzazione
citochine
Fase di
Scatenamento
Eczema

Meccanismi di sensibilizzazione ai farmaci
• Un farmaco può indurre sensibilizzazione
agendo come :
– antigene completo (polipeptidi,enzimi, sieri
eterologhi o altre sostanze ad elevato peso
molecolare)
– aptene (peso molecolare > a 1000) (la maggior parte
dei farmaci si comporta da aptene)

Farmaci responsabili di reazioni
allergiche
• SISTEMICI
• Antibiotici
• Sulfamidici
• Sieri eterologhi
• Insulina
• ACTH
• Miorilassanti
• Anestetici, preanestetici
• Enzimi(streptochinasi
• LOCALI
• Neomicina
• benzocaina
• etilendiamina
• antistaminici
• parabeni

Forme cliniche di reazioni cutanee da farmaco
• Reazioni esantematiche
• Orticaria / angioedema
• Eritema fisso da farmaci
• Sindrome di Stevens-
Johnson
• LYELL o TEN (Necrolisi
epidermica tossica)
• AGEP (Pustolosi
esantematica acuta
generalizzata)
• S. da ipersensibilità
• Fotosensibilità
• Eritema multiforme
• Vasculiti
• Eritema nodoso
• Eruzioni lichenoidi
• Eruzioni acneiformi
• Alopecie
• Malattie autoimmuni
da farmaci
– Lupus
– Pemfigo
– Altre

Eruzione esantematica da farmaco
• E’ la forma più comune di reazione da farmaco, colpisce
prevalentemente gli adulti con rashes morbilliformi,
scarlattiniformi, roseoliformi
• Insorgono dopo 2-3 gg dalla somministrazione del farmaco
in pz già sensibilizzati oppure nel giro di 3 settimane in
caso di prima esposizione
• Compaiono nel 100% dei pz affetti da sindrome
mononucleosica da EBV o da CMV trattati con ampicillina
e nel 40% dei pz affetti da HIV trattati con sulfamidici
• Penicillina,carbamazepina, allopurinolo, sali d’oro,
sulfamidici,antidiabetici, diuretici, FANS, derivati
idantoinici, eritromicina sono i farmaci più frequentemente
responsabili

Clinica
• Esordio con febbre elevata ed intenso prurito
• Lesioni maculo-papulose di colorito rosso brillante fino ad
un cm di diametro tendenti alla confluenza, talvolta lesioni
a bersaglio simili a quelle dell’eritema multiforme
• Distribuzione simmetrica al tronco e agli arti con risparmio
generalmente di: volto, capezzoli, cicatrici chirurgiche
• Esantemi : morbilliformi, scarlattiniformi, roseoliformi
• Enantema
• Eosinofilia periferica
• Può costituire l’esordio di una reazione grave come la
TEN o la SJS in caso di mancata sospensione del
farmaco

ERITEMA MULTIFORME o POLIMORFO
• Colpisce prevalentemente pazienti giovani di sesso
maschile
• Può essere farmacoindotto ma insorge più
frequentemente in concomitanza di una infezione
erpetica (HSV)
• Sulfamidici, fenitoina, barbiturici, fenilbutazone,
penicillina, allopurinolo

ERITEMA MULTIFORME o POLIMORFO
• Lesioni cutanee a bersaglio o ad iride costituite da
una maculopapula centrata da una vescico-bolla di
colorito rosso pallido
• Distribuzione bilaterale e simmetrica,
preferenzialmente al palmo delle mani, alle piante dei
piedi e agli avambracci
• Possono essere presenti lesioni al cavo orale:
erosioni ricoperte da depositi di fibrina.

• E. polimorfo minor: assenza di
interessamento mucoso e di coinvolgimento
sistemico. Classiche lesioni target sulle superfici
estensorie degli arti.E’ associato a recidive di
infezioni erpetiche (H. Simplex)
• E. polimorfo major :forma molto grave
farmacoindotta di E.P. con esteso
coinvolgimento cutaneo e mucoso e
compromissione dello stato generale (febbre,
astenia). La diagnosi è agevole per la presenza
di lesioni caratteristiche

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON
• Rara sindrome mucocutanea farmacondotta o causata
da agenti infettivi ( H. Simplex, M. Pneumonie)
• L’incidenza annuale è di circa 2.6 casi all’anno per
milione di abitanti
• Sulfamidici, allopurinolo, idantoina, carbamazepina,
fenilbutazone, piroxicam, clormezanone,
aminopenicilline.
• Patogenesi: reazione citotossica cellulo-mediata nei
confronti di cellule dell’epidermide. La degenerazione
dei cheratinociti può essere dovuta al TNF-α rilasciato
dai linfociti T citotossici o da altre citochine.

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON
• Insorge dopo 1-3 settimane dall’assunzione del
farmaco.
• Esordio: febbre, dolore e bruciore a livello cutaneo
• Cute: lesioni a bersaglio “atipiche”, macule
purpuriche, eritema diffuso. Successivamente
compaiono bolle con distacco epidermico non
superiore al 10% della superficie corporea. Il tronco
ed il volto sono maggiormente colpiti.
• Mucose:Nel 90% dei pazienti è presente un
coinvolgimento delle mucose con comparsa di
erosioni molto dolorose.

TEN: Necrolisi Epidermica Tossica o S. di LYELL
• Forma più grave della SJS
• Più frequente nel sesso femminile,
• Può comparire ad ogni età
• Il quadro clinico è sovrapponobile a quello della Sindrome di
Stevens-Johnson ma nella TEN l’estensione dello scollamento
cutaneo è superiore al 30% e talora arriva al 100%,
• L’esordio è caratterizzato da febbre elevata e sintomi di tipo
influenzale, successivamente compare il rash cutaneo che dal
volto e dalla parte superiore del tronco si estende a tutto
l’ambito cutaneo.
• Lesioni a bersaglio, macule purpuriche, bolle a cupola flaccida,
scollamento dell’epidermide a tutto spessore a lembi.
• Il coinvolgimento delle mucose è sempre presente: orofaringe,
congiuntiva, genitali.

TEN
• L’eziologia è farmacologica
– Sulfamidici, anticonvulsivanti aromatici, FANS, allopurinolo
• Patogenesi : sconosciuta, si ritiene che la TEN sia
dovuta a due meccanismi fondamentali: metabolico ed
immunologico. Un deficit dei meccanismi di
detossificazione dei farmaci conduce allo sviluppo di
metaboliti intermedi attivi i quali possono essere tossici di
per sé oppure possono agire da apteni e innescare una
risposta immune.
• La mortalità della TEN è di circa il 30% dei casi
• TERAPIA: Corticosteroidi, sospensione del farmaco,
ricovero in un centro per grandi ustionati

VASCULITI DA FARMACI
-Vasculiti leucocitoclasiche da ipersensibilità
che coinvolgono i vasi di piccolo calibro
(venule e capillari)
-L’interessamento dei vasi dermici può essere
associato ad un coinvolgimento dei piccoli vasi
di alcuni organi interni: reni, polmoni,
tratto gastrointestinale, SNC

VASCULITI DA FARMACI
PATOGENESI
1) Reazione immune anticorpale nei confronti
di apteni correlati al farmaco
(Ipersensibilità di tipo III da depositi di immunocomplessi
nella parete dei vasi con attivazione del complemento e
chemiotassi di neutrofili)
2) Reazione tossica diretta dei farmaci contro
la parete vasale
3) Reazione citotossica cellulo-mediata nei
confronti dei vasi

VASCULITI DA FARMACI
CLINICA
• Porpora palpabile localizzata agli arti inferiori
• Orticaria, bolle emorragiche
• Noduli, ulcerazioni
• Emorragie a livello gastrointestinale, renale
DIAGNOSI
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFLUORESCENZA

ERITEMA NODOSO
• Reazione infiammatoria/immunologica
sottocutanea
• Localizzazione agli arti inferiori
• Noduli eritematosi dolenti
• Secondaria ad infezioni batteriche, virali,
Sarcoidosi, farmaci (contraccettivi orali,
sulfamidici)
• TERAPIA: FANS o cortisonici

Eritema fisso da farmaci
• E’ una reazione avversa a farmaci introdotti per os
che recidiva dopo l’assunzione del farmaco
responsabile sempre nelle stesse sedi cutanee
• patogenesi sconosciuta
• Raro nei bambini
• Fenolftaleina, antimicrobici, antinfiammatori,
barbiturici,contraccettivi orali, chinino (compreso
quello presente nell’acqua tonica), coloranti
• Compare da 30 min. a 8h dopo l’assunzione di un
farmaco in soggetti sensibilizzati

Eritema fisso da farmaci
• Macula ben delimitata di forma rotonda o ovale, da pochi
mm ad alcuni cm di diametro, tende a divenire edematosa.
Su tale lesione può svilupparsi una bolla e quindi una
erosione.
• Il colorito inizialmente eritematoso tende a divenire
violaceo residuando una iperpigmentazione alla guarigione
• Lesioni singole o multiple
• SEDI: Aree genitali, volto a livello periorale e periorbitale
Può interessare le mucose
• Risoluzione spontanea alla sospensione del farmaco
• Ricompare ad ogni somministrazione del farmaco
responsabile sempre nella stessa sede

AGEP - PUSTOLOSI ESANTEMATICA ACUTA
GENERALIZZATA
• Rara
• Cause farmacologiche o + raramente infettive
• Guarigione spontanea
PUSTOLE INTRAEPIDERMICHE NON FOLLICOLARI
STERILI SU CUTE ERITEMATOSA - FEBBRE
• Esordio acuto con febbre > 38°C, eritema scarlattiniforme,rash pustoloso
sterile con pustole non follicolari
• L’eruzione inizia al volto con successiva estensione al tronco e agli arti
• La durata media dell’eruzione pustolosa è di circa nove giorni
• Talora possono essere presenti lesioni a bersaglio centrate da una pustola,
edema del volto e delle mani,lesioni di tipo purpurico alle gambe e ai piedi,
tale polimorfismo è un aspetto caratteristico della malattia
• Esami di laboratorio:
– Leucocitosi ( > 10.000 per ml) Neutrofilia (7000 X ml)
Eosinofilia >700 X ml Ipocalcemia

S. da Ipersensibilità a farmaci
• Rara (1:10.000 esposizioni)
• Colpisce tutte le età
• E’ causata più frequentemente da sulfamidici ed
antiepilettici.
• Latenza dall'assunzione: 7-28 giorni
• Durata: 1 mese o più
• Rash cutaneo, Enantema, Febbre, Interessamento
di 1 o + organi
(fegato, rene etc)
• Eosinofilia
• E’ presente un enantema
Patogenesi
• Deficit di detossificazione del farmaco con formazione di metaboliti attivi in
grado di agire da apteni che legandosi a macromolecole dei cheratinociti
danno origine ad una reazione immunitaria

Manifestazioni al cavo orale da farmaci
• IDANTOINA
– iperplasia gengivale per aumento del collageno (50% dei casi)
• FENOBARBITAL
– iperplasia gengivale
• CICLOSPORINA-A: immunodepressore
– iperplasia gengivale
• NIFEDIPINA
– iperplasia gengivale
• RETINOIDI derivato della vitamina A
– Cheilite angolare
– secchezza mucosa fino a bruciore
• ANTIBLASTICI
– iperpigmentazioni
– erosioni ed ulcerazioni

Manifestazioni al cavo orale da farmaci
• ANTIBIOTICI
– lingua nigra villosa
• TETRACICLINE
– colorito giallo-brunastro da depositi di apatite (per legame con
calcio)
• AMIODARONE
– pigmentazioni per accumulo di lipofucsina
• BISMUTO
– pigmentazione nerastra sul bordo gengivale per formazione di
solfato di bismuto da parte di batteri saprofiti
• PIOMBO
– scialorrea
– pigmentazione nerastra simile a quella da bismuto
– nausea, vomito, stpsi
– neuriti ed encefaliti
• ARGENTO
– depositi grigio-brunastri

FOTOSENSIBILITA’ FARMACOINDOTTA
Reazione avversa della cute dovuta alla
contemporanea esposizione a farmaci (
per via orale iniettiva o topica) e ai
raggi ultravioletti.
Distinguiamo due tipi di reazioni:
Fototossicità
Fotoallergia

REAZIONI FOTOTOSSICHE
• Sono più frequenti di quelle allergiche
• Il farmaco responsabile presente nella cute viene
attivato dai raggi ultravioletti e trasformato in una
sostanza ad azione tossica diretta sui cheratinociti
(DNA nucleare o membrane cellulari)
• Lo spettro reattivo è quello degli UVA
• I farmaci che più frequentemente si associano a
reazioni fototossiche sono : amiodarone,
doxiciclina, furosemide, ac. Nalidixico,
demetilclortetraciclina, fenotiazine, piroxicam,
psoralenici (furocumarine), sulfamidici

REAZIONI FOTOTOSSICHE
Si osservano tre tipi di lesioni :
1) eritema immediato, talora associato a vescicole e
bolle) o orticaria
2) lesioni a tipo ustione solare (entro 72 ore
dall’esposizione)
3) iperpigmentazione melanica ritardata.
Alcuni farmaci quali psoralenici, demetilclortetraciclina
e benoxaprofene, possono indurre onicolisi
Tali manifestazioni si localizzano solo nelle aree
fotoesposte.

REAZIONI FOTOALLERGICHE
• Meno frequente delle reazioni fototossiche
• L’assorbimento dei fotoni da parte del farmaco
presente nella cute induce la formazione di un
fotoprodotto che si lega a macromolecole tessutali
per formare un antigene in grado di scatenare una
reazione immune (ipersensibilità ritardata)
• Spettro d’azione: UVA
• Esiste una predisposizione individuale
• Farmaci implicati: fenotiazine, benzocaina, neomicina,
derivati cumarinici

REAZIONI FOTOALLERGICHE
• Le manifestazioni cliniche delle reazioni
fotoallergiche inizialmente limitate alle aree
fotoesposte tendono successivamente ad estendersi
alle aree adiacenti.
• Le lesioni sono simil-eczematose o lichenoidi.
• Prurito intenso
• La sospensione del farmaco induce un notevole
miglioramento

DIAGNOSI
• Anamnesi
• Prick tests
• Tests intradermici
• Tests epicutanei
• Fotopatch tests
• Dosaggio IgE totali e specifiche
• Tests di eliminazione
• Tests di provocazione